Ghid din 9 august 2019

Editor: Prof. Dr. Manuela C. Russu

(c) Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România; Colegiul Medicilor din România, 2019.

Grupul de Coordonare al procesului de elaborare a ghidurilor încurajează schimbul liber și punerea la dispoziție în comun a informațiilor și dovezilor cuprinse în acest ghid, precum și adaptarea lor la condițiile locale.

Orice parte din acest ghid poate fi copiată, reprodusă sau distribuită, fără permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea următoarelor condiții: (a) materialul să nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat în scopuri comerciale; (b) persoanele sau instituțiile care doresc să copieze, reproducă sau distribuie materialul, să informeze Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România și Colegiul Medicilor din România; și (c) Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România și Colegiul Medicilor din România să fie menționate ca sursă a acestor informații în toate copiile, reproducerile sau distribuțiile materialului.

Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătății prin Ordinul ................. cu modificările și completările ulterioare și avizat favorabil de Colegiul Medicilor din România și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România.

PRECIZĂRI

Ghidurile clinice pentru Obstetrică și Ginecologie sunt elaborate sistematic la nivel național cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecțiuni ginecologice și obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi și de alte specialități, precum și de cadrele medicale auxiliare implicate în îngrijirea pacientelor cu afecțiuni ginecologice și obstetricale.

Deși ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenționează să înlocuiască raționamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanțele individuale și opțiunea pacientei, precum și resursele, caracterele specifice și limitările instituțiilor de practică medicală. Este de așteptat ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raționament medical independent în contextul circumstanțial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcție de particularitățile acesteia, opțiunile diagnostice și curative disponibile.

Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informația conținută în ghid să fie corectă, redată cu acuratețe și susținută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane și/sau progresele cunoștințelor medicale, ele nu pot și nu garantează că informația conținută în ghid este în totalitate corectă și completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absența dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experților din cadrul specialității. Totuși, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere și opiniile tuturor clinicienilor și nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.

Ghidurile clinice nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientei. Variații ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanțelor individuale și opțiunii pacientei, precum și resurselor și limitărilor specifice instituției sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale și documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.

Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid își declină responsabilitatea legală pentru orice inacuratețe, informație percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu își asumă responsabilitatea nici pentru informațiile referitoare la produsele farmaceutice menționate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente și să confirme că informația conținută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.

Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului față de altele similare care nu sunt menționate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.

Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire și actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin internet la adresa www.sogr.ro.

CUPRINS1. Introducere2. Scop3. Metodologie de elaborare și revizie3.1. Etapele procesului de elaborare3.2. Principii3.3. Etapele procesului de revizie3.4. Data reviziei4. Structură5. Evaluare și diagnostic5.1. Evaluarea și diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză6. Conduită6.1. Indicațiile terapiei hormonale la menopauză6.2. Contraindicațiile terapiei hormonale la menopauză6.3. Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu și lung6.4. Alegerea THM6.5. Regimuri de THM6.5.1. Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozați6.5.2. Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung6.5.3. Alegerea între terapia secvențială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă6.6. Conduita în cazul efectelor adverse6.6.1. Efectele adverse ale THM6.6.2. Cum se începe THM?6.6.3. Cum se oprește THM?6.7. Alternative la THM6.8. Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM6.9. Recomandări terapeutice în menopauză6.9.1. Simptomele vasomotorii6.9.2. Tulburările genito-urinare6.9.3. Tulburările de cogniție și/sau psihologice la menopauză6.9.4. Osteoporoza6.10. Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potențiale ale THM6.10.1. Patologia veziculei biliare la menopauză și THM6.10.2. Patologia cardiovasculară la menopauză6.10.2.1. Boala coronariană la menopauză și THM6.10.2.2. Accidentele vasculare cerebrale la menopauză și THM6.10.2.3. Riscul tromboembolic la menopauză6.10.3. Patologia neoplazică în menopauză6.10.3.1. Hiperplazia și cancerul endometrial6.10.3.2. Riscul cancerului ovarian sub THM6.10.3.3. Riscul cancerului mamar sub THM6.10.3.4. Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM7. Urmărire și monitorizare8. Aspecte administrative9. Bibliografie10. Anexe

Anexa 1. Lista participanților la Reuniunea de Consens de la București, 29-30 Martie 2019

Anexa 2. Grade de recomandare și nivele ale dovezilor

Anexa 3. THM în menopauză

Grupul de Coordonare a Elaborării ghidurilor (2009)

Comisia Consultativă de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății Publice

Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, președinte

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, secretar

Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

Profesor Dr. Vlad I. Tica, președinte

Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România

Profesor Dr. Florin Stamatian, președinte

Casa Națională de Asigurări de Sănătate

Dr. Roxana Radu, reprezentant

Președinte - Profesor Dr. Florin Stamatian

Co-președinte - Profesor Dr. Gheorghe Peltecu

Secretar - Profesor Dr. Radu Vlădăreanu

Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului (2009)

Coordonator

Profesor Dr. Decebal Hudiță

Scriitor

Conferențiar Dr. Manuela C. Russu

Membri

Conferențiar Dr. Gheorghe Bacalbașa

Șef Lucrări Dr. Ruxandra Stănculescu

Asistent Univ. Dr. Iuliana Ceaușu

Asistent Univ. Dr. Șerban Nastasia

Preparator Dr. Alina Ursuleanu

Integrator

Dr. Alexandru Epure

Evaluatori externi

Profesor Dr. Gabriel Bănceanu

Profesor Dr. Nicolae Crișan

Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop

Grupul de Coordonare a Reviziei ghidurilor (2019)

Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, președinte

Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății

Profesor Dr. Nicolae Suciu, președinte

Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiului Medicilor din România

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, președinte

Membrii Grupului Tehnic de Revizie a ghidului (2019)

Coordonator

Profesor Dr. Manuela C. Russu

Scriitor

Profesor Dr. Manuela C. Russu

Membri

Profesor Dr. Decebal Hudiță

Conferențiar Dr.Ruxandra V. Stănculescu

Conferențiar Dr. Iuliana Ceaușu

Șef Lucrări Dr. Șerban Nastasia

Șef Lucrări Dr. Ilinca Gussi

Asist. Univ. Dr. Alina Ursuleanu

Asist. Univ. Dr. Nicolae Bacalbașa

Integrator

Dr. Alina-Gabriela Marin

Evaluatori externi

Profesor Dr. Radu Vlădăreanu

Profesor Dr. Monica Mihaela Cîrstoiu

ABREVIERI

AVC Accident vascular cerebral

BA Boala Alzheimer

BCV Boala cardiovasculară

COC Contraceptive orale combinate

DXA Dual energy x-ray absorptiometry (absorbțiometrie cu raze X cu energie duală)

DHEA Dehidroepiandrosteron

EEC Estrogeni equini conjugați

EKG Electrocardiogramă

EPAT Estrogen in the prevention of atherosclerosis (estrogen în prevenția aterosclerozei)

FSH Hormon foliculo-stimulant

HDL colesterol

High density lipoprotein colesterol

HERS The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

HTA Hipertensiune arterială

GIM Grosime intimă/medie

IC Interval de confidență

IMC Indice de masă corporală

IMO Indice de masă osoasă

ISRS Inhibitor selectiv al recaptării serotoninei

LDL-colesterol Low density lipoprotein colesterol

MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial

MPA Medroxiprogesteron acetat

MWS Million Women Study

NHANES Național Health and Nutrition Examination Survey

NHS Nurses Health Study

PAI Inhibitorul activatorului plasminogenului

PEPI The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions

PERF Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures

PROSPER Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular disease

RCT Randomized controlled trial (trial controlat randomizat)

RO Rația Odds

RR Risc relativ

RUTH Raloxifeneum Use for the Heart

SERM Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)

SGU Sindromul geniro-urinar asociat menopauzei

STEAR Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul selectiv al activității tisulare estrogenice)

SVM Simptome vasomotorii

TH/THM Terapie hormonală în menopauză

THMS Terapie hormonală de substituție

vs. Versus

WELL-HART Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group

WEST Women's Estrogen for Stroke Trial

WHI Women Health Inițiative

1.INTRODUCERE

Ghidul clinic pentru obstetrică și ginecologie pe tema „Terapiei menopauzei” este conceput la nivel național. Acest ghid reevaluează și precizează standardele, principiile și aspectele fundamentale ale managementului femeii la menopauză, cu accentuarea importanței terapiei individualizate (legat de cale de administrare, doze, durată), față de Ghidul elaborat/publicat în 2007 și cu analiza și luarea în seamă a evidențelor și reinterpretărilor, a urmăririi îndelungate a pacientelor înrolate supraviețuitoare, în special a celor de vârsta de 50 59 ani la înrolare, realizate de comunitatea medicală nord-americană și internațională, după publicarea rezultatelor celor două părți ale studiului multicentric, intervențional, nord-american, Women’s Health Initiative (WHI), cu cele mai largi și noi studii randomizate și meta-analize ale studiilor randomizate, ale unor studii longitudinale observaționale din cele mai avansate centre de studiu al menopauzei.

Menopauza este perioada din viața fiecărei femei marcată de dispariția permanentă a menstruației secundară reducerii secreției hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. În prezent, atenția noastră se îndreaptă spre menopauza precoce și prematură, înregistrate la 1% din femei,(1) și perioada de perimenopauză. Menopauza naturală se recunoaște după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie, cu excepția terminării perioadei reproductive feminine. Vârsta medie de debut a menopauzei este de 51 ani, cu variații individuale între 35 și 55 ani. Insuficiența ovariană prematură inductoare de o formă de menopauză prematură este discutată la vârsta de 40 ani și afectează 1% din femei.(1)

Perimenopauza este definită prin stadiile precoce și tardive ale tranziției la menopauză, precum și primul an de postmenopauză și este perioada sau fereastra de vulnerabilitate pentru cea mai mare parte din simptome, sindroame minore și mai ales majore, care afectează calitatea vieții pe terme scurt, mediu și lung, în acest sens timing-ul fiind esențial, adică efectuarea intervenției terapeutice anterior instalării unor leziuni asupra cărora terapia are mai multe riscuri decât beneficii. Se apreciază că la femeia în menopauza naturală vârsta optimă de administrare a terapiei hormonale este între 50 și 59 ani, unde riscul absolut este mic.(2)

Tranziția la menopauză poate acoperi câțiva ani din viața fiecărei femei, începând cu variațiile de lungime ale ciclului menstrual, ca răspuns al ovarului ce-și epuizează rezerva foliculară la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH), cu scăderea până la dispariția inițial a progesteronului și ulterior a estrogenilor.

Vârsta medie a debutului perioadei de tranziție la menopauză este de 47,5 ani și durează de obicei 4-5 ani.(3, 4) Este o perioadă analizată din ce în ce mai mult din punctul de vedere al simptomelor și semnelor deficienței estrogenice. Menopauza se întinde până la 65 ani, după care urmează perioada de senescență. Aceste clasificări sunt similare celor recomandate de OMS (1996)(5) și din SUA conform Stages of Reproductive Aging Workshop (2001).(6)

Manifestările menopauzei sunt consecința îmbătrânirii și disfuncției ovarului, a suprarenalei (adrenopauza) care se instalează treptat și care în raport cu particularitățile persoanei determină intensitatea simptomatologiei și afectările organice. La femeile de vârstele menționate mai sus instal area menopauzei se caracterizează prin apariția unei simptomatologii specifice:

–simptome vasomotorii - „SVM” (valuri de căldură, transpirații nocturne) - la 75- 80% din femei;

–simptome genito-urinare (uscăciune vaginală – la o treime din cazuri, dispareunie la aproximativ 40% femei), afectarea continenței urinare;

–tulburări ale somnului (favorizate în special de simptomele vasomotorii ) la 40-50% din cazuri;

–iritabilitate și depresie;

–alte tulburări inconstante și cu frecvență variabilă (tulburări menstruale, urinare, ale sexualității, ale calității vieții).

Simptomele vasomotorii apar la multe femei cu mulți ani anterior ultimei menstre, din anii perimenopauzei, din perioada tranziției la menopauză (7,8) fiind înregistrate pe o durată medie de 7,4 ani, cu o persistență de aproximativ 4,5 ani după ultima menstră, având o durată mai mare la afro-americane – Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN), SUA (2015) – iar la 30% dintre femei sindromul persită și peste 10 ani în forma moderată și severă. (9,10) S-a elaborat indexul Kupperman de apreciere a intensității SVM. SVM se asociază cu

tulburări ale somnului ce apar concomitent din perioada tranziției la menopauză, femeile având dificultăți legate de continuitatea somnlui, (11) cu afectarea calității vieții. (12)

Printre primele modificări instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal și vezical, elemente ce conduc la infecții vaginale și urinare frecvente, tulburări de micțiune și de continență, cum ar fi micțiuni frecvente și imperioase, dispareunie.

Atrofia epiteliului vaginal, scăderea vascularizației, alterarea musculaturii netede, scăderea colagenului și elastinei, pierderea terminațiilor nervoase sunt baza complicațiilor genitale – infecții vaginale, laxitate vaginală până la prolaps, scăderea libidoului, dispareunie și urinare – de tip infecțios, tulburări de micțiune și de continență de tip „urge” (micțiunile frecvente și imperioase).

Studii recente vest-europene, nord-americane și canadiene au reluat rezultatele unor studii canadiene mai vechi și fac legătura între sindromul genito-urinar menopauzal și scăderea estrogenilor și androgenilor, a DHEA – androgen de origine suprarenaliană precursor al hormonilor steroizi sexuali (estrogenii și testosteronul), care se accentuează paralel cu age-ingul feminin.

(13)Androgenii sunt apreciați complementar estrogenilor pentru structura și funcționalitatea genito-urinară, procesele mediate de androgeni pot fi implicate în rezolvarea completă sau parțială a sindromului genito-urinar de menopauză. (14)

Menopauza mai determină și alte modificări somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra sănătății pe termen lung:

–boala vasculară coronariană și cerebrală– osteoporoza, așa numita „epidemie silențioasă”, precum și– deteriorarea funcțiilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburări ale memoriei, tulburări de concentrare– prin creșterea ratei cancerelor în sfera genitală, și în afara ei. (3)

Deficiența estrogenică are impact diferit asupra economiei organismului: manifestările patologice au grade diferite de la caz la caz și depind de intervalul de la instalarea menopauzei, iar mai recent după rezultatele studiului RCT nord-american „Women’s Health Initiative” (WHI), se discută și se analizează simptomatologia din perioada de tranziție la menopauză.

Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN) se desfășoară în 7 instituții/centre medicale de renume din SUA, fiind început în 1994 și continuă și în 2018. SWAN s-a focalizat pe suferințele femeilor de-a lungul vieții, dar se pune accentul pe patologia îmbătrânirii, din perioada de tranziție la menopauză. În concluziile SWAN legate de SVM (7) se apreciază existența unei subestimare a simptomatologiei ce apare din perioada tranziției la menopauză, cu o persistență destul de lungă în menopauză și postmenopauză, și astfel prin subestimare nu se fac corecțiile terapeutice în „fereastra de oportunitate” și că durata mai lungă a SVM aduce la multe femei și alte suferințe ca anxietatea, stressul, simptomele depresive. Din urmărirea prospectivă (SWAN) pe 8 ani a femeilor cu sindrom depresiv din fazele tranziției la menopauză a reieșit asocierea acestora cu nivelul crescut al testosteronului, care influențează neuromodulatorii serotonină și norepinefrină implicați în desfășurarea sindroamelor depresive majore (16) și mai puțin nivelul estradiolului și al FSH. Se știe din studiile clinice și pe animale că androgenii, produși direct sau indirect prin conversia periferică a precursorilor adrenali sau ovarieni, influențează comportamentul și atitudinea, în special agresivitatea și comportamentul sexual. (17)

Pe de altă parte, studii multicentrice europene (Belgia, Elveția, Italia, Polonia) au constatat agravarea sindromului depresiv din faza tardivă a tranziției la menopauză în perioada de postmenopauză precoce. Nivelul seric al allopregnenolonului – un metabolit al progesteronului cu efect asupra sistemului nervos central, în faza postmenopauzei precoce – se corelează cu timpul scurs de la ultima menstruație, cu intensitatea SVM, prezența simptomelor depresive și cu indexul Hamilton de severitate al unor simptome depresive (somn superficial, tulburări ale somnului, simptome de tract digestiv superior existente din faza tardivă a tranziției la menopauză, acuze de proprie invinovățire) și cu simptome somatice generale ale femeilor din postmenopauza precoce. (18)

Boala cardiovasculară (BCV) este prima cauză de mortalitate și morbiditate în multe din țările lumii, (19) fiind în România răspunzătoare de 60% dintre decesele populației, chiar dacă s-au realizat unele realizări în domeniul cardiologiei românești. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai târziu la femei decât la bărbați, iar creșterea riscului de boală coronariană la femei este legată de debutul menopauzei. (20,21) Deși în mod eronat în trecut a fost considerată ”boala bărbaților”, boala coronariană este principalul ucigaș al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producției estrogenice în menopauza naturală sau indusă a fost considerată de mulți cercetători drept cauza primară a creșterii riscului cardiac și este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraților, sistemelor fibrinolitic și al coagulării.

(20)Mai mult, SWAN a evidențiat o corelare a SVM din perioada de tranziție la menopauză cu debutul bolii vasculare (22) scăderea estrogenilor corelându-se cu afectarea structurii și funcționalității sistemului vascular periferic (23) funcția endotelială estrogen-dependentă de vasodilatație fiind alterată precoce, cum se poate constata prin examenul sonografic al arterei brahiale.

(24)La cazurile ce raportează zilnic valuri de căldură frecvente, aceste pot fi un semnal de afectare a sistemului vascular anterior afectării estrogenilor și factorilor standard de risc cardiovascular, valurile de căldură fiind apreciate ca un marker fenotipic de vulnerabilitate vasculară la femei de vârstă medie.

(25)Intensitatea SVM s-a corelat cu un marker al funcției cardiovasculare cu raportul între grosimea intimei/mediei a arterei carotide interne, mai ales la femei supraponderale și obeze.

(26)Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor mai vechi (2006) și actuale (după 2015) ce susțin importanța terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariției și consolidării leziunilor aterosclerotice (aortice, coronariene, carotidiene) sau degenerative, în așa numita perioadă de „ferestră de oportunitate”, (27) care începe din perioada de tranziție la menopauză, când apare SVM și când BCV este subclinică.

(22)Boala vasculară coronariană și cerebrală, ca și cea degenerativă cerebrală, sindroamele depresive minore și majore sunt legate de deficiența estrogenică și există tot mai multe evidențe asupra importanței prevenției lor din perimenopauză, fiind recunoscut de mult timp rolul estrogenilor asupra creierului și rata crescută a acestor suferințe la femei față de bărbații de aceeași vârstă.

(28)Un alt argument este creșterea mortalității prin boala cardiovasculară la femeile cărora li se efectuează ooforectomie înainte de 45 ani.

(29)Riscul aterosclerozei obiectivat conform consensusului Mannheim (2004,2006,2011) (30) prin raportul de grosime intimă/medie (GIM) și placa aterosclerotică carotidiană (arie distinctă focală protruzivă în lumenul vascular, cu 50% mai groasă decît GIM) a fost asociat cu SVM la femei de vârstă medie (40-60 ani) fie în perimenopauză (cu 2-12 luni de amenoree) fie în postmenopauză (≥12 luni de amenoree).

(25)Valurile de căldură din perioada de veghe se corelează mai bine cu ateroscleroza decât cele ce trezesc din somn, (22,31) dar deși femeile cu peste 10 valuri de căldură/zi au avut un profil mai prost al aterosclerozei, autorii consideră necesitatea unei mai bune corelări între BCV și afectarea endocrină.

Datele cumulate din RCT au demonstrat clar că există 2 categorii popuaționale feminine după răspunsul la THM în raport cu timing-ul inițierii terapiei relativ la vârstă și/sau timpul de la instalarea menopauzei. Femeile mai tinere, de până la 60 ani au beneficii clare de la THM dacă se inițiază terapia în apropierea debutului menopauzei (< 10 ani de la debutul menopauzei), pe când femeile mai vârstnice (> 60 ani) sau cu interval mai lung de la debutul menopazei (> 20 ani de la debutul menopauzei) când încep THM nu au beneficii sau au posibile efecte adverse.

(32)O metaanaliză a 23 RCT asupra 191.340 femei a analizat efectele benefice asupra BCV în raport cu timing-ul inițierii THM (33) ca și mortalitatea prin BCV asociată THM. (34)

Studii recente arată că pierderea de os trabecular (pumn, coloana lombară, șold) începe la femei de la 20 ani, (35) iar masa de os apreciată la majoritatea femeilor că este stabilă de la 30 ani până la menopauză depinde de rasă, genetică (până la 60%), fenotip, istoricul familial, dietă și exerciții fizice (până la 25%) și de indicele de masă corporală (IMC – fiind mai redus la femeile cu IMC <21 kg/mp). Factorii de risc pentru un indice redus de masă osoasă (IMO) includ un IMC redus, perioade de amenoree, activitate fizică redusă, fumat, dietă săracă în calciu sau vitamină D, istoric personal sau familial de fracturi, rasă caucaziană sau asiatică.

(36)Pierderea de os ste minimă în timpul sarcinii și alăptării, iar ceea ce se pierde se corectează de regulă după terminarea alăptării.

(37)S-a calculat necesarul de calciu/zi la femei pe diferite grupe de vârste și naționalități, fiind discutat un necesar de 700-1.200 mg/zi la menopauză. Efectele adverse ale excesului de calciu se discută în legătură cu BCV, demența și chiar cu fracturile.

(38)La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvența secvențelor osteoresorbție - osteoformare să fie crescută și în dauna cantității de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârșitul vieții și apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creșterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieții și o femeie din 3 cu fractură de șold moare la 6 luni după accident prin complicațiile ei.

În prezent se discută osteoporoza femeilor la vârste tinere, la premenopauză, fie în forma idiopatică, fie în forma secundară. Se apreciază că la jumătate dintre cazuri este vorba de lipsa atingerii peak-ului de masă osoasă, de pierderea de masă osoasă sau din ambele cauze, iar la 50% este vorba de o formă de osteoporoză secundară.

(39)Peak-ul de masă osoasă este normal atins la 30 ani, cu 90% realizat la 18 ani, fiind condiționat genetic la 60-70% din femei.

(40)Osteoporoza secundară a fost înregistrată ca fiind rezultatul amenoreei secundare (34%), anorexiei nervoase (16%), folosirii glucocorticoizilor pentru alte diferite boli (13%) sau a bolii celiace (10%).

(41)Masa osoasă rămâne stabilă până la menopauză, când prin declinul estrogenilor asociat îmbătrânirii începe și pierderea de os. Istoricul familial (57% din cazuri), (41) rasa, sexul sunt responsabile la majoritatea oamenilor de peak-ul masei osoase, la care dieta (alimentația săracă, anorexia) și regularitatea exercițiilor fizice sunt responsabile de pierderea a până la 25% din IMO. Femeile sănătoase la vârsta premenopauzei pierd anual 0,25- 1% din IMO după ce și-au atins peak-ul osos, fără a se discuta un risc de fractură la femeile sănătoase, (42) dar femeile cu fracturi la premenopauză au un risc fracturar crescut de 1,5-3 ori la postmenopauză (36) față de cele fără fracturi la premenopauză. La femeile de premenopauză cu osteoporoză secundară, nivelul masei osoase este mai redus la nivelul coloanei vertebrale (la DXA au score Z=2,39 vs =1,58; p=0.001) și la șold față de femeile cu osteoproza idiopatică. (41,43)

Paralel cu aceste modificări anatomice și funcționale, se descriu la menopauză o serie de modificări metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, în care se menționează modificări lipoproteice, glucidice și de coagulare:

–creșterea concentrației serice a trigliceridelor și scăderea eliminării lor– creșterea concentrației serice a LDL-colesterolului cu creșterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scăderea concentrației serice a HDL-colesterolului– creșterea concentrației insulinei cu scăderea eliminării ei și a secreției pancreatice de insulină, situații ce generează insulino-resistență (situație progresiv agravată prin scăderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea în vârstă și cu creșterea ponderală)– creșterea acidului uric– creșterea fibrinogenului, factorului VII și VIIc, scăderea activității antitrombinei III (9), creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului - 1 (PAI-1), modificări care se asociază cu creșterea adipozității centrale, situație asemănătoare celei masculine.

Aceste modificări se constituie într-o situație cât se poate de favorabilă dezvoltării aterosclerozei, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat tip 2 (45) și sunt asemănătoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esențială, boală arterială coronariană, unite prin insulino-rezistență). (46,47)

Probabilitatea ca o femeie din 100 femei să dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vieții s-a estimat în Statele Unite (49) a fi:

–46% pentru boala coronariană– 20% pentru accidente vasculare– 15% pentru fracturi de șold– 13,3% pentru cancer de sân– 2,6% pentru cancer endometrial– 1,7% pentru cancer ovarian– 6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% după 50 ani. (50)

În America de Nord, 7-8% din femeile de 75 până la 84 de ani suferă de demență, femeile la postmenopauză având un risc pentru boala Alzheimer de 1,4-3 ori mai mare decât bărbații. (51)

Simptomele depresive și episoadele depresive majore sunt asociate cu perimenopauza, care este momentul „ferestrei de vulnerabilitate” a creierului (52) mai ales la femeile care au suferit de depresie în alte momente de deficiență estrogenică în depresia legată de reproducere („reproductive-related depression”), cum sunt depresia din sindromul premenstrual/disforia (53) sau din postpartum.

(54)Depresia și cogniția sunt conectate de mulți ani cu statusul hipoestrogenic într-un continuum al creierului de la sindromul premenstrual la menopauză. (55)

Acest ghid ia în considerare următoarele situații patologice:

–Sindromul climacteric/vasomotor (SVM)– Tulburările uro-genitale (SGU)– Prevenirea osteoporozei și a fracturilor osteoporotice– Riscul patologiei vasculare coronariene sau cerebrale– Riscul tromboembolic– Riscul patologiei veziculei biliare– Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal– Calitatea vieții– Mortalitatea femeilor la menopauză.

2.SCOP

Prezentul ghid clinic pentru „Terapia menopauzei” se adresează medicilor de specialitatea obstetrică – ginecologie, endocrinologie, medicină de familie, geriatrie, ca și altor specialiști ce tratează aspecte legate de patologia indusă/asociată de menopauză, de exemplu cardiologi, reumatologi, ortopezi, neurologi, psihiatri, diabetologi/nutriționiști, etc. ce se confruntă cu problematica abordată.

Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu recomandări referitoare și la patologia cronică asociată/ agravată de menopauză.

Prezentul ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:

–creșterea calității unui serviciu medical, a unei proceduri medicale– referirea la o problemă cu mare impact pentru starea de sănătate sau pentru un indicator specific– reducerea variațiilor în practica medicală (cele care nu sunt necesare)– reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice– aplicarea evidențelor în practica medicală; diseminarea unor noutăți științifice– integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare)– creșterea încrederii personalului medical în rezultatul unui act medical– ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni, facilitând comunicarea dintre aceștia– ghidul protejează practicianul din punct de vedere al malpraxisului– ghidul asigură continuitatea între serviciile oferite de medici și de asistente– ghidul permite structurarea documentației medicale– ghidul permite oferirea unei baze de informații pentru analize și comparații– armonizarea practicii medicale românești cu principiile medicale internațional acceptate.

Acest ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie este conceput pentru aplicare la nivel național. Ghidul clinic precizează standardele, principiile și aspectele fundamentale ale managementului particularizat unui caz concret clinic, care trebuie respectate de practicieni, indiferent de nivelul unității sanitare în care activează.

Se prevede ca acest ghid să fie adaptat la nivelul secțiilor de obstetrică și ginecologie sub forma unor protocoale. Ghidurile clinice sunt mai rigide decât protocoalele, ele fiind realizate la nivel național de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi științifice, tărie a afirmațiilor, grade de recomandare. Protocoalele reprezintă modalitatea de aplicare a ghidurilor clinice naționale în context local și specifică exact într-o situație clinică anume ce anume trebuie făcut, de către cine și când. Ele permit un grad mai mare de flexibilitate și reflectă circumstanțele și variațiile locale datorate diferitelor tipuri de îngrijire clinică la un anumit nivel.

3.METODOLOGIE DE ELABORARE ȘI REVIZIE3.1. Etapele procesului de elaborare

Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătății Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populație (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituțiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.

A fost prezentat contextul general în care se desfășoară procesul de redactare a ghidurilor și implicarea diferitelor instituții. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost, de asemenea, prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru și au fost agreate responsabilitățile pentru fiecare instituție implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie și pentru fiecare ghid au fost aprobați coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.

În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societății de Obstetrică și Ginecologie din România (SOGR) a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen și agreate principiile, metodologia de elaborare și formatul ghidurilor.

Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componența Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor și o echipă de redactare, precum și un număr de experți evaluatori externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea și integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declarații de Interese.

Scriitorii ghidurilor au fost contractați și instruiți asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE și sub conducerea coordonatorului ghidului.

Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înțelege medicul de specialitate Obstetrică - Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunțată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilității actului medical.

După verificarea principiilor, structurii și formatului acceptat pentru ghiduri și formatare a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru evaluarea externă la experții selectați. Coordonatorul și Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare și încorporat după caz comentariile și propunerile de modificare făcute de evaluatorii externi și au redactat versiunea 3 a ghidului.

Această versiune a fost prezentată și supusă discuției detaliate punct cu punct în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la Sinaia în perioada 2-4 februarie 2007, cu sprijinul Agenției pentru Cooperare și Dezvoltare a Guvernului Elvețian (SDC) și a Fondului ONU pentru Populație (UNFPA). Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct și au fost agreate prin consens din punct de vedere al conținutului tehnic, gradării recomandărilor și formulării.

Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății Publice, Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiul Medicilor din România și Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România.

Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătății Publice prin Ordinul 1524 din 4 decembrie 2009 și de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România în data de 7 august 2007.

3.2.Principii

Ghidul clinic pentru „Terapia menopauzei” a fost conceput cu respectarea principilor de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică și ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România.

Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi științifice, iar pentru fiecare afirmație a fost furnizată o explicație bazată pe nivelul dovezilor și a fost precizată puterea științifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmație a fost precizată alăturat tăria afirmației (Standard, Recomandare sau Opțiune) conform definițiilor din Anexa 2.

3.3.Etapele procesului de revizie

În luna Februarie 2018, conducerea Societății de Obstetrică și Ginecologie (SOGR) a inițiat primii pași pentru revizia ghidurilor clinice pentru obstetrică și ginecologie, stabilindu-se o listă a revizorilor. În cadrul celui de-al 17-lea Congres Național de Obstetrică-Ginecologie, din 20-22 Septembrie 2018, s-a luat decizia ca noua conducere să aibă ca prioritate revizia imediată a ghidurilor clinice.

Astfel, noua conducere a SOGR a definitivat și aprobat coordonatorii Grupului Tehnic de Revizie (GTR) pentru fiecare subiect. Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componența GTR, incluzând un scriitor și o echipă de redactare, precum și un număr de experți externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea și integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor, SOGR a contractat un integrator.

Ghidul revizuit, odată finalizat de coordonator, a fost trimis pentru revizia externă la 2 experți selectați. De asemenea, forma revizuită a fost postată pentru transparență, propuneri și comentarii pe site-ul SOGR: https://sogr.ro/ghiduri-clinice. Coordonatorul și GTR au luat în considerare și au încorporat după caz comentariile și propunerile de modificare făcute de către evaluatorii externi și de pe site, redactând versiunea finală a ghidului.

Această versiune a fost prezentată și supusă discuției în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la București, 29-30 martie 2019, organizată și finanțată de SOGR. Revizia ghidului a fost dezbătută și agreată prin consens din punct de vedere al conținutului tehnic, gradării recomandărilor și formulării. Participanții la Reuniunea de Consens sunt prezentați în Anexa 1.

Evaluarea finală a reviziei ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Ministerului Sănătății, Comisia de Obstetrică și Ginecologie a Colegiul Medicilor din România și Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România, inițiatorul.

Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătății Publice prin Ordinul ...........și de Colegiul Medicilor prin documentul ......... și de Societatea de Obstetrică și Ginecologie din România în data de 30 Martie 2019.

3.4.Data reviziei

Acest ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie va fi revizuit în 2022 sau în momentul în care apar dovezi științifice noi care modifică recomandările făcute.

4.STRUCTURĂ

Acest ghid clinic pentru obstetrică și ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:

–Evaluare (aprecierea riscului) și diagnostic– Conduită (prevenție și tratament)– Urmărire și monitorizare– Aspecte administrative.

5.EVALUARE ȘI DIAGNOSTIC5.1. Evaluarea și diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

6.CONDUITĂ

6.1.Indicațiile terapiei hormonale la menopauză (THM)

6.2.Contraindicațiile terapiei hormonale la menopauză

6.3.Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu și lung

6.4.Alegerea THM

6.5.Regimuri de THM (vezi Anexa 3)6.5.1. Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozati

6.5.2.Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung

6.5.3.Alegerea între terapia secvențială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă

6.6.Conduita în cazul efectelor adverse6.6.1. Efectele adverse ale THM

6.6.2.Cum se începe THM?

6.6.3.Cum se oprește THM?

6.7.Alternative la THM

6.8.Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM

6.9.Recomandări terapeutice în menopauză

6.9.1.Simptomele vasomotorii

6.9.2.Tulburările genito-urinare

6.9.3.Tulburările de cogniție si/sau psihologice la menopauză

6.9.4.Osteoporoza

6.10.Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potențiale ale THM6.10.1. Patologia veziculei biliare la menopauză si THM

6.10.2.Patologia cardiovasculară la menopauză6.10.2.1. Boala coronariană la menopauză și THM

6.10.2.2.Accidentele vasculare cerebrale la menopauză și THM

6.10.2.3.Riscul tromboembolic la menopauză

6.10.3.Patologia neoplazică în menopauză6.10.3.1. Hiperplazia si cancerul endometrial

6.10.3.2.Riscul cancerului ovarian sub THM

6.10.3.3.Riscul cancerului mamar sub THM

6.10.3.4.Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM

7.URMĂRIRE ȘI MONITORIZARE

8.ASPECTE ADMINISTRATIVE

9.BIBLIOGRAFIEIntroducere1. Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, Citkova R, de Muinck Keizer- Schrama S, Hegervorst E, Jansen E, Liao L, Vlaisavljevic V, Zillikens C, Vermeulen N- European Society for Human R, Embryology Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016; 31:926-9372. Manșon JA, Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC, Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J, for the WHI - Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality. JAMA. 2017, 318, 927-938 doi:10.1001/jama.

2017.112173.McKinlay MS, Brambilla DJ, Posner JD (1992) - The normal menopause transition. Maturitas 14, 105-154. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.

5.World Health Organization Scientific Group. Research on the Menopause in the 1990s. Geneva, Switzerland: World Health Organization;

1996.WHO Technical Report Series 866.6. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) Climacteric. 2001;4(4):267-272.7. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, Bromberger JT, Evereson Rose AS, Gold BE, Hess R, Joffe H, Kravitz, Tepper GP, Thurston CR, for the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN)- Duration of menopausal vasomotorsymptoms over the menopause transition. JAMA Internal Medicine. 2015; 175,. 531-539.8. Roberts H, Hickey M - Managing the menopause; An update. Maturitas 2016 Apr;86:53-8. doi:

10.10169.Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Liu Z, Gracia CR. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol. 2011;117(5):1095-1104.10. Freeman E, Sammel MD, Sanders RJ.- Risk of long term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Cohort Menopause. 2014; 21, 924-93211. Slopien R, Wichniak A, Pawlak M, Slopien A, Szymankiewiics A, Sajdak S. Disturbances of sleep continuity in women during the menopausal transition. Pshychiatr Pol. 2015;49(3):615-23/12. Baker FC, Lampio L, Saaresranta P, Polo- Kantola P- Sleep and Sleep Disorders in the Menopausal Transition. Sleep Med Clin 2018;;13(3):443-456.13. Labrie F, Archer D, Bouchard C, Fortier M, Cusan L, Gomez JL, Girard G, Baron M, Ayotte N, Moreau M, Dubθ R, Cștθ I, Labriee C, Lavoie L, Berger L, Gilbert L, Martel C, Balser J (2009)- Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy.. Maturitas., 16(5):907-2214. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-57115. American Cancer Society (2002) - Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts Figures16. Bromberger JT, Schott LL, Kravitz HM, Sowers M, Avis NE, Gold EB, Randolph JF Jr, Matthews KA Longitudinal change in reproductive hormones and depressive symptoms across the menopausal transition: results from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Arch Gen Psychiatry 2010;67(6):598-607. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.

2010.55.17.Fink G, Sumner B, Rosie R, Wilson H, McQueen J. Androgen actions on central serotonin neurotransmission: relevance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res. 1999;105(1):53-68.18. Slopien R, Pluchino N, Warenik- Szymankiewics A, Sajdak S, Luisi M, Drakopoulos P, Genazzani AR- Correlation between allopregnanolone levels and depressive symptoms during late menopausal transition and early postmenopause.Gynecol Endocrinol 2018 Feb;34(2):144-147.19. Acs N, Vajo Z, Miklos Zsuzsanna, Paulin F, et al (2000)- Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Mortality in Central-Eastern Europe The Journals of Gerontology Series A. Biological Sciences and Medical Sciences; 55: M160-M162.20. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336: 1769-1775.21. Stevenson JC, Flather M, Collins P (2000)- Coronary heart disease in women. N Engl J Med; 343:1891- 3.22. Thurston CR, Sutton- Tyrrell K, Everson- Rose SA, Hess R, Matthews KA (2008)- Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women's Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008; 118 (12):1234-40.23. Wildman RP, Colvin AB, Powell LH, Matthews KA, Everson-Rose SA, Hollenberg S, Johnston JM, Sutton-Tyrrell K (2008). Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) Menopause. 2008;15:414-42124. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, Vallance P, Vita J, Vogel R (2002)- Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the Internațional Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:257-265.25. Thurston CR, Chang Y, Barinas-Mitchell, Jennings JR, Landssittel DP, Santoro N, von Kanel R, Matthews KA. Menopausal hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. STOKE 2016;47(12):2910-2915.26. Thurston CR, Sutton-Tyrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. MENOPAUSE. 2011 Apr; 18(4): 352-8.27. Ho JE, Mosca L (2002)- Postmenopausal hormone replacement therapy and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep: 2002, 4 (5): 387-95.28. McCarrey AC, An Y, Kitner-Triolo MH, Ferrucci L, Resnick SM- (2016)- Sex differences in cognitive trajectories in clinically normal older adults. Psychol Aging. 2016;31(2):166-17529. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009; 16:15-23.30. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, et al (2012)-. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004-2006-2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th european stroke conferences, mannheim, germany, 2004, brussels, belgium, 2006, and hamburg, germany, 2011. Cerebrovasc Dis. 2012;34:290-296.31. Lambrinoudaki I, Augoulea A, Armeni E, Rizos D, Alexandrou A, Creatsa M, et al.(2012)- Menopausal symptoms are associated with subclinical atherosclerosis in healthy recently postmenopausal women. Climacteric.;15:350-357.32. Hodis HN, Mack WJ. (2011)- A window of opportunity: the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age and time dependent. Brain Res.;1379:244-252.33. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al. (2006)-Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.; 21: 363-366.34. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al (2004)- Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.;19:791-804.35. Bainbridge KE, Sowers MF, Crutchfield M, Lin X, Jannausch M, Harlow SD.(2002)- Natural history of bone loss over 6 years among premenopausal and early postmenopausal women. Am. J. Epidemiol.; 156(5), 410-417.36. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy 2009; 29(3),305-317.37. Național Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. Național Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA, 2013.38. Cano A, et al (2017)- Calcium in the Prevention of Postmenopausal Osteoporosis: EMAS Clinical Guide" Maturitas. 2017.doi.org/10.1016/j. 7.10.004.39. Martinez-Morillo M, Grados D, Holgado S (2012)- Premenopausal osteoporosis: how to treat? Rheumatol. Clin.; 8(2),93-97.40. NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases Național Resource Center. Osteoporosis: Peak Bone Mass in Women. 2012; NIH, Bethesda, MD, USA.

41.Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E (2009)-. Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J. Womens Health 2009; 18(1), 79-84.42. McLendon NA, BrockWoodis C-(2014)- A review of osteoporosis management in young premenopausal women.s health. Women's Health, 2014; 13 (3);59-77.43. Peris P, Monegal A, Martinez MA, Moll C, Pons F, Guanabens N (2007)- Bone mineral density evolution in young premenopausal women with idiopathic osteoporosis. Clin. Rheumatol. 2007; 26(6),958-961.44. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y (1990) - Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J. Haematol: 74: 77- 81.45. Winkler UH (1992) - Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostareological findings .Fibrinolysis: 6 (suppl 3): 5-10.46. Godsland FI, Crook D, Stevenson JC, Collins P, Rosano GMC, Lees B, Sidhu M, Poole Wilson PA (1995)- The insulin resistence syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X. Br.Heart J.:74: 47-52.47. Godsland FI, Stevenson JC (1995) - Insulin resistence: syndrome or tendency. Lancet: 346: 100-103.48. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi A-M, Paschou SA, Potoupnis M, Tsiridis E, Lambrinoudaki I, Goulis DG (2018) - Early menopause and premature ovarian failure are associated with increased risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. 54th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Berlin, Germany, 01-05/10/18; Diabetologia 2018, 61 (Suppl 1):S445.49. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al (1992) - Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med: 117: 1016-37.50. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.

51.American Cancer Society (2002) - Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts Figures.

52.Lokuge S, Frey BN, Foster JA, Soares CN, Steiner M. (2011)- Depression in women: windows of vulnerability and new insights into the link between estrogen and serotonin. J Clin Psychiatry 2011; 72:e1563-e1569.53. Yonkers KA, O'Brien PM, Eriksson E (2008)- Premenstrual syndrome. Lancet; 371:1200-1210.54. Bloch M, Rotenberg N, Koren D, Klein E - (2006) - Risk factors for early postpartum depressive symptoms. Gen Hosp Psychiatry; 28:3-8.55. Arpels JC (1996) - The female brain hypoestrogenic continuum from the premenstrual syndrome to menopause. A hypothesis and review of supporting data. J Reprod Med 1996; 41:633-639.Metodologie de elaborare și revizie1. Asociația Medicală de Menopauză din România (AMMR) (2004)- Consensul privind terapia hormonală pentru menopauză al Asociației Medicale de Menopauză din România. Sinaia, 27-29 februarie 20042. Lewiecki EM, Watts NB, McClung MR, et al. (2004) - Official positions of the internațional society for clinical densitometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(8),3651-3655 (The diagnostic criteria for premenopausal osteoporosis are contained in these guidelines. The need for additional fracture risks beyond low Z-scores is also discussed)

3.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845.4. Național Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. Național Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA (2013).

5.Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al. (2014)- Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE). Circulation. 2014;22(4):391-401.6. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al-(2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100;3975 http://www.cancer.gov/bcrisktool/.

7.Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-1508. Bassuk SS, Manșon JE. The timing hypothesis: Do coronary risks of menopausal hormone therapy vary by age or time since menopause onset? Metabolism, 2016; 65(5):794-803.9. De Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas Perez S, Rees M, Yang C, et al. Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016 Aug. 19(4):313-5.10. The Nams 2017 - Hormone therapy position statement advisory panel. The 2017 hormone therapy position statement of the north amenrican menopause society. Menopause 2017;24:728.11. Haelle T. (2016)- New Menopause Guidelines Update HT Safety Evidence. Medscape Medical News. August 18, 2016. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/867600.12. Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-15013. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.14. Mikkila TS, Savolainen-Peltonen H et al. New evidence for cardiac benefic of postmenopausal hormone therapy. Climacteric;20(1):5-10.15. US preventive services task force. Grossman DC, Curry SJ et al. Hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women: Recommendation statement. Jama 2017 Dec 12.318(22):2224-2233.Evaluare și diagnostic1. Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E. (2009)- Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J. Womens Health; 18(1), 79-84.2. Compston Juliet (2005)- Guidelines for the management of osteoporosis: the present and the future Osteoporosis Internațional Journal vol 16, no 103. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT (2009)- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy; 29(3),305-317.Conduită1. Național Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015)- UK guideline 23 on Menopause: Diagnosis and Management, published in November 2015.2. Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al. (2014)-Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol. Circulation. 2014;22(4):391-401.3. Hodis HN, Mack WJ et al. Vascular effects of early vs late postmenopausal treatment with estradiol. NEJMED; 374(13)1221-31.4. Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Venetkoski M et al. New evidence for cardiac benefit of postmenopausal hormone therapy. Climacteric; 20(1):5-10.5. Kung AW, Chan TM, Lau CS, Wong RW, Yeung SS (1999)- Osteopenia in young hypogonadal women with systemic lupus erythematosus receiving chronic steroid therapy: a randomized controlled trial comparing calcitriol and hormonal replacement therapy. Rheumatology; 38(12),1239-1244.6. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al. (2015)- Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Med; doi: 12:e1001833.7. Joffe H, Soares CN, Petrillo LF, et al. (2007)- Treatment of depression and menopause-related symptoms with the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor duloxetine. J Clin Psychiatry; 68:943.8. Worsley R, Davis SR, Gavrilidis E, et al. (2012)- Hormonal therapies for new onset and relapsed depression during perimenopause. Maturitas; 73:127.9. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. (2005)- Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women's Health Inițiative. Obstet Gynecol; 105:1063.10. Chlebowski RT, Cirillo DJ, Eaton CB, et al (2013)- Estrogen alone and joint symptoms in the Women's Health Inițiative randomized trial. Menopause; 20:600.11. The NAMS 2017- Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 24:728.12. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. (2003)- Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet; 362: 428-432.13. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845.14. Million Women Study Collaborators (2003)- Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet; 362: 419-427.15. Sunday Lorraine, Tran MM, Krause N. Diana, Duckles P. Sue (2006) - Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: 261-7.16. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. (2001)- Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Circulation;103:638-642.17. Cicinelli E, Ziegler D, Bulletti C, Matteo Maria Giuseppina, Schonauer LM, Galantino P (2000) - Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics Gynecology; 95: 403-406.18. The Writing Group for the PEPI Trial (1995)-Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 273:199- 208.19. Fitzpatrick LA, Good A (1999)- Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility,: 72(3): 389-397.20. Gaudard AM, Silva de Souza S, Puga ME, Marjoribanks J, da Silva EM, Torlonii MR- Bioidentical hormones for women with vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev, 2018, (8):CD010407. doi: 10.1002/14651858.CD010407.pub2.21. Labrie F, Archer DF, Koltun W, Vachon A, Young D, Frenette L, Portman D, Montesino M, Cștθ I, Parent J, Lavoie L, Beauregard A, Martel C, Vaillancourt LM, Balser J, Moyneur E, VVA Prasterone Research Group (2016)-. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause.;23(3):243-256.22. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-571.23. The Women's Health Inițiative Steering Committee (2004)- Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Inițiative randomized controlled trial. JAMA; 291:1701-1712.24. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.25. Societe d'Obstetrique et Gynecologie de Canada (SOGC) (1998)- Hormone Replacement Therapy: an update....the benefits of HRT and counseling issues related to breast cancer. SOGC Clinical Practice Guidelines. Policy statement no.

73.26.Roussouw JE, Prentice RL et al (2002) - Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women: principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA: 288: 321- 33327. Martin KA, Manșon JE (2008). Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4567.28. Manșon JA, Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC, Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J, for the WHI (2017)- Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality. JAMA., 318, 927-938.29. Van de Weijer PHM, Barentsen P (1998)- Estrogen replacement and vaginal bleeding. Menopause Review,; vol 3: 13-6.30. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS (2000)- Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum. Reprod., 15, suppl 3: 7-17.31. Sturdee DW, Barlow D H, Ulrich LG (1994)- Is the timing of withdrawl bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen- progestogen replacement therapy?, Lancet,, 344: 979-82.32. Whitehead M I, Hillard T C, Crook D (1990)- The role and use of progestogens, Obstet.Gynecol,75:59-76.33. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylțstalo P, Torvid K, Marsal K, Valentin L (1995) -Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding- a Nordic multicenter study. Am.J. of Obstetr. Gyn,, 172, 1488- 94.34. Granberg S, Wickland M, Karlsson B (1991)- Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasound for indentifying endometrial abnormality. Am. J. Obst.Gyn., 164; 47-52.35. Studd JW, Zakaria FBP (1997)- The management of hormone replacement therapy, bleeding and compliace, Gynaecol. Endocrinol., Vol 11, Suppl.2, 5-10.36. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F (1994) - Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, for the Menopause Study Group, Obstetrics Gynecol,, 83, 686-69337. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al- (2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.; 100;

3975.38.http://www.cancer.gov/bcrisktool/.

39.MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. (2004) - Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev.

40.The North American Menopause Society (2004)- Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 11(1):11-33.41. Sanchez KC, Rumbellow S (2018)- Hormone Replacement Therapy for Menopausal Symptoms. US Pharm. 2018;43(9):21-26.42. Palacios S, Silverman SL, de Villiers TJ, et al. (2015)- A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: effects on bone density and fracture. Menopause;22(8):806-813.43. ACOG Practice Bulletin No. 141 (2014)- Management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.44. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB.

(2005)Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol;105:161-166.45. Stearns V, et al. (2003)- Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial. JAMA, 289(21): 2827-2834.46. von Schoultz E, Rutqvist LE (2005) -Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst; 97: 533-53547. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R, Robinson E, Muss HB. (2006)- Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J; 12:114-122.48. Borrelli F, Ernst E (2002)- Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol: 58: 235-241.49. Krebs EE, Ensrud KE, et al. (2004)- Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review. Obstet Gynecol 104: 824-836.50. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L (1998)- Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol; 92:722-727.51. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, et al. (2015)- Update on management of genitourinary syndrome of menopause: a practical guide. Maturitas 2015;82:307-12.52. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al (1999)- Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA;281:1197-202.53. Rasgon NL, Magnusson C, Johansen A L, et al. (2005) -Endogenous and exogenous hormone exposure and risk of cognitive impairment in Swedish twins: a preliminary study. Psychoneuroendocrinology; 30: 558-67.54. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) - Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the Național Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136: 115-124.55. Barber B, Daley S, O'Brien J. (2005) Dementia. In Menopause, postmenopause and ageing. Eds Keith L, Rees M, Mander T. p20-34.56. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. (2002)- Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA.; 288(17):2123-9.57. Henderson VW. Cognition and cognitive aging. Climacteric. Suppl 2:88-91.58. Maki PM (2012)- Minireview: effects of different HT formulations on cognition. Endocrinology; 153, 3564-357059. Maki PM (2015)- Verbal memory and menopause. Maturitas. 2015;82(3):288-290.60. Shumaker SA, Legault C et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the women's health inițiative memory study: a randomized controlled trial. JAMA 289(20):2651-62.61. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA,et al (2004)- Women's Health Inițiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women's Health Inițiative Memory Study. JAMA; 291: 2959-68.62. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, Tiihonen J, Hartikanen S (2018) - Systemic Estrogen Use and Discontinuation After Alzheimer's Disease Diagnosis in Finland 2005-2012: A Nationwide Exposure-Matched Cohort Study. Drugs Aging. 2018;35 (11):985-997.63. Swegle JM, Kelly MW. (2004) - Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy. Ann Pharmacother; 38: 874-81.64. Bagger YZ, TankÎ LB, Alexandersen P, Hansen HB, M°llgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA, Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone; 34: 728-35.65. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. (1999)- Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA; 282:637-64566. Barrett-Connor E, Cauley JA, Kulkarni PM, Sashegyi A, Cox DA, Geiger MJ. (2004) -Risk-benefit profile for raloxifene: 4-year data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. J Bone Miner Res;19:1270-1275.67. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. (1997)- Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med; 337:1641-1647.68. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. (2006)- Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med; 355:125-137.69. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; MORE Investigators (2002)- Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA; 287: 847-857.70. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. (2006)- Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA; 295: E1-15.71. Barclay Laurie (2006)- Updated Position Statement for Calcium Intake in Postmenopausal Women. Menopause; 13: 859-862.72. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al for Nurses' Health Study (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336 (25): 1769-75.73. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) - Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the Național Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136: 115-124.74. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B; Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group- Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women.

(1998)Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.JAMA, Vol. 280 No. 7, 605-613.75. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group (2002)- Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA; 288:58-66.76. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al (2002) - A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJO;109:1056-1062.77. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al (2001)- Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 2001;135: 939-953.78. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, et al for Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group (2003)- Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med.; 349 (6): 535-45.79. Grodstein F, Manșon JE, Stampfer MJ (2006)- Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women's Health; 15:35-44.80. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritinik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB (1990)- Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-β estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis. 10: 1051-1057.81. Adams RM, Register C T, Golden L Deborah, Wagner D Janice, Williams J. K (1997)- Medroxyprogesterone Acetate Antagonizes Inhibitory Effects of Conjugated Equine Estrogens on Coronary Artery Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 17: 217-221.82. Phillips LS, Langer DR- Emory and UCSD Researchers Offer New Unifying Hypothesis to Guide Postmenopausal Hormone Therapy. Fertility and Sterility, May, 2005.83. Gervat M-O, Stevenson CJ (2017)- Establishing the risk related to hormone replacement therapy and cardiovascular disease in women. Clinical Pharmacist, 9 (1) online. DOI: 10.1211/CP.

2017.20202066.84.Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician Gynecologist, 7 (1), 1-4.85. de Vries CS, Bromley S.E, Farmer RDT (2006)- Myocardial infarction risk and hormone replacement therapy. Differences between produces. Maturitas, 53, 3, 343-351.86. Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, et al. (1999)- Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100: 717-722.87. Langer RD, Pradhan AD, Lewis CE, Manșon JE, Rossouw JE, Hendrix SL, LaCroix AZ, Ridker PM (2005)- Baseline associations between postmenopausal hormone therapy and inflammatory, haemostatic, and lipid biomarkers of coronary heart disease. The Women's Health Inițiative Observational Study. Thromb Haemost.; 93(6):1108-16.88. Oger E, Alhenc- Gelas M, Plu- Bureau G, Mennen L, Cambillau M, Guize L, Pujol Y, Scarabin PY (2001)- Association of circulating cellular adhesion molecules with menopausal status and hormone replacement therapy. Time-dependent change in transdermal, but not oral estrogen users. Thromb Res; 101 (2): 35-43.89. Lacut K, Oger E, Abalain JH, et al; SARAH Investigators (2004)- Effects of oral and transdermal 17 beta-estradiol combined with progesterone on homocysteine metabolism in postmenopausal women: a randomised placebo-controlled trial. Atherosclerosis; 174 (1):173-80.90. Modena MG, Sismondi P, Mueck AO, Kutten F, Lignieres B, Verhaeghe J, Foidart JM, Caufriez A, Genazzani AR, The TREAT (2005) - New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas 52-55.91. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23(9):1671-6.92. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL (2004). Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation; 109: 672-693.93. Hoibraaten E, Abdelnoor M, Sandset PM (1999) - Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. Thromb Haemost: 82 (4): 1218-21.94. Sesso HD, Paffenbarger RS, Ha T, et al. (1999)- Physical activity and cardiovascular disease risk in middle-aged and older women. Am J Epidemiol;150: 408-16.95. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. (2002)- Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet;360: 1623-30.96. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI (2001)- A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. New Engl. J. Med: 345: 1243-49.97. Curb J. D, Prentice LR, Bray P, Langer DR, Van Horn Linda, Barnabei M.Vanessa, et al (2006) - Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med;166: 772-780.98. Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Reiner AP, Lumley T, Weiss NS, Larson FB, Rosendaal FR, Psaty BM (2004)- Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis JAMA; 292 (13): 1581-7.99. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage- Canonico MB, Plu- Bureau G, Scarabin PY et al, Estrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group (2005)- Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation; 112 (22): 3495-500.100. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23(9):1671-6.101. Douketis J (2005) - Hormone replacement therapy and risk for venous thromboembolism: what's new and how do these findings influence clinical practice? Curr Opin Hematol; 12 (5): 395- 400.102. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petiti D (1995)- HRT and endometrial cancer risk, a meta- analysis. Obst.- Gynecol.,1995, 85, 304-313.103. Adami H-O, Persson I, Hoover R, Schairer Catharine, Bergkvist L (1989)- Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int.J. Cancer,;44: 833-839.104. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, Correia N, Persson I (1999)- Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Int: 91 (13): 1131-7.105. Hill A. Deirdre, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S, Național Cancer Institute (2000)- Continuous Combined HRT May Decrease Endometrial Cancer Risk . American Journal Obstetrics and Gynecology; 183: 1456-1461.106. Wells M, Sturdee W D, Barlow HD, Ulrich G Lian, O'Brien Karen, Campbell J M, Vessey P M, Bragg JA for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators (2002)- Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study BMJ; 325: 239.107. Ettinger B, Li DK, Klein R (1998)- Unexpected vaginal bleeding and associated gynaecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy; comparison of cyclic versus continuos combined schedules. Fertil- Steril,, 69(5), 865-9.108. Ylikorkala O, Wahlstrom T, Caubel P, Lane R (2002) - Intermittent progestin administration as part of hormone replacement therapy: long-term comparison between estradiol 1 mg combined with intermittent norgestimate and estradiol 2 mg combined with constant norethisterone acetate. Acta Obstet Gynecol Scand.; 81 (7):654-60.109. Rodriguez Carmen, Calle EE, Coates RJ, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer. Am J Epidemiol 1; 141 (9): 828-35.110. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D (1998) - Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol; 92 (3): 472-9.111. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A (2002)- Cancer risk in menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16:293-307.112. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al; Women's Health Inițiative Investigators. (2003)- Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Inițiative randomized trial. JAMA 290: 1739-48.113. Collaborative Group on Hormone Factors in Breast Cancer (1997)- Breast cancer and HRT. Lancet: 350; 1047-59.114. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, et al. (2010)- Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010 Oct 20. 304(15):1684-92.115. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. (2003)- Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Inițiative randomized trial. JAMA; 289:3243-3253.116. Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician Gynecologist, 7 (1), 1-4.117. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006)- Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA; 295:1647-57.118. Fernandez E, Franceschi Silvia, La Vecchia C (2000) Colorectal cancer and hormone replacement therapy. A review of epidemiologic studies. J Br Meno Soc: 6:1: 8-14.119. Grodstein F, Newcomb PA, et al. (1999)- Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: A review and meta-analysis. Am J Med. 106: 574-582.10. ANEXE

Anexa 1. Lista participanților la Reuniunea de Consens de la București, 29-30 Martie 2019

Anexa 2. Grade de recomandare și nivele ale dovezilor

Anexa 3. THM în menopauză

Anexa nr. 1

Lista participanților la Reuniunea de Consens de la București, 29 - 30 Martie 2019

Prof. Dr. Radu Vlădăreanu, București

Prof. Dr. Daniel Mureșan, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Nicolae Suciu, București

Prof. Dr. Gabriel Bănceanu, București

Prof. Dr. Elvira Bratilă, București

Prof. Dr. Ștefan Buțureanu, Iași

Prof. Dr. Crîngu Ionescu, București

Prof. Dr. Claudiu Mărginean, Târgu Mureș

Prof. Dr. Claudia Mehedințu, București

Prof. Dr. Dan Mihu, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Marius Moga, Brașov

Prof. Dr. Mircea Onofriescu, Iași

Prof. Dr. Gheorghe Peltecu, București

Prof. Dr. Lucian Pușcașiu, Târgu-Mureș

Prof. Dr. Liana Pleș, București

Prof. Dr. Manuela Russu, București

Prof. Dr. Demetra Socolov, Iași

Prof. Dr. Răzvan Socolov, Iași

Prof. Dr. Florin Stamatian, Cluj-Napoca

Prof. Dr. Anca Stănescu, București

Prof. Dr. Vlad Tica, Constanța

Conf. Dr. Costin Berceanu, Craiova

Conf. Dr. Elena Bernad, Timișoara

Conf. Dr. Iuliana Ceaușu, București

Conf. Dr. Radu Chicea, Sibiu

Conf. Dr. Alexandru Filipescu, București

Conf. Dr. Gheorghe Furău, Arad

Conf. Dr. Dominic Iliescu, Craiova

Conf. Dr. Laurențiu Pirtea, Timișoara

Conf. Dr. Ștefania Tudorache, Craiova

ȘL Dr. Șerban Nastasia, București

Dr. Marius Calomfirescu, București

Asist. Univ. Dr. Mihaela Boț, București

Dr. Alina Marin, București

Anexa nr. 2

Grade de recomandare și nivele ale dovezilorTabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

Tabel 2. Clasificarea puterii științifice gradelor de recomandare

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi

Anexa nr. 3

THM în menopauză1. Alegerea terapiei la menopauză

Medicul trebuie să aleagă din mai multe variante terapeutice în raport cu particularitățile pacientei: istoric, evaluare și diagnostic, riscurile și beneficiile terapiei propuse, răspunsul la tratament.

Terapie hormonală de substituțieA. Estrogeni naturali în preparate cu substanță unică:

● oral

● transdermic - gel, plasture, matrice

● implant subcutan

● vaginal: estriol, estradiol

B. Progestativ/Progesteron

● oral

● vaginal

● Sistem intrauterin cu progestativ/progesteron

C. Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză cu uter intact terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituție hormonală în raport cu perioada amenoree.

2.Alegerea între terapia secvențială sau continuu - combinată în cadrul terapiei estroprogestative/estro-progestreronice

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani:I. Preparate pentru administrare secvențială:

● estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progestativ 10-14 zile

● estrogeni de administrare orală 21-8 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral

● estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile

● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progestativ 10-14 zile

● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral

● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile

Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani:II. Preparate pentru administrare continuu - combinată:

● estrogeni naturali de administrare orală + progestativ/zilnic x 28 zile

● estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat/retroprogesteron administrat oral/zilnic x 28 zile

● estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat vaginal/zilnic x 28 zile

● estrogeni naturali de administrare transdermică + progestativ/zilnic x 28 zile

● estrogeni naturali de administrare transdermică 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron zilnic x 28 zile

Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză histerectomizate, terapie numai cu estrogeni.

Estrogeni naturali în preparate cu substanță unică:

● oral

● transdermic - gel, plasture, matrice

● implant subcutan

Medicul trebuie să trateze femeile la menopauză cu acuze urogenitale, prin terapie estrogenică locală nebalansată cu progesteron/progestative:

● vaginal: estriol, estradiol

Medicul trebuie să asocieze la femeia la menopauză cu uter intact, progestativ/progesteron minim 10 zile în condițiile administrării unui derivat de testosteron administrat transdermic sau injectabil, când se indică pentru ameliorarea libidoului.