Ghid din 9 august 2019

Vitamina D este un nutrient esențial care joacă un rol important în homeostazia calciului și sănătatea osoasă. Deficitul sever al vitaminei D cauzează rahitismul și/sau hipocalcemia la sugari și copii și osteomalacia la adulți sau adolescenți după închiderea cartilajelor de creștere.

Rahitismul reprezintă o afecțiune a cartilajului de creștere caracterizată prin scăderea osificării encondrale la nivelul cartilajului de creștere și apoptoza condrocitelor, având drept consecințe: deformarea cartilajelor de creștere, închiderea tardivă a fontanelelor, erupție dentară întârziată, hipoplazia smalțului dentar, hipertrofia articulațiilor costocondrale (mătănii costale), evazarea rebordului costal (șanț Harrison), deformarea diafizelor oaselor lungi, deformarea în cupă a metafizei radiusului („brățări rahitice“).

Deficitul sever al vitaminei D poate fi, de asemenea, asociat cu hipocalcemia, care poate provoca tetanie sau convulsii.

Osteomalacia reprezintă mineralizarea osoasă anormală a osului deja format și, deși coexistă în cazul rahitismului, termenul este utilizat de obicei pentru perioada de vârstă în care creșterea osului s-a încheiat.

Există consecințe clinice și ale deficitului ușor (insuficienței) de vitamina D - nivelurile cronic scăzute de vitamina D fiind asociate cu densitate minerală osoasă scăzută și modificări ale markerilor ce reflectă calitatea osului, chiar și în absența rahitismului.

Diagnosticul se pune pe istoric, examen fizic, evaluare biochimică și examen radiologic.

Vitamina D (calciferolul) se găsește sub formă de ergocalciferol (vitamina D2) - sintetizat predominant în plante sub acțiunea luminii ultraviolete (UV) și colecalciferol (vitamina D3) - sintetizat la nivelul pielii (în stratul profund al epidermei și în derm).

Sursele de vitamina D din hrană sunt: peștele gras, uleiul de ficat de pește (cod), dar în cantități mari există riscul intoxicării cu vitamina A, ciupercile, gălbenușul de ou și ficatul (conțin în mod natural vitamina D), dar și produsele îmbogățite artificial cu vitamina D (cerealele pentru mic dejun, sucul de portocale, laptele formulă etc.).

Sursa principală de vitamina D este însă pielea, sinteza vitaminei D la nivelul tegumentelor fiind dependentă de o serie de factori geografici (latitudine, anotimp, gradul de însorire și de poluare) și personali (timpul petrecut în aer liber, vârstă, compoziție corporală, gradul de pigmentare a pielii, factori genetici).

Pentru sinteza adecvată a vitaminei D în lunile de vară, copiii cu pielea închisă la culoare necesită 30 de minute de expunere la soare/săptămână (doar în scutec), fără creme de protecție solară, sau 2 ore/săptămână îmbrăcați, dar cu capul descoperit.

Vârsta cea mai expusă pentru apariția rahitismului este 3-18 luni, iar factorii de risc sunt reprezentați de: alăptare (laptele de mamă conține doar 20-60 UI vitamina D/litru), pielea închisă la culoare, poluarea, gradul redus de însorire, utilizarea cremelor de protecție solară, terapia cronică cu anticonvulsivante; formulele de lapte conțin 400 UI vitamina D/litru lapte, astfel încât sugarii vor primi din alimentație 200 UI/zi (a se vedea „Profilaxia rahitismului carențial la copil“).

Epidemiologia

În România un studiu recent relevă o prevalență a deficitului de vitamină D [valori ale 25 (OH)D < 25 nmol/l] la 1,92% din grupa 0-1 an; 0,66% din grupa 1-3 ani; 1,96% din grupa 4-8 ani;

4,3% din grupa 8-13 ani și 8,9% din grupa 14-18 ani (1). S-a înregistrat nivel toxic de vitamina D [valori > de 100 ng/ml (> 250 nmol/l)] la 11,5% dintre copiii de 0-1 an și 4,98% dintre copiii de 1-3 ani ( N - 0-3 ani = 655 copii) (1).

Alt studiu românesc relevă prevalența deficitului de vitamină D [valori 25 (OH) D < 25 nmol/l] de 1,2% în populația 0-10 ani și de 3,2% în populația 10-20 ani; niveluri potențial nocive și toxice ale concentrației de 25 (OH) D s-au înregistrat la 3,8% cazuri din prima grupă și 0,2% cazuri din a 2-a grupă (2).

Prevalența sechelelor de rahitism în populația preșcolară și școlară românească a fost 1,8% în mediul urban și 0,7% în mediul rural (3).

I. Evaluarea statusului vitaminei D

Concentrația serică de 25 (OH) D - principalul metabolit măsurabil al vitaminei D - indică statusul vitaminei D. Concentrația totală de 25 (OH) D reflectă furnizarea de vitamină D din ambele surse cutanate și orale și este exprimată în nanograme pe mililitru sau nanomoli per litru (1 ng/ml = 2,5 nmol/l). Nivelurile serice 25 (OH) D nu indică cantitatea de vitamină D stocată în țesuturile corpului.

Spre deosebire de 25 (OH) D, 1,25 (OH)_2 D circulant nu este, în general, un bun indicator al stării vitaminei D deoarece are un timp de înjumătățire scurt, de 15 ore, și concentrațiile serice sunt strict reglate de hormonul paratiroidian și fosfat (4). Nivelurile de 1,25 (OH)_2 D nu scad, de obicei, până când deficitul de vitamină D nu este sever (5, 6).

La copil pragurile pentru suficiența, insuficiența și deficiența vitaminei D la copiii sănătoși se bazează pe asociațiile între nivelurile de 25 (OH) D și evidența clinică a rahitismului și a creșterii valorilor fosfatazei alcaline și a altor markeri ai turnoverului osos.

Utilizăm următoarele standarde pentru a defini statusul de vitamină D la copiii și adolescenții sănătoși; acestea sunt în concordanță cu recomandările din 2016 privind Consensul Global (7), care sunt similare cu cele susținute de Societatea Endocrină Pediatrică 2011 (8) și se bazează pe concentrațiile serice de 25 (OH) D:

–niveluri suficiente de vitamină D: 20 până la 100 ng/ml (50 până la 250 nmol/l);

–insuficiența vitaminei D: între 12 și 20 ng/ml (30 până la 50 nmol/l);

–deficit de vitamină D: < 12 ng/ml (< 30 nmol/l);

–niveluri toxice de vitamină D - valoare > 100 ng/ml (250 nmol/l).

În acest moment se recomandă menținerea nivelurilor de cel puțin 20 ng/ml (50 nmol/l), având în vedere că unele studii au raportat creșteri ale valorilor fosfatazei alcaline și ale altor markeri ai turnoverului osos și ale rahitismului clinic atunci când nivelurile de 25 (OH) D sunt în intervalul de la 12 la 20 ng/ml (7)(9-14).

Măsurarea concentrațiilor serice de 25 (OH) vitamina D

Metodele analitice recente sunt, în general, aplicate de platforme complet automatizate utilizate în laboratoarele de chimie clinică de rutină. Pentru testarea de rutină/clinică a concentrației serice de 25 (OH) D se recomandă metode care măsoară atât 25 (OH) D2 cât și 25 (OH) D3, dând un total al concentrației serice de 25 (OH) D. Coeficientul de variație intra-assay trebuie să fie mai mic de 5% și coeficientul de variație inter-assay să fie mai mic de 10%. (15)

II. Recomandările privind dozarea 25 OH vitaminei D

În cazul persoanelor sănătoase, dozarea de rutină a 25 OHD nu este recomandată (16); în consecință, nu există consens privind valoarea 25 OHD care ar trebui atinsă în timpul eventualei terapii profilactice cu vitamină D. Totuși, dozarea 25 OHD și terapia cu vitamină D în doze modulate în funcție de valorile serice ale 25 OHD este indicat a se realiza la anumite grupe populaționale aflate la risc de deficit.

II.

1.Indicații de dozare a 25 OH vitamina D la gravidă - dozarea se va face la sfârșitul trimestrului II de sarcină, preferabil între săptămânile 24-28 de sarcină:

–gravida sub 18 ani;

–gravida peste 35 de ani;

–marile multipare (peste 3 sarcini);

–gravida cu diabet zaharat;

–gravida obeză (IMC peste 30 kg/mp);

–gravida cu cel puțin unul din factorii de risc de deficit de vitamină D menționați la „Grupele de risc la care se recomandă măsurarea 25 HO vit. D serice“ din anexa nr. 2 la ordin.II.

2.Indicații de dozare a 25 OH vitaminei D la femeia care alăptează – cele care au avut deficit sever (sub 12 ng/ml) la evaluarea din timpul sarcinii - dozare în primele 3 zile postpartum;

–fostele gravide cu indicațiile de la punctul I care nu au beneficiat de testarea din timpul sarcinii.II.

3.Indicații de dozare 25 OHD la nou-născut – prematur sub 32 de săptămâni:

–G sub 1.000 g cu alimentație parenterală totală 2 săptămâni (concomitent cu dozare calcemie, fosfatemie);

–G la naștere = 1.000-1.500 g, la 4 săptămâni de la inițierea profilaxiei cu vitamină D, câte 800 UI/zi;

–nou-născut cu risc (tabelul 1).II.

4.Indicații de dozare 25 OH D la copil, adolescent

Toate categoriile de patologii cuprinse în tabelul 1

Tabelul 1 - Grupele de risc de deficit de vitamina D la care este indicată măsurarea concentrației serice de 25 (OH) vitamina D la nou-născut, copii

Suportul indicațiilor prevăzute în tabelul 1 este prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ghid.

III. Momentul dozării concentrației 25 (OH) vitaminei D serice:

–depinde de factorul de risc adiacent; respectiv se practică dozarea 25 (OH) vitaminei D serice la momentul identificării factorului de risc, în special dacă nu era făcută profilaxia conform recomandărilor generale;

–dacă rezultatul inițial este normal, redozarea nu mai este necesară, cu excepția cazului în care există noi factori de risc; terapia în acest caz se va face conform recomandărilor de profilaxie (a se vedea protocolul de profilaxie a rahitismului la copii).IV. Tratament

În deficitul sau insuficiența vitaminei D - terapia de substituție cu vitamina D este necesară pentru copiii care prezintă valori scăzute ale vitaminei D [25 (OH) D serice < 20 ng/ml (50 nmol/l] sau rahitism. Se pot utiliza fie vitamina D2 (ergocalciferol), fie vitamina D3 (colecalciferol).

Doze de terapie cu colecalciferol la grupele populaționale descrise la punctul II

IV.

1.Tratamentul gravidei ghidat de valorile 25 OH vitaminei D:

–valoarea 25 OH vitaminei D sub 10 ng/ml: 2.000 UI/zi;

–valoarea 25 OH vitaminei D între 10 și 20 ng/ml: 1.500 UI/zi;

–valoarea 25 OH vitaminei D peste 20 și sub 30 ng/ml: 1.000 UI/zi;

–valoarea 25 OH vitaminei D peste 30 ng/ml, doza de profilaxie: 400 UI/800 UI în funcție de anotimp și de regimul alimentar.IV.

2.Tratamentul femeii care alăptează ghidat de valorile 25 OH vitaminei D este similar cu al femeii gravide (pct. IV.1)IV.

3.Tratamentul nou-născutului ghidat de valorile 25 OH vitaminei D

Nou-născutul prematur sub 32 de săptămâni, cu greutatea la naștere sub 1.000 g și cu alimentație parenterală totală 2 săptămâni, respectiv nou-născutul la risc de deficit de vitamina D (tabelul 1):

–valoarea 25 OH vitaminei D < 12 ng/ml: 1.500 UI/zi, cu monitorizare la 3 luni;

–valoarea 25 OH vitaminei D între 12 și 20 ng/ml: 1.000 UI cu monitorizare la 3 luni;

–valoarea 25 OH vitaminei D între 20 și 30 ng/ml: 800 UI timp de o lună, ulterior se dau doze profilactice.

IV.

4.Tratamentul copilului, adolescentului ghidat de valorile 25 OH vitaminei D

La copilul și adolescentul cu rahitism cu manifestări clinice sau având valoarea 25 OHD sub 12 ng/ml dozele de terapie (7, 17) cu vitamina D sunt redate în tabelul 2.

Tabelul 2 - Dozele terapeutice de vitamina D la copii și adolescenți

La copilul și adolescentul cu insuficiență de vitamină D (nivelul 25 OH vitaminei D între 12 și 20 ng/ml) dozele de terapie sunt 800-1.200 UI, indiferent de vârstă, timp de 3 luni.

Considerente generale de tratament

În toate cazurile cu valori ale 25 OH vitaminei D sub 20 ng/ml sau cu manifestări clinice de rahitism se recomandă monitorizarea nivelurilor serice de 25 OH vitamină D la interval de 3 luni, cu ajustarea ulterioară a terapiei. Este necesar a se asigura un aport zilnic de calciu de cel puțin 500 mg.

Toți copiii și acei indivizi care primesc mai mult de 2.000 UI/zi de vitamină D ar trebui monitorizați pentru nivelurile de calciu seric și urinar (raport calciu/creatinină urinară) după una sau două luni de terapie pentru a exclude hipercalcemia și/sau hipercalciuria (a se vedea protocolul pentru profilaxia rahitismului la copil).

Considerente speciale de tratament

La copiii care primesc medicație cronică cu antiepilepticele menționate în tabelul 1, precum și la copiii cu obezitate severă se dozează 25 OH vitamina D la începutul terapiei și ulterior anual dacă valoarea inițială a 25 OH vitaminei D a fost > 20 ng/ml; dacă este diagnosticat cu deficit de vitamina D, se inițiază terapie cu recomandarea de doze standard de tratament și se monitorizează 25 OH vitamina D la 3 luni; la marii obezi cu deficit de vitamina D, dozele de tratament sunt cele de la limita de sus a range-ului terapeutic.

Recomandările pentru suplimentarea cu vitamină D la copiii cu insuficiență renală cronică stadiile 2-4 (18) sunt redate în tabelul 3.

Tabelul 3 - Dozele terapeutice de vitamina D la copiii cu insuficiență renală cronică stadiile 2-4

Concentrațiile de 25 OH vitamină D trebuie măsurate la 3 luni de terapie, pentru a evalua necesitatea unui tratament ulterior, și anual, odată ce concentrațiile sunt adecvate (18).

Recomandări privind administrarea și tratamentul cu vitamină D pentru copiii cu fibroză chistică

Ghidurile de practică clinică în vigoare recomandă ca toți pacienții cu fibroză chistică să primească suplimente de vitamina D în funcție de vârstă: 400-500 UI zilnic pentru pacienții cu vârsta mai mică de un an și 800-1.000 UI zilnic pentru cei de la 1 la 10 ani. Pentru cei în vârstă de 10 ani și peste, doza zilnică recomandată este de 800 UI până la 2.000 UI/zi.

Dozele recomandate sunt prezentate în tabelul 4.

Monitorizarea - statusul de vitamina D trebuie evaluat anual la toți pacienții cu fibroză chistică prin măsurarea 25 OH vitaminei D, de preferință la sfârșitul iernii și la 3 luni după schimbarea unei doze de vitamina D (19-20).

Nivelurile dorite sunt de 30 până la 60 ng/ml (75 până la 150 nmol/l). Dacă nivelurile scad sub 30 ng/ml, se va asigura complianța la dozele recomandate anterior și suplimentarea cu vitamină D3 (colecalciferol) conform tabelului 4.

Tabelul 4 - Abordarea pas cu pas a suplimentării cu vitamina D, conform recomandărilor Fundației pentru Fibroza Chistică (21)

*Administrarea de rutină a vitaminei D3 (colecalciferol) se realizează prin utilizarea multivitaminelor specifice fibrozei chistice.

Pasul 1: dacă concentrația 25 OH vitaminei D este mai mică de 30 ng/ml (sau < 75 nmol/l) și există o bună aderență la suplimente, se va crește administrarea la doza de la pasul 1.

Pasul 2: dacă concentrația 25 OH vitaminei D este de 10 până la 20 ng/ml (sau 25 până la 50 nmol/l), cu o bună aderență la medicație, sau dacă nu se atinge un nivel seric al 25 OH vitaminei D de cel puțin 30 ng/ml după tratamentul cu dozele din pasul 1, se va crește doza treptat în funcție de răspuns până la doza maximă indicată.

Anexă

la ghid

Dovezi științifice ale utilității cunoașterii statusului vitaminei D în afecțiunile cuprinse în tabelul 1

Prevenția și tratamentul copiilor și adolescenților cu risc mare de sau cu rahitism sau osteomalacie instalate sunt mai sigure prin ghidarea pe baza concentrațiilor serice ale 25 OH vitaminei D.

Patologii osoase ca: osteogenesis imperfecta, artrita juvenilă idiopatică, osteoporoza secundară corticoterapiei, tulburărilor inflamatorii, imobilizării și altor tulburări metabolice osoase necesită corectarea unui eventual deficit de vitamină D înainte de inițierea tratamentului specific (17).

Obezitatea - excesul de țesut adipos conduce la creșterea clearance-ului metabolic al vitaminei D și al metaboliților săi prin absorbție sporită, la scăderea biodisponibilității vitaminei D prin depunere în adipocite și/sau la crearea unei diluții volumetrice a vitaminei D datorită unei mase corporale mai mari. Necesarul de vitamină D este mai mare la obezi comparativ cu semenii lor de greutate normală (22-24).

De aceea, la obezii peste percentila 97 dozele de prevenție/terapie a deficitului de vitamină D ar trebui să fie ghidate pe baza valorilor 25 OH vitaminei D sau, dacă nu este posibil, ei trebuie să primească dublul dozelor de profilaxie din grupa lor de vârstă, atât timp cât păstrează excesul mare ponderal.

Insuficiența hepatică - determină scăderea 25 hidroxilării hepatice a vitaminei D; colestaza duce la scăderea absorbției vitaminelor liposolubile, ca rezultat al reducerii concentrației intestinale a acizilor biliari conjugați (25, 26).

Insuficiența renală cronică - studiile epidemiologice sugerează că pacienții cu insuficiență renală cronică au risc crescut pentru deficit de vitamina D datorită expunerii reduse la soare, scăderii consumului de alimente bogate în vitamina D și conținutului mai crescut de melanină al pielii; de asemenea au deficit de 1 alfa hidroxilază (27-32); este necesară suplimentarea cu vitamină D, ghidat de valorile concentrațiilor serice de 25 OH vitamină D, în vederea prevenirii sau reducerii gradului de hiperparatiroidism apărut ca parte a osteodistrofiei renale.

Afecțiuni cu sindroame de malabsorbție - afecțiunile care diminuează absorbția de grăsimi sunt asociate cu absorbția inadecvată a vitaminei D din intestin, deoarece acest proces este dependent de chilomicroni. Prin urmare, rahitismul poate apărea la copiii cu boală celiacă (33), boală inflamatorie intestinală, insuficiență pancreatică exocrină (ca în fibroza chistică) (19-20), rezecția intestinală sau chirurgia bariatrică etc. Este importantă suplimentarea cu vitamină D, ghidată după concentrațiile 25 OH vitaminei D, întrucât acești copii pot fi policarențați.

Hipoparatiroidism - măsurarea concentrației 25 OH vitaminei D este necesară pentru a exclude deficitul de vitamină D drept cauză a hipocalcemiei (31).

Hiperparatiroidismul primar (normocalcemic) - necesită măsurarea concentrației 25 OH vitaminei D în vederea excluderii hiperparatiroidismului secundar unui deficit de vitamină D; cele mai recente ghiduri privind managementul hiperparatiroidismului primar asimptomatic recomandă menținerea concentrațiilor serice de 25 OHD la niveluri > 20 ng/ml (35).

Copiii cu nanism hipofizar prin deficit de hormon de creștere (GHD) - 35-40% dintre copiii cu GHD au avut concentrații serice de 25 OH vitamină D la nivel de insuficiență și 40-44% la nivel de deficit. Documentarea concentrațiilor 25 OH vitaminei D este utilă în depistarea și corectarea hipovitaminozei D, ceea ce are ca rezultat scăderea dozelor de tratament cu rhGH (36-38).

Medicamente: necesarul de vitamină D este mai mare la copiii care primesc terapie cu:

–anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și primidone) (39-40), precum și medicamentele antiretrovirale utilizate pentru tratamentul infecției HIV - pot precipita deficitul de vitamină D prin creșterea catabolismului de 25 (OH) D și 1,25 (OH) 2 D (41-42);

–corticoterapie - inhibă absorbția intestinală dependentă de vitamina D a calciului (43-44);

–ketoconazol și alți agenți antifungici - cresc necesarul de vitamină D pentru că blochează 1-hidroxilarea (45).

Diabet zaharat (DZ) - s-a dovedit prevalența înaltă a deficitului de 25 OH D la pacienții cu DZ tip 1, ceea ce sugerează implicarea în patogeneza DZ tip 1. Suplimentarea cu vitamină D atât în timpul sarcinii, cât și în mica copilărie reduce riscul instalării DZ tip 1, iar după debut poate contribui la ameliorarea echilibrului metabolic (46-48).

La ora actuală există dovezi multiple care sugerează rolul important pe care îl are homeostazia alterată a vitaminei D și calciului în instalarea DZ tip 2. Calciul și vitamina D au efecte benefice asupra sindromului de insulinorezistență, prin stimularea expresiei receptorului insulinic (49-50).

S-a raportat că metabolitul activ al vitaminei D - calcitriolul participă la numeroase procese fiziologice incluzând: creșterea proliferării și diferențierii celulelor imune, modularea activității limfocitelor, având acțiune puternică imunomodulatoare, stimularea sintezei factorilor neurotrofici (51-57).

Prematuritatea - nivelurile de vitamină D sunt deosebit de scăzute la sugarii prematuri, care au mai puțin timp să acumuleze vitamina D de la mamă prin transfer transplacentar (58). Deficitul de vitamină D al mamei poate provoca deficiență de vitamină D fetală, iar în cazuri grave, rahitism fetal.

Bibliografie