Ghid din 27 ianuarie 2017

Anexă

GHID DE DIAGNOSTIC ,I TRATAMENT ÎN FENILCETONURIE

Abrevieri

PKU Fenilcetonurie

DBS Spot de sânge pe hârtie de filtru specială

Phe Fenilalanina serică

CHD Boli congenitale de inimă

PAH Fenilalanin–hidroxilaza

BH4 Tetrahidrobiopterina

1 INTRODUCERE

Prezentul ghid a fost elaborat de o echipă de specialişti din centrele regionale de screening, diagnostic şi tratament în fenilcetonurie pentru a sprijini personalul medical în luarea decizilor.

Conţinutul său precizează standarde, principii care trebuie luate în consideraţie în managementul unui caz clinic de hiperfenilalaninemie. Materialul din ghid este conceput pentru a fi aplicat la nivel naţional de către toate unităţile implicate în diagnosticul şi tratamentul persoanelor afectate de fenilcetonurie.

La baza materialul prezentat stau doveziile de bună practică medicală prezentate cu menţionarea tăriei ştiinţifice (Anexa 8) iar formatul acestuia se bazează pe experienţa anterioară a I.O.M.C. în redactarea unor ghiduri de practică medicală.

Deşi ghidul reprezintă fundamentarea unor practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, acestea nu pot să înlocuiască raţionamentul practicianului. În acest context recomandăm ca fiecare practician, care face apel la acest ghid să utilizeze propriul raţionament medical pentru a decide metoda de diagnostic şi intervenţia terapeutică în funcţie de particularităţile individiale ale cazului, opţiunile disponibile, oportunităţiile şi limitele instituţiei medicale de asistenţă.

Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia să fie corectă, redactată cu acurateţe.

Echipa care a elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru:

 modalitatea de utilizare sau aplicare a recomandărilor;

 deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea ghidului.

Ghidul nu poate fi utilizat în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs. Considerăm că informaţia prezentată în ghid va contribui la:

 creşterea calităţii serviciului medical oferit pacienţilor cu PKU;

 reducerea variaţiilor în practica medicală;

 reducerea riscului unor incertitudini terapeutice;

 armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate.

Acest ghid clinic va fi revizuit în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute.

2 GENERALITĂŢI

Definiţie, etiologie

Descrisă pentru prima dată în 1934 de către Fölling, fenilcetonuria (PKU) este o boală metabolică genetică cu transmitere autosomal-recesivă datorată deficitului de fenilalanin-hidroxilază (PAH).

Genetică

Fenilcetonuria (PKU) se datorează mutaţiilor genei care codifică fenilalanin-hidroxilaza (PAH) gena situată pe cromozomul 12 (12q22-q24.1). Au fost descrise peste 600 mutaţii ale acestei gene, dar cea mai frecventă mutaţie care induce PKU clasică este R408W. Aceasta determină substituirea argininei cu triptofan în molecula PAH. PAH este un homotetramer şi interacţiunile diferiţilor produşi mutanţi ai genei afectează conformaţia finală a enzimei, determinând activitate enzimatică reziduală.

Epidemiologia fenilcetonuriei

Fenilcetonuria (PKU) afectează în mod egal ambele sexe.

Incidenţa fenilcetonuriei variază în funcţie de zona geografică şi de grupurile etnice.

Incidenţa globală a fenilcetonuriei (PKU) este 1:20.000 nou-născuţi. Cea mai mare incidenţă este întâlnită la sugarii de rasă albă din Europa: 1:5.000 -1:15.000, excepţie făcând Finlanda unde incidenţa este foarte rară (1:200.000). Sugarii de rasă neagră, asiaticii şi hispanicii sunt mai puţin afectaţi (de exemplu, incidenţa în Japonia este 1:125.000, în Thailanda 1:200.000 sau 1:900 bolnavi cu retard mental, iar la populaţia afro- americană 1:50.000). Nu există date cu privire la incidenţa PKU în Africa.

În SUA, prevalenţa generală este 1:25.000, iar incidenţa de 350 cazuri la 1 milion născuţi vii.

O incidenţă crescută este raportată în Turcia (1:2.600 naşteri), Scoţia (1:5.300), Estonia (1:8.090), Republica Moldova (1:9.000), Ungaria (1:11.000), Danemarca şi Portugalia (1:12.000), Franţa (1:13.500), Anglia

(1:14.300), Norvegia (1:14.500), China şi Italia (1:17.000), Canada şi Brazilia (1:20.000). În România prevalenţa este estimată la 1:10.000.

Prevalenţa medie a purtătorilor (carrier-ilor) la populaţia caucaziană este 1:50, cu limite între 1:34 în Turcia şi 1:173 în Japonia.

Deficitul de biopterină (BH4), coenzima PAH poate genera de asemenea, hiperfenilalaninemie, incidenţa acestei afecţiuni fiind rară de 1-2% dintre bolnavii cu hiperfenilalaninemie.

Fiziopatologia fenilcetonuriei

În ceea ce priveşte metabolismul fenilalaninei în mod normal, fenilalanina este transformată în tirozină, iar în continuare, tirozina este oxidată, formându-se fumarat şi acetoacetat. La rândul lor, aceştia sunt convertiţi în H2O şi CO2.

Conversia fenilalaninei (Phe) în tirozină are loc prin intermediul sistemului de hidroxilare care cuprinde fenilalanin–hidroxilaza (PAH), tetrahidrobiopterina (BH4) şi enzimele care servesc la regenerarea BH4 (dihidropterin-reductaza şi 4a-carbinolamin-dehidrataza).

În cazul unui deficit de PAH, Phe este metabolizată pe o cale derivativă: prin transaminare este convertită în acid fenilpiruvic care este excretat în urină. Acesta poate fi redus la acid fenil-acetic, fie decarboxilat la acid fenil-acetic care apoi este conjugat la fenilacetil-glutamină.

Diferite studii au demonstrat că există forme în care nu PAH este inactivă, ci coenzima sa. Principala coenzimă inactivă care cauzează PKU este BH4. Aceasta este un cofactor esenţial pentru metabolismul fenilalaninei, tirozinei şi triptofan monooxigenazei.

În PKU fenilalanina şi cataboliţii săi se acumulează în lichidele organismului (plasmă, lichid cerebral, urină) în concentraţii anormale. Concentraţia tirozinei este scăzută comparativ cu cea a fenilalaninei, dar de obicei în limite normale datorită aportului dietetic suficient.

Organul cel mai afectat este creierul, concentraţiile fenilalaninei fiind implicate în apariţia retardului în dezvoltare. Diferiţi factori sunt implicaţi în apariţia neurotoxicităţii în PKU: deficitul de tirozină, efectul concentraţiilor crescute de (Phe) asupra transportului diferiţilor metaboliţi prin bariera hemato-encefalică, efectul unui deficit potenţial de tirozină asupra metabolismului.

Efectele biochimice ale concentraţiilor crescute de fenilalanină la nivelul creierului sunt multiple şi includ inhibarea proceselor metabolice, deficit generalizat al aminoacizilor neutri care conduce la afectarea sintezei proteinelor, precum şi deficite de tirozină şi triptofan care conduc la deficienţe ale neurotransmiţătorilor dopamină şi serotonină. Totuşi, mecanismul molecular exact care stă la baza distrucţiei neuronale în PKU nu este încă bine cunoscut. Unele studii susţin că în producerea PKU este implicat şi sistemul L-transportor care facilitează difuziunea aminoacizilor neutri prin bariera hematoencefalică. La concentraţii normale ale aminoacizilor neutri sistemul carrier al aminoacizilor neutri este aproape saturat şi susceptibil pentru inhibiţie competitivă. Concentraţiile crescute ale fenilalaninei plasmatice inhibă asimilarea altor aminoacizi neutri cum ar fi tirozina şi triptofanul.

În PKU netratată sunt afectate:

-substanţa albă cerebrală, leziunile acesteia fiind datorate demielinizării. Pierderea substanţei albe este mai vizibilă în regiunile periventriculare.

-substanţa cenuşie cerebrală, leziunile constând în pierdere neuronală, reducerea mărimii neuronilor şi scăderea proceselor dendritice în celulele Purkinje. Anomaliile substanţei cenuşii pot explica apariţia simptomelor în PKU: lezarea cortexului motor şi pre-motor poate determina afectarea funcţiilor motorii şi reducerea volumetrică a celulelor neuronale în talamus şi hipocampus şi poate explica anomaliile mentale şi cognitive.

Prevenirea complicaţiilor invalidante la copiii cu fenilcetonurie se realizaează prin diagnostic precoce urmat de o intervenţie terapeutică susţinută pe parcursul întregii vieţi.

3 SCREENINGUL NEONATAL AL FENILCETONURIEI

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare

Opţiune

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare

Fiecare nou născut trebuie testat prin screening neonatal (5) pentru depistarea A

!image

!image

fenilcetonuriei.

Screeningul neonatal PKU este o metodă care permite depistarea precoce a B

hiperfenilalaninemiei la un nou născut care aparent este sănătos.

Diagnosticul prin screening neonatal permite instituirea unui tratament specific precoce, încă din primele zile de viaţă şi în consescinţă prevenirea handicapului neuro-psihomotor indus de această afecţiune (6, 7, 8,14,19).

În România screeningul neonatal pentru fenilcetonurie se realizează la nivel naţional în 5 centre regionale, activitate finanţată de către Ministerul Sănătăţii în cadrul Programului Naţional de Sănătate a Femeii şi Copilului (15, 20, 21).

Pentru efectuarea screeningului neonatal PKU medicul trebuie să obţină consimţământul C

informat de la mamă, menţionat în scris în foaia de observaţie.

Pentru a-şi da consimţământul, medicul trebuie să informeze mama în ceea ce priveşte C valoarea testului de screening, procedura de screening, semnificaţia unui rezultat pozitiv, demersurile în situaţia unui test pozitiv.

Consimţământul informat poate fi adresat special pentru screening neonatal PKU sau poate fi inclus în consimţământul general pentru toate investigaţiile efectuate în maternitate incluzând testele de screening.

Recoltarea probei pentru screening PKU trebuie să fie consemnată de medic în foaia de E

observaţie a nou născutului cu menţionarea datei recoltării.

Menţionarea în biletul de ieşire a nou născutului a efectuării screeningului este o informaţie de luat în consideraţie în situaţia unor evenimente medicale ulterioare care pun în discuţie diagnosticul diferenţial cu hipotiroidismul congenital.

B

Recoltarea probei de screening trebuie să respecte cu stricteţe normele metodologice (menţionate în Anexa 1).

Acurateţea rezultatelor screeningului PKU depinde şi de modul de recoltare a probelor, C deficienţele apărute în această etapă pot genera rezultate neadecvate, fals poztive sau fals negative.

Momentul recoltării probei de screening PKU la nou născut este dependent de vârsta B

gestaţională a nou născutului şi starea sa de sănătate.

La nou născuţii normoponderali proba de screening va fi recoltată la 48-72h de la naştere, B

(1)sau chiar la 24 ore dacă măsurarea fenilalaninei este însoţită de determinarea raportului fenilalanină/tirozină (2).

La subponderali sau nou-născuţii hrăniţi iniţial cu soluţii glucozate şi electrolitice, fără

Argumentare

Standard

Recomandare

Opiune

Argumentare

Standard Recomandare

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Standard

proteine (aminoacizi), medicul vă recomandă recoltarea probei a 3-5 a zi de la introducerea alimentaţiei lactate.

!image

!image

La prematuri se efectuează două recoltări şi anume la câteva zile după naştere şi la externarea din maternitate.

Dacă nou născutul necesită transfuzie, recoltarea pentru screening se va face în primele 24 de ore de viaţă şi se repetă după 10-14 zile (2).

Creşterea fenilalanineiplasmatice, element necesar în diagnostic, este dependentă de introducerea alimentaţiei cu lapte. În cazul nou născuţilor hrăniţi fără proteine, nu există aportul de fenilalanină necesar creşterii fenilalaninei plasmatice.

În ceea ce priveşte prematurii aceştia au o imaturitate a sistemului enzimatic ce poate determina o creştere tranzitorie a fenilalaninemiei şi implicit un test pozitiv la testul de screening. Odată cu maturarea sistemului enzimatic se normalizează şi valorile fenilalaninemiei plasmatice.

Metoda de screening pe dry spot este considerată cea mai eficientă metodă de screening A neonatal în PKU (5). Proba de screening este recoltată pe bandeleta Guthrie din călcâiul copilului.

După recoltare personalul medical din maternitate trebuie să respecte un protocol de C

înregistrare a probelor dry spot care să permită ulterior identificarea acestora.

Medicul poate opta pentru înregistrarea datelor în sistemul informatic on-line MEDILOG E

sau pentru completarea manuală a datelor într-un tabel preformat.

Utilizarea sistemul informatic MEDILOG permite realizarea unei baze de date cu copiii testaţi şi ulterior o mai bună şi rapidă identificare a copiilor. De asemenea, prin logare instituţiile implicate în screening (maternităţi, DSP-uri) pot avea un feedback al analizelor.

Probele dry spot vor fi trimise la Laboratorul de Referinţă regional pentru analiză. B

Probele trebuie să fie trimise de la maternitate la laboratorul de referinţă pentru analiza E în maximum 1 săptămâna de la recoltare şi vor fi însoţite în mod obligatoriu de tabelul de identificare extras din sistemul informatic Medilog sau completat manual (Anexa 2).

Trimiterea rapidă a probelor la laboratorul de analiză permite accelerarea procesului de B

diagnostic şi implicit instituirea tratamentului.

Înregistrarea probelor la Laboratorul de referinţă se face conform protocoalelor locale ale E

fiecărui laborator.

Fiecare laborator are un sistem propriu de înregistrare a probelor. Indiferent de protocolul propus sistemul de înregistrare a datelor trebuie să permită o identificare rapidă şi corectă a copiilor.

Medicul sau personalul medical de laborator care identifică probe recoltate incorect va C

indica repetarea recoltării.

Argumentare

Recomandare

Opţiune Recomandări

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Standard

Argumentare Recomandare

Standard

Probele recoltate incorect cum ar fi spot cu sânge suprapus în mai multe straturi, sânge insuficient (care nu a dus la umplerea zonei marcate) pot genera rezultate incorecte.

!image

!image

Analiza probelor de screening PKU trebuie să fie efectuată într-un laborator cu dotarea A

tehnică adecvată screeningului PKU şi personal de specialitate calificat.

Pentru analiza probei de screening sunt necesare echipamente complexe, metodele de screening folosite în prezent fiind metoda fluorimetrică, spectometria de masă, metoda ELISA, (16, 17, 18).

Spectrometria de masă în tandem (MS/MS) este considerată astăzi metoda de selecţie B deoarece permite măsurarea precisă şi rapidă - nu numai a fenilalaninei ci şi a mai multor biomarkeri simultan, din aceeaşi probă (16, 17). Specificitatea crescută a metodei face ca rezultatele fals negative, şi cele fals pozitive să fie reduse (2, 3).

Dacă la testul de screening valorile fenilalaninei sunt>2mg/dl sau peste 120 μmol/L testul B este considerat pozitiv şi medicul coordonator al centrului de screening trebuie să informeze familia şi să orienteze copilul spre un centru de diagnostic şi tratament în PKU pentru confirmarea diagnosticului (4).

Fenilalanina crescută la testul de screening ridica suspiciunea diagnosticului de fenilcetonurie.

A

Testul de screening pozitiv necesită confirmarea diagnosticului într-un laborator de specialitate.

Toate laboratoarele de referinţă în screening PKU trebuie să pastreze probele reziduale B

cel puţin până la următorul control de calitate (9).

Controlul de calitate validează calitatea probelor şi implict cea a rezultatelor.

Fiecare centru îşi stabileşte propriul protocol de păstrare a probelor (spoturilor) şi a E

documentelor însoţitoare (10, 11) şi timpul de păstrare.

Folosirea probelor reziduale în cercetare se face numai cu consimţământul scris al ambilor A părinţi (12,13). Fac excepţie de la această regulă cercetarea solicitată de comisii publice cu atribuţii în domeniu, precum şi cercetarea efectuată pe probe neidentificabile (2).

4 DIAGNOSTICUL FENILCETONURIEI

Standard

Argumentare

Un test pozitiv la screeningul neonatal pentru PKU, trebuie confirmat diagnostic prin A

!image

!image

dozarea fenilalaninei plasmatice.

Testul screening este doar un test orientativ, deoarece există posibilitatea unor rezultate fals pozitive.

Recomandare

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare Opţiuni

Medicul poate opta şi spre asocierea dozării fenilalaninei, a tirozinei şi a raportului fenilalanină/tirozină.

!image

Dozarea tirozinei şi a raportului fenilalanină tirozină alăturate fenilalaninei plasmatice sunt investigaţii care aduc un plus diagnosticului mai ales în situaţia nou născuţiilor cu probleme de alimentaţie.

Un copil care are fenilalanină plasmatică peste 360 m/moli/l (crescut) este diagnosticat cu hiperfenilalaninemie şi trebuie să fie imediat tratat.

Dacă un copil cu fenilcetonurie nu este tratat sau este tratat neadcevat apar manifestări clinice neuropsihice severe, microcefalie, hipo- şi hiper-excitabilitate, convulsii. Cu vârsta, dezvoltarea intelectuală şi comportamentală este sever afectată, copiii prezentând anxietate, agresivitate, autism, IQ scăzut, dificultăţi în procesarea informaţiei, deficienţe de memorie(28).

După ce a fost stabilit diagnosticul cu certitudine medicul trebuie să stabilească forma clinică de boală.

Forma clinică de boală orientează asupra evoluţiei clinice şi a prognosticului.

Medicul poate opta pentru unul din următoarele criterii de stabilire a formei clinice (Anexa 3):

B

!image

B

Ia

A

Ib IIb

Argumentare

Recomandare Opţiuni

 valoarea fenilalaninei plasmatice la diagnostic;

 toleranţa la fenilalanină;

 evoluţia bolii.

Forma clinică de boală depinde de nivelul activităţii reziduale a enzimei PAH. Activitatea reziduală PAH este asociată atât cu nivelul fenilalaninemiei plasmatice cât şi cu toleranţa copilului la fenilalanină.

Studii recente au relevat valoarea predictivă a toleranţei la fenilalanină la 5 ani şi 2,3,4 ani care se corelează cu toleranţa la fenilalanină la 10 ani (37).

Stabilirea toleranţei la fenilalanină se face în condiţii de spitalizare sub atenta supraveghere dietetică (38).

1.După fenilalanina plasmatică medicul încadrează bolnavul în următoarele forme clinice:

–PKU clasic dacă Phe plasmatică este > 1200 micromoli/L;

–variante ale PKU dacă Phe plasmatică este între 600 şi 1200 micromoli/L;

–hiperfenilaninemie uşoară cu Phe sub 600 (360)sau PKU clasică cu fenilalanină plasmatică> 1200;

–PKU moderată între 900 şi 1200, micromoli/L;

–PKU uşoară între 600-900 micromoli/L;

–hiperfenilalaninemie uşoară< 600 micromoli/L, (28, 36).

2.După nivelul toleranţei la fenilalanină formele clinice sunt:

–PKU clasică cu o toleranţă a phe de<21 mg/kg/zi;

–PKU moderată cu o toleranţă a phe de 21-50 mg/kg/zi;

–PKA uşoară cu o toleranţă a phe de > 50 mg/kg/zi (36).

IIa

B

C

Recomandare

Argumentare

Standard Argumentare

Opţiune

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Standard Argumentare

Recomandare

3.După răspunsul la Sapropterină formele clinice sunt:

!image

–PKU;

–Deficit de BH4 cu nivel sub 360 micromoli/L ce nu trebuie tratată şi peste 360 micromoli/L ce trebuie tratată.

La rândul său pacientul PKU este divizat în responsiv sau neresponsiv la PKU.

Medicul poate recomanda investigaţii de genetică moleculară pentru identificarea mutaţiilor DN, investigţie utilă mai ales în situaţia în care necesitatea iniţierii tratamentului nu este clară.

Investigaţiile de genetică moleculară deşi sunt considerate adjuvante în diagnostic acestea au o importanţă epidemiologică şi în stabilirea atitudinii terapeutice.

Copiii cu hiperfenilalaninemie trebuie testaţi pentru deficitul de BH4 (28).

Depistarea deficienţelor de biosinteză şi reciclare a cofactorului BH4 este esenţială în stabilirea conduitei terapeutice deoarece copiii cu această afecţiune nu răspund la tratamentul dietetic. În această situaţie trebuie să se administreze neurotransmiţători (dopamină, precursorii de serotonină) şi BH4 sintetic (Sapropterină). Acest tratament influenţează în mod pozitiv starea pacientului.

Medicul poate opta pentru screeningul de BH4 prin dozarea pterinelor sanguine / urinare precum şi a activităţii dihidropterin reductazei (DHPR) pe spot de sânge sau prin testul de încărcare cu Sapropterină.

La pacienţii cu deficit de BH 4 modificările pterinelor sunt identice în sânge şi urină. Analiza spotului de sînge (DBS) este mai practică şi permite măsurărea pterinelor, activitatea DHPR şi a aminoacizilor dintr-o singură probă (14).

Medicul poate să recomande testarea PKU pe dry spot a copiilor cu retard mental, tulburări de comportament şi pigmenţie deficitară care nu au fost incluşi anterior în programul de screening neonatal pentru PKU, precum şi a fraţiilor şi părinţilor copiilor diagnosticaţi cu PKU (mai ales dacă medicul sesizează la aceştia prezenţa unor deficienţe psihointelectuale).

Şi copii diagnosticaţi tardiv pot beneficia de tratamentul dietetic şi medicamentos, situaţie în care tulburările comportamentale cum ar fi agresivitatea pot fi ameliorate.

Femeile cu fenilcetonurie trebuie să beneficieze de informare şi consiliere dietetică înainte de sarcină.

Copiii provenind din mame cu PKU care nu au control metabolic (nivelul Phe serice 120-360 micomol/l) pe toată perioada sarcinii pot prezenta la naştere: malformaţii cardiace congenitale, microcefalie, dismorfism, retard de creştere intrauterină (28).

Un nivel al Phe matern de peste 1.200micromol/l creşte mult riscul de anomalii congenitale la copil (30).

Se recomandă la copii cu hiperfenilalaninemie şi PKU care au împlinit vârsta de 4 ani testarea sensibilităţii la Sapropterină.

D

!image

IIb

A

IIb

B

IIb

C

IIa

B

IIb

B

Argumentare

Opţiune

Argumente

Recomandare

Standard

Recomandare

Rezultatele testului pot influenţa atitudinea teraputică în sensul introducerii Sapropterinei alături de dietă în tratament (24,32) fapt ce are ca rezultat creşterea toleranţei la fenilalanină, reducerea restricţiei dietetice şi îmbunătăţirea calităţii vieţii.

!image

!image

Pentru a evidenţia răspunsul la Sapropterină se poate efectua genotiparea.

Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelaţiile genotip- fenotip astfel identificate sunt imperfecte.

Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepţia acelora cu două mutaţii nule în trans.

Medicul va recomanda testarea pacienţilor cu PKU cu o doza zilnică de Sapropterină de 20 mg/ kg corp în condiţiile unui aport proteic constant pe toată durata testării. (23, 25,26, 33, 34).

O scădere mai mare a nivelului plasmatic a Phe a fost observată la doze de 20

mg/kg/zi comparativ cu 5 -10mg/kg/zi (11,25,26).

Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea cu BH 4 se constată scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină cu cel puţin 30% sau se dublează toleranţa la fenilalanină.

La pacienţii cu concentraţii mai mici de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie testată numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400micromoli/L, prin creşterea aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34).

Medicul poate creşte aportul de fenilalanină prin liberalizarea dietei pe perioada testării cu condiţia menţinerii constantă a aportului proteic (menţinerea aceluiaşi meniu zilnic) sau adăugarea unui ou zilnic sau prin adăugarea de fenilalanină.

IIa

Ib

B

A

Ib

B

5 ABORDAREA TERAPEUTICĂ ÎN FENILCETONURIE

Dietoterapia

5.1.1 Aspecte nutriţionale ale managementului dietetic în deficitul PAH

Standard Recomandare

Terapia dietetică este baza terapiei deficitului de PAH. A

!image

!image

La persoanele cu deficit de PAH medicul va recomanda: B

–alimentaţie restricţionată în fenilalanină şi proteine naturale la care se va asocia o alimentaţie complementară de proteine sintetice (combinaţie de aminoacizi lipsită de Phe) (4,11,20) şi alimente medicale hipoproteice.

Standard

Argumentare

Recomandare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare Argumentare

Recomandare

Argumentare

Aportul dietetic de referinţă pentru indivizii cu deficit PAH este modificat faţă de cel folosit pentru populaţia generală în ceea ce priveşte conţinutul de Phe, Tyr şi de proteine.

!image

!image

Nivelul fenilalaninei plasmatice la un pacient cu hiperfenilalaninemie este influenţat de aportului dietetic de Phe, vârsta pacientului, rata de creştere, starea de sănătate şi activitatea reziduală a PAH, (3,4,11,14).

Recomandărilor dietetice specifice pentru Phe, Tyr şi proteine la pacientul cu hiperfenilalaninemie se regăsesc în Anexa 4.

Necesarul energetic şi de proteine trebuie evaluat individual la pacienţii cu fenilcetonurie; aportul proteic la pacienţii cu PKU este superior cu 20% faţă de nivelul de siguranţă evidenţiat de tabelele OMS FAO 2007.

Nevoile nutriţionale de proteine sunt mai mari la persoanele cu deficit de PAH faţă de necesarul populaţiei în general deoarece suplimente lor proteice sintetice administrate acestor pacienţi le diminua biodisponibilitatea şi le creşte catabolismul.

Consumul de energie variază de la o persoană la alta iar cele mai multe dovezi sugerează că necesarul de energie nu este crescut în deficitul PAH (11,14,20).

La copiii cu hiperfenilalaninemie necesarul de aminoacizi se calculează individual prin însumarea conţinutului produselor medicale specifice fără Phe (substituent proteic fără fenilalanină) cu proteinele de origine naturală.

Daca se apelează numai la dieta restricţionată în proteine şi Phe se ajunge la un aport proteic inadecvat dacă pacientul nu consumă şi un aliment medical fără Phe dar bazat pe aminoacizi. Acest aliment medical va suplimenta proteinele, caloriile şi alţi nutrienţi indisponibili (4,11,20).

Substitutul proteic fără fenilalanină (sau cel puţin foarte scăzut în Phe) trebuie să fie distribuit cât mai uniform pe durata a 24 de ore.

Cantitatea zilnică de fenilalanină va fi împărţită la sugar în 5 mese.

Studiile sugerează că distribuirea substituentului proteic cât mai uniform de-a lungul zilei stabilizează concentraţiile Phe pe tot parcursul zilei (9,21).

Pacienţii cu deficit PAH pot consuma alimentele medicale hipoproteice, ce provin din alimente naturale modificate în scopul reducerii continutului de proteine şi Phe.

Alimente medicale cum ar fi paste, orez şi produse de patiserie preparate din amidonuri provenite din grâu şi alte cereale, sunt asemănătoare celor normale şi prin aceasta ajută la creşterea varietăţii dietetice, normalizarea

A

B

B

C

B

B

IIb

B

Standard

Recomandare

Standard

Argumentare

aspectului preparatelor speciale şi creşterea complianţei la dietă.

!image

!image

Glicomacropeptide pot asigura un aport de proteine naturale cu conţinut foarte scăzut de fenilalanină, alimente ce au un gust mai bun decât substituienţii proteici clasici şi ameliorează complianţa la dietă şi implicit controlul metabolic (14,4,11,20,22).

Pentru a trata un pacient cu fenilcetonurie medicul trebuie în primul rând să A

stabilească toleranţa la fenilalanină (38).

Medicul stabileşte toleranţa la Phe prin raportarea fenilalaninei din sânge la B

aportul de Phe din alimentaţie.

Tolerenţa la fenilalanină reprezintă aportul alimentar maxim de fenilalanină B care permite stabilizarea şi menţinerea concentraţiei plasmatice de fenilalanină în intervalul de siguranţă (38).

Cantitatea de fenilanină tolerată poate fi diferită de la un pacient la altul, în B

funcţie de tipul mutaţiei genetice a PAH (38).

5.1.2 Tratamentul sugarului şi copilului cu fenilcetonurie

Standard

Argumentare

Recomandare Argumentare

Standard Argumentare

Nou născutul depistat cu valori ale fenilalaninei plasmatice mai mari de 360 trebuie tratat cât mai rapid după naştere (1).

!image

!image

Vârsta la care începe tratamentul influenţează evoluţia pe termen lung a copilului. Astfel s-a constatat că există o relaţie inversă între vârsta la care este iniţiat tratamentul la copilul cu fenilcetonurie şi coeficientul său de inteligenţă (1–3).

Se recomandă iniţierea tratamentului în fenilcetonurie, va fi iniţiat în mod ideal în primele 7-10 zile de viaţă, situaţie considerată ideală (1-3).

Prin screening neonatal este posibil tratamentul să fie iniţiat chiar în prima săptămâna de viaţă situaţie în care valorile fenilalaninemiei pot să ajungă în limite normale (corespunzătoare intervalulului de referinţă) în primele 2 săptămâni de viaţă (1,2,4).

Tratamentul la copilul cu fenilcetonurie constă în regim dietetic restrictiv în fenilalanină asociat cu un mix de aminoacizi fără fenilalanină.

Regimul dietetic restrictiv în fenilalanină va determina reducerea fenilalaninei plasmatice, iar adausul de aminoacizi va asigura aportul necesar de aminoacizi pentru creştere şi dezvoltare.

A

B

IIa C

B

Standard

Argumentare

Opţiune

Standard

Recomandare

Opţiune Recomandare

Standard Argumentare

Recomandare

La sugarul cu PKU regimul dietetic este iniţiat prin suprimarea totală a B aportului alimentar de Phe pe o durată limitată şi asigurarea nevoilor nutritive prin adăugarea unui mix de aminoacizi îmbogăţit cu tirozină şi alţi micronutrienţi (vitamine şi minerale). În această perioadă aportul energetic va

!image

!image

fi de 120kcal/kg corp/zi şi cel proteic de 3,5g/kg corp/zi (3).

Suprimarea totală a aportului alimentar de fenilalanină va determina scăderea Ib rapidă a concentraţiei plasmatice a acestui aminoacid, iar alimentaţia cu formula specială de aminoacizi, fără fenilalanină va asigura necesarul de aminoacizi.

Durata restricţiei totale variază între 1 şi 7 zile (3), în funcţie de valoarea C concentraţiei serice a Phe plasmatice din momentul stabilirii diagnosticului (Anexa 5).

Alimentaţia cu lapte de mamă sau formula infant pentru sugari se va relua în B

momentul când fenilalină plasmatică a ajuns la valorile nomale de referinţă.

Medicul va introduce progresiv cantităţi calculate de fenilalanină având ca C sursa laptele de mamă sau formula infant adaptată vârstei la care se adaugă mixul de aminoacizi fără fenilalanină.

Cantitatea de fenilalanină introdusă iniţial depinde de valoarea concentraţiei C

serice de fenilalanină la stabilirea diagnosticului (Anexa 6).

Dacă fenilalanina plasmatică iniţială este de 6-10 mg% se reia aportul de C

fenilalanină cu 70 mg/kg corp/zi.

La o fenilalanină plasmatică iniţială de 10-30 mg% se reia aportul de fenilalanină de 55 mg/kg/zi.

În situaţia unei fenilalanine plasmatice peste 30 mg% se recomandă reluarea aportului de fenilalanină cu 24-45 mg/kg/zi.

Medicul trebuie să consilieze mama pentru ca aceasta să alapteze. E

Rezultatele tratamentului pe termen lung s-au dovedit a fi mai bune printre C

copiii alăptaţi, comparativ cu cei hrăniţi cu formulă (5–7).

Superioritatea alaptării rezidă din faptul că laptele matern este scăzut în Phe şi este una dintre cele mai bune surse naturale de BH4 coenzima PAH (5-7).

La sugarul alimentat cu lapte de mamă sau formula infant, cantitate zilnică de C

fenilalanină din alimentaţie, va fi împărţită în 5 mese, ordinea administrării

Recomandare

Argumentare

Recomandări

Opţiune

alimentelor fiind:

!image

!image

 sugarul alăptat va primi formula specială PKU calculată şi sân;

 sugarul alimentat artificial va primi formula infant calculată în funcţie de toleranţă şi formula specială PKU (11).

Sugarii cu valori serice ale fenilalaninei între 120-360 μmol/L nu necesită C

tratament dietetic dar medicul trebuie să monitorizeze fenilalanina plasmatică în primii 2 ani de viaţă ca şi la cei cu dietă.

Monitorizarea fenilalaninei plasmatice asigură medicul, că nivelul seric de Phe nu creşte peste limita de siguranţă.

La sugarul diversificat se menţine restricţia proteică, proteinele naturale C provenind atât din lapte cât şi din legumele şi fructele, recomandate pentru vârstă, calculate în funcţie de toleranţa la Phe. În consecinţă aportul alimentar

de proteine se calculează în funcţie de toleranţa la fenilalanină şi include: alimente naturale, mixul de aminoacizi şi alimente hipoproteice specifice.

În schemele dietetice cantitatea de alimente naturale nemodificate este C calculată prin metoda echivalenţei dintre fenilalanină şi proteine sau a tabelelor cu compoziţia în Phe şi proteine a alimentelor (Anexa 7).

Restrictia proteică şi de Phe presupune:

 excluderea alimentelor cu conţinut proteic crescut (carne şi preparate din carne, peşte, ouă, brânză, cacao, soia, cereale, alune, nuci, paine, paste făinoase, sucuri cu aspartam);

 consumul în cantitate limitată a alimentelor cu conţinut moderat de proteine (lapte, iaurt, smântână, frişcă, orez, cartofi, morcovi, gulii, varză, conopidă, spanac, roşii, ardei, castraveţi, portocale, banane, mere, avocado, pere, piersici);

 consumul în cantităţi normale, dar nu excesiv de alimente cu conţinut redus de proteine şi PHE (zahăr, ulei, margarină, gem, miere, sirop natural, amidon din porumb sau cartof).

5.1.3 Durata dietoterapiei la pacienţii cu PKU

Standard Argumentare

Tratamentul PKU este necesar pe toată durata vieţii. A

!image

!image

Scopul tratamentului PKUeste de a menţine controlul metabolic optim al Phe, Ia

pentru care o dietă cu restricţie de Phe, inclusiv alimente şi produse medicale cu conţinut scăzut de proteine sunt necesare pentru toată viaţa. Există dovezi solide care sprijină ideea că tratamentul şi menţinerea controlului metabolic pe durata întregii vieţi sunt esenţiale pentru persoanele cu deficit de PAH

Strandard

Argumentare

Standard

Recomandare

Recomandare

(4,11–14).

!image

!image

Tratamentul trebuie să fie individualizat în funcţie de toleranţa pacientului la A

Phe.

Este esenţial ca tratamentul să fie adaptat pacientului, deoarece spectrul clinic al deficienţei PAH sunt largi, iar nevoile pacienţilor variază considerabil pe durata întregii vieţi (4).

Copilul peste 4 ani cu PKU trebuie testat la Sapropterină pentru a evidenţia B

sensibilitatea la acest preparat (4,9,11,14,20).

Se recomandă introducerea unui tratament medicamentos cu Sapropterină la B copiii responsivi la testul de încărcare cu Sapropterină. În aceste cazuri tratamentul dietetic se adaptează în funcţie de toleranţă la fenilalanină.

Copiii peste 19 ani şi adulţii vor fi de asemenea testaţi la Sapropterină. B

5.1.4 Terapia dietetică în sarcină şi post-partum

Standard

Argumentare

Recomandări

Standard

Argumentare

La femeie cu PKU preconcepţional este obligatorie menţinerea nivelurilor de Phe maternă < 360 μmol/l.

!image

!image

S-a demonstrat o relaţie lineară între nivelurile Phe materne > 360 μmol/l în timpul perioadei gestaţionale şi IQ mai scăzut al fătului în dezvoltare.

Nivelurile Phe sangvine crescute în primele 8-10 săptămâni de gestaţie sunt asociate cu un risc crescut de CHD şi retard de creştere fetală(4,11,20).

Efectele adverse ale Phe crescute asupra fătului în dezvoltare atrage atenţia în ceea ce priveşte necesitatea intervenţiei în timpul sarcinii, cu sublinierea importanţei controlului şi a intervenţiei preconcepţionale.

Femeile care devin însărcinate fără control al Phe adecvat au indicaţie de întrerupere a sarcinii (4,11,20).

Nivelul Phe pe perioada sarcinii trebuie să fie cuprins în intervalul 60-360 μmol/l.

Phe este transportată prin placentă şi determină niveluri fetale care sunt mai crescute decât nivelurile sangvine materne. Datele curente sprijină un ideal pentru nivelurile Phe materne de 60-360 μmol/l. Deşi studiile au arătat că nivelurile de Phe de 100 μmol/l sunt sigure în timpul gestaţiei, există teama că

B

IIb

C

IIb

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare Argumentare

Standard Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

nivelurile Phe materne persistent scăzute, mai ales în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru, pot fi asociate cu risc crescut de deficit de creştere intrauterină.

!image

!image

Femeia gravidă cu PKU trebuie să beneficieze de restricţie de alimente bogate în fenilalanină la care se adaugă alimente medicale speciale.

Nu toate suplimentele dietetice disponibile pentru pacienţii cu deficienţă PAH sunt protrivite pentru folosire în timpul sarcinii. De asemenea, vitaminele prenatale standard asociate cu alimentele medicale pentru deficienţă PAH pot determina exces de vitamine, care la rândul lor pot genera defecte la naştere. De asemenea, studiile au arătat că aportul scăzut de vitamina B12 poate contribui la un risc crescut de CHD (4,11,20).

Gravida necesită testare frecventă a fenilalaninei şi ajustarea dietei în funcţie de nivelul acesteia.

Aportul de vitamine şi minerale trebuie, de asemenea, monitorizat.

Necesarul matern de Phe se modifică semnificativ pe durata sarcinii. O dietă foarte restrictivă ar trebui evitată deoarece aportul inadecvat proteic şi caloric poate contribui la niveluri crescute ale Phe materne. Nivelurile anormale de Tyr nu au fost asociate cu apariţia CHD (4,11,20).

Mamele cu deficienţă PAH pot alăpta în siguranţă.

Nu există contraindicaţii pentru alăptare. Sugarii neafectaţi de deficienţa PAH sunt capabili să metabolizeze fără dificultate nivelurile uşor crescute de Phe din laptele matern (4,11).

Mamele cu deficienţă PAH trebuie sa menţină postpartum o dietă restricţionată în Phe, la care se asociază suplimente proteice şi alimentele hipoproteice.

Necesarul de Phe maternă post-partum va scădea faţă de cel din trimestrul II. Dieta restricţionată şi consumul de alimente speciale trebuie însă continuate şi pe perioada alaptării copilului (4,11).

Monitorizarea metabolică şi nutriţională atentă a femeii cu PKU trebuie să continue după naştere.

Evaluarea periodică a nivelului Phe şi folosirea alimentelor medicale permite asigurarea controlului metabolic. În plus utilizarea alimentelor medicale furnizează necesarul crescut de calorii şi proteine pentru a sprijini procesul de alăptare (640 kcal/zi şi 25 g proteine/zi) (4,11,14,20).

B

Ia

C

B

IIb

B

Ib

B

Ib

5.1.5 Tratament medicamentos (Diclorhidratul de Sapropterină)

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Opţiune

Argumente

Recomandare

Opţiune

Administrarea de Sapropterină duce la creşterea toleranţei la Phe din dieta şi/sau ameliorarea simptomelor clinice la persoanele responsive la Sapropterină atât la copii cât şi la adulţi.

!image

!image

Sapropterina este o formă sintetică a cofactorului natural, tetrahidrobiopterină. Deşi nu au deficit de tetrahidrobiopterină endogenă, anumiţi pacienţi cu deficienţă PAH care au o anumită activitate enzimatică reziduală răspund la administrarea de Sapropterină cu o creştere a metabolizării Phe în Tyr. Aproximativ 25-30% din pacienţii cu deficienţă PAH răspund la testarea cu Sapropterină (4,23,24).

Studiile de eficacitate ale tratamentului cu Sapropterină au dovedit o creştere a toleranţei la fenilalanină şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii pacienţilor(4,11,14,20).

În timpul studiilor clinice, nu au fost identificate efecte adverse severe ale Sapropterinei.

Răspunsul pacientului cu PKU la tratamentul cu Sapropterină trebuie documentat printr-o testare prealabilă a sensibilităţii la acest preparat.

Fiecare pacient cu deficienţă PAH trebuie să beneficieze de un test de încărcare cu Sapropterină pentru a evalua responsivitatea.

Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepţia acelora cu două mutaţii nule în trans.

Efectuarea investigaţiilor genetice pot fi utile decelării răspunsului la Sapropterină.

Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelaţiile genotip-fenotip astfel identificate sunt imperfecte.

S-a observat că pacienţii cu deficit PAH răspund la tratamentul cu Sapropterină în proporţie de 25-30% ( 4).

Testarea se face in mod obisnui la copilul în vârstă de peste 4 ani (4,9,11,14,20) şi la adult. Ultimile date recomanda posibilitatea testarii de la nastere.

Medicul poate opta pentru un test de încărcare la Sapropterină la (BH4) la 48 ore (anexa 8) sau la un test prelungit timp de 1-4 săptămâni (23, 25,26, 33,

B

IIb

I b

B

IIb

C

B

C

Recomandare

Standard

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Opţiune

Argumentare

Standard

Argumentare

Opţiune

34).

!image

!image

Se recomandă medicului să utilizeze pentru testarea pacienţilor cu PKU o doză zilnică de Sapropterină de 20 mg/kg corp (23, 25,26, 33, 34) şi să menţină copilului un aport proteic constant pe toată durata testării.

Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea cu BH 4 se constată scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină cu cel puţin 30% sau se dublează toleranţa la fenilalanină.

La pacienţii cu concentraţii mai mici de de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie testată numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400micromoli/L, situaţie care se obţine prin creşterea aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34).

La pacienţii responsivi se recomandă tratamentul cu Sapropterină în doza de 20 mg/kg/zi administrată în doză unică dimineaţa.

Se optează pentru doza 20 mg/kg/zi ţinând cont că se constată o mai mare scădere a nivelului plasmatic a Phe la această doză comparativ cu 5 - 10mg/kg/zi (11,25,26).

Orice combinaţie terapeutică care facilitează menţinerea nivelului adecvat de Phe este acceptată.

Pentru pacienţii care sunt capabili să-şi menţină controlul nivelului sangvin de Phe doar cu management dietetic, beneficiul major al tratamentului cu Sapropterină este creşterea toleranţei la Phe, ceea ce permite creşterea aportului de proteine naturale în alimentaţie. La anumiţi pacienţi trataţi cu Sapropterină, creşterea Phe dietetică poate fi substanţială (de 2 sau 3 ori peste limita de bază) fapt ce are un impact major asupra calităţii vieţii. (4,11, 17,20).

La pacienţii cu PKU diagnosticaţi şi trataţi tardiv cu deficit de PAH, cu afectare cognitivă severă, trebuie încercat un tratament medicamentos cu Sapropterină pentru cel mult 6 luni.

La această categorie de pacienţi, pe baza unor dovezi care sugerează că ei pot prezenta ameliorări ale comportamentului, simptomatologiei psihice şi controlul convulsiilor, o încercare de tratament medicamentos poate fi luată în calcul (4, 10,11,24).

Tratamentul pentru 6 luni este recomandat la aceşti pacienţi timp în care va fi monitorizat nivelului Phe sangvin şi cu observarea atentă a simptomatologiei persoanei afectate de către familie sau îngrijitori.

B

B

I b

B

IIa

C

C

IIb

C

Recomandare

Standard Argumentare

Recomandare

Întreruperea poate fi luată în considerare dacă nu sunt demonstrate beneficii după acest timp (4,10,11,24).

!image

!image

Se poate efectua, un test de încărcare cu Sapropterină în timp ce pacientul C

este pe dietă nerestricţionată.

Sapropterină este un medicament ce poate fi folosit şi în timpul sarcinii. C

Nu există dovezi ale teratogenităţii Sapropterinei sau efecte adverse ale acesteia în sarcină (4,11,27).

Răspunsul la Sapropterină ar trebui determinat înainte de sarcină pentru a C evita fluctuaţiile nivelului de Phe induse de sarcină sau dificultatea în interpretarea responsivităţii.

5.1.6 Tratamentul în condiţii speciale

Recomandare

Argumentare

Recomandare

Standard Argumentare

La pacienţii cu deficit de PAH netrataţi sau care au intrerupt dieta, având afectare cognitivă severă medicul va recomanda dietoterapia specifică, mai ales dacă pacienţii se confruntă cu tulburări grave de comportament.

!image

!image

Pacienţii cu deficit PAH netratat sau tratat târziu pot beneficia de pe urma instituirii terapiei (4).

De asemenea, pacienţii care au oprit terapia vor experimenta îmbunătăţiri neuropsihice odată cu reinstituirea terapiei (4,11).

Introducerea dietei specifice la aceşti pacienţi trebuie făcută progresiv până când nivelul sangvin al Phe ajunge în intervalul de referinţă.

Pentru pacienţii de toate vârstele nivelul de referinţă al Phe sub tratament este de 120-360 μmol/l.

În timp ce dovezile publicate privind efecte adverse la tratarea pacienţilor cu niveluri ale Phe între 360-600 μmol/l au fost neconsistente, nu există dovezi convingătoare că aceste niveluri nu ar avea efecte clinice. Este, de asemenea, necunoscut faptul dacă adulţii cu niveluri de 360-600 μmol/l, fără restricţie de Phe, necesită terapie (3,4,11,20).

D

D

B

IIb

6 MONITORIZARE

Standard

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Medicul trebuie să monitorizeze fenilalanină plasmatică la pacientul cu PKU, copil sau adult toată viaţă.

!image

!image

La copilul cu PKU dezvoltarea normală şi integrarea psihosocială adecvată vor fi realizate numai dacă valoarea fenilalaninei este menţinută în următoarele limite:

 copil sub 10 ani 120-360 micromoli/L (39,40,41);

 adolescent 120-600 micromoli/L (39);

 copil peste 16 ani şi adult 450-1.200 micromoli/L.

Monitorizarea fenilalaninei plasmatice va fi realizată în funcţie de vârstă după cum urmează (42):

–sugar până la 1 an. bilunar;

–copil 1 - 3 ani. lunar;

–copil 4 - 9 ani trimestrial;

–copil 10 - 15 ani lunar;

–adult lunar.

Monitorizarea fenilalaninei permite identificarea depăşirii limitelor de siguranţă pentru fenilalanină (exces/deficit de fenilalanină). Toleranţa la fenilalanină este un indicator al adaptării dietei.

Când se constată concentraţii plasmatice ale fenilalaninei care depăşesc intervalul de siguranţă, readucerea fenilalaninei în intervalului de siguranţă, se face prin ajustarea progresivă a dietei în sensul dorit, cu modificări mici, pentru a se evita variaţii importante ale valorilor Phe.

Creşterea nivelului fenilalaninei este cauzată cel mai frecvent de excesul alimentar de fenilalanină (neînţelegerea dietei, noncomplianţă la dietă, prescrierea excesivă a fenilalaninei din diete). Alte cauze pot fi infecţii, traumatisme, aport insuficient de proteine şi/sau energie.

Scăderea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei sub intervalul de siguranţă poate fi cauzată de prescripţia insuficientă de proteină şi fenilalanină dietetică, neînţelegerea alcătuirii dietei, inapetenţă.

Valori scăzute sub 25-30 miocromoli/L pot conduce la scăderea apetitului, scăderea ritmului de creştere staturală şi creşterea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei prin degradarea proteinelor musculare. Deficitul prelungit de fenilalanină poate duce la retard mental, oprirea creşterii, anemie osteopenie (7).

B

Ib

B

IIa

Standard Recomandare

Opţiune

Recomandare

Recomandare

Argumentare

Medicul trebuie să monitorizeze clinic pacientul PKU indiferent de vârstă.

!image

!image

În cadrul examenului clinic medicul va evalua dieta, activitatea fizică, greutatea, circumferinţa craniană la copii, înălţimea, BMI, dezvoltarea neuropsihică (la copii), integrarea psihosocială (46, 47).

Monitorizarea dietetică se realizează timp de 3 zile urmată de calcularea aportului energetic, de aminoacizi, glucide, lipide.

Monitorizarea alimentaţiei are o valoare deosebită şi în situaţia în care pacientul este tratat cu Sapropterină.

În unele cazuri copiii PKU deşi au un QI normal aceştia prezintă deficit de atenţie, hiperchinezie, autonomie scazută, probleme şcolare şi de comportament. În ceea ce priveşte adulţii aceştia pot avea un deficit în funcţia executivă, deficienţe în controlul motricităţii, modificări neurologice, spasticitate, modificări emoţionale şi boli psihice (39,48,49).

Dacă ancheta dietică arată un aport dietetic suboptimal de aminoacizi medicul va recomanda suplimentarea investigaţiilor prin dozarea aminoacizilor, a vitaminelor (vitamine vit. A, C, E coenzima Q 10, vit B 2, B 6, B 12, şi folaţi, vit D) de micronutrienţii, (calciul, fosforul, seleniul, zincul), feritinei, albuminei colesterol HDL/LDL–colesterol, homocisteina, ac graşi, ac. metilmalonic.

Medicul va solicita şi investigaţii pentru evidenţierea mineralizării oaselor la adolescent.

Dacă fenilalanina este în limite normale nu este necesară suplimentarea investigaţiilor.

Monitorizarea clinică va fi efectuată cu următoarea frecvenţă (42):

–sugar - 3 ani la 3 luni;

–copil 4 - 9 ani la 6 luni;

–copil 10 -15 ani la 6 luni;

–adult la 6 luni.

În cazul pacienţilor aflaţi în tratament cu Sapropterină medicul va recomanda o evaluare lunară a toleranţei la fenilalanină pe baza stabilirii concentraţiei plasmatice la Phe în condiţiile unei relaxări alimentare progresive realizată prin creşterea aportului dietetic de proteine naturale.

Tratamentul cu Sapropterină conduce la creşterea toleranţei la fenilalanină ceea ce permite o creştere a aportului dietetic de proteine naturale de până la 2-3 ori faţă de nivelul iniţial. Ca urmare a tratamentului dieta se relaxează sau chiar se poate renunţa la dietă, îmbunătăţindu-se în mod simţitor calitatea vieţii pacienţilor (24).

B B

IIb

B

B

IIb

Recomandare

Argumentare

Evaluarea şi monitorizarea pacientului cu fenilcetonurie trebuie să fie E efectuată de o echipă interdisciplinară formată din pediatru, neonatolog, nutriţionist, neuropsihiatru, psiholog, dietetician.

!image

!image

Complexitatea diagnostică, evolutivă şi terapeutică în fenilcetonurie necesită conlucrarea personalului medical din diferite specialităţi, fiecare aducându-şi contribuţia în realizarea unui managment personalizat al persoanei afectate.

7 BIBLIOGRAFIE

Screeningul neonatal

Diagnostic şi tratament

8 ANEXE

Anexa 1 - Metodologia de recoltare pe dry spot

8.1.1 Recoltarea probelor Ce se recoltează?

Se recoltează câte o picatură de sânge la fiecare nou născut

De la cine se recoltează?

De la toţi nou-născuţii din maternitate

Când se recoltează?

La nou-născuţii normoponderali şi hrăniti cu lapte: a 3 - 5-a zi de viaţă (în ziua externării din maternitate sau în ziua premergătoare externării). Dacă se externează a 2-a zi de la naştere se recoltează în această zi.

La prematuri, subponderali, sau nou-născuţi hrăniti iniţial cu soluţii glucozate şi electrolitice, fără proteine (aminoacizi), se recoltează a 3 - 5-a zi de la introducerea alimentaţiei lactate.

Cum se recoltează?

Prin înţeparea, cu ac sau lanţetă de unică folosinţă, a tegumentelor de pe călcâi (la nivelul ariilor laterale ale feţei plantare).

Suprafaţa de pe care se recoltează se curăţă cu alcool, urmând să se facă recoltarea abia după ce suprafaţa s-a uscat. Înţeparea nu trebuie să fie mai adâncă de 2.0 mm, deoarece se poate produce lezarea osului.

Pe ce se recoltează?

Pe hârtie de filtru specială (trimisă maternităţii de laboratorul de referinţă din I.O.M.C.), tăiată în bandelete dreptunghiulare.

Pe fiecare bandeletă se depune câte o picatură de sânge, pe suprafeţele marcate cu cercuri cu diametrul de 15 - 16 mm (tipărite în prealabil).

După înţepătură, prima picătură se îndepărtează.

Hârtia de filtru se atinge uşor de o singură picatură mare (cantitate suficientă)de sânge care trebuie să îmbibe uniform hârtia de filtru, în toată grosimea ei şi pe toată suprafaţa delimitată de cercul exterior fără însă a atige piciorul. Pentru a se realiza acest lucru, este preferabil ca picatură de sânge să fie depusă pe

„spatele” bandeletei şi să se urmărească colorarea în roşu a suprafeţei cercului tipărit pe „faţă”.

Trebuie evitată cu stricteţe stoarcerea suprafeţei înţepate pentru a se evita hemoliza sau amestecarea cu alte fluide din ţesuturi.

Nu se pun straturi successive de picături de sânge pentru că există posibilitatea formării crustelor pe hârtia de filtru.

Se recoltează câte 1 picatură pe bandeletă şi se înregistrează atâţia copii câte probe s-au recoltat.

Nu se lasă locuri goale (cercuri goale) pe bandeletă. Dacă sunt mai puţini copii decât locuri pe bandeletă, se taie bandeleta şi restul se va folosi la recoltarea viitoare.

Uscarea picaturilor de sânge de pe bandeletă se face la temperatura camerei, nu la o sursă de căldură şi nu în lumina directă (reşou, calorifer, bec electric, cuptor, soare fierbinte) şi în poziţie orizontală. Timp de uscare minim 3 secunde.

După uscare, bandeletele vor fi trimise la laboratorul de referinţă. Dacă dureaza mai mult de 3-4 zile până la trimitere, vor fi ambalate în săculeţi de pastic etanş şi păstrate la frigider, până la trimitere.

8.1.2 Identificarea probelor

Se completează tabelul de identificare, după modelul transmis. Datele se înscriu corect şi citeţ, pentru ca să se poată identifica ulterior fiecare copil şi pentru ca să se poată transfera în baza de date a Programului. Insistăm să se noteze şi numărul de telefon al unui membru din familie.

Nu se sar numere (Ex: 1,2,3,7,8,9).

La fiecare trimitere, numerele de identificare încep de la 1 (fiecare nou tabel începe cu numărul 1).

8.1.3 Trimiterea probelor la laboratorul de referinţă

Probele se trimit prin poştă la adresa de referinţă sau prin curier la laboratorul de screening neonatal.

SCREENING NEONATAL- RECOLTAREA SPOTURILOR DE SÂNGE

!image !image

Aria hasurata indica zona de sigu- ranta pentru locul de puncţionare

!image

Dezinfectaţi locul de punctie cu alcool.

Stergeţi-l apoi cu o compresă sterilă.

Hârtia de filtru specială se pune în contact cu picătura mare de sânge. Se va avea grijă că sângele să îmbibe hârtia faţă/verso, umplând întreg cercul. Pentru a mări fluxul de sânge, se poate presa blând, intermitent, zona ce cuprinde locul de puncţionare.

Încalziţi locul de puncţie cu un prosop moale, umezit cu apă caldă, timp de 3-5 min

!image

Se puncţioneaza calcaiul în zona haşurată. Se şterge prima picatură de sânge cu o compresă sterilă. Se lasă să se formeze o altă picătură mare de sânge

Anexa 2 - Tabel înregistrare nou-născuţi

MATERNITATEA .......................................................................................

Anexa 3 - Subtipuri de hiperfenilalaninemie (forme clinice)

Anexa 4 - Aportul zilnic recomandat de Phe, Tyr şi proteine pentru copiii şi adulţi cu deficit de PAH*

*Ross Nutrition Suport Protocols,2001

**Genetic Metabolic Dietitians International-Southeast Regional Newborn Screening and Genetics Collaborative

Anexa 5 - Durata de suprimare a Phe din dieta în funcţie de nivelul Phe plasmatice*

Anexa 6 - Aportul dietetic de Phe în funcţie de nivelul plasmatic al Phe pretratament*

*William L. Nyhan, Bruce A. Barshop, Atlas of Metabolic diseases, second edition Hodder Education ed. London, 2005, Chapter 20, pg.132.

Anexa 7 - Compoziţia în fenilalanină şi proteine a alimentelor

Anexa 8 - Testul de încărcare cu Sapropterină la 48 ore

Ziua 1

La ora 8:00 (T0): se recoltează Phe plasmatică, se trimite la laborator şi se administrează Sapropterină 20 mg/kg.

Ziua 2

La ora 8:00 (T1): se recoltează fenilalanină plasmatică, se trimite la laborator şi se administrează a 2-a doză de Sapropterină de 20 mg/kg.

Ziua 3

La ora 08:00 (T2): se recoltează a 3-a probă de sânge (fenilalanină plasmatică) şi se trimite la laborator.

Rezultatele pozitive sunt definite ca reducere a nivelului Phe în sânge de cel puţin 30%, în raport cu valoarea analizei preliminare în orice moment al testării.

Dacă nivelul de fenilalanină în sânge înaintea testării este mai mic de 400 µmol/L se măreşte aportul de fenilalanină până când nivelul fenilalaninei depăşeşte acest nivel (400 µmol/L) şi testul poate fi efectuat conform protocolului*.

* Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. Phisician’s Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag ed, Berlin –Heidelberg, 2014.

Anexa 9 - Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice a gradelor de recomandare

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi