Ordin nr. 461 din 18 mai 2010

Având în vedere:

–art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare,

–Referatul de aprobare al Ministerului Sănătăţii nr. 4.919/2010 şi al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. D.G. 367 din 13 mai 2010,

în temeiul dispoziţiilor art. 281 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ale art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu completările ulterioare,

ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin:

Articolul I

Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările ulterioare, se modifică după cum urmează:

1.Poziţia nr. 62 va avea următorul cuprins: "1.│62│H005E│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE".

2.Poziţia nr. 63 va avea următorul cuprins: "1.│63│H006C│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE".

3.Poziţiile nr. 64, 66 şi 68 se abrogă.

4.Poziţia nr. 104 va avea următorul cuprins: "1.│104│L039M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM".

5.Poziţia nr. 106 va avea următorul cuprins: "1.│106│L041M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANKILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI **INFLIXIMABUM, ADALIMUMABUM, **ETANERCEPTUM".

6.Poziţia nr. 108 va avea următorul cuprins: "1.│108│L043M│DCI│ PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI **INFLIXIMABUM, ADALIMUMABUM, ETANERCEPTUM, **RITUXIMABUM".

7.Poziţia nr. 116 va avea următorul cuprins: "1.│116│LB01B│DCI│ HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB".

8.Poziţia nr. 117 va avea următorul cuprins: "1.│117│LB02B│DCI│ HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC".

9.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (B014I) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 1.

10.Protocoalele terapeutice corespunzătoare poziţiei nr. 62 cod (H005E) şi poziţiei nr. 63 cod (H006C) se modifică şi se înlocuiesc potrivit anexei nr. 2.

11.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 3.

12.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 4.

13.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 5.

14.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 6.

15.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 7.

16.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 8.

17.Protocoalele terapeutice corespunzătoare poziţiei nr. 116 cod (LB01B) şi poziţiei nr. 117 cod (LB02B) se modifică şi se înlocuiesc potrivit anexei nr. 9.

18.Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 143 cod (N024G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 10.

Articolul II

Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, direcţiile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Articolul III

Anexele nr. 1-10*) fac parte integrantă din prezentul ordin.

Notă *) Anexele nr. 1-10 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 386 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1.

Articolul IV

Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătăţii,

Cseke Attila

Preşedintele Casei Naţionale

de Asigurări de Sănătate,

Nicolae Lucian Duţă

Anexa 1

PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I)

Sulodexide prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos.

De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.

I. Criterii de includere în tratamentul specific:

Sulodexide este indicat în:

–prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,

–tromboză venoasă profundă (TVP) şi în prevenţia recurentei TVP,

–ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurentă unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,

–tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,

–tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente/tratamentul durerii de repaus,

–tratament al unei leziuni ischemice,

–tratamentul insuficienţei cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.

Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii Sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă ca eficacitatea Sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea Sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.

II. Doze şi mod de administrare

Capsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Sulodexide) de 2 ori pe zi.

Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.

Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.

În general, este indicat să se inceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.

Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.

Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.

Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.

Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la Sulodexide, heparina, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. Diateză şi boli hemoragice.

V. Reacţii adverse

Conform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:

Capsule moi: tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi şi epigastralgii.

Soluţie injectabila: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.

VII. Iniţierea tratamentului

Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboza) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialisţii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.

VIII. Continuarea tratamentului

Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.

Anexa 2

PROTOCOL TERAPEUTIC în ACROMEGALIE (H005E)

GHID DE DIAGNOSTIC

Acromegalia este o boală rară, caracterizată prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH), cu multiple complicaţii cardiovasculare, metabolice şi care netratată scurtează durata vieţii pacienţilor. Incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. În peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe şi rareori se datorează unor tumori extrahipofizare care secretă GHRH (de exemplu, pancreatice).

Criterii de diagnostic:

1.examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.

2.determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore

3.determinarea insuline-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vărstă şi sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordonează Programul Naţional de Tumori Endocrine din România.

4.imagistică - rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră

5.Anatomopatologie cu imunocitochimie.

Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestivă de acromegalie activă cu risc crescut pentru complicaţii.

Există şi cazuri de acromegalie cu GH crescut şi IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se impune diagnosticul diferenţial al IGF1 crescut cu GH normal în numeroase situaţii.

Diagnosticul etiologic se face prin imagistică tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrofe.

Complicaţii

1.Provocate de de excesul de GH şi IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterială-HTA, cardiomiopatie secundara, aritmii, valvulopatii, insuficienţă cardiacă), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoză benignă de colon

2.Neurologice, date de expansiunea tumorala: sindrom de chiasmă optică, hipertensiune intracraniană

3.hipopituitarism în grade variate, în cazul macroadenoamelor hipofizare

Prognostic: pacienţii cu acromegalie netratată au o mortalitate crescută de 2-4 ori faţă de populaţia generală. O metaanaliză a studiilor mai recente a arătat ca există un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele.

GHID DE TRATAMENT

Obiective:

a. înlăturarea tumorii,

b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1,

c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.

Metode terapeutice:

1.chirurgia tumorii hipofizare

2.tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1)

3.radioterapia hipofizară

Mijloace de tratament:

1.Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm şi atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor.

Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.

În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.

Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareză oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).

Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă sau boală respiratorie severă.

2.Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică

a)Agonistii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolină s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii:

–când pacientul preferă medicaţia orală

–la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF-1 modest crescute

–ca terapie adiţională la agonistii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală

Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie.

b)Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc) - se leagă de subtipurile 2 şi 5 de receptori de somatostatin, având ca efect antisecretor pentru GH şi scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al GH.

Studiile pe termen lung au indicat că agonistii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml şi să normalizeze IGF-1 seric la circa 44% şi respectiv 34% dintre pacienţi. La mulţi dintre pacienţii cu acromegalie care primesc astfel de medicaţie apare reducerea discretă a volumului tumoral.

Efecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament.

Frecvent apar multiplii calculi biliari mici şi namol biliar dar rar se produce colecistită, scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită.

c)Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este o metodă de tratament de linia a patra. Acţionează prin blocarea receptorilor periferici de GH, ca urmare, pentru monitorizarea eficienţei tratamentului se foloseşte IGF1. Eficienţa după 1-4 ani de tratament este de 62-78% din pacienţi administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF-1 în pofida tratamentului maximal cu alte modalităţi terapeutice.

Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienţi).

3.Radioterapia hipofizară este o metoda de a treia linie terapeutică; este indicată la:

–pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni.

–pacienţi la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni şi contraindicaţii la chirurgie

–pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul medicamentos

Radioterapia convenţională (radioterapia fracţionată conformaţională sau radioterapia stereotactică) poate diminua nivelul GH şi normaliza IGF-1 la peste 60% din pacienţi, dar răspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la efectuarea radioterapiei. Pe această perioadă este necesar de obicei un tratament medicamentos.

O alternativă la radioterapia convenţională este radioterapia focală în doză unică cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber Knife, cu rate de remisiune în investigatie, între 29 şi 60%. Radiochirurgia este preferată atunci când tumora are volum mai mic.

Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare.

PROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICE

Principii_Indicaţii

1.În microadenoamele hipofizare (<10 mm) şi tumorile hipofizare mijlocii (diametrul de 10-20 mm), chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează analogi de somatostatin; dacă efectul este parţial după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doza maximă, se aplică radioterapia şi se continuă terapia cu analogi de somatostatin până ce radioterapia are efect (minim 5 ani)

2.În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).

Dacă răspunsul este parţial, după 6 luni de tratament din care 3 luni cu doza maximă, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia.

3.În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ

1.Categorii de pacienţi eligibili

Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:

A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasmă optică.

B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.

C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapie

D. Postiradiere, în primii 15 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului.

Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale de primă intenţie, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu analogi de somatostatină.

2.Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză)

┌────────────┬──────────┬──────────┬──────────┬──────────┐

│ data │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 120 min │

├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤

│Glicemie │ │ │ │ │

├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤

│GH │ │ │ │ │

└────────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┘

Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele.

b. IGF1. O valoare crescută susţine diagnosticul de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1 seric, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. O valoare crescută a IGF1 în condiţiile unui GH normal în OGTT nu asigură un diagnostic de certitudine, nici includerea în tratamentul medicamentos.

c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml se considera acromegalie activă

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.

N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).

3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.

–Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

–Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la bărbaţi).

–Ex oftalmologic: FO, câmp vizual

–Electrocardiograma (EKG)

–Ecografie colecist

4.Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer):

–Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare

–Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign

–Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn

POSOLOGIE

LANREOTIDA (SOMATULINE PR)

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Acest preparat se administrează în doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.

OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR)

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluarea de după primele 3 luni la cererea medicului curant.

Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1æg/l şi cu nivele normalizate de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog.

În centrele de endocrinologie care au dotarea şi experienţa necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu agonist de somatostatină să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100æg sc) (vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Această Testare este opţională.

MONITORIZAREA ACROMEGALILOR în TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.

1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

În primul an de tratament: la 3 şi 6 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament, apoi evaluări anuale.

Evaluările vor cuprinde:

–GH bazal(minim 4 probe la 4 ore interval), IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici)

–examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)

–ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)

–examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)

–EKG şi analize curente

După 3 ani de tratament fără intrerupere, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de iniţială, cu menţiunea că GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză.

2.Criterii de eficacitate terapeutică:

A. Criterii de control terapeutic optim:

● Simptomatologie controlată

● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH seric sub 1 ng/ml în OGTT

● IGF1 normal pentru vârstă şi sex (valorile normale pentru populaţia din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică pentru endocrinologie şi tumori endocrine)

B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet)

● Simptomatologie controlată

● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore

● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea iniţială

3.Criterii de ineficientă terapeutică:

● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau

● GH nesupresibil în timpul testului OGTT ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore

● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard)

● Masa tumorală hipofizară evolutivă

La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni. Dacă după primele 3 luni răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea dozei maxime: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau octreotid LAR 30 mg im la 4 săptămâni.

a. Dacă la evaluarea de 3 sau 6 luni sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doza până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului.

b. Dacă la evaluarea de 6 luni nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă după 3 luni de doza maximă de tratament cu analog de somatostatină, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară (chirurgie, radioterapie sau blocant de receptor pentru GH, după caz). În caz contrar, terapia cu analogi de somatostatină nu va mai fi avizată de comisia CNAS.

c. Dacă la evaluarea de 6 luni, după 3 luni de doză maximă de tratament cu un analog de somatostatină, sunt îndeplinite criteriile de ineficienţă terapeutică, tratamentul va fi întrerupt. Medicul evaluator poate cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză).

e. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu lanreotidă sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN

● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 6 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metoda terapeutică antitumorală complementară

● Pacienţi care au criterii de ineficientă terapeutică

● Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu analog de somatostatin care are eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot deveni eligibili conform condiţiilor de includere.

● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit)

● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicaţiei.

CATEGORII DE PACIENŢI ELIGIBILI PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1.Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus)) şi nu au indeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol)

2.Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, deşi au fost operaţi, supuşi radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentului cu pegvisomant (Somavert) este aceiaşi cu aceea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

POSOLOGIA TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT-R)

Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.

Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.

Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert)

Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitara, unde se vor efectua:

A. La interval de 4 săptămâni, în primele 6 luni:

a)Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Somavert cu 5 mg/zi, în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

b)Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni:

a)Imagistică - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral;

b)IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:

a)Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron /estradiol b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert)

1.Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial+/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice

2.Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului

3.Lipsa normalizării pentru vârstă şi sex a IGF1 seric după 6 luni de tratament cu doză maximă. (determinare efectuată cu o metodologie şi standarde ale valorilor populaţiei din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică de endocrinologie şi tumori endocrine)

4.Lipsa de complianţă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

5.Pacienţi cu acromegalie activă care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei cu analogi de somatostatină

ASPECTE ORGANIZATORICE INSTITUŢIONALE

Diagnosticul şi schema de tratament a unui bolnav acromegal se face de către un serviciu de endocrinologie dintr-un spital, prin explorari în condiţii de internare. Alegerea metodelor terapeutice, a secvenţei în care se aplică şi a monitorizării eficienţei terapiei este responsabilitatea unităţii sanitare şi a medicilor implicati direct în îngrijirea bolnavilor.

Selectarea bolnavilor pentru tratamentul cu analogi de somatostatin sau cu blocanţi de receptori de GH de tip Pegvisomant aparţine medicului curant endocrinolog, care va respecta recomandările din ghidurile de consens diagnostic şi terapeutic avizate de Ministerul Sănătăţii din România. Toţi acromegalii care sunt incluşi în programul de tratament medicamentos gratuit al CNAS vor fi incluşi în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon)

Medicul endocrinolog are responsabilitatea completării fişei pacientului cu datele specifice de evaluare efectuate într-o clinică universitară, urmăririi şi controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică, cu obligaţia de a înştiinţa CNAS şi CJAS în cazul pacienţilor care primesc acest tratament gratuit prin Asigurările Sociale. Efectuarea tratamentului se face de regulă în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.

Medicul curant endocrinolog completează fişa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS care are în evidenţă pacientul respectiv. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise, şi va ataşa epicriza foii de observaţie a serviciului de endocrinologie care a internat pacientul, şi buletinele de analize autorizate pentru explorările efectuate ambulator.

Comisia de experţi a CNAS analizează fişa pacientului şi comunică decizia trimiţând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligaţia de a o transmite atât pacientului cât şi medicului endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei şi continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi criterii de excludere).

Pe baza aprobării, medicul curant stabileşte doza şi modul de administrare al medicamentului. Iniţierea tratamentului care va fi prescris sub formă de reţetă fără contribuţie personală, se va face exclusiv de medicul endocrinolog. Doar la iniţierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripţia cu analogi de somatostatin sau pegvisomant. Medicul de familie va continua tratamentul cu analogi de somatostatin sau pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinică universitară, pentru evaluarea eficienţei tratamentului. Clinica universitară va verifică includerea pacientului acromegal aflat sub tratament medicamentos antitumoral în baza de date naţională a pacienţilor cu tumori endocrine (baza de date în responsabilitatea Institutului Naţional de Endocrinologie C.I Parhon)

Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris de către pacient sau de către medicul sau de familie medicului endocrinolog curant, clinicii universitare care a evaluat eficienţa tratamentului şi comisiei CNAS. În cazul unor controverse profesionale privind indicaţia şi continuarea tratamentului, asocierea cu alte metode terapeutice, situaţii neprevăzute, etc. expertiza profesională endocrinologică va fi efectuată de unitatea sanitară desemnată de Ministerul Sănătăţii ca responsabilă de Programul Naţional pentru Tumori Endocrine.

Tratamentul comorbidităţilor are un impact important asupra calităţii vieţii şi mortalităţii.

Tratamentul eficace al hipersecreţiei GH/IGF-1 va controla aceste comorbidităţi în proporţie variabilă, dar unele pot persista chiar şi după controlul biochimic al acromegaliei (iar unele se pot ameliora chiar dacă nu se obţine controlul biochimic). Toate complicaţiile trebuie diagnosticate şi tratate activ, indiferent de controlul GH şi IGF-1.

Adaptat după ghidurile de consens european/internaţional:

1.Melmed S, Casanueva F, Cavagnini F, Chanson P, Frohman LA, Gaillard R, Ghigo E, Ho K, Jaquet P, Kleinberg D, Lamberts S, Laws E, Lombardi G, Sheppard MC, Thorner M, Vance ML, Wass JA, Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005; 153: 737-40.

2.S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A. B. Grossman, D. Kleinberg, D. Clemmons, P. Chanson, E. Laws, J. Schlechte, M. L. Vance, K. Ho, and A. Giustina "Guidelines for Acromegaly Management: An Update" J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5): 1509-1517

PROTOCOL TERAPEUTIC în TUMORI NEUROENDOCRINE (H006C)

Tumorile neuroendocrine (TNE) afectează celulele sistemului neuroendocrin difuz, care secretă o mare varietate de peptide şi neuroamine, determinând sindroame clinice diverse.

Locurile de origine ale TNE includ, (1) celulele enterocromafine ale tractului digestiv, (2) pancreasul endocrin, (3) celulele neuroendocrine din plămâni, bronhii şi timus.

TNE sunt tumori rare, cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la 1 milion de locuitori.

Majoritatea TNE sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi ficat şi, mai rar, în oase, plămâni şi creier. În ciuda metastazării, aceste tumori au creştere lentă şi activitate mitotică redusă, debut insidios, fiind diagnosticate după 1-2 ani de la debut.

TNE pot fi împărţite după tipul secreţiei endocrine şi/sau după potenţialul malign.

După secreţia endocrină se împart în două: tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame, tumori carcinoide) şi tumori nonfuncţionale. TNE se pot asocia cu tumori ale altor glande endocrine, în special cu MEN (Neoplazie endocrină multiplă): MEN I (paratiroidă, hipofiză, pancreas endocrin) şi MEN II (carcinom medular tiroidian, medulosuprarenală, paratiroidă). Sindromul carcinoid este expresia clinică a eliberării în circulaţia sistemică de amine bioactive (serotonină, histamină şi tachikinine) şi apare, de regulă, în stadiile de boală metastatică. Simptomatologia clasică include flush cutanat tranzitor, diaree, crampe abdominale.

După potenţialul malign TNE se împart în mai multe clase: tumori bine /moderat diferenţiate (benigne sau maligne); tumori slab diferenţiate/anaplastice; carcinoide bronşice cu celule mici, atipice.

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii, chemoembolizarea arterei hepatice, chimioterapia citotoxică, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon). Noi agenţi terapeutici (aflaţi în studii privind eficacitatea) includ radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină şi chimioterapia cu inhibitori de receptori tirozin-kinazici.

Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid) reprezintă un tratament pentru controlul simptomatologiei clinice produsă de secreţia aminelor biogene şi pentru reducerea nivelului unor markeri hormonali; are efect limitat în reducerea volumului tumoral, şi aceasta la tumorile bine/moderat diferenţiate, care prezintă receptori de somatostatin sensibili. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate. Există cazuri rezistente la tratament.

I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1.Clinica

Prezenţa sindromului carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) sau alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) sau asimptomatic

2.Criterii biochimice umorale

Markerii umorali biochimici pozitivi:

2.a. markeri umorali generali: cromogranina A, serotonina şi 5-HIAA cu sensibilitate maximă; HCG(α,â), NSE, PP, tachikinina cu sensibilitate mai mică.

2.b. markeri umorali specifici pentru diverse tipuri ale tumorilor neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine.

3.Histopatologia cu imunohistochimie

3.a. imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE (Enolaza Neuronspecifica) şi pentru receptori hormonali SST(1-5), pentru hormoni gastro enteropancreatici: VIP, gastrină, insulină, glucagon sau pentru serotonină, dopamină

3.b. index de proliferare (agent nuclear KI-67)

4.Imagistica

De regulă în momentul apariţiei sindromului clinic carcinoid, tumora este în fază metastatică.

Metodele de localizare tumorală pot fi CT, RMN, echoendoscopie digestivă, bronhoscopia, scintigramă osoasă*) (dacă există simptomatologie*))

O metodă cu specificitate mai mare, o reprezintă scintigrafia tip Octreoscan (cu radionucleizi, analogi ai somatostatinei, liganzi ai receptorilor pentru somatostatină), ca şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ^11 C-5HTP; aceasta poate detecta mase tumorale mai mici de 0,3 cm. PET cu ^18 FDG este utilă uneori în identificare TNE slab diferenţiate, anaplazice.

Metode imagistice tradiţionale pot evidenţia o masă tumorală primară sau metastatică, fără a preciza natura neuroendocrină: radiografie toracică, ecografie transabdominală, endoscopie digestivă, scintigrafie osoasă cu techneţiu*) (dacă există simptome osoase)

Ghid diagnostic

–Caracteristici clinice ale sindromului carcinoid sugerează diagnosticul şi de regulă, apar la pacienţii cu metastaze hepatice multiple.

–Niveluri crescute de cromogranina A ± serotonina şi acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu 3DS peste media laboratorului susţin diagnosticul de TNE funcţionale. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor C tiroidiene sau paraneoplazici.

–Confirmarea imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET cu radiotrasori specifici, permite localizarea tumorii primare şi a metastazelor.

–Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi trebuie însoţit de precizarea histopatologică a gradului de diferenţiere (slab, moderat sau bun). Aceasta permite o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii.

–Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozari) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).

Tipuri de TNE conform Clasificării clinico-patologice a OMS (2000):

–tumori neuroendocrine bine diferenţiate

–funcţionale

–nefuncţionale

–carcinom neuroendocrin bine diferenţiat

–funcţionale

–nefuncţionale

–carcinom neuroendocrin slab diferenţiat

–tumori mixte endocrine-exocrine

–mase de tip tumoral

GHID TERAPEUTIC

Obiectivele

Controlul simptomatologiei, reducerea volumului tumoral şi a metastazelor cu ameliorarea calităţii vieţii şi prelungirea supravieţuirii.

Metode terapeutice:

A. Chirurgia radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor.

B. Tratament medical cu analogi de somatostatină (Lanreotid, Octreotid LAR, etc)

C. Chimioterapia sistemică cu variate combinaţii

Terapia oncologică tintita cu inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici şi proteinkinaze.

D. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale.

E. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90 - DOTATOC şi Luteţiu^177 - DOTA-octreotat

F. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, radiofrecvenţa, alcoolizare

G. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament

Principii

1.Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii.

2.Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate anaplazice, cu celule mici; există mai multe cercetări clinice în desfăşurare privind eficienţa inhibitorilor de receptor tirozinkinazic.

Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin terapie adjuvantă.

3.Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul hormonal dar este mai puţin eficient în reducerea volumului tumoral; se poate administra după tratamentul chirurgical sau în absenţa acestuia, în scop adjuvant, dacă sd. carcinoid este clinic manifest.

4.Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.

5.Tratamentul cu Interferon este în investigaţii; se poate administra singur sau asociat cu analogi de somatostatină.

II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:

–Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină bine/moderat diferenţiată (carcinoid sau nefuncţională) şi carcinom neuroendocrin bine/moderat diferenţiat (carcinoid sau nefuncţională) cu imunohistochimie pozitivă cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi index de proliferare KI-67, şi cu tumora prezentă sau metastaze prezente postoperator.

–Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A ± serotonina serică sau 5-HIAA urinari)

–Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină în plasmă şi 5-HIIA în urină şi diagnostic histopatologic de TNE bine/moderat diferenţiată.

–Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid (şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut)

–Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi histochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală.

III. Criterii de eficacitate terapeutică:

Control optim (la 3 luni de tratament)

E. controlul simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

F. normalizarea valorilor cromograninei A ± serotonină serică şi 5-HIAA urinar

G. stabilizarea sau reducerea volumului tumoral

Control satisfăcător (la 3 luni de tratament)

a)ameliorarea simptomatologic b) reducerea cu minim 30% a concentraţiilor cromograninei A şi 5-HIAA

IV. Criterii de ineficienţă terapeutică (la 3 luni de tratament)

a)simptomatologie persistentă (sd. carcinoid) sau fără ameliorarea b) markeri serici care nu scad faţă de valoarea iniţială (+/- 20%)

V. Posologie

A. Lanreotid (Somatulin) 30 mg i.m.de două ori pe lună, cu posibilitatea creşterii dozei la 30 mg i.m.de patru ori pe lună

B. Octreotid-LAR (sandostatin) 20 sau 30 mg i.m.o dată pe lună sau maxim de 2 ori pe lună C. Somatuline Autogel 120 mg-soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotida, asigurând injectarea s.c.a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60- 120 mg sc. lanreotida administrată la interval 28 de zile.

Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Somatostatin 100 æg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.

Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid 30 mg intramusculară la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, im. odată pe luna. În cazul unui răspuns insuficient după 3 luni, apreciat după simptomele clinice şi umorale, frecvenţa poate creşte la maxim o injecţie de Lanreotid 30 mg imla fiecare 7 zile sau Sandostatin LAR 30 mg im o dată pe luna.

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

VI. Monitorizarea tratamentului

Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.

Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii.

Perioadele de timp la care se face monitorizarea:

● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant

● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la împlinirea unui an de tratament

● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomandă creşterea dozei dar nu peste doza maximă din ghid, cu reevaluare după alte 3 luni

● dacă după doza maximă de anlog de somatostatin administrată 3 luni se constată ineficienţa terapiei, tratamentul se intrerupe

VII. Procedura de avizare a terapiei:

La iniţierea terapiei cu analog de somatostatină avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 6 luni de tratament, dintre care 3 luni cu doza initiala (vezi Posologia şi Monitorizare)

a)Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament la 12 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul gratuit cu analogi de somatostatin).

b)Dacă medicul evaluator constată la evaluărea de 3 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c)Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite.

VIII. Criterii de întrerupere a terapiei

–absenţa controlului terapeutic satisfăcător după 3 luni de tratament cu doza maximă (persistenţa sindromului clinic carcinoid şi a nivelurilor nesupresate a markerilor umorali)

–apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor

–lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare

–decesul pacientului

IX. Medicii curanţi (prescriptori) sunt medicii endocrinologi şi/sau oncologie şi/sau gastroenterologi.

Anexa 3

PROTOCOL PRIVIND BOALA CRONICĂ ŞI INFLAMATORIE INTESTINALĂ (L034K)

RECOMANDAREA ŞI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE ÎN BOLILE

INFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITĂ ULCERO-HEMORAGICĂ

ŞI BOALA CROHN)

1.INDICAŢII GENERALE

1.1.Prescrierea terapiei cu agenţi biologici în bolile inflamatorii intestinale

Prescrierea terapiei biologice în bolile inflamatorii intestinale nespecifice se va face de către medici prescriptori gastroenterologi, primari sau specialişti, din centre universitare care au experienţa şi echipamentul necesar pentru administrarea şi monitorizarea terapiei, precum şi pentru tratamentul prompt al reacţiilor adverse potenţiale. Ulterior, administrarea medicamentelor se poate face şi în alte centre în care există secţii de gastroenterologie şi personal calificat (medic curant gastroenterolog).

În prescrierea terapiei cu agenţi biologici, medicul prescriptor va lua în considerare factori individuali (vârsta pacientului, tratamentele anterioare şi efectul lor, afecţiunile comorbide, severitatea şi localizarea afecţiunii, prezenţa manifestărilor extraintestinale şi a complicaţiilor specifice), caracteristicile preparatului (calea de administrare, intervalul dintre administrări, etc.), precum şi preferinţa pacientului.

● Infliximab (Remicade(R)) este un agent anti-TNFα himeric constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1, 25% murini şi 75% umani. Se administrează intravenos în perfuzie lentă cu durată de 2 ore, în secţii de gastroenterologie, sub atenta urmărire a medicului curant şi a personalului specializat şi în prezenţa echipamentului de urgenţă destinat tratamentului reacţiilor adverse infuzionale. Inducţia remisiunii se realizează cu 3 doze administrate la 0, 2 şi 6 săptămâni, iar menţinerea remisiunii se realizează cu doze administrate la interval de 8 săptămâni. Pacienţii necesită monitorizare în timpul perfuziei şi 1-2 ore după aceasta (26).

● Adalimumab (Humira(R)) este un agent anti-TNFα complet umanizat de tip IgG1. Se administrează subcutanat, de către pacientul educat în prealabil în acest scop. Inducţia remisiunii se realizează cu 2 doze, la 0 şi la 2 săptămâni, iar menţinerea remisiunii cu doze auto-administrate la interval de 2 săptămâni (27).

Medicul prescriptor trebuie să cunoască că anumite categorii de pacienţi au răspuns limitat la agenţii biologici (vârstnici, fumători, pacienţii operaţi pentru boală Crohn, afectare ileală izolată, boala perianală) sau au un profil favorabil (tineri, nefumători, cu durată redusă a afecţiunii, naivi la agenţi biologici şi imunosupresoare, cu activitate inflamatorie crescută reflectată de valorile crescute ale PCR şi VSH, leziuni endoscopice active). Acest fapt nu determină o limitare a prescripţiilor/aprobărilor pentru categoriile mai sus menţionate, dar trebuie cuprins în informarea individuală a pacientului cu privire la eficienţa terapiei şi în evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.

1.2.Obţinerea consimţământului informat al pacientului

Medicul prescriptor trebuie să informeze pacientul despre eficienţa, dar şi despre reacţiile adverse potenţiale ale terapiei cu agenţi biologici, despre necesitatea de a raporta orice reacţie adversă şi de a respecta riguros protocolul de urmărire.

Medicul prescriptor trebuie să informeze pacientul că terapia cu agenţi biologici nu vindecă afecţiunea.

Medicul prescriptor este singurul în măsură să evalueze individual toate aceste date şi să decidă dacă pacientul are indicaţie de tratament cu agenţi anti-TNFα. Beneficiile şi riscurile acestei terapii trebuie discutate pe larg cu pacientul, care trebuie să îşi exprime, în final, consimţământul informat şi semnat de a urma terapia propusă.

2.INDICAŢIILE TERAPIEI CU AGENŢI BIOLOGICI

2.1.Indicaţii comune (Infliximab şi Adalimumab):

● Pacienţii adulţi cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.

2.2.Indicaţii aprobate doar pentru infliximab

● Copiii (6-17 ani) cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.

● Pacienţii cu boală Crohn fistulizantă activă care nu au răspuns la tratamentul convenţional în doze adecvate

● Pacienţii cu RCUH moderată/severă care nu au răspuns la tratamentul cu corticosteroizi şi imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprină, ciclosporină) în doze adecvate sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse (hipercorticism iatrogen sever, diabet zaharat, glaucom, necroză aseptică de cap femural, osteoporoză, leucopenie, istoric de hepatită medicamentoasă sau pancreatită acută, HTA, epilepsie, hipercolesterolemie).

● Pacienţii cu colită severă/fulminantă, rezistentă la corticoterapia intravenoasă.

2.3.Indicaţii aprobate doar pentru adalimumab

● Pacienţii cu boală Crohn activă şi absenţa sau pierderea răspunsului la Infliximab

● Pacienţii cu boală Crohn cu indicaţie de terapie biologică şi reacţii adverse la Infliximab

3.DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENŢIONAL MAXIMAL

3.1.Tratamentul de inducţie a remisiunii în boala Crohn moderată sau severă cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (în formele severe sau care nu răspund/nu tolerează terapia orală). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. În cazul afectării exclusiv sau predominant ileale, budesonidul în doză de 9mg/zi reprezintă o alternativă la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat şi cu mai puţine efecte adverse.

3.2.Inducerea remisiunii în RCUH moderată sau severă se realizează cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O lună de corticoterapie este o perioadă rezonabilă înainte de a afirma că boala este corticorezistentă/corticodependentă.

3.3.Menţinerea remisiunii. Odată obţinută remisiunea clinică sau/şi cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomandă reducerea progresivă şi oprirea corticosteroizilor. Aceştia nu menţin remisiunea în boala Crohn şi nu sunt indicaţi pentru menţinerea remisiunii în RCUH datorită riscului de apariţie a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoză, miopatie, sensibilitate la infecţii, cataractă, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de menţinere a remisiunii în formele medii sau severe de boala inflamatorie intestinală are la bază imunosupresoarele. Azatioprina în doză de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina în doză de 1- 1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru menţinerea remisiunii în ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (după 2-6 luni de tratament) astfel încât nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul în doză de 25 mg/săptămână, respectiv mg/săptămână, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv menţinerea remisiunii în boala Crohn, deoarece are acţiune imediată. Pacienţii în tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizaţi atent pentru riscul apariţiei unor reacţii adverse notabile (hipersensibilitate, infecţii oportuniste, supresie medulară, toxicitate hepatică, pancreatită acută, afecţiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat în sarcină, precum şi la pacienţii cu afecţiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolică şi non-alcoolică. Aprecierea eşecului imunosupresoarelor trebuie să ţină cont de durata de timp necesară apariţiei efectului.

3.4.În cazul bolii Crohn fistulizante, terapia convenţională adecvată include antibiotice (ciprofloxacină sau/şi metronidazol) şi imunosupresoare (azatioprină, 6-mercaptopurină, metotrexat) în doze uzuale, eventual tratament chirurgical.

3.5.În colita ulcerativă, boala Crohn sau colita nedeterminată, formele severe (fulminante) terapia convenţională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3 zile de corticoterapie intravenoasă pacienţii au încă >3 scaune/zi, răspunsul la terapie este nesatisfăcător (judecat după scorurile de severitate, de ex: manifestări sistemice (febră etc.) şi PCR>45mg/dl), riscul de colectomie este de 75-85%, iar prelungirea corticoterapiei este inutilă şi periculoasă. Aceşti pacienţi necesită o alternativă terapeutică (Infliximab, Ciclosporină sau intervenţie chirurgicală) recomandată în regim de urgenţă.

4.CRITERII PENTRU SELECŢIA PACIENŢILOR

4.1.BOALA CROHN

4.1.1.Boala Crohn formă inflamatorie moderat/severă

Activitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn's Disease Activity Index) (pentru calcularea căruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology (ACG) a căror corespondenţă este expusă mai jos.

┌───────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┐

│CDAI │Clasificarea clinică ACG │

├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤

│Remisiune │Remisiune │

│<150 │Pacient asimptomatic │

├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤

│Uşoară-moderată │Uşoară-moderată │

│150-220 │Pacient ambulator │

│ │Toleranţă alimentară bună pentru lichide, │

│ │solide, fără semne de deshidratare 3-4 scaune/ │

│ │zi, cu/fără produse patologice Scădere ponderală│

│ │<10% din greutatea iniţială Fără anemie, fără │

│ │febră, frisoane sau mase abdominale palpabile │

├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤

│Moderat-severă │Moderat-severă │

│220-450 │>4 scaune/zi, cu/fără produse patologice │

│ │Durere abdominală │

│ │Greaţă/vărsături intermitent │

│ │Scădere ponderală >10% din greutatea iniţială │

│ │Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale │

│ │palpabile │

├───────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤

│Severă-fulminantă │Severă-fulminantă │

│>450 │Pacienţii care satisfac criteriile de mai sus │

│ │devenite mai severe şi persistente, asociază │

│ │alterarea stării generale, caşexie, nu răspund │

│ │la terapia convenţională maximală şi, în opinia │

│ │medicului curant, necesită intervenţie │

│ │chirurgicală sau au risc vital │

└───────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────┘

Localizarea şi forma clinico-evolutivă a bolii Crohn vor fi încadrate conform clasificării Montreal.

┌───────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────┐

│Vârsta │A1: <16 ani │

│pacientului la ├────────────────────────────────────────────────────┤

│debutul bolii │A2: 17-40 de ani │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │A3: >40 de ani │

├───────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤

│Localizarea bolii │L1: ileală │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │L2: colonică │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │L3: ileocolonică │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │L4: tub digestiv superior (se adăugă la L1-L3 când │

│ │afectările coexistă) │

├───────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤

│Forma clinico-evolutivă│B1: nestricturizantă, nepenetrantă │

│(fenotipul) bolii ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │B2: stricturizantă │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │B3: penetrantă │

│ ├────────────────────────────────────────────────────┤

│ │p: se adaugă formelor B1-B3 atunci când coexistă │

│ │boala perianală │

└───────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────┘

4.1.2.Boala Crohn fistulizantă

Vor fi considerate pentru tratamentul cu agenţi biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au răspuns la terapia adecvată convenţională. Înaintea administrării terapiei biologice, se recomandă evaluarea anatomiei fistulei (examen chirurgical sub anestezie, ecografie endorectală, RMN) pentru a exclude prezenţa unui abces. Prezenţa unui abces contraindică tratamentul cu infliximab. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenţi biologici.

4.2.RCUH

Activitatea RCUH va fi apreciată prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificării Truelove şi Witts, expuse mai jos.

Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activităţii colitei ulcerative:

┌──────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐

│Numărul de scaune/24 de ore │0 : numărul obişnuit de scaune │

│(perioada anterioară ├───────────────────────────────────────────────┤

│declanşării bolii foloseşte │1 : 1-2 scaune mai mult ca de obicei │

│drept comparator) ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │2 : 3-4 scaune mai mult ca de obicei │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │3 : 5 sau mai multe scaune ca de obicei │

├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤

│Prezenţa sângelui în scaune │0 : fără sânge │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │1 : urme de sânge la unele scaune │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │2 : sânge evident la majoritatea scaunelor │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │3 : scaune care conţin numai sânge │

├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤

│Aspectul endoscopic │0 : mucoasă normală │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │1: eritem, granularitate, diminuarea desenului │

│ │vascular, friabilitate │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │2: la fel ca anterior, în plus având eroziuni │

│ │şi dispariţia desenului vascular │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │3: la fel ca mai sus, în plus având ulceraţii │

│ │şi sângerări spontane │

├──────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤

│Aprecierea medicului curant │0 : boală în remisiune (pacient asimptomatic) │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │1 : boală uşoară, simptome discrete; se │

│ │corelează cu subscoruri 0/1 la celelalte │

│ │criterii │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │2: boală moderată, simptomatologie mai │

│ │pronunţată, subscoruri de 1/2 │

│ ├───────────────────────────────────────────────┤

│ │3: boală severă; pacientul necesită internare; │

│ │majoritatea subscorurilor sunt 3 │

└──────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────┘

Clasificarea Truelove şi Witts

┌─────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐

│Remisiune │Scaune formate, fără produse patologice (în afara │

│ │tratamentului cortizonic) │

├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤

│RCUH uşoară │1-3 scaune/zi, prezenţa sângelui intermitent în scaun │

│ │Fără febră, tahicardie, anemie; VSH<30 mm/h │

├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤

│RCUH moderată │Criterii intermediare între forma uşoară şi severă │

├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤

│RCUH severă │>6 scaune/zi, prezenţa sângelui la majoritatea emisiilor│

│ │de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea │

│ │hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h │

├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤

│RCUH fulminantă │>10 scaune/zi, prezenţa sângelui la toate emisiile de │

│ │fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea │

│ │hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h, │

│ │pacienţi care au necesitat transfuzii de sânge │

└─────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────┘

4.3.Manifestările extraintestinale

În absenţa criteriilor de eligibilitate pentru tratament pentru boala intestinală, manifestările extraintestinale ale bolilor inflamatorii nu reprezintă o indicaţie aprobată pentru terapia cu agenţi biologici deşi există numeroase raportări de caz şi serii de pacienţi în literatură care sugerează eficienţa terapiei biologice în aceste cazuri (eritem nodos, pyoderma gangrenosum, uveite, episclerite, artropatia colitică centrală şi periferică, stomatită aftoasă etc.).

5.CRITERII DE EXCLUDERE

Sunt reprezentate de contraindicaţiile terapiei cu agenţi anti-TNFα: reacţii severe de hipersensibilitate în antecedente (se poate schimba cu alt agent), infecţii latente sau active (TBC, abcese nedrenate, infecţii intercurente sau oportuniste cu virusul herpes/zoster, CMV, Pneumocystis jiroveci etc.), tumori maligne actuale sau recente, limfom malign, afecţiuni demielinizante, nevrită optică, insuficienţă cardiacă clasa III/IV (în cazurile litigioase se cere avizul specialistului respectiv). Stenozele colonice fibroase care nu pot fi depăşite endoscopic reprezintă o indicaţie pentru dilatare endoscopică sau pentru rezecţie chirurgicală.

6.REGIMUL TERAPEUTIC

6.1.Terapia de inducţie a remisiunii

Terapia de inducţie se va face cu:

● Infliximab 5 mg/kg, în perfuzie lentă cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni). Acelaşi regim de inducţie este indicat atât în formele inflamatorii, cât şi în formele fistulizante de boală Crohn, precum şi în formele moderat-severe şi fulminante de RCUH.

● Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) iniţial, urmat de 80mg (sau 40 mg la 2 săptămâni, la decizia medicului prescriptor, în raport cu severitatea puseului şi raportul individual risc: beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg). La iniţierea tratamentului, adalimumab trebuie utilizat concomitent cu corticosteroizi. Adalimumab poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandată

Obţinerea remisiunii clinice cu agenţi biologici reprezintă o indicaţie pentru reducerea progresivă a dozelor şi întreruperea corticosteroizilor. Tratamentul imunosupresor anterior/concomitent cu administrarea de infliximab reduce formarea anticorpilor anti-infliximab.

În cazul terapiei episodice cu agenţi biologici se recomandă premedicaţia cu corticosteroizi: hemisuccinat de hidrocortizon 200 mg i.v. anterior re-administrării terapiei biologice sau prednison per os 1-3 zile anterior re-administrării.

6.2.Terapia de menţinere a remisiunii

Terapia de menţinere a remisiunii se va face cu:

● Infliximab 5 mg/kgc în perfuzie lentă timp de 2 ore, la interval de 8 săptămâni

● Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 săptămâni.

7.APRECIEREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC

Răspunsul terapeutic va fi apreciat iniţial după completarea perioadei de inducţie la infliximab şi după 12 săptămâni la adalimumab. În timpul terapiei de menţinere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, în cazul ambilor agenţi biologici, la interval de 6 luni.

7.1.Boala Crohn forma inflamatorie

Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI şi ameliorarea/rezoluţia leziunilor endoscopice; ierarhizarea răspunsurilor terapeutice este următoarea:

┌───────┬──────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐

│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea CDAI cu ≥ 70 puncte │

│ │(criteriu │ │

│ │minimal de │ │

│ │răspuns) │ │

├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤

│ 2 │Remisiune │CDAI <150puncte │

│ │clinică │ │

├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤

│ 3 │Răspuns │Ameliorarea/cicatrizarea leziunilor │

│ │endoscopic │mucosale │

└───────┴──────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘

7.2.Boala Crohn fistulizantă

┌───────┬──────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐

│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea drenajului fistulei cu ≥50% │

├───────┼──────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤

│ 2 │Remisiune │Închiderea completă a fistulei │

│ │clinică │ │

└───────┴──────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘

7.3.RCUH

Răspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniţial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma uşoară (în clasificarea Truelove, Witts).

8.SOLUŢII ÎN CAZUL RĂSPUNSULUI PARŢIAL SAU PIERDERII RĂSPUNSULUI.

CONDIŢII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI

Pacienţii cu răspuns suboptimal la terapia cu agenţi biologici pot fi clasificaţi în 1) nonresponderi primari şi 2) pacienţi cu pierderea secundară a răspunsului. Un factor important în apariţia lipsei primare a răspunsului terapeutic este expunerea anterioară la un alt agent biologic. Această situaţie va trebui atent considerată de către medicul prescriptor şi explicată pacientului. Pierderea secundară a răspunsului terapeutic este întâlnită la aproximativ 1/3 dintre pacienţi după 6-12 luni de terapie biologică.

În toate aceste cazuri, evaluare a iniţială trebuie să aibă în vedere excluderea altor cauze care determină simptomatologia (colite infecţioase: CMV, Clostridium difficile etc.; apariţia unui abces perirectal prin închiderea rapidă a unei fistule sub tratament, dezvoltarea unei stenoze intestinale, coexistenţa unor tulburări funcţionale etc.) şi stabilirea existenţei activităţii bolii.

În cazul lipsei/pierderii răspunsului terapeutic, se recomandă optimizarea schemei terapeutice astfel:

8.1.INFLIXIMAB

● În cazul pacienţilor cu boală Crohn inflamatorie sau fistulizantă care nu răspund la terapia de inducţie cu 3 perfuzii la 0, 2 şi 6 săptămâni, se recomandă întreruperea tratamentului.

● În cazul pierderii răspunsului terapeutic la infliximab la pacienţii cu formă inflamatorie de boală Crohn se poate creşte doza la 10 mg/kgc (dacă simptomatologia apare imediat după administrarea precedentă) sau se poate scurta intervalul dintre administrări la 6-4 săptămâni (dacă simptomatologia apare înainte de următoarea administrare).

● În cazul pacienţilor cu boală Crohn fistulizantă care pierd răspunsul la Infliximab în cursul terapiei de menţinere, se recomandă iniţial scurtarea intervalului dintre administrări la 6-4 săptămâni, iar ulterior creşterea dozei la 10 mg/kg cu o frecvenţă maximă a administrărilor de 4 săptămâni.

● Scurtarea intervalului de administrare sub 4 săptămâni nu este recomandată, preferându-se conversia la adalimumab.

8.2.ADALIMUMAB

● În cazul răspunsului parţial sau pierderii răspunsului terapeutic la Adalimumab, se poate creşte doza la 160/80 mg la 0/2 săptămâni în terapia de inducţie sau scurta intervalul administrărilor la 40 mg săptămânal în terapia de menţinere. În cazul pacienţilor la care prima terapie biologică este adalimumab, iar răspunsul la acesta nu a apărut sau s-a pierdut (sub o săptămână de la administrare), se recomandă conversia la infliximab.

● Evaluarea iniţială a răspunsului terapeutic în terapia cu Adalimumab se va face la 12 săptămâni.

Dacă optimizarea schemei terapeutice nu dă rezultate, va putea fi folosit un alt preparat după un interval minim de 2 luni (perioadă de wash-out).

Medicul curant care va aplica aceste scheme de optimizare a terapiei va avea în atenţie creşterea riscului reacţiilor adverse odată cu creşterea dozelor şi scurtarea intervalului de administrare şi va evalua şi discuta cu pacientul raportul beneficiu:risc rezultat din aceste situaţii.

9.BILANŢ ŞI RECOMANDĂRI PRETERAPEUTICE

9.1.Riscul de infecţii intercurente şi tuberculoză

Toţi agenţii anti-TNFα se asociază cu un risc crescut de infecţii.

Prescriptorii trebuie să cunoască acest lucru şi să excludă existenţa unei infecţii active (respiratorii, urinare etc.) sau abces anterior iniţierii terapiei cu agenţi biologici.

În mod particular în ţara noastră, pacienţii trebuie atent evaluaţi pre-terapeutic pentru riscul tuberculozei pulmonare active sau latente (anamneză, tratamente tuberculostatice anterioare, expunere/contact bacilar recent, radiografie pulmonară sau tomografie computerizată în cazurile litigioase, IDR la tuberculină, QUANTIFERON TB GOLD Test(r)). Posibilitatea iniţierii terapiei biologice trebuie atestată de un specialist pneumolog avizat asupra riscurilor asociate cu terapia biologică. Trebuie avut în vedere că reactivitatea imună redusă a acestor pacienţi, trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu corticosteroizi, modifică tehnica şi interpretarea testului tuberculinic, care este preferabil să fie efectuat şi interpretat de către specialistul pneumo-ftiziolog. În cazul unei infecţii tuberculoase latente, cu avizul pneumologului, se poate iniţia terapia biologică, dacă aceasta este precedată de cel puţin o lună de chimioprofilaxie antibacilară, iar chimioprofilaxia continuă, sub supravegherea pneumologului, timp de 6-9 luni, în asociere cu terapia biologică.

Înaintea iniţierii terapiei biologice, se recomandă screeningul pacienţilor eligibili, pentru infecţia VHB (AgHBs, anti-HBc), VHC (anti-VHC), HIV şi cu Clostridium difficile şi excluderea celor infectaţi. Opţional, la indicaţia medicului curant, pacienţii pot fi screenaţi şi pentru citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), virusul varicelozosterian (VZV), precum şi pentru infecţia cu Yersinia enterocolitica. În cazul pacienţilor seronegativi se recomandă vaccinarea anti VHA şi VHB. De asemenea, înainte sau în cursul terapiei cu agenţi biologici, se recomandă vaccinarea anti-gripală anuală, anti-pneumococică la 3-5 ani interval, iar pentru femeile tinere, testarea şi vaccinarea anti HPV (human papiloma virus).

9.2.Riscul afecţiunilor maligne

În cazul tuturor pacienţilor propuşi pentru terapie biologică vor fi excluse afecţiunile neoplazice curente sau recente. Deşi se consideră că terapiile înalt eficiente pentru controlul simptomatologiei şi inflamaţiei intestinale se asociază cu reducerea riscului de cancer colorectal asociat, pacienţii cu RCUH sau boală Crohn extinsă, cu evoluţie de peste 8-10 ani, trebuie supuşi supravegherii colonoscopice anuale în conformitate cu recomandările actuale. În cazul pacienţilor cu cancere tratate curativ în antecedente se va cere avizul specialistului/oncologului.

9.3.Alte condiţii:

În cadrul bilanţului iniţial se vor efectua toate testele considerate de către medicul curant a fi necesare pentru excluderea unei condiţii care ar contraindica terapia biologică ( exemplu: afecţiuni cardiace, citopenii etc.).

Sarcina nu este o contraindicaţie pentru terapia biologică (studiile experimentale la animale de laborator şi raportările incidentale la om nu au evidenţiat efecte teratogene, embriotoxice, creşterea numărului de avorturi/naşteri premature). Totuşi, în lipsa studiilor la om, se recomandă evitarea sarcinii şi a alăptării în perioada tratamentului.

10.MONITORIZAREA TERAPIEI

Reacţiile adverse apărute în cursul terapiei cu agenţi biologici pot fi clasificate în câteva mari categorii: reacţii infuzionale, reacţii de hipersensibilitate întârziată, dezvoltarea de autoanticorpi/lupus iatrogen, infecţii, afecţiuni maligne şi limfoproliferative.

Majoritatea reacţiilor infuzionale apar după prima administrare şi pot fi controlate prin diminuarea ritmului de administrare sau oprirea temporară a administrării. Se pot asocia corticosteroizi, antihistaminice sau/şi paracetamol. Deşi eficienţa nu este bine documentată, această medicaţie se poate administra profilactic înaintea administrărilor ulterioare ale agentului biologic. Apariţia unei reacţii severe de hipersensibilitate contraindică continuarea terapiei cu agentul respectiv.

Monitorizarea tratamentului cu agenţi biologici va pune accentul pe riscul infecţios şi pe cel oncologic. Pacientul trebuie informat în această privinţă şi instruit să semnaleze rapid apariţia oricăror manifestări clinice sugestive. Apariţia unor simptome ca febra importantă şi prelungită, tuse etc. trebuie să genereze o explorare atentă pentru diagnosticul unor infecţii intercurente (respiratorii, urinare, colita pseudomembranoasă etc.) sau oportuniste (P. jiroveci, Legionella, Histoplasma, CMV etc.).

Este indicată actualizarea vaccinărilor înainte de iniţierea terapiei biologice, fiind permise vaccinurile cu patogeni inactivaţi (antigripal, antipneumococic, antihepatită B), dar fiind interzise cele cu patogeni atenuaţi (antivaricelozosterian, BCG etc.).

În cazul existenţei unor leziuni displazice ale altor organe (piele, col uterin etc), colaborarea cu specialiştii respectivi este obligatorie.

Riscul reactivării tuberculozei poate fi redus prin menţinerea unui index crescut de suspiciune în cursul terapiei cu agenţi biologici. Pacienţii în tratament cu agenţi biologici vor fi reevaluaţi periodic de către specialistul pneumolog, cel mai târziu la 6 luni sau la nevoie.

Anexa 4

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ

PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM (L039M)

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.

Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.

I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (****Etanerceptum),

–este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

1.vârsta:

1.1.pacienţi cu vârsta între 4-18 ani

2.forme active de boală, identificate pe baza următoarelor semne clinice:

2.1.cel puţin 5 articulaţii tumefiate şi

2.2.cel puţin 3 articulaţii cu mobilitatea diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele

2.3.prezenţa manifestărilor de mai sus în ciuda tratamentului cu: Methotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mý /săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de 3 luni sau au prezentat reacţii adverse inacceptabile la acesta sau Sulfasalazina în doză de 50 mg/kg/zi timp de 3 luni sau, au prezentat reacţii adverse inacceptabile la aceasta sau

2.4.boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednisonum).

3.reacţii adverse la alti antagonişti ai TNF.

II. Schema terapeutică cu blocanţi de TNF α

–Tratamentul cu Etanerceptum în doză de 0,4 mg/kg, administrat subcutanat de două ori pe săptămână, va fi efectuat, potrivit schemei terapeutice, sub supravegherea medicului curant şi va fi continuat în principiu pe o durată nelimitată, evaluările fiind făcute la intervale de 6 luni, cu condiţia ca tratamentul să se fi dovedit eficient. Dacă la 6 luni de la iniţiere nu se înregistrează ameliorarea conform ACR 30 - Pedi, bolnavul va fi declarat non-responder, iar tratamentul va fi întrerupt.

III. Evaluarea răspunsului la tratament cu blocanţi de TNF α

1.Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul CSD (Core Set Data of American College of Rheumatology, 1997, adaptat): număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), CHAQ, VSH şi CRP.

a. Definirea ameliorării:

a.1. ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);

a.2. ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.

b. Definirea agravării (puseului):

b.1. ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual)

b.2. ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau

b.3. cel puţin 2 articulaţii rămase active.

2.Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ): mod de calculare

Sistemul presupune evaluarea activităţilor copilului prin calificative de la 0-3 (0 = situaţia cea mai bună, perfect sănătos; 1=cu puţină dificultate; 2=cu multă dificultate; 3=situaţia cea mai rea, bolnavul nu poate efectua ceea ce i se cere), pentru următoarele 8 domenii:

a. Îmbrăcare

b. Ridicare

c. Alimentaţie

d. Deplasare

e. Igienă

f. Realizarea scopurilor

g. Prehensiune

h. Activităţi cotidiene

Anexa 5

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ

PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,

**ADALIMUMABUM, **ETANERCEPTUM, (L040M)

I. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiunii

Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalenţă cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. Artropatia psoriazică este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.

II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludere

Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:

–Methotrexatum - doza maximă uzuală: 20 mg/săptămâna, reprezintă de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Leflunomidum - 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Sulfasalazinum - doza de întreţinere uzuală minim 2g/zi (funcţie de toleranţa), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Ciclosporinum 3 - 5 mg/kgc/zi;

În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.

În funcţie de evoluţie, care este monitorizată, clinic şi biologic, de obicei lunar, dar cel puţin o dată la fiecare 3 luni, medicul curant va modifica schema de tratament, urmărind controlul cât mai adecvat al bolii.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul că non responder sau parţial responder la tratamentul remisiv clasic, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNF alfa.

Criterii de includere a pacienţilor cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanţi de TNF α (**Infliximabum, Adalimumabum, **Etanerceptum)

1.Diagnostic cert de artropatie psoriazică.

2.Pacienţi cu artropatie psoriazică severă, activă, non responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze cât şi durată a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non responder la terapia remisivă clasică în cazul persistentei semnelor şi simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puţin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămâna pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum - timp de cel puţin 12 săptămâni fiecare;

3.Forma activă de artropatie psoriazică se defineşte ca prezenţa a cel puţin 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulaţii dureroase şi 76 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică ca o articulaţie), în cel puţin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puţin o lună, împreună cu cel puţin 2 criterii din următoarele 4:

a. VSH > 28 mm la o oră;

b. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluari calitative

sau

semicantitative);

c. evaluarea globală a pacientului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 - 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10;

d. evaluarea globală a medicului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 - 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10.

4.Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrită psoriazică de a dezvolta tuberculoza, şi condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF α

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

1.**** Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 saptamani. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2.**** Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe

săptămână, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).

3.**** Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).

În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF α

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (indeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.

Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, a reactanţilor de faza acută a inflamaţiei, a evaluării globale a pacientului şi a medicului.

Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia existenţei unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puţin 2 parametri din cei 4 urmăriţi (între care cel puţin un scor articular), în lipsa înrăutăţirii oricărui parametru urmărit.

1.Ameliorarea se defineşte prin:

1.1.scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);

1.2.scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic);

2.Înrăutăţirea se defineşte prin:

2.1.creşterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);

2.2.creşterea cu o unitate sau mai mult a evaluarilor globale (VAS) (pacient şi medic).

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 24 săptămâni de tratament nu îndeplineşte criteriile de ameliorare menţionate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutăţire.

În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).

În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant întru-un centru de specialitate reumatologie.

Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:

1.pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;

2.pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3.antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

4.readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6.sarcină/alăptarea;

7.copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);

8.afecţiuni maligne;

9.pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;

10.orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α

11.Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.

Precauţii pentru tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:

Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării infecţiei virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

III. Prescriptori:

1.Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artropatie psoriazică după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinala, deficite funcţionale), nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ) şi avizul medicului pneumolog.

Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişa, acesta semnând şi datând personal.

Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Targu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de iniţiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat şi parafat de un medic în specialitatea reumatologie şi avizat de şeful de secţie al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.

2.Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat.

Algoritm de tratament artropatie psoriazică

┌────────────────────────────┐

│ Terapii de fond │

│ │

│ Methotrexatum 20 mg/săpt. │

│ Leflunomidum 20 mg/zi │

│ Sulfasalazinum 2000 mg/zi │

│ Ciclosporinum 3-5 mg/kg │

└────────────────────────────┘

│

│

▼

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Boala activă după minim 2 cure DMARS la doze maxime │

│ recomandate/tolerate minim 12 săpt.: │

│ ≥ 5 articulaţii dureroase şi tumefiate ┐ │

│ ≥ 2 din următoarele 4 │ 2 evaluări repetate │

│ VSH > 28 mm/h │ │

│ la interval de minim o lună ┘ │

│ CRP > 20 mg/l │

│ VAS pacient > 6 │

│ VAS medic > 6 │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

│

│

▼

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Iniţiere anti TNF alpha: ┐ │

│Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 săpt. │ │

│Etanerceptum 25 mg sc X2/săpt. sau 50 mg/săpt. │asociate cu MTX│

│Adalimumabum 40 mg sc X2/lună ┘ │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

│

│

▼

┌──────────────────────────────┐

│ Reevaluare la 24 săpt. │

└──────────────────────────────┘

│

│

▼

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Ameliorarea se defineşte: │

│ scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; scăderea │

│ cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

│

│

▼

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Înrăutăţirea se defineşte: │

│creşterea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; creşterea │

│ cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

Anexa 6

PROTOCOL TERAPEUTIC IN SPONDILITA ANCHILOZANTA PRIVIND

UTILIZAREA AGENTILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,

**ADALIMUMABUM, **ETANERCEPTUM (L041M)

I. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiunii

Spondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:

1.prevalenţa (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;

2.evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani

3.costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor

II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludere

Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de:

a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)

b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic

–activitatea bolii/inflamaţie

–durere

–nivel de funcţionalitate/dizabilitate

–afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei

c. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)

d. dorinţele şi expectativele pacientului.

Cele mai utilizate terapii sunt:

–Antiinflamatoarele non steroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilită. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 2-6 săptămâni.

–Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice - DMARDs

–Sulfasalazinum - este cel mai folosit DMARDs în spondilita anchilozantă, cu nivel de indicaţie în tratamentul formei periferice. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazinum este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră non responder la SSZ lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.

Terapia anti-TNF α

Terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.

Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul cu blocanţi de

TNFα (**Infliximabum, Adalimumabum, **Etanerceptum):

1.Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984) modificate:

a. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,

b. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,

c. limitarea expansiunii cutiei toracice,

d.1. sacroilita unilaterală grad 3-4,

d.2. sacroilita bilaterală grad 2-4;

Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic.

2.Boala activă şi severă

a. BASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni,

b. VSH>28mm/h,

c. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

3.Eşecul terapiilor tradiţionale:

a. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică

b. AINS şi sulfasalazinum în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)

c. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată.

4.Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ≥ 4

Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu spondilită anchilozantă de a dezvolta tuberculoza, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF α

La bolnavii la care sunt indeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

1.****Infliximabum: se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2.****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.

3.****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF α

Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea raspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni.

Continuarea tratamentului se face dacă:

A) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scală VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.

BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă

1.Oboseala

2.Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare

3.Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice

4.Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor

5.Redoare matinală: severitate/durata

Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0 - 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă. Se face scorul total adunând intrebările 1 - 4 cu media intrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa).

B) se înregistrează o scădere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentului

Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a înregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului.

Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu blocanţi de TNF alfa şi au indicatie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursa de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:

1.pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni

2.pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3.antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

4.readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6.sarcina/alaptarea;

7.copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);

8.afecţiuni maligne exceptând carcinomul bazocelular sau neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urma; avizul oncologului este obligatoriu.

9.pacienţi cu lupus sau sindroame asemanatoare lupusului;

10.orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;

11.Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

III. Prescriptori:

1.Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de spondilită anchilozantă, istoricul bolii, recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare), starea clinică, analize de laborator, avizul medicului pneumolog.

Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de iniţiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat şi parafat de un medic în specialitatea reumatologie şi avizat de şeful de secţie al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.

2.Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat.

Anexa

Modalitate de completare chestionar BASDAI

VERSIUNEA ROMÂNEASCĂ A INDEXULUI BASDAI

(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)

Vă rugăm marcaţi cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variaţii, marcaţi numărul care indică media severităţii acestora.

Cum au fost în ultima săptămâna ?

1.Care a fost gradul oboselii pe care aţi resimţit-o?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

absentă Foarte

severă

2.Cum aţi descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

absentă Foarte

severă

3.Cum au fost per ansamblu durerile şi tumefacţiile pe care le-aţi

avut la nivelul articulaţiilor periferice?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

absentă Foarte

severă

4.Cum aţi resimţit durerea la atingere sau presiune la nivelul

zonelor dureroase (entezelor)?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

absentă Foarte

severă

5.Cum aţi resimţit redoarea (inţepeneala) de dimineaţă,

după ce vă trezeaţi?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

absentă Foarte

severă

6.Cât timp apreciaţi că durează redoarea (inţepeneala), dimineaţa?

┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐┌──┐

│ 0││ 1││ 2││ 3││ 4││ 5││ 6││ 7││8 ││ 9││10│

└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘└──┘

0 ore 1 ora 2 ore

sau

peste

Anexa 7

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND

UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM,

**ADALMUMABUM, ETANERCEPTUM, **RITUXIMABUM

I. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiunii

Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă reumatismul inflamator cel mai frecvent, ea afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase şi handicap funcţional. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Rezultă astfel că poliartrita reumatoidă reprezintă nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică.

II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludere

Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:

–Methotrexatum - doza maximă uzuală: 20 mg/săptămâna, reprezintă de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Leflunomidum - 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca primă alegere, fiind o alternativă la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Sulfasalazinum - doza de întreţinere uzuală minim 2g/zi (funcţie de toleranţă), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativă la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutică;

–Hydroxychloroquinum - 400 mg/zi;

–Ciclosporinum 3 - 5 mg/kgc/zi;

–Azathioprinum 100 mg/zi;

–Saruri de Aur - 50 mg/săptămână.

Funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.

În funcţie de evoluţia monitorizată clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 luni), medicul curant va modifica schema de tratament utilizând DAS 28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul remisiv clasic, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice.

A. Terapia anti-TNF α

A.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (**Infliximabum, Adalimumabum, **Etanerceptum).

Este necesară indeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

1.Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);

2.Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovita activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:

2.1.redoare matinală peste 60 minute

2.2.VSH > 28 mm la o ora

2.3.proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

3.Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv.

4.Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoza, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.

Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

A. 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF α

La bolnavii la care sunt indeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:

1.****Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.

2.****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).

3.****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.

A.3. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF α

Tratamentul biologic anti TNF α este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.

Evaluarea raspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.

Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fişei de evaluare.

Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:

1.NAD: numărul articulaţiilor dureroase;

2.NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;

3.VAS: scala analogă vizuală (milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;

4.VSH (la 1 h), calculat conform fişei de evaluare, ţinându-se cont de următoarele semnificaţii:

4.1.DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune

4.2.2,6 < DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scazuta

4.2.3,2 < DAS 28 < 5,1 = activitate medie

4.3.DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensa.

Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.

Cazul este considerat ca non responder/parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioara. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.

În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară.

La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de implinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuala de eficacitate.

Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanti de TNF α

1.pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;

2.pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

3.antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

4.readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);

5.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6.sarcina/alăptarea;

7.copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);

8.afecţiuni maligne;

9.pacienţi cu lupus sau sindroame asemanatoare lupusului;

10.orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;

11.infecţii virale cronice VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronica VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.

B. Terapia anti CD-20 (****Rituximabum)

B.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum:

Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF- α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum

Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu Rituximabum

Evaluarea raspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2.

Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care:

–există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2), sau

–se produce o reactivare a bolii (cresterea DAS28 cu ≥ 1,2).

B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum:

1.hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,

2.infecţii severe precum: stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii cu germeni oportunişti,

3.insuficienţă cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),

4.sarcina şi alăptarea,

5.administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

III. Prescriptori:

1.Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de faza acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ), avizul medicului pneumolog.

Scala analoga vizuala (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişa, acesta semnând şi datând personal.

Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens, la dosarul de iniţiere a terapiei biologice se va anexa copia biletului de externare semnat şi parafat de un medic în specialitatea reumatologie şi avizat de şeful de secţie al clinicii universitare sau al centrului de reumatologie.

3.Medicul curant care intocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat.

ALGORITM DE TRATAMENT POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ

┌───────────────────────────────────┐

│ Terapia de prima linie │

└────────────────────┬──────────────┘

│

┌──────────────┬────────────┼─────────────────┬─────────────────┐

│ │ │ │ │

▼ ▼ ▼ ▼ ▼

─────────────┐┌────────────┐┌──────────────┐┌───────────────────┐┌─────────────┐

Methotrexatum││Leflunomidum││Sulfasalazinum││Hydroxychloroquinum││Ciclosporinum│

7,5-20mg/săpt││ 20 mg/zi ││ 2 g/zi ││ 400 mg/zi ││3-5 mg/kgc/zi│

││ ││ ││ ││Azathioprinum│

││ ││ ││ ││ 100 mg/zi │

─────────────┘└────────────┘└──────────────┘└───────────────────┘└─────────────┘

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Terapia de linia a-IIa │

│ - P.R. activa( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinala >1h │

│ - Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu │

│ durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activa în continuare │

└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

│

│

▼

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Terapia anti TNF α: Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum │

│ (se permite încercarea altui blocant TNF la non │

│ responderii la primul anti TNF α) │

│ Terapia anti IL-6 Tocilizumabum, │

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

│

│

▼

┌───────────────────────────────────────────────┐

│ Non responderi la unul sau mai mulţi │

│ blocanţi TNF α: │

│ Rituximabum │

│ Abataceptum │

└───────────────────────────────────────────────┘

Anexa 8

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZIS - AGENŢI (L044L)

PSORIAZIS CRONIC ÎN PLĂCI ŞI PLACARDE

(forma medie sau severă)

Tratamentul cu medicamente biologice

Psoriazis. Generalităţi

Psoriazisul (PSO) este o afecţiune cutanată cronică, determinată genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 1-2%.

Psoriazis - clasificare

Clasificarea severităţii psoriazisului are în vedere indicatori clinici (suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis) dar şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - vezi Anexa 1). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).

● PSO cu afectare uşoară - afectare sub 2% din S corp

● PSO cu afectare medie

–afectare 2 - 10% din S corp

sau

–DLQI > 10

sau

–rezistenţă terapeutică

● PSO cu afectare severă - afectare peste 10% din S corp

Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute

Aprecierea evoluţiei psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

┌───────────────────┬───────┬────────────┬───────────────┬───────────────┐

│ │ cap │ trunchi │ m. superioare │ m. inferioare │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│Eritem │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│Induraţie │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│Descuamare │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│subtotal parţial │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│factorul A │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│factor corecţie │ 0,1 x │ 0,3 x │ 0,2 x │ 0,4 x │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│subtotal │ │ │ │ │

├───────────────────┼───────┼────────────┼───────────────┼───────────────┤

│PASI │ │ │ │ │

└───────────────────┴───────┴────────────┴───────────────┴───────────────┘

leziuni fără marcate

E eritem 0 1 2 3 4

I induraţie 0 1 2 3 4

D descuamare 0 1 2 3 4

factorul A corespunzător ariei afectate

1 pentru 10%

2 pentru 10 - 30%

3 pentru 30 - 50%

4 pentru 50 - 70%

5 pentru 70 - 90%

6 pentru 90 - 100%

Tratamentul pacienţilor cu psoriazis

Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducându-le manifestările clinice până la a pragul de tolerabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.

Medicaţia utilizată în psoriasis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung.

Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol/betametazonă, acid salicilic/mometazonă, acid salicilic/betametazonă) iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul psoriazisului cu raze ultraviolete şi-a dovedit pe deplin eficacitatea. Numeroase secţii de dermatologie din ţară având în dotare astfel de dispozitive.

Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia sistemică cu retinoizi (acitretin) induce rapid remisiunea leziunilor de psoriazis exudativ iar administrarea de etanercept, infliximab sau adalimumab induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis (vezi Anexa 2).

Terapiile biologice disponibile în România

Adalimumab - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Doza recomandată de Adalimumab pentru pacienţii adulţi este o doză iniţială de 80 mg administrată subcutanat, urmată după o săptămână de la doza iniţială, de o doză de 40 mg administrată subcutanat la două săptămâni.

Etanercept - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.

Doza recomandată la adulţii cu psoriazis în plăci, cronic, moderat sau sever, este de 25 mg Enbrel administrată de 2 ori pe săptămână sau de 50 mg, administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de 2 ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de 2 ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau de 50 mg o dată pe săptămână.

În studiile deschise pe termen lung (până la 34 luni) în care Enbrel a fost administrat fără întrerupere, răspunsurile clinice au fost constante şi siguranţa a fost comparabilă cu studiile pe termen scurt.

O analiză a datelor studiilor clinice nu a evidenţiat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni să selecteze cea mai adecvată opţiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului.

Doza recomandată la copii şi adolescenţii (vârsta peste 8 ani), cu psoriazis în plăci, cronic sever, este de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână timp de cel mult 24 de săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână (vezi Anexa 4 şi 5).

Infliximab - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 2 ore, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Criterii de includere în tratament pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani):

Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru tratamentul cu agenţi biologici:

–pacientul suferă de psoriazis în plăci moderat sau sever

şi

–pacientul îndeplineşte criteriile clinice

–psoriazis în plăci moderat sau sever de peste 6 luni

–eşec la tratamentul sistemic standard administrat anterior timp de minim 6 luni (methrotexat şi/sau retinoizi şi/sau ciclosporina şi/sau PUVA) sau intoleranţă, respectiv contraindicaţie pentru astfel de terapii

şi

–pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică

şi

–îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:

–să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite şi terapiile standard alternative nu pot fi folosite,

sau

–a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitretin, methrotexat, ciclosporina, UVB, UVA, PUVA)

sau

–a devenit ne-responsiv la terapiile standard (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de sub 50% îmbunătăţire a scorului PASI şi sub 5 puncte îmbunătăţire a scorului DLQI, după cel puţin 6 luni de tratament la doze terapeutice:

–methrotexat 15 mg, max 25-30 mg, o singură doză săptămânal (oral, subcutan sau intramuscular),

–acitretin 25-50 mg zilnic

–ciclosporina 2-5 mg/kg zilnic

–UVB cu bandă îngustă sau psoralen fototerapie (pacient ne-responsiv, recădere rapidă, sau depăşirea dozei maxime recomandate); 150-200 cure pentru PUVA, 350 pentru UVB cu bandă îngustă

sau

–are o boală ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate (minim 3 spitalizări/an)

sau

–are comorbidităţi care exclud folosirea terapiei sistemice (ca de exemplu methotrexatul)

sau

–pacientul suferă de o boala severă, instabilă, critică (cu excepţia psoriazisului eritrodermic sau pustulos).

Criterii de includere în tratament pentru copii şi adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 8 - 17 ani) - vezi Anexa 4 şi 5

–diagnostic de psoriazis în plăci, cronic sever, de minim 6 luni

şi

–vârstă cuprinsă între 8 şi 17 ani

şi

–boala este controlată inadecvat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente administrate minim 6 luni:

a. retinoizi 0,5 - 1 mg/kg/zi

sau

b. metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg/săptămână

sau

c. ciclosporina 0,4 mg/kg/zi

sau

d. fototerapie UVB cu bandă ingustă sau PUVA (copii şi adolescenţi peste 12 ani)

Criterii de alegere a terapiei biologice

Nu există studii comparative privind eficacitatea terapiei cu adalimumab, etanercept sau infliximab. Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de comorbidităţile pre-existente, de preferinţa pacientului, de preferinţa prescriptorului şi de facilităţile locale.

Consimţământul pacientului

Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul. În cazul unui pacient cu vârsta între 8 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali.

Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici

Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.

Se vor exclude:

1.pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă (în cazul blocanţilor TNFα), infecţii oportuniste;

2.pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (în cazul blocanţilor TNFα);

3.antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, la etanercept, la infliximab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

4.readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabum-ului);

5.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

6.sarcină/alăptarea;

7.copii cu vârstă între 0-17 ani (cu excepţia terapiei cu etanercept care are indicaţie în psoriazisul în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 8 ani);

8.afecţiuni maligne sau premaligne, excluzând cancerul de piele non-melanom tratat adecvat, malignităţile diagnosticate şi tratate mai mult de 10 ani (în care probabilitatea vindecării este foarte mare);

9.demielinizare (în cazul blocanţilor TNFα);

10.orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNFα.

Contraindicaţii relative:

–PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina

–HIV pozitiv sau SIDA

–virusul hepatitei B sau C pozitiv (cu avizul medicului specialist gastroenterolog sau infecţionist).

Monitorizarea şi evaluarea pacienţilor

Pacientul trebuie evaluat la 3 luni pentru monitorizarea reacţiilor adverse, apoi la 6 luni de la iniţierea terapiei pentru evaluarea răspunsului terapeutic şi ulterior din 6 în 6 luni. Necesitatea monitorizării de laborator este mai puţin evidentă decât în cazul terapiei convenţionale. Aceste vizite regulate cu evaluarea statusului clinic al pacientului, sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor efecte adverse sau infecţii.

Recomandări pentru pre-tratament şi monitorizare

Font 9

┌──────────────────┬──────────────────────┐

│ Pre tratament │ Monitorizare │

┌─────────────────┬──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Severitatea bolii│ PASI / DLQI │Da │la 3 luni, la 6 luni, │

│ │ │ │apoi din 6 în 6 luni │

├─────────────────┼──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Stare generală │Infecţii │Da │la 3 luni, la 6 luni, │

│(simptomatologie │malignităţi │da │apoi din 6 în 6 luni │

│şi examen clinic)│demielinizare │da pentru anti TNF│ │

│ │insuficienţă cardiacă │da pentru anti TNF│ │

├─────────────────┼──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Infecţie TBC │ │Da │anual │

├─────────────────┼──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Teste de sânge │- HLG │Da │ - │

│ │ │ │ │

│ │ │ │ │

│ │ │ │la 3 luni, la 6 luni, │

│ │ │ │apoi din 6 în 6 luni │

│ │ │ │ │

│ │ │ │ │

│ │ │ │ │

│ │- creatinina, ureea, │da │ │

│ │electroliţi, funcţiile│ │ │

│ │hepatice │ │ │

│ │ │- da (se va testa │ │

│ │- hepatita B şi C, HIV│la cei aflaţi la │ │

│ │ │risc) │ │

├─────────────────┼──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Urina │analiza urinii │da │-la 3 luni, la 6 luni,│

│ │ │ │apoi din 6 în 6 luni │

├─────────────────┼──────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────┤

│Radiologie │RX │da │ │

└─────────────────┴──────────────────────┴──────────────────┴──────────────────────┘

Criterii de evaluare a răspunsului la tratament:

–evaluarea raspunsului la tratament se face la 6 luni.

Întreruperea tratamentului cu un biologic se poate face atunci când la 6 luni nu s-a obţinut un răspuns adecvat.

Răspunsul adecvat se defineşte prin:

–scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial

şi

–scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.

Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. Printre reacţiile adverse severe ce justifică întreruperea tratamentului amintim: malignităţile (excluzând cancerul de piele non-melanom), toxicitate la agenţii biologici, starea de graviditate (întrerupere temporară), infecţii intercurente severe (întrerupere temporară), operaţii chirurgicale (întrerupere temporară).

PROCEDURI DE APROBARE

Medicul specialist dermatolog:

–completează Fişa pacientului (Anexa 2) care conţine date despre:

–Diagnosticul cert de psoriazis

–Istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului)

–Recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (cu respectarea criteriilor de includere)

–Starea clinică şi paraclinică a pacientului

–Scorurile PASI şi DLQI

Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de specialitate la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ (anexată) privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.

Dosarul este depus la nivelul Caselor de Asigurări de Sănătate teritoriale de asigurat unde va fi înregistrat şi apoi înaintat Comisiei de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate prin poştă sau prin depunere la registratura generală a CNAS.

Comisia de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, numită: COMISIA PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI evaluează şi aprobă dosarul în conformitate cu criteriile de includere/excludere, trimite aprobarea de tratament către Casa de Asigurări de Sănătate cu care medicul care a făcut recomandarea de tratament (ca furnizor de servicii medicale) se află în relaţie contractuală.

Aprobarea dosarului este necesară la iniţierea terapiei. La 3 luni de la iniţierea tratamentului se va face o reevaluare a dosarului pentru monitorizare, iar la 6 luni de la iniţierea terapiei şi ulterior din 6 în 6 luni se vor face reevaluari pentru a urmări apariţia/menţinerea răspunsului adecvat la tratament.

Medicul curant dermatolog pe baza recomandării aprobate de Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, prescrie medicamentul sub formă de reţetă fără contribuţie personală.

În sarcina exclusivă a medicului curant dermatolog cade urmărirea ulterioară a eficienţei şi toleranţei tratamentului (urmărind la fiecare control cel puţin datele prevăzute în fişa ulterioară şi condiţionând continuarea tratamentului).

Fişele de evaluare de monitorizare vor fi trimise Comisiei pentru aprobarea tratamentului psoriazisului cu agenţi biologici a C.N.A.S. la 3 luni şi la 6 luni de la iniţierea terapiei şi ulterior din 6 în 6 luni.

Pacientul prezintă prescripţia medicală la una dintre farmaciile care au contract cu Casa de asigurări de sănătate.

Scorul DLQI

Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată.

Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este prezentat în Anexa 1. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

–0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului

–1 pentru "puţin"

–2 pentru "mult"

–3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.

Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.

Interpretarea scorului:

0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului

2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului

6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului

11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului

21- 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Anexa 9

PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ

ŞI CIROZA HEPATICĂ CU VIRUS VHB (LB01B)

DIAGNOSTICUL, CRITERIILE DE ELIGIBILITATE, ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE ŞI URMARIREA ÎN CURSUL TERAPIEI ANTIVIRALE A PACIENŢILOR CU HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

HEPATITA ACUTĂ CU VHB

Criterii de includere în tratament:

● biochimic: ALT ≥ 5 x N

● virusologic:

–AgHBs pozitiv;

–IgM antiHBc pozitiv;

–AgHBe pozitiv sau negativ

–IgG antiVHD negativ;

–ADN-VHB pozitiv.

Schema de tratament

● entecavir 0,5 mg/zi timp de 6 luni, cu repetarea ADN-VHB la 12 săptămâni precum şi urmărirea seroconversiei Ag/Ac Hbe şi respectiv Ag/Ac HBs

HEPATITA CRONICĂ CU VHB

1.HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI

1.1.HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe POZITIV

Criterii de includere în tratament:

● biochimic:

–ALT ≥ 2 x N

● virusologic:

–AgHBs pozitiv;

–AgHBe pozitiv şi antiHBe negativ;

–IgG antiHVD negativ;

–ADN-VHB ≥ 20.000 UI/ ml.

● evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax

–pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii

–la pacienţii cu ALT < 2xN şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă;

● Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă:

–la pacienţii ≤ 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*), adefovir sau interferon pegylat.

–Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei.

–la pacienţii > 50 de ani dar ≤ 65 ani de preferat tratamentul cu analogi nucleotidici/zidici.

–la pacienţii > 65 de ani de preferat tratamentul cu lamivudină

Schema de tratament

● Entecavir

–Doza recomandată: 0,5 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Lamivudina

–Doza recomandată: 100 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 mcg / săpt

–Durata terapiei: 48 de săptămâni

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

● Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

–ALT

–ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.

● Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni:

–ALT;

–Seroconversia în sistemul HBs;

–Seroconversia în sistemul HBe;

–ADN-VHB.

● În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la 5 ani.

● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.

● Apariţia Ac anti HBs impune oprirea terapiei

1.2.HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe NEGATIV

Criterii de includere în tratament:

● biochimic:

–ALT ≥ 2 x N

● virusologic:

–AgHBs pozitiv;

–AgHBe negativ şi antiHBe pozitiv;

–IgG antiHVD negativ;

–ADN- VHB ≥ 2.000 UI/ ml.

● evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax

–pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii

–la pacienţii cu ALT<2xN şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă;

● Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă:

–la pacienţii ≤ 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*), adefovir sau interferon pegylat

–Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei

–la pacienţii > 50 de ani dar ≤ 65 ani se recomandă tratament cu analogi nucleozidici/tidici.

–la pacienţii > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină

Schema de tratament

● Entecavir

–Doza recomandată: 0,5 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Lamivudina

–Doza recomandată: 100 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 mcg / săpt

–Durata terapiei: 48 de săptămâni

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

● Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

–ALT

–ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.

● Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni:

–ALT;

–Ag HBs

–ADN-VHB.

● În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la 5 ani.

● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.

● Apariţia Ac anti HBs impune oprirea terapiei

1.3.CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

● ADN-VHB ≥ 2.000 UI/ml, se recomandă tratament

● ADN-VHB < 2.000 UI/ml, se recomandă monitorizarea pacientului sau tratament

● AgHBe pozitiv / negativ;

● IgG anti-VHD negativ;

Schema de tratament

● Entecavir

–Doza recomandată: 0,5 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Lamivudină

–Doza recomandată: 100 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

● Se vor verifica periodic, la interval de şase luni ALT şi ADN-VHB în primul an de terapie şi apoi ALT din 3 în 3 luni şi ADN-VHB odată pe an. În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua.

● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă.

1.4.CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

● ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare

● AgHBe pozitiv / negativ;

● IgG anti-VHD negativ.

● Schema de tratament

● Lamivudină

–Doza recomandată: 100 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Entecavir

–Doza recomandată: 0,5 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

La pacienţii aflati pe lista de asteptare pentru transplant hepatic se va prefera un produs cu barieră genetică înaltă (Entecavir, Adefovir)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

● Se vor verifica periodic, la interval de şase luni ALT şi ADN-VHB VHB în primul an de terapie şi apoi ALT din 3 în 3 luni şi ADN-VHB odată pe an. În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua.

● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.

● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă.

1.5.HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

● se tratează virusul replicativ;

● tratamentul se va face cu interferon pegylat, activ împotriva ambelor virusuri;

● dacă VHC este dominant replicativ sau ambele virusuri sunt egal replicative: interferon pegylat + ribavirină.

1.6.COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV

Tratamentul acestor pacienţi se va face în servicii de Boli Infecţioase dedicate.

Criterii de includere în tratament:

● ca la monoinfecţia cu VHB;

● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART.

1.6.1.Tratament doar pentru VHB

● nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, emtricitabină, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV;

Schema de tratament

● AgHBe pozitiv

● Interferon standard α-2a / α-2b

–Doza recomandată: 4,5- 5 MU x 3/ săptămână,

–Durata terapiei: 4-6 luni;

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 æg/ săptămână,

–Durata terapiei: 12 luni

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10mg/zi

–Durata terapiei: >1an

● AgHBe negativ

–Interferon standard α-2a / α-2b

–Doza recomandată: 4,5- 5 MU x 3/ săptămână,

–Durata terapiei: 12 luni;

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 æg/ săptămână,

–Durata terapiei: 12 luni

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10mg/zi

–Durata terapiei: >1an

1.6.2.Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB

Criterii de includere în tratament:

● AgHBe pozitiv / negativ;

● ADN-VHB < 2000 UI/ml

Schema de tratament:

● nu necesită antivirale cu acţiune duală;

● după iniţierea terapiei ARV se va monitoriza statusul VHB prin determinarea ALT şi ADNVHB la 3 luni. Dacă ADN-VHB > 2.000 UI/ml se iniţiază terapiei antivirală şi faţă de VHB cu tenofovir+ lamivudină sau emtricitabină pentru a preveni hepatita asociată sindromului de reconstrucţie imună;

● de evitat monoterapia cu lamivudină sau emtricitabină.

1.6.3.Tratament combinat HIV-VHB

Criterii de includere în tratament:

● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;

● tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină sau emtricitabină;

● de evitat monoterapia cu lamivudină sau emtricitabină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei.

Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dau cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;

● se menţine lamivudina şi adăugarea tenofovirului la schema ARV;

● pot fi alese entecavirul sau adefovirul.

1.6.4.Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi

● evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;

● tratament cu tenofovir + lamivudină sau emtricitabină şi completarea schemei ARV - tip HAART.

1.7.COINFECŢIE VHB + VHD

Criterii de includere în tratament:

● biochimic:

–ALT ≥ 2 x N.

● virusologic:

–AgHBs pozitiv ;

–AgHBe pozitiv/negativ;

–IgG anti-HVD pozitiv;

–ADN- VHB pozitiv sau negativ;

–ARN- VHD pozitiv.

● vârsta

–≤ 65 ani.

–> 65 ani - se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi**).

Notă **) Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:

–Boli neurologice

–Boli psihice (demenţă, etc.)

–Diabet zaharat decompensat

–Boli autoimune

–Boala ischemică coronariană sau insuficienţa cardiacă severă necontrolată

–Afecţiuni respiratorii severe, necontrolate

–Hb < 11g/dl

–Număr de leucocite < 5.000 /mmc

–Număr de PMN < 1.500 /mmc

Schema de tratament

● Interferon pegylat alfa-2a:

–Doza recomandată: 180 mcg / săptămână

–Durata terapiei: 48 săptămâni

sau

● Interferon pegylat alfa-2b

–Doza recomandată: 1,5 mcg/ kgc/ săptămână

–Durata terapiei: 48 săptămâni

sau

● Interferon standard α-2a/ α-2b:

–Doza recomandată: 9-10 MU x 3/ săptămână

–Durata terapiei: 48 săptămâni

Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

1.8.HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB ASOCIATĂ CU:

● Imunosupresie (tratament chimioterapic şi / sau imunosupresor)- lamivudină.

–Se recomandă iniţierea terapiei cu lamivudină cu o săptămână înainte de începerea tratamentului chimioterapic şi / sau imunosupresor şi continuarea terapiei cu lamivudină timp de 6 luni de la oprirea tratamentului chimioterapic şi / sau imunosupresor.

–Tratamentul imunosupresor aplicat afecţiunilor imune cronice (B.Crohn, Colită ulcerativă, Polartrită reumatoidă, etc.) nu implică obligativitatea Lamivudinei.

● Hemodializă - se recomandă interferon sau analogi în doze adaptate funcţiei renale.

2.HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:

I. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după tratament anterior cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

● Identice cu pacienţii naivi

● În plus, se efectuează testarea rezistenţei la lamivudină. Rezistenţa la lamivudină poate fi relevată şi de comportamentul viremiei sub tratamentul cu Lamivudină.

Schema de tratament

Dacă nu există rezistenţă la lamivudină, se tratează ca pacienţii naivi. Pacienţii cu rezistenţă la lamivudină, se tratează cu:

● Entecavir

–Doza recomandată: 1 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Adefovir

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 mcg / săpt

–Durata terapiei: 48 de săptămâni

păstrându-se criteriile de monitorizare de la pacienţii naivi.

II. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon

Criterii de includere în tratament:

● Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici / nucleotidici ca pacienţii naivi.

III. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic la lamivudină

Criterii de includere în tratament:

● Se efectuează testarea rezistenţei la lamivudină sau se ia în considerare comportamentul viremiei sub tratamentul cu lamivudină.

Schema de tratament

Dacă nu există rezistenţă la lamivudină, se tratează ca pacienţii naivi. Pacienţii cu rezistenţă la lamivudină, se tratează cu:

● Entecavir

–Doza recomandată: 1 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Se adauga Adefovir menţinându-se Lamivudina (add-on)

–Doza recomandată: 10 mg/zi

–Durata terapiei: > 1 an

sau

● Interferon pegylat α-2a

–Doza recomandată: 180 mcg / săpt

–Durata terapiei: 48 de săptămâni

păstrându-se criteriile de monitorizare de la pacienţii naivi.

PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ

COMPENSATA CU VIRUS VHC (LB02B)

DIAGNOSTICUL, CRITERIILE DE ELIGIBILITATE, ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE ŞI URMĂRIREA ÎN CURSUL TERAPIEI ANTIVIRALE A PACIENŢILOR CU HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC

HEPATITA ACUTĂ CU VHC

Criterii de includere în tratament:

● Biochimice:

–ALT > N

● Virusologice:

–AcHCVc-IgM pozitivi

–ARN VHC pozitiv

Schema de tratament

● Interferon pegylat α-2a 180 æg/săptămână + ribavirină:

–1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;

–1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg.

pe o durată de 24 de săptămâni.

● Interferon pegylat α-2b 1,5 æg/kgc/săptămână + ribavirină:

–1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;

–1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg

pe o durată de 24 de săptămâni cu monitorizarea ARN-VHC la 4, 12, 24 şi 48 de săptămâni

HEPATITA CRONICĂ CU VHC

1.HEPATITA CRONICĂ CU VHC - PACIENŢI NAIVI

1.1.HEPATITA CRONICĂ CU VHC

Criterii de includere în tratament:

● Biochimic:

–ALT normale sau crescute;

● Virusologic:

–ARN-VHC detectabil.

● Histologic:

–Puncţie biopsie hepatică, Fibromax cu: A ≥ 1, F ≥ 1 şi / sau S ≥ 1 sau Fibroscan F>1

● Vârsta

–≤ 65 ani.

–>65 ani se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi**)

Notă **) Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:

–Boli neurologice

–Boli psihice (demenţă, etc.)

–Diabet zaharat decompensat

–Boli autoimune

–Boala ischemică coronariană sau insuficienţa cardiacă severă necontrolată

–Afecţiuni respiratorii severe, necontrolate

–Hb < 11g/dl

–Număr de leucocite < 5.000 /mmc

–Număr de PMN < 1.500 /mmc

Schema de tratament

● Interferon pegylat α-2a 180 æg/săptămână + ribavirină:

–1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;

–1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg

sau

● Interferon pegylat α-2b 1,5 æg/kgc/săptămână + ribavirină:

–1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;

–1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg

Evaluarea răspunsului la tratament

Definiţii ale răspunsului la tratament

● RVR (Rapid Virologic Response / Răspuns Viral Rapid) = negativarea ARN - VHC după 4 săptămâni de terapie

● EVR (Early Virologic Response / Răspuns Viral Precoce) = negativarea sau scăderea ≥ 2 log10 a ARN - VHC după 12 săptâmâni de terapie

● Non Response (Lipsa de răspuns) = scăderea ARN - VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de tratament

● Slow Response (Răspuns Lent) = negativarea ARN - VHC la 24 de săptămâni de tratament

● EOT (End of Treatment Response / Răspuns Viral la Sfârşitul Tratamentului) = ARN - VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului.

● SVR (Sustained Virologic Response / Răspuns Viral Susţinut) = ARN - VHC nedetectabil la 24 săptămâni după terminarea terapiei

● Breaktrough = ARN - VHC detectabil în cursul tratamentului, după obţinerea EVR

● Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN -VHC după obţinerea răspunsului viral la sfârşitul tratamentului

Răspunsul iniţial la terapie se apreciază:

● biochimic: ALT normal.

● virusologic: scăderea ARN-VHC cu ≥ 2log sau sub limita de la 4, 12 sau 24 de săptămâni

ARN-VHC se determină:

● la începutul terapiei;

● la 4 săptămâni de terapie;

● la 12 săptămâni de terapie dacă ARN-VHC a fost detectabil la 4 săptămâni;

● la 24 săptămâni de terapie dacă nu s-a obţinut negativarea dar s-a obţinut scăderea ≥ 2 log10 a ARN - VHC după 12 săptămâni de terapie

● la terminarea terapiei (48 săptămâni de terapie din momentul negativării ARN- VHC);

● la 24 săptămâni de la terminarea terapiei.

Durata tratamentului

● 24 de săptămâni pentru genotipul 2-3 (+ ribavirină 800mg/zi)

● 24, 48 sau 72 de săptămâni pentru genotipul 1-4- după cum urmează:

● Dacă ARN-VHC iniţial este < 600.000 UI/ml şi se obţine RVR (ARN-VHC nedetectabil la 4 săptămâni), se efectuează 24 de săptămâni de tratament.

● Dacă la 12 săptămâni de la începerea terapiei ARN-VHC este nedetectabil, se continuă tratamentul până la 48 de săptămâni.

● Dacă la 12 săptămâni de la debutul terapiei ARN-VHC este detectabil dar a scăzut cu ≥ 2log faţă de nivelul preterapeutic, se continuă terapia până la 24 de săptămâni, când se face o nouă determinare a ARN-VHC.

● Dacă ARN-VHC este pozitiv la 24 de săptămâni, terapia se opreşte.

● Dacă ARN-VHC este negativ la 24 de săptămâni, se continuă tratamentul până la 72 de săptămâni.

1.2.COINFECŢIA VHC-HIV

Criterii de includere în tratament:

● ca la monoinfecţia cu VHC;

Schema de tratament

● Dacă CD4 > 200/mmc: terapie combinată interferon pegylat α2a/ α2b + ribavirină (dozele uzuale) 48 de săptămâni;

● Dacă CD4 < 200/mmc: terapie HAART pentru creşterea CD4 la mai mult de 200 cell/mmc, ulterior iniţierea terapiei antivirale VHC (interferon pegylat α2a/ α2b + ribavirină (dozele uzuale) 48 de săptămâni.

–de evitat zidovudina datorită riscului de anemie şi neutropenie;

–de evitat didanozina la pacienţii cu ciroză datorită riscului de decompensare hepatică;

–de evitat stavudina în special în asociere cu didanozina datorită riscului crescut de acidoză lactică;

–nu este recomandabilă utilizarea inhibitorilor de protează în terapia combinată datorită reducerii probabilităţii obţinerii RVS;

–monitorizarea tratamentului ca la VHC.

1.3.CIROZA COMPENSATĂ CU VHC

● se tratează conform schemei terapeutice din hepatita cronică cu VHC;

1.4.MANIFESTĂRI EXTRAHEPATICE FĂRĂ BOALĂ HEPATICĂ

● sunt de competenţa specialităţilor respective;

1.5.BOLNAVII CU TALASEMIE

● pot primi tratament;

1.6.BOLNAVII CU HEMOFILIE

● pot primi tratament sub strictă supraveghere medicală - săptămânală, şi cu evaluarea constantă a riscului hemoragipar;

1.7.BOLNAVII DIALIZAŢI

● pot primi tratament

1.8.HEPATITA RECURENTA C POSTTRANSPLANT HEPATIC

Schema terapeutică, durata tratamentului, urmărirea pacientului, adaptarea dozelor în funcţie de comportamentul hematologic al funcţiei renale, viremiei şi raspunsului histologic se stabilesc în Centrele specializate acreditate. În cazuri particulare şi cu documentaţia corespunzătoare, durata tratamentului poate depăşi 72 săptămâni.

2.HEPATITA CRONICĂ CU VHC - PACIENŢI PRETRATAŢI

● Pacienţii nonresponderi sau cu recădere după monoterapia cu interferon convenţional se tratează cu terapie combinată cu interferon pegylat şi ribavirină ca şi pacienţii naivi

● Pacienţii nonresponderi sau cu recădere după terapia combinată cu interferon convenţional şi ribavirină se tratează cu terapie combinată cu interferon pegylat şi ribavirină ca şi pacienţii naivi

● Pacienţii cu recădere demonstrată conform definiţiei, după terapia combinată cu interferon pegylat şi ribavirină pot fi trataţi cu interferon pegylat şi ribavirină conform indicatiilor produselor

Nu se vor retrata:

● Non-responderii

● Pacienţii cu breacktrough patern

MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITELE CRONICE

1.TRATAMENTUL ANEMIEI SECUNDARE TERAPIEI ANTIVIRALE

Utilizarea de Epoetinum alfa şi beta pentru susţinerea terapiei antivirale optime

● Se administrează dacă Hb scade < 10 g / dl (sau scădere cu mai mult de 2 g în decursul unei săptămâni - de la o administrare la alta) pentru a preveni scăderea Hb sub 10g / dl şi în consecinţă modificarea dozelor de ribavirină.

Schema de tratament

┌──────────────────────────────┐

│ Anemie secundară ribavirinei │

│ Hb < 10g/dl (bărbaţi/femei) │

└───────────────┬──────────────┘

│

▼

┌───────────────────────────────┐

│Iniţierea terapiei cu epoetinum│

│ 40.000 UI/sc/săptămână │

└────┬──────────────────┬───────┘

│ │

▼ ▼

┌────────────────────────────┐ ┌──────────────────────────────┐

│Fără epoetinum dacă Hb este:│ │Creşterea dozei de epoetinum │

│ ≥ 12 g/dl (bărbaţi/femei) │ │la 60.000 ui/sc/săptămână dacă│

└────────────┬───────────────┘ │Hb nu a crescut cu 1 g/dl după│

│ │4 săptămâni, sau < 12 g/dl │

│ │ (bărbaţi/femei) │

│ └──────────────┬───────────────┘

│ │

▼ ▼

┌────────────────────────────┐ ┌──────────────────────────────┐

│Se reîncepe epoetinum dacă │ │ Stoparea epoetinum dacă │

│ Hb este: │ │Hb nu creşte după 4 săptămâni │

│ < 10 g/dl (bărbaţi/femei) │ └──────────────────────────────┘

└─────────────┬──────────────┘

│

▼

┌────────────────────────────┐

│ Modificarea dozei de │

│epoietinum cu 5.000-10.000 │

│ UI pentru menţinerea Hb │

└────────────────────────────┘

2.TRATAMENTUL NEUTROPENIEI SECUNDARE TERAPIEI ANTIVIRALE

Utilizarea de Filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime

Schema de tratament - doze

● se începe administrarea de filgrastim 5 æg/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.

–Gr: 750-1.000 mmc:

● filgrastim 5 æg/kgc/zi timp de 3 zile;

● doză întreagă de interferon.

–Gr: 500-750 mmc

● filgrastim 5 æg/kgc/zi timp de 3 zile;

● reducerea dozei de interferon conform indicaţiilor fiecărui produs

–Gr: < 500/ mmc

● filgrastim 5 æg/kgc/zi timp de 3 zile;

● întreruperea interferonului conform indicaţiilor fiecărui produs

Monitorizare

● Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.

Anexa 10

PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ (N024G)

DCI: RILUZOLUM

În prezent singurul medicament înregistrat şi aprobat în tratamentul pacienţilor cu SLA este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluţiei afecţiunii.

Indicaţii ale tratamentului:

–toţi pacienţii cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A)

–excluderea altor afecţiuni de tip SLA -like

Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele:

1.Forma clinic definită de SLA:

–Semne de neuron motor central şi neuron motor periferic în cel puţin 3 regiuni diferite

–Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susţin diagnosticul

–Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune cu pacient purtator de mutaţie genetică patogenică

–Semne de neuron motor şi neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic

2.Forma clinică probabilă de SLA:

–Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni şi semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puţin 2 regiuni

3.Forma clinică posibilă de SLA:

–Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune sau

–Semne de neuron motor central în cel puţin 2 regiuni sau

–Semne de neuron motor central şi periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic

Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe zi

Toţi pacienţii sub tratament trebuie monitorizaţi periodic astfel:

–La debutul bolii trebuie monitorizate funcţia hepatică, hemoleucograma şi evoluţia clinică a pacienţilor cu SLA

–Ulterior supravegherea clinică şi testele biologice (hepatice şi hematologice) trebuie repetate trimestrial

Prescriere:

1.Diagnosticul pozitiv de SLA şi iniţierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialişti/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidenţă se află pacientul

2.În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripţia medicală lunară pentru pacientul respectiv şi va supraveghea evoluţia clinică a bolnavului, atât în ceea ce priveşte evoluţia bolii de bază cât şi eventuala apariţie a unor reacţii secundare la tratament, situaţie în care va lua măsurile medicale care se impun.

3.Evidenţa pacienţilor incluşi în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi facută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut iniţierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidenţa acestor bolnavi) cât şi de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie şi supraveghează medical permanent pacienţii respectivi.