Anexă din 20 noiembrie 2025 la Ordinul ministrului sănătății și președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.636/1.849/2025 privind modificarea anexelor nr. 1 și 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și a normelor metodologice privind implementarea acestora · Legislație
Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior
Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1mg/săptămânal semaglutidum ulterior
I.2. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic și/sau pentru tratamentul comorbidităților asociate diabetului zaharat, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice:
● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor
● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Mențiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral și Semaglutidum injectabil subcutanat.
Administrarea orală de Semaglutidă 9 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.
Nu se pot administra concomitent forma orală și forma injectabilă.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum oral 9 mg/zi pot fi translatați pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceștia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translatați pe Semaglutidum oral concentrație 4 mg sau 9 mg/zi; aceștia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
Pacienții tratați cu semaglutidă orală trebuie să fie informați și consiliați despre schimbările cu privire la formulare și doză, atunci când mai multe formulări există pe piață, ce ar putea duce la supradozare și creșterea riscului de reacții adverse. Tranziția dozelor de semaglutidă orală se face conform tabelului de mai jos pe baza bioechivalenței:
Formulare secundară (a doua generație Semaglutidum - comprimat rotund)
3 mg (doză inițiere)
1,5 mg (doză inițiere)
7 mg (doză întreținere)
4 mg (doză întreținere)
14 mg (doză întreținere)
9 mg (doză întreținere)
Doze și mod de administrareDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilăDoze
Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.
Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
Mod de administrare
Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.
Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimateDoze
Doza inițială este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 4 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o lună de tratament cu o doză de 4 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de 9 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
Doza maximă recomandată zilnic este de 9 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 4 mg pentru a obține efectul dozei de 9 mg nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare
Mod de administrare
Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, dimineața, și trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate,dizolvate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade.
II. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.III. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1
Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.
Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică
Efecte gastrointestinale
Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.
Pancreatită acută
Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.
Retinopatie diabetică
La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
Conținutul de sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conține sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.
VI. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă și/sau orală și de către medici desemnați sau medicii de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală."
2.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 55 cod (B014I): DCI SULODEXIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 55 cod (B014I): DCI SULODEXIDUM (original și biosimilar)
Sulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Sulodexide este indicat în:
–prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței TVP,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă..
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.
II. Doze și mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.
Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.
Doza și frecvența administrării ot fi modificate la indicațiile medicului.
Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti- coagulare sistemică minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului.
Diateză și boli hemoragice.
V. Reacții adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii.
Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
3.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUMI. Indicație terapeutică
Adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă precum și la copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe), ca adjuvant la regimul alimentar:
–în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doza maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
II. Criterii de includere:
1.Copii și adolescenți (vârsta ≥ 8 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (Hfhe),2. Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau dislipidemie mixtă primară.
3.Ca adjuvant la dietă:
–în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.
III. Doze și mod de administrare
Doza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).
Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist, pediatru sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul inițierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcție de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament.
Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.
Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
ADULȚI
Clase de risc
Ținta de LDL-colesterol
RCV foarte crescut
Indivizi cu cel puțin una din următoarele: • BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide. • DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani • BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 mp) • Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major • SCORE ≥ 10%.
< 55 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV crescut
Indivizi cu: • Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului > 310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major • Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali • BRC moderată (RFGe = 30 – 59 mL/min/1,73 mp) • SCORE ≥ 5% și < 10%
< 70 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV moderat
• Pacienți cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu durata < 10 ani și fără FR adiționali • SCORE ≥ 1% și < 5%
< 100 mg/dl
RCV scăzut
• SCORE < 1%
<115 mg/dl
COPII și ADOLESCENȚII cu Hfhe
Conform criteriilor ESC/EAS bazate pe valorile LDL-colesterolului:
1.La copiii cu antecedente familiale de colesterol crescut sau boală coronariană prematură, pragul diagnostic acceptat este ≥4,0 mmol/L (≥160 mg/dL).
2.Dacă unul dintre părinți prezintă un defect genetic cunoscut, pragul diagnostic pentru copil este ≥3,5 mmol/L (≥130 mg/dL).
Ținta LDL-colesterol– LDL-colesterol <130 mg/dL la copii cu vârsta ≥ 10 ani– 50% reducere față de valoarea pre-tratament la copii 8-10 ani.
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.
Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului.
Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.
Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.
IV. Monitorizarea tratamentului
Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni.
După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.
Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Precauții de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat.
Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp).
Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.
VIII. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog, pediatru sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
4.Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 139 cod (L01XC10) se abrogă.
5.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM1. CANCER PULMONAR (face obiectul unui contract cost-volum)I. Indicații1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
2.În asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
3.În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți.
4.În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților cu carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurență, în urma rezecției complete și administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină.
5.În asociere cu chimioterapie care conține săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recurență, la adulți.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● În monoterapie, tratament de primă linie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic și PD-L1 pozitiv, cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată.
● În asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid metastatic, în absența mutațiilor EGFR sau ALK și independent de scorul PD-L1.
● Pacienții aflați în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferențe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacității). Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie să fie ghidată de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia.
● În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1.
● În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici, confirmat histolopatologic, care prezintă risc crescut de recurență, în urma rezecției complete (R0), indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantă și/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară și fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificată pentru afecțiunea malignă actuală. Pacienții pot primi sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandării medicului curant, dar nu mai mult de 4 cicluri.
Pacienții sunt stadializați conform AJCC ediția a-8-a, iar pacienții eligibili pentru pembrolizumab în adjuvanță sunt următorii:
–Stadiul IIA cu risc crescut, definit prin tumori > 4cm: T2b, N0, M0;
–Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0;
–Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0;
–Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0.
● În asociere cu chimioterapie care conține săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant pentru pacienții cu NSCLC netratat anterior și rezecabil, care prezintă risc crescut de recurență [stadiile II, IIIA sau IIIB rezecabil (T3-4N2)] conform stadializării AJCC ediția a 8-a, ] indiferent de expresia tumorală PD-L1.
Pentru toate indicațiile:
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Pacienții la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicație, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
b)Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste
● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute
c)Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum și administrarea se vor face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
d)NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.Durata tratamentului
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Modificarea dozei
() NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
() poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1:Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
Reacții adverse mediate imun
Severitate
Modificarea tratamentului
Pneumonită
Gradul 2
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradele 3 sau 4 sau recurență de gradul 2
Se întrerupe definitiv tratamentul
Colită
Gradele 2 sau 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4 sau recurență de gradul 3
Se întrerupe definitiv tratamentul
Nefrită
Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori LSVN
Se întrerupe definitiv tratamentul
Endocrinopatii
Insuficiență suprarenală grad 2 Hipofizită
Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală
Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4 Hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad ≥ 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Hipotiroidism
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Hepatită
Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN
Se întrerupe definitiv tratamentul
În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână
Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacții cutanate
Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate
Se întrerupe definitiv tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun
În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3) Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4 Gradul 4 sau recurență de gradul 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacții adverse asociate administrării în perfuzie
Gradele 3 sau 4
Se întrerupe definitiv tratamentul
Greutate corporală pacient
Ciclul 1
Ciclurile ulterioare
Zilele 1 - 7
Zilele 8 - 28
Zilele 29 - 42
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă)
9 mcg/zi în perfuzie continuă
28 mcg/zi în perfuzie continuă
Interval de 14 zile fără tratament
28 mcg/zi în perfuzie continuă
Interval de 14 zile fără tratament
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
5 mcg/mp/zi în Perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi în perfuzie ontinuă (a nu se depăși 28 mcg/zi)
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă– MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite– Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate.
Doza recomandată (la pacienții cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului:
Ciclul(ri) de tratament
Inducție Ciclul 1
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
Consolidare ciclurile 2 - 4
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut– Pacienților copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducție și 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.
Un ciclu de consolidare
Greutatea pacienților mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă)
Greutatea pacienților mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
Zilele 1-28
28 mcg/zi
15 mcg/mp /zi (a nu se depăși 28 mcg/zi)
● Premedicație și medicație adjuvantă:
–La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic– La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).– La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab– Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic– Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
● Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):
–Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi)
● Ajustarea dozelor– Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic.– Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului– Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou– Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel)
Toxicitate
Grad*)
Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg
Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45 kg
Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală
Grad 3
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate neurologică
Convulsii
Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.
Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.
Grad 3
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Creșterea
Grad 3
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
valorilor
tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
enzimelor
(ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se
(ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi. Se
hepatice
escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă
escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile
toxicitatea nu reapare.
dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul.
Se întrerupe permanent tratamentul.
Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant)
Grad 3
Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
*)Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului.
● Mod de administrare:
–Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.– Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP– Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.– Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:
() 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
() 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
() 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
() 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă
Pacienților trebuie să li se administreze 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Un singur ciclu de tratament de inducție sau consolidare cu BLINATUMOMABUM constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament (total 42 zile)
LLA cu precursor de celulă B în faza de consolidare
BLINATUMOMABUM se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză constantă utilizându-se o pompă de perfuzie. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament. Pacienții pot urma până la 4 cicluri de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Vezi tabelul de mai jos pentru doza zilnică recomandată în funcție de greutatea corporală pentru adulți. La pacienții cu o greutate corporală mai mare de sau egală cu 45 kg se administrează o doză fixă, iar la pacienții care au o greutate corporală mai mică de 45 kg, doza este calculată folosind suprafața corporală a pacientului (SC).
Dozele de BLINATUMOMABUM recomandate pentru LLA cu precursor de celulă B la adulți în faza de consolidare
Greutate corporală
Cicluri de consolidare (Ciclurile 1-4)
Zilele 1-28
Zilele 29-42
Mai mare sau egală cu 45 kg (doză fixă)
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
15 mcg/mp/zi (a nu se depăși 28 mcg/mp/zi)
Interval de 14 zile fără tratament
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Evenimente neurologice– au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc.– timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile– majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului– rata mai mare de apariție la vârstnici– se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice
● Infecții.– La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2.– Monitorizarea atentă și tratament prompt
● Sindromul de eliberare de citokine– Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață– Timpul mediu de debut a fost de 2 zile– Monitorizare atentă
● Reacțiile de perfuzie– În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei– Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare– Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament
● Sindromul de liză tumorală– Poate fi amenințător de viață– Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
● Imunizări– Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament– Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
VI. PRESCRIPTORI:
Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog.
Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
7.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUMI. INDICAȚII:
● Mielomul Multiplu (MM)
● Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
II. CRITERII DE INCLUDEREA. MIELOM MULTIPLU (MM)
● În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.
● În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
● În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
● În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c.
● În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou dignosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
● În asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat.
● În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de cellule stem.
● În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate
B. AMILOIDOZA CU LANȚURI UȘOARE (AL)
● În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu amiloidoză sistemică cu lanțuri ușoare (AL) nou diagnosticată - doar DARATUMUMABUM S.C.
II. CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți
● sarcina și alăptarea.
● infecția activă VHB necontrolată adecvat
● vârsta sub 18 ani
● Pacienți cu afecțiuni ereditare de intoleranță la fructoză
III. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.
Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.
Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată
Înaintea inițierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecției cu VHB.
La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infecționist specializat în tratamentul infecției cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecționist.
Doza recomandată este de:a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilăb. 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată pe durata a aprox. 3-5 minute
Scheme de administrare:MIELOM MULTIPLU1. Mielom multiplu nou diagnosticatA. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-6
săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7-54 ^a)
la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
Din săptămâna 55 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55
Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni
Melfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).
33
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Etapa de tratament
Săptămâni
Schemă
Inducție
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-16 ^a)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS
Consolidare
Săptămânile 1-8 ^b)
la interval de două săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.
Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.
Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6
C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)
D. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Etapa de tratament
Săptămâni
Schemă
Inducție
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-16 ^a)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS
Consolidare
Săptămânile 17-24 ^b)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Întreținere
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^c)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Săptămâna 17 corespunde cu reluarea tratamentului în urma recuperării după TACS.
^c) Tratamentul cu DARZALEX poate fi întrerupt pentru pacienții care au obținut o rată negativă a BMR care este menținută timp de 12 luni și care au fost tratați cu tratament de întreținere timp de cel puțin 24 de luni
Bortezomib administrat sub formă de injecție subcutanată (SC) în doză de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate 1-6, de 28 de zile (4 săptămâni).
Lenalidomida administrată pe cale orală în doză de 25 mg pe zi, în zilele 1 - 21 pe durata ciclurilor 1-6. Pentru întreținere (ciclurile 7+), pacienților li s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg zilnic în zilele 1-28 (continuu) din fiecare ciclu, până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile
Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1-4 și 9-12 din fiecare ciclu de 28 de zile, în timpul inducției și al consolidării (ciclurile 1-6).
E. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 3 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care nu sunt eligibili pentru TACS
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-6
săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7-24 ^a
la interval de trei săptămâni (6 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii^b
la interval de patru săptămâni
^a Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.
^b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată, în doză de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate, 1-8, cu durată de 21 de zile (3 săptămâni).
Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 25 mg, zilnic, în zilele 1-14 în timpul ciclurilor 1-8 și în zilele 1-21 în timpul ciclului 9 și următoarele.
Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din fiecare ciclu de 21 de zile din cadrul ciclurilor 1-8. Pentru pacienții cu vârsta >75 de ani sau subponderali (IMC <18,5), dexametazona poate fi administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 4, 8 și 11
2.Mielom multiplu recidivant/refractarA. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)
B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 ani).
În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanată
C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-9
săptămânal (9 doze în total)
Săptămânile 10-24 ^a)
la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi
AMILOIDOZA CU LANȚURI UȘOARE (AL)
Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (regim deadministrare cu ciclu de 4 săptămâni)a)35
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25
În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu.
Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeței corporale; doză maximă 500 mg) și dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienții cu vârsta >70 ani sau cu un indice de masa corporală [IMC] <18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranță anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni].
În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecției, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum.
IV. Mod administrareRate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă
După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.
Volum după diluare
Rata de perfuzare inițială (prima oră)
Creșteri ale ratei de perfuzare ^a)
Rata maximă de perfuzare
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1
Opțiunea 1 (perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1
1.000 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
Opțiunea 2 (perfuzie în doză divizată)
Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg) ^b)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
PERFUZII ULTERIOARE (începând cu săptămâna 3 - 16 mg/kg) ^c)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
^a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP).
^b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.
^c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie
● Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.
● Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta
● Daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat
● Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat daratumumabum.
Premedicație și medicație adjuvantă:a. Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.
Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:
–Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)
● Monoterapie:
() Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.
● Tratament asociat:
() Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab.
() Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.
() Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab
() În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison)
–Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).– Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).
b. Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.
Medicația administrată după perfuzie sau injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel:
● Monoterapie:
În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).
● Tratament asociat:
() Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab
() Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare
() Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă
● La pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.
c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster
Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.
Modificarea dozelor
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
Omiterea unei (unor) doze
Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚIIA. Reacțiile legate de perfuzie (RLP)
a)concentrat pentru soluție perfuzabilă
● raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar.
● pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.
● abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie:
() înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP.
() în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.
● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:
● Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.
● Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.
● Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.
b)soluție injectabilă subcutanată
● Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți
● Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).
● Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie
● Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție
● Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitive
Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab
B. Neutropenia/Trombocitopenia
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție.
C. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)
Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.
Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.
Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.
În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice.
Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate.
D. Interferența cu determinarea Răspunsului Complet
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa.
E. Femeile cu potențial fertil/Contracepția
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.
F. Sarcina
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.
G. Alăptarea
Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.
39
VI. REACȚII ADVERSE
● Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă
● Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
● Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee
● Tulburări cardiace: fibrilație atrială
● Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee
● Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare
● Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic
● Reacții legate de perfuzie
VII. CONTRAINDICAȚII
● Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți.
● Contraindicații conform RCP ciclofosfamidă (în cazul indicației AL):
() hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați
() infecții acute
() aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului
() infecție a tractului urinar
() toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei
() obstrucție a debitului urinar
() Sarcină
() Alăptare
() Persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și risc
● Contraindicații legate de administrarea tratamentului cu bortezomib:
● Infiltrat pulmonar acut difuz și pericardită.
VIII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEMielom Multiplu
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO- PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
40
Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic și tratament al amiloidozei sistemice tip lanț ușor (AL)
Monitorizarea răspunsului la tratament:
● La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50%
● După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l
Evaluarea pacienților lunar în primul an și atâta timp cât sunt în tratament. EFPP și dozare FLC lunar (la 2 luni).
Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriți următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni:
● Troponina, NTproBNP
● Creatinina, Proteinuria/24 ore
● Teste hepatice
● ECG, Ecocardiografie
Criterii validate pentru evaluarea raspusului precoce (la 3 și 6 luni de tratament):
1.Răspuns hematologic:
● Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice și urinare negative + lanțuri ușoare libere (FLC) normale
● Very Good Parțial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl
● Răspuns parțial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%
● Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L
2.Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% și cu > 300 ng/L3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore)
4.Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% și/sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm5. Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătățirea vitezelor de conducere (EMG)
IX. PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
8.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM1. CANCERUL BRONHOPULMONAR ALTUL DECAT CEL CU CELULE MICII. Indicații terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum):
1.Durvalumab în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio- chimioterapie cu compuși pe bază de platina2. Durvalumab în asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, urmat de Durvalumab în monoterapie ca tratament adjuvant, este indicat în tratamentul NSCLC operabil, pentru pacienți adulți cu risc crescut de recidivă și fără mutații EGFR sau fără rearanjare specifică la nivelul genei care codifică enzima ALK
Aceste indicații se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
INDICAȚIA 1:1. Vârstă peste 18 ani2. Status de performanta ECOG 0-23. Pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la = 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină
INDICAȚIA 2:1. Vârsta peste 18 ani2. Status de performanță ECOG 0-23. În asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru pacienții NSCLC rezecabil care prezintă risc crescut de recidivă - stadiile IIA-IIIB (N2), conform AJCC v.8.0.
Reacție adversă
Severitate^a
Modificarea tratamentului cu Durvalumab
Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Hepatită mediată imun
Grad 2 cu ALT sau AST >3-5 x LSN și/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu AST sau ALT >5-≤8 x LSN sau bilirubină totală >3- ≤5x LSN
Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN
Se întrerupe definitiv administrarea
ALT sau AST >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză
Colită sau diaree mediată imun
Grad 2
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Hipertiroidism mediat imun, tiroidită
Grad 2-4
Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice
Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8
Hipotiroidism mediat imun
Grad 2-4
Fără modificări
Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic
Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun
Grad 2-4
Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic
Diabet zaharat de tip 1 mediat imun
Grad 2-4
Fără modificări
Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic
Nefrită mediată imun
Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea inițială
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea inițială sau >3-6xLSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN
Se întrerupe definitiv administrarea
Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid)
Grad 2, pentru >1 săptămână
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3
Grad 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Miocardită mediată imun
Grad 2
Se amână administrarea^b
Inițiați tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă
Se întrerupe definitiv administrarea
Miozită/polimiozită mediată imun
Grad 2 sau 3
Se amână administrarea^c
Inițiați tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Reacții associate administrării în perfuzie
Grad 1 sau 2
Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei
Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Infecții
Grad 3 sau 4
Se amână administrarea până la stabilizare clinică.
Alte reacții adverse mediate imun
Grad 3
Se amână administrarea^d
Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei
^b Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
^c Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la = gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie.
^d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic
● Toxicitate inacceptabilă
● După un tratament de maximum 12 luni în cazul indicației I
● După un tratament de maximum 12 cicluri în cazul tratamentului adjuvant - indicația II
● Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2.CANCER BRONHOPULMONAR CU CELULE MICII. Indicații terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum):
1.Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid și sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer"2. Durvalumabum administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), a căror boală nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuși pe bază de platină.
Aceste indicații se codifica la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
INDICAȚIA 1:1. Vârstă peste 18 ani2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-23. Pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES- SCLC), netratați anterior (necesita confirmare histologica a bolii și imagistica a stadiului avansat); pot fi incluși în tratament pacienți care au fost diagnosticați cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.
4.Pot beneficia de acest protocol pacienții tratați pentru stadiu incipient (limitat) de boala și care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puțin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.
INDICAȚIA 2:1. Vârstă peste 18 ani2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-23. Pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), care nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuși pe bază de platină.
(1)valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);
(2)transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;
(3)coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;
(4)coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile.
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab
(* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, evaluări nu mai vechi de 3 luni)a) criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab).b) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3.c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab.d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani.
e)dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate.
f)dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL.
1.B) Tratamentul la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere1.B.1. Continuarea tratamentului la pacienții cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de creștere și al căror tratament a fost inițiat conform protocolului prezent.
Sau
1.B.2. Pacienți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:
(1)Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii).
(2)Criterii biologice:(a) Hipofosfatemie,(b) Calcemie normală/low normal,(c) Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*),(d) Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase,(e) Valori normale/ușor crescute ale PTH,(f) Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D,(g) Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D,(h) Valoare crescută/la limita superioară a FGF2.
(4)Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranță la terapia convențională,
Sau
(4') Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale,
Sau
(4'') Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a)criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
b)radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)
c)ecografie renalăd) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumabe) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 oref) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționateg) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,h) ortopantomogramă la adolescenții cu abcese dentare recente.CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATA1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal6. Sarcina sau alăptareaSCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.
Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:
După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.
*)Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).
În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.
Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).
Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab se vor doza calcemia și PTH la 7-14 zile de la inițierea tratamentului și la fiecare schimbare a dozei, apoi la 6 luni (în cazul copiilor de 1-2 ani la fiecare 3 luni). Dacă valorile serice ale calcemiei depășesc 12 mg/dl, se va opri tratamentul până la normalizarea calcemiei. Trebuie luați în considerare factorii de risc care agravează hipercalcemia: imobilizarea prelungită, deshidratarea, intoxicația cu vitaminaD și boala renală cronică.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB
Clinic
Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni
Paraclinic și explorări complementare
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei, apoi La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină
Fosfatază alcalină
PTH
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei apoi La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani
1,25 (OH)2 D
25OHD
Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi)
sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
Ecografie renală
în primul an de tratament
după primul an de terapie
Consult stomatologic
Consult ortopedic
sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
–Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex– Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare– Examen ORL și audiogramă la nevoieCRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMABI. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.II. Criterii de apreciere a eficienței terapiei:A. La pacienții cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creștere
În cursul primului an de terapie– îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an)– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalină– Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni
B. La pacienții de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalinăIII. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
B. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATĂSCOPUL TRATAMENTULUI
La adulți, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB1. Continuarea tratamentului la adulți cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost inițiat conform protocolului.
Sau
2.Adulți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:
a)Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii)b. Criterii biologice
● Hipofosfatemie
● Calcemie normală/low normal
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23
c. ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX)d. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase
sau
d') Intoleranță la terapia convențională saud'') Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)
b)radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)
c)ecografie renalăd) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumabe) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 oref) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționateg) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recenteSCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*)Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Reducerea dozei
În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB
Clinic– Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la 6-12 luni
Paraclinic și explorări complementare
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină
Fosfatază alcalină
PTH
la14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei
1,25 (OH)2 D
25OHD
Ecografie renală
Consult stomatologic
La nevoie
Consult ortopedic
sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
–Ecografie cardiacă dacă apare HTA– Examen ORL și audiogramă la nevoieCRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.
2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:
● Normalizare valori fosfor
● Normalizare valori fosfatază alcalină
● Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi psedofracturi
3.Situații de oprire definitivă a tratamentului:
● Complianță inadecvată sau
● Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Anexa nr. 1
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF
● Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu.
● Statură mică
● Mers cu baza de susținere largă
● Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării
Anexa nr. 2
CRITERII BIOLOGICE DE RHF
● Calcemie normală/low normal
● Hipofosfatemie
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
*)Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică
Rata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100
Anexa nr. 3
CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
Definiție grad rahitism radius și ulnă
0
Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
0,5
Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări
1
Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
1,5
Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare
2
Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
Definiție grad rahitism femur și tibie
0
Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
1
Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă
2
Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei
3
Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)
!ImagineC. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN OSTEOMALACIA INDUSĂ TUMORAL LA COPII ȘI ADOLESCENȚI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 1 ȘI 17 ANI ȘI LA ADULȚISCOPUL TRATAMENTULUI
La adulți, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei, favorizarea mineralizării osoase, vindecarea fracturilor și ameliorarea simptomelor clinice precum durerea osoasă și musculară, slăbiciunea musculară, oboseala și dificultățile de mers.
La copii, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei pentru îmbunătățirea mineralizării osoase, reducerea durerilor și deformărilor scheletice și susținerea creșterii adecvate în înălțime.
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB1. Copii cu vârsta între 1-17 ani și adulți cu osteomalacie indusă tumoral cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi localizate sau nu pot fi rezecate curativ și care îndeplinesc următoarele criterii:
a)semne clinice sau radiologice de rahitism/osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor, entezopatii, osteopenie, deformări scheletale), dureri osoase și musculare generalizate, slăbiciune musculară, fracturi de stres, tulburări de mers, defecte de smalț dentar
suplimentar la copii: întârzierea creșterii și statură mică, dentiție întârziată
b)Criterii biologice
● Hipofosfatemie
● Calcemie normală
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D3
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitaminei D3
● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23
c)Pacienți cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate, prin rezultate negative la examinările imagistice (rezonanța magnetică nucleară, computertomografie, investigații imagistice funcționale etc.)
d)Testare genetică pentru excluderea hipofosfatemiei ereditare la copiii cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate.PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI)
a)criterii antropometrice (greutate, înălțime, proporțiile corpului) + deformări ale membrelor, anomalii cranio-faciale + examinarea cavității orale și a dinților + palparea întregului corp pentru detectarea de formațiuni + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
b)pentru identificarea tumorii se va efectua imagistică anatomică (RMN, CT) și/sau imagistică funcțională (scintigrafia pentru receptorii de somatostatină, FDG-PET/CT)
c)ecografie renalăd) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate α jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab)
e)calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 oref) dozare de PTH, 25 OH vitamina D3, 1,25 (OH)2 vitamina D3g) dozare de FGF23h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recenteCRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU OSTEOMALACIE INDUSĂ TUMORAL1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal6. Sarcina sau alăptareaSCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
ADULȚIDoze
Doza inițială recomandată pentru adulți este de 0,5 mg/kg greutate corporală, administrată la fiecare 4 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3-6 luni de tratament și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*)Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Creșterea dozei
Dacă nivelul seric de fosfor este sub intervalul normal, doza trebuie titrată conform Tabelului 1, până la doza maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. Pentru pacienții care nu ating un nivel seric de fosfor mai mare decât limita inferioară a intervalului normal, medicii pot lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni.
Tabel 1: Schema de dozare a burosumab
Schema de dozare pentru creșterea treptată a dozei la adulți (cu vârsta de 18 ani și peste).
Doza inițială
Prima creștere a dozei***
A doua creștere a dozei***
A treia creștere a dozei***
A patra creștere a dozei
A cincea creștere a dozei (doza maximă)
Dacă fosforul seric măsurat la 2 săptămâni după ajustarea dozei este sub limita inferioară a valorilor normale
Creștere la: • 1 mg/kg la fiecare 4 săptămâni SAU • 0,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la: • 1,5 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU • 0,75 mg/kg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la: • 2 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU • 1 mg/kg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la: • 1,5 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la: • 2 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni
* rotunjit la cel mai apropiat multiplu de 10 mg.
** NU ajustați Burosumab mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni.
*** pentru pacienții care nu ating un nivel de fosfor seric peste limita inferioară a normalului, se poate lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni.
**** La pacienții cu greutate corporală mare, dacă doza calculată depășește 180 mg la fiecare 4 săptămâni, se poate trece la o doză împărțită administrată la fiecare 2 săptămâni.
Reducerea dozei
În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumab. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni la adulți. După reducerea dozei, nivelul seric de fosfor se reevaluează la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referință după doza de reinițiere, doza poate fi ajustată conform instrucțiunilor din Tabelul 1.
Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
COPII
Doza inițială recomandată pentru pacienții pediatrici este de 0,4 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la 2 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată tot la fiecare 2 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3 luni de tratament și ulterior după caz. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*)Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Creșterea dozei
Dacă fosforul seric este sub intervalul de referință pentru vârstă, doza trebuie titrată conform Tabelului 2, până la o doză maximă de 2 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depășească 180 mg.
Tabelul 2: Schema de dozare tratament pentru pacienți pediatrici - creșterea treptată a dozei pentru pacienți cu greutatea de 10 kg sau mai mult
Greutate corporală (kg)
Doza inițială (mg)
Prima creștere a dozei (mg)
A doua creștere a dozei (mg)
A treia creștere a dozei (mg)
10 – 14
5
10
15
20
15 – 18
5
10
20
25
19 – 31
10
20
25
30
32 – 43
10
30
40
50
44 – 56
20
40
50
70
57 – 68
20
50
70
90
69 – 80
30
60
80
100
81 – 93
30
70
100
120
94 – 105
40
80
110
140
106 și peste
40
90
130
160
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere; la 14 zile după fiecare modificare a dozei la adulți; la 4 săptămâni în lunile 2 – 6 de tratament la adulți; la 4 săptămâni în lunile 2-3 și după fiecare modificare a dozei la copii; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raportul calciu/creatinină
Fosfatază alcalină
PTH
1,25 (OH)2 D3
25OHD3
Ecografie renală
Consult stomatologic
la nevoie
Consult ortopedic
sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
–Ecografie cardiacă dacă apare HTA– Examen ORL și audiogramă la nevoie– Imagistică funcțională pentru tumorile neidentificate la cel mult 2 ani– Imagistică anatomică pentru tumorile nerezecabile la 1 an
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora, la nevoie, în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu o echipă multidisciplinară (radiolog, specialist medicina nucleara, ortoped, chirurg etc.).
2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:
● normalizarea concentrației serice de fosfor
● normalizarea concentrației fosfatazei alcaline
● ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi pseudofracturi etc.
3.Situații de oprire definitivă a tratamentului:
● complianță inadecvată sau
● apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI:
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (după consultarea cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Anexa nr. 4
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC OSTEOMALACIE ONCOGENĂ
● Durere osoasă difuză - mai frecvent la nivelul șoldurilor, coapselor, coloanei vertebrale și coastelor
● Slăbiciune musculară - mai pronunțată la nivelul musculaturii proximale (coapse, umeri), ducând la dificultăți la ridicare sau urcat scări
● Tulburări de mers
● Fracturi de stres - frecvent la nivelul coastelor sau coloanei vertebrale
● Deformări osoase
● Oboseală generalizată - scăderea toleranței la efort
● Crampe musculare
● Întârzierea creșterii și statură mică
● Defecte de smalț dentar și dentiție întârziată
13.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUMI. INDICAȚII TERAPEUTICEa. în monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni și având greutate mai mare de 7 kg cât și adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R.b. în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1).c. în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.II. CRITERII DE INCLUDERE
● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate
● Vârsta peste 12 luni și greutatea ≥7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule
● Vârsta peste 6 ani și greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de comprimate
● Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului
● Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior
● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior
● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân în tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență și complianță.
a)Absența eficienței tratamentului
Se consideră că tratamentul este eficient dacă:
–Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau– Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițială
b)Pacient necompliant la evaluările periodicec) Renunțarea la tratament din partea pacientuluid) Întreruperea din cauza reacțiilor adversee) Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
5.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea, evaluarea și tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate în criteriile de includere.
● Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar și nu 9T) identificate în asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar dacă aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau dacă este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.
Ivacaftor în monoterapie:
Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule
Greutate
Doza
Doza zilnică totala
≥5 kg si <7 kg
25 mg pe cale orală o dată la 12 ore,
50 mg
≥7 kg si <14 kg
50 mg pe cale orală o dată la 12 ore
100 mg
≥14 kg si <25 kg
75 mg pe cale orală o dată la 12 ore
150 mg
Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).
Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32
Administrare:
Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice.
Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
Granule în plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.
Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză).
Administrarea Ivacaftor- tabel 1
· Ivacaftor
· Oral
· ≥ 12 luni · Greutate ≥7 kg si <14kg: 50mg granule x2 /zi
· Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. · R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) – la acei adolescenți cu vârstă postpubertală daca :
· Greutate ≥14kg si <25kg: 75mg granule x 2/zi
Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR
· Greutate ≥ 25 kg : 150mg (sub forma de tablete) x 2/zi
· Ca asociere, tripla terapie cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste conform protocol R07AX32 · Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică
· Monitorizare · Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual. · Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani. · Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual. · Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani. · Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi. · Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră. · Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează. · Dozele se administrează la circa 12 ore interval. · Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii. · Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacțiuni).
Atenționări și precauții speciale:
Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.
Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă.
În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
Afectare hepatica
Doză
Ușoară (Child-Pugh Class A)
Nu necesită ajustarea dozei!
Moderată (Child-Pugh Class B)
· Greutate ≥7 kg si <14kg : 50mg (granule) x1 /zi · Greutate ≥14kg si <25kg: 75mg (granule) x1 /zi · Greutate ≥25kg: 150mg (tablete) x1 /zi
Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal.
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii ( cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip aparat
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie
La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani)
Examen oftalmologic
SE RECOMANDĂ:
Ivacaftor - forma farmaceutică............... doza:......................... Perioada.......................
Medic:
Semnătura, parafă:
Data completării Fișei de inițiere:
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu Ivacaftor
Unitatea Sanitara
............................................
Tip evaluare
[ ] 6 luni; [ ]12 luni;
Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie
La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani) **
Examen oftalmologic ***
*la 6 luni de la inițiere și ulterior anual
**la 6 luni de la inițiere până la 6 ani
***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni
SE RECOMANDĂ:
[ ] [ ] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică.................. doza: ............. perioada.............
[ ] [ ] Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor
Medic curant:
Semnătură, parafă:
Data completării Fișei de monitorizare:
Anexa 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI
CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL
PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapie
Subsemnatul(a) .............................., cu CI/BI ......................... pacient/părinte/tutore legal al copilului ................. cu CNP ........................... diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco).
Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.
Ivacaftor în monoterapie se utilizează în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni și adulți care au una din mutațiile descrise anterior și care modifică transportul normal al clorului și respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potențiator).
Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creșterea transaminazelor, erupție cutanata, suprainfecții bacteriene.
● Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor.
● Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului.
● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
● Ivacaftor poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.
● Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.
● Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari
Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Parafină și derivați
Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Ivacaftor și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni și ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar).
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
După inițierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant:
Semnătură:
14.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUMI. INDICAȚII TERAPEUTICE
IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 59,5 mg, 75 mg sau 150 mg la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având mutația mai sus menționată
● Vârsta de 2 ani și peste
● Test genetic care să confirme prezența cel putin o mutație care nu aparține clsei Ia genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Vârsta sub 2 ani
● Pacienții cu fibroză chistică care prezintă doar o mutație care aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză( componenta ivacaftor)
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
● Pacient necompliant la evaluările periodice
● Renunțarea la tratament din partea pacientului
● Întreruperea din cauza reacțiilor adverse
● Absența eficienței
Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată:
–Scăderea valorii obținute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puțin 20 % din valoarea inițială sau– creșterea FEV_1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni– Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare– Îmbunătățirea BMI
● Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
V. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Forma de prezentare
Kaftrio 60 mg/40/ mg /80 mg granule -plicuri
Kaftrio 75 mg /50mg /100 mg granule -plicuri
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate
IVA/TEZ/ELX se poate iniția doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației indicate în criteriile de includere.
Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 75 mg
6 ani și < 12 ani cu G ≥ 30 kg
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg
≥12 ani
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg
Administrare:
IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Plicurile se dizolva în alimente semisolide sau lichide ( piure de fructe, iaurt, lapte, budinca), la temperatura camerei , condiție în care amestecul este stabil 1 ora.
Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide
Doză omisă
Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.
Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:
● doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.
● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.
Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.
IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
Contraindicații: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Atenționări și precauții speciale:
La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.
Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A
Inhibitori moderați ai CYP3A
Ziua 1
Ziua 2
Ziua 3
Ziua 4*
Doza de dimineață
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Un comprimat de IVA
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Un comprimat de IVA
1 plic IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA
1 plic IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA
Doza de seară ^
Nici o doză
* Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA în zile alternative. ^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.
Inhibitori puternici ai CYP3A
Ziua 1
Ziua2
Ziua3
Ziua 4#
Doza de dimineată
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Nici o doză
Nici o doză
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA/TEZ/ELX de 2 ori pe săptămână la interval de 3-4 zile
Doza de seară^
Nici o doză
# Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3 până la 4 zile. ^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A).
Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică
Ușoară (Child-Pugh clasa A)
Moderată (Child-Pugh clasa B)*
Severă (Child-Pugh clasa C)
Dimineața
Nicio ajustare a dozei -două comprimate de IVA/TEZ/ELX -un plic IVA/TEZ/ELX
Nu se recomandă administrarea* Dacă este utilizat: alternați în fiecare zi între administrarea de două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA/TEZ/ELX
Nu trebuie utilizat
Ziua 1-3 – 1plic IVA/TEZ/ELX Ziua 4- nu se admnistrează Ziua 5-6- 1plic IVA/TEZ/ELX Ziua 7- nu se admnistrează
Seara
Nicio ajustare a dozei (un comprimat / 1 plic de IVA)
Nici un comprimat / plic de IVA
Nu trebuie utilizat
* La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.
Insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.
Pacienți după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată.
*Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. +Raportare de leziune hepatică (creșteri ale valorilor ALT și AST și ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.
VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM
La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fișa de evaluare clinică inițială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală).
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX:
● Inițierea tratamentului (anexa 1)
● Luna a 1/3/6/9/ a de la inițierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare
● Luna a 12 -1 și ulterior anual (anexa 3)
● Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului și al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea IVA/TEZ/ELX, precum și prezența efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare.
Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire.
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:
1.Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);
2.Consimțământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol);
3.A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:
[ ] DA [ ] NU
4.Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză și indicația de tratament.
5.Buletin de testare genetică care să ateste mutația specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului6. Evaluarea inițială - clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);
7.Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeuti
Anexa 1
Unitatea sanitară
..............................................
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii
în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutații
Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații),declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare în ultimii 2 ani
Date clinice Greutate, Lungime, IMC, TA, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii valoare/tip aparat
TGO
TGP
Bilirubină
hemogramă
CK
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie /data
FVC
FEV1
Examen oftalmologic *
*la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
SE RECOMANDĂ:
IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO) + IVACAFTOR
Doza: ……………………..
Perioada: …………………..
Doza:
Perioada:
Medic:
Semnătura, parafă:
Data completării Fișei de inițiere:
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară
......................................
Tip evaluare
[ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare – număr,interval între 2 evenimente,număr spitalizări
Date clinice Greutate, Lungime, IMC,TA,examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică#
Spirometrie ^a
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale **
Examen oftalmologic ***
Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament – motiv, perioadă
^aDaca FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni și la 12 luni
* anual
**la 12 luni de la inițiere și ulterior anual
***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
# la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică , la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual
SE RECOMANDĂ:
[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor
[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor
Medic : Semnătură, parafă:
Data completării fișei:
Anexa 3
Fișa de monitorizare a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară
....................................
Tip evaluare
[ ] 12 luni de la inițiere/ [ ]anual
Anul inițierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare
Date clinice Greutate, Lungime, TA,examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale
Examen oftalmologic
Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament – motiv, perioadă
SE RECOMANDĂ:
[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: .................. perioada.........
IVACAFTOR doza...... perioada.........
[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTOR
Medic:
Semnătură, parafa
Data:
Anexa 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI
CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL
PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX
Subsemnatul(a) ................................, cu CI/BI..........................pacient /părinte/tutore legal al copilului................... cu CNP ............ diagnosticat cu fibroză chistică și genotip DF508 ( minim) am fost informat de către .......................... privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor.
Kaftrio este un medicament care conține substanțele active
() ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg și elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau
() ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate
() ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg sub formă de granule
() ivacaftor (ivacaftorum) 75mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de granule
Kaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de 2 ani și peste care au mutații descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR-F508del la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR.Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenția Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecție a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, amețeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, prezența de bacterii în spută
Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior,flatulență, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută.
Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului, wheezing, creștere tensiune arterială.
Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani , dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
Kaftrio poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Kaftrio.
Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari
Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Warfarină și derivați
Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Kaftrio și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare).
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude /de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta /mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
Dupa inițierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmeaza a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant
Semnătura
Data
15.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUMI. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienții adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post- trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib
III. Criterii de exludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina
IV. Tratament
Tratamentul cu Fedratinib trebuie început și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Doza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală.
Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităților hematologice și non-hematologice și deficitului de tiamină.
Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată.
Pentru toxicități hematologice și non-hematologice, de gradul 3 și peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la =gradul 2, respectiv la =gradul 1, sau la nivelul inițial și se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.
Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină:
Înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului, concentrațiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienților trebuie să li se administreze zilnic în scop profilactic 100 mg de tiamină pe cale orală și trebuie să li se evalueze concentrațiile de tiamină.
Gestionarea concentrațiilor de tiamină și tratamentul encefalopatiei Wernicke (EW)
Reducerea dozei
În cazul concentrațiilor de tiamină
Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se administrează doze de 100 mg o dată pe zi, pe cale orală, până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.
În cazul concentrațiilor de tiamină <30 nmol/l fără semne sau simptome de EW
Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se începe tratamentul cu tiamină parenterală la doze terapeutice până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.
În cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină
Se oprește tratamentul cu Fedratinib și se administrează imediat tiamină parenterală la doze terapeutice.
*intervalul normal poate diferi în funcție de metodele utilizate de laborator
Doze omise
Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată.
Mod de administrare
Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, și continuată ulterior după cum este indicat clinic.
Administrarea Fedratinib împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături.
Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienții obțin beneficii clinice.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.
Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x 10^9/l.
Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate.
Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creșterii potențiale a expunerii, pacienții cu insuficiență renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranței cel puțin o dată pe săptămână și, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacțiilor adverse.
Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) și orice creștere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta >65 de ani).
În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacții adverse hematologice, și non- hematologice, au fost anemia și trombocitopenia, respectiv diareea, greața și vărsăturile. Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost anemia (2,5%) și diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienții cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg.
VI. Monitorizarea tratamentului
Testarea inițială a concentrațiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) și a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Se oprește tratamentul cu Fedratinib la latitudinea medicului la recurența toxicității hematologice de gradul 4. Deasemenea, se oprește tratamentul în cazul reapariției unei creșteri de gradul 3 sau peste a ALT sau AST (alanin aminotransferazei), amilază/lipază sau bilirubină și în cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină.
Tratamentul trebuie oprit la pacienții care nu pot tolera o doză de 200 mg Fedratinib o dată pe zi.
VIII. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de care medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).
16.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratați anterior care prezintă mutații și pentru cei fără mutații și neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină.
● Acalabrutinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară, cu sau fără mutații.
● Acalabrutinib în asociere cu Venetoclax* cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL):
–ca tratament de primă linie:
● în monoterapie la pacienții care prezintă mutații/deleții;
● în monoterapie la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**;
● în asociere cu obinutuzumab la pacienții care prezintă mutații/deleții;
● în asociere cu obinutuzumab la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**
() în asociere cu Venetoclax*
() în asociere cu Venetoclax și obinutuzumab*
* pacienții adulți cu LLC netratati anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumabde maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP
** inclusiv pacienți cu status IGHV nemutat
–pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienți care prezintă intoleranță la inhibitori BTK
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● sarcină^1 ;
● alăptarea;
● insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C.
^1 Criteriu relativ de excludere, doar dupa o analiza atenta beneficiu-risc; acalabrutinib nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb
IV. TRATAMENT:
Forma de prezentare
Comprimate filmate, concentrație 100 mg
Doze
Doza de acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).
Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.
Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab
Tratamentul cu acalaburinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: acalabrutinib în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 2), 8 și 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.
Acalabrutinib în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab
Tratamentul cu acalabrutinib în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab se administrează până la progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile).
Acalabrutinib trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.
Atunci când acalabrutinib este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri.
Mod de administrare
Acalabrutinib este indicat pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, la aproximativ același moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate.
Ajustarea dozelor
● Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 ani).
● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra acalabrutinib numai dacă beneficiile tratamentul depășesc riscurile și acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția semnelor de toxicitate.
● Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B).
Recomandările privind modificarea dozelor de acalabrutinib în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse*
Reacție adversă
Apariția reacției adverse
Modificarea dozei (doza de început = 100 mg la intervale aproximative de 12 ore)
Trombocitopenie de gradul 3 cu sângerare, Trombocitopenie de gradul 4 Sau Neutropenie de gradul 4 care persistă mai mult de 7 zile Toxicități non-hematologice de gradul 3 sau mai severe
Prima și a doua
Se va întrerupe administrarea acalabrutinib. Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinib în doze de 100 mg la intervale de aproximativ 12 ore.
A treia
Se va întrerupe administrarea acalabrutinib. Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinib în doze de 100 mg o dată pe zi.
A patra
Se va întrerupe definitiv tratamentul cu acalabrutinib.
* Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
Particularități:
Limfocitoza ca efect farmacodinamic:
● după inițierea tratamentului, la unii dintre pacienții cu LLC tratați cu inhibitori de Bruton tirozin- kinază, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de = 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei;
● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:
● Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - nu trebuie administrați concomitent cu acalabrutinib;
● În cazul unei intervenții chirurgicale, trebuie analizate beneficiile și riscurile întreruperii tratamentului cu acalabrutinib timp de cel puțin 3 zile înainte și după intervenție;
● Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
–testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;
–la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice;
–monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerelor cutanate și sfătuiți să se protejeze de expunerea la soare;
● La pacienții care dezvoltă fibrilație atrială în timpul tratamentului cu acalabrutinib, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecțiuni tromboembolice. La pacienții cu risc înalt de afecțiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice decât acalabrutinib.
● Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu acalabrutinib.
● Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu acalabrutinib și timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze.
● Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentrațiile plasmatice de acalabrutinib.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
● Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră și infecții, sângerare) sau non-hematologică;
● Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului;
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz;
● Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală;
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficiența tratamentului cu acalabrutinib în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshop on CLL):
● criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei, și
● clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu acalabrutinib se întrerupe:
● când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;
● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
● sarcină^2.
^2 Dupa o analiză atentă beneficiu-risc
VIII. PRESCRIPTORI
● Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).
● Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
17.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM1. CANCER MAMARI. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
a)Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculara prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante.
c)Trastuzumab Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut sau HER2 ultrascăzut, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament.
Aceaste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru indicația prevazută la pct. I litera a):
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.
Pentru indicația prevăzută la pct.I litera b):
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanță sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante).
Pentru indicația prevăzută la pct.I litera c):
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) sau HER2 ultrascăzut (status documentat de tumoră cu HER2 ultrascăzut, definit printr-un scor IHC >0<1+, IHC 0+ sau IHC 0 cu imunomarcaj membranar), care au primit anterior cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament.
III. Criterii de excludere/contraindicații
● Sarcină/alăptare.
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită(pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatica - tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant) .
● Metastaze cerebrale instabile din punct de vedere clinic (care prezinta simptomatologie neurologică) - la aprecierea medicului curant. Prezenta / absenta tratamentului local anterior nu este un criteriu de excludere atata vreme cât metastazele cerebrale sunt stabile neurologic.
IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum) și nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină.
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât și în foaia de observație) numele și numărul lotului medicamentului administrat.
Boală pulmonară interstițială/pneumonită
Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) și/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg și zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienții cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție.
Neutropenie
În studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluție letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și înainte de administrarea fiecărei doze, precum și conform indicațiilor. În funcție de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum.
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcțională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziție multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum și la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Deoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A și gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A și gp P, nu a avut ca rezultat nicio creștere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P.
Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.
Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.
Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau amețeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum.
VI. Schema terapeutică
Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.
Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
Premedicație
Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.
Doză întârziată sau omisă
Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse1. Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită
● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1):
–Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi:
() dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puțin de la data debutului, se menține doza;
() dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel.
–Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste):
–Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;
–Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
2.Neutropenie
● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) - se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin, apoi se va menține doza.
● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l):
–Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin;
–Se va reduce doza cu un nivel.
● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 10^9/l și temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susținută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră:
–Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare;
–Se va reduce doza cu un nivel.
3.Fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scăzută
● FEVS mai mare de 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20% - se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mică de 10%:
–Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum;
–Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni.
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20%:
–Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;
–Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeași doză.
● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mare de 20%:
–Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
● Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică - se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
● Sarcina/alăptare.
● Reacții adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
● Decizia medicului oncolog curant.
● Decizia pacientului.
VIII. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
2.CANCER GASTRICI. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):
Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
Aceaste indicație se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanță ECOG 0-2.
● Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)],
Pacienți care au primit anterior cel puțin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
III. Criterii de excludere/contraindicații
● Sarcină/alăptare.
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant).
● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant).
● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ
IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea subpct. V de la cancer mamarVI. Schema terapeutică
Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului .
Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
Premedicație
Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.
Doză întârziată sau omisă
Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
● Sarcina/alăptare.
● Reacții adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
● Decizia medicului oncolog curant.
● Decizia pacientului.
VIII. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
18.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFAI. Indicație: ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip B
Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologica a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plamanilor, măduvei osoase și creierului.
Boala Niemann-Pick are 4 forme:
1.tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni).
Pacienții prezintă: neurodegenerescență severă, hepatosplenomegalie și infecții respiratorii.
2.tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani).
Pacienții prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie și deficiențe în procesul de învățare), pneumopatie interstițală decelabilă prin investigații imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcționale respiratorii pun în evidență o disfuncție de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP).
3.tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât și la vârsta adultă.
Pacienții prezintă aceleași semne și simptome ca și în cazul formei A/B, mai puțin afectarea de tip neurologic.
4.tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescență.
Pacienții prezintă o deteriorare psihică și cognitivă progresivă pe parcursul a câțiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutațiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutațiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcționale, care conduce la acumularea colesterolului și a altor lipide în celule.
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:
–valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic).
Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B și B este tratamentul de substituție enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS).
Olipudază alfa este tratamentul specific de substituție enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B și B.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfaa) pentru pacienții sub 18 ani:
–Pacienți cu vârsta ≥1 an și <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B și B.b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulți:
–Pacienți cu vârsta ≥18 ani– Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B și B– Pacientul trebuie să îndeplineasca unul sau mai multe dintre următoarele criterii:a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% și 70% din valoarea estimatăb. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferință utilizându-se RMN)c. Trombocite ≤65 x 10^9/L2. Criterii de excludere din tratament– Prezența Hepatitei B sau C– Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat– Pacientă însărcinată– Pacientă care alăptează– Pacienți pediatrici boală Niemann-Pick tip AIII. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienților c u boală Niemann-Pick tip A/B și tip B:
Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
Doze
Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacții asociate perfuziei și/sau creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creștere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacții adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30.
Adulți
Faza de creștere a dozei
Doza inițială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1:
Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți
Pacienți adulți (≥ 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0)
0,1 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2)
0,3 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4)
0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6)
0,6 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8)
0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10)
1 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12)
2 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14)
3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC = 30. Pentru pacienții cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Faza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤30. Pentru pacienții cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Copii și adolescenți
Faza de creștere a dozei
Doza inițială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienții copii și adolescenți, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 2:
Tabelul 2: Schema de creștere a dozei la pacienții copii și adolescenți
Pacienți copii și adolescenți (0 până la 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0)
0,03 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2)
0,1 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4)
0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6)
0,3 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8)
0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10)
0,6 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12)
1 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14)
2 mg/kg*
A noua doză (Săptămâna 16)
3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Faza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Pacienți cu IMC> 30
La pacienții adulți, copii și adolescenți cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creștere și întreținere a dozei).
Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălțimea reală în m)^2
Exemplu:
Pentru un pacient cu:
–IMC de 38– greutate corporală de 110 kg– cu o înălțime de 1,7 m.
Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,7^2 = 86,7 kg.
Doze omise
O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări.
În timpul fazei de creștere a dozei
Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creșterii dozei conform schemei utilizate la adulți (Tabelul 1) sau la copii și adolescenți (Tabelul 2).
Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creșterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
În timpul fazei de întreținere
Dacă se omite 1 perfuzie de întreținere: trebuie administrată doza de întreținere și schema de tratament ajustată în consecință.
Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreținere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreținere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreținere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni.
Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreținere consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor
Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creștere a dozei. Dacă concentrațiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea inițială și > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creștere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reinițierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creștere a dozei descrisă în Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți și recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise).
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Mod de administrare
Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie.
După reconstituire și diluare, soluția se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absența reacțiilor asociate perfuziei (în cazul reacțiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare și durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 și Tabelul 4:
Tabelul 3: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la pacienții adulți
Doză mg/kg
Viteza de perfuzare Durata perfuziei
Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1
Treapta 2
Treapta 3
Treapta 4
0,1
20 ml/h pentru 20 min.
60 ml/h pentru 15 min.
Nu se aplică
Nu se aplică
0,3 până la 3
3,33 ml/h pentru 20 min.
10 ml/h pentru 20 min.
20 ml/h pentru 20 min.
33,33 ml/h pentru 160 min.
220 n.
Tabelul 4: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la copii și adolescenți
Doză mg/kg
Viteza de perfuzare Durata perfuziei
Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1
Treapta 2
Treapta 3
Treapta 4
0,03
0,1 mg/kg/h pentru durata perfuziei
Nu se aplică
Nu se aplică
Nu se aplică
18 min.
0,1
0,1 mg/kg/h pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h în continuare
Nu se aplică
Nu se aplică
35 min.
0,3
0,1 mg/kg/h pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h pentru 20 min.
0,6 mg/kg/h în continuare
Nu se aplică
60 min.
0,6
0,1 mg/kg/h pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h pentru 20 min.
0,6 mg/kg/h pentru 20 min.
1 mg/kg/h în continuare
80 min.
1
100 min.
2
160 min.
3
220 min.
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele și simptomele reacțiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greață și vărsături, și alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcție de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită și se inițiază tratament medical adecvat, după cum este necesar.
În caz de reacții severe de hipersensibilitate și/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat.
La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei.
Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreținere
Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, poate fi luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează doza de întreținere și care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienților să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului care prescrie medicamentul.
Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistență medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgență. Dacă apar reacții anafilactice sau alte reacții acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniția un tratament medical adecvat și se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locație în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele și vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu și nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul.
Evaluări necesare pentru toți pacienții
În timpul creșterii dozei, ALAT și ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea inițială și este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcție de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecății clinice a medicului.
După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul inițierii tratamentului.
Testarea funcției pulmonare și imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori.
Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori
● Dimensiunea splinei în funcție de SOC local (RMN este preferat)
● Dimensiunea ficatului în funcție de SOC local (RMN este preferat)
● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluție este preferat)
● Funcția pulmonară (pacienți cu vârsta >5 ani):
–Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo)– Capacitatea vitală forțată (CVF)– Volumul expirator forțat în prima pe secundă (VEF)– Capacitatea pulmonară totală (CPT)
–Timp de protrombină– Timp parțial de trombolastină– INR– D-dimerii
● Chitotriozidaza
Contraindicații
Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului– Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.– Lipsa oricărui beneficiu clinic și/sau paraclinic după minim 1 an de tratament.V. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitățile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie, genetică umană și medicină internă.
Tip HGMM
Indicații autorizate în trombo-profilaxie
Doze recomandate
Durata
Dalteparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
2500 UI/zi - risc moderat; 5000 UI/zi - risc mare
Durata medie e de 5 - 7 zile; până când pacientul se poate mobiliza
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
5000 UI/zi
Durata medie e de 5 - 7 zile;
Profilaxia trombozelor la pacienții constrânși la limitarea mobilizării datorită unor afecțiuni medicale acute
5000 UI/zi
Durata medie e de 12 până la 14 zile în cazul pacienților cu mobilitate restricționată
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
20 mg/zi - risc moderat; 40 mg/zi - risc mare
Durata medie e de 7 - 10 zile;
Enoxaparinum (original și biosimilar)
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
40 mg/zi
Durata medie e de 7 - 10 zile;
Profilaxia tromboembolismului venos la pacienții imobilizați la pat datorită unor afecțiuni medicale acute, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, infecțiile severe și bolile reumatismale
40 mg/zi
Minimum 6 zile și va fi continuat până la mobilizarea completă a pacientului
Nadroparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
0,3 ml/zi
Durata medie e de 7 - 10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
0,3 ml și/sau 0,4 ml și/sau 0,6 ml/zi în funcție de greutatea pacientului și de momentul operator
Durata medie e de 7 - 10 zile;
Reviparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
0,25 ml/zi - risc moderat;
Durata medie e de 7 - 14 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
0,6 ml/zi
Durata medie e de 7 - 14 zile;
Tinzaparinum
Profilaxia trombozei venoase postoperatorii la pacienții cu risc moderat de tromboză (chirurgie generală)
3500 UI/zi
Durata medie 7 - 10 zile
Profilaxia trombozei venoase la pacienții cu risc mare de tromboză (ex. artroplastia de șold)
4500 UI/zi
Durata 7-10 zile
Fondaparinux
Profilaxia trombozei venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale considerați a avea un risc crescut de complicații tromboembolice (ex. Intervenții chirurgicale pentru cancer abdominal)
2.5 mg/zi
Durata 5-9 zile
Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior.
2.5 mg/zi
Durata 5-9 zile sau până la 24 zile la pacienții la care s-a practicat o intervenție chirurgicală pentru fractură de șold
Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți cu afecțiuni medicale considerați a avea risc crescut de ETV și care sunt imobilizați datorită unor boli acute.
2.5 mg/zi
Durata 6-14 zile
Rivaroxabanum
Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului
10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrat oral o dată pe zi
Tratament inițiat în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuat: 5 săptămâni pentru indicația în chirurgia șoldului; 2 săptămâni pentru indicația în chirurgia genunchiului;
Apixabanum
prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului
2,5 mg administrat oral de 2 ori/zi
Tratament inițiat în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuat: 32 de zile pentru artroplastia de sold 10 pana la 14 zile pentru artoplatia de genunchi
Dabigatranum etexilatum
Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală de protezare completă a genunchiului
110 mg administrat oral de 2 ori/zi
Tratament initiat cu 110 mg în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale si continuat cu 220 mg/zi timp de 10 zile
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:
1.Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră
Pentru pacienții la care s-a efectuat o artroplastie de șold, de genunchi sau o intervenție pentru o fractură de șold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat și ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operație. De asemenea, în toate cazurile cu indicație de profilaxie a complicațiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.
2.Pacienții oncologici:a. La pacienții cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operație;b. În tratamentul pacienților cu TEV confirmat pentru a preveni recurența, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.
3.Pacienții cu boli neurologice imobilizația. La pacienții cu factori de risc pentru TEV și mobilitate restricționată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim).
4.Alte situații:a. gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent- patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b. Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.c. Tromboze în alte teritorii vasculare - de exemplu tromboza de arteră hepatică secundară, posttransplant hepatic, la care tipul de anticoagulant, doza și durata tratamentului se vor face conform recomandărilor medicului specialist din centrele de acreditare pentru activitatea de transplant.
III. Monitorizarea tratamentului
Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicație hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul și va trimite de urgență pacientul la medicul specialist.
IV. Criterii de excludere din tratament:a. stări hemoragice;b. insuficiență renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.V. Reluarea tratamentului
Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgență, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).
VI. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
