Reguli
Reguli din 19 noiembrie 2003
de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase
- Emitent
- Ministerul Sănătății
- Publicat în
- Monitorul Oficial nr. 63 bis din 26 ianuarie 2004
Textul actului
100%
de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase
Notă *) Aprobate prin Ordinul nr. 1058 din 19 noiembrie 2003, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr 63 din 26 ianuarie 2004.
ANEXĂ")
*)Anexa este reprodusă în facsimil.
Glosar
GT„OSAR
Termenii utilizaţi în acest document au semnificaţia precizată de definiţiile de mai jos, deşi, în alt context ei pot avea semnificaţii diferite.
Agenţi biologici
Microorganisme, inclusiv cele obţinute prin inginerie genetică, culturi celulare şi endoparaziţi, patogene sau nepatogene.
Ambalare
Toate operaţiile, incluzând umplerea şi etichetarea, pe care le suportă un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
'
Principiu
Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să fabrice produse medicamentoase care să corespundă scopului pentru care au fost concepute, să fie în conformitate în autorizaţia de punere pe piaţă, şi să nu expună pacienţii nici unui risc datorat deficienţelor privind siguranţa, calitatea şi eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calitatăţii angajează responsabilitatea conducerii şi necesită participarea şi implicarea personalului din toate departamentele şi de la toate nivelurile unităţii de producţie, cât şi a furnizorilor şi distribuitorilor.
Pentru a atinge acest obiectiv, unitatea de producţie trebuie să posede un sistem de Asigurarea calităţii (A.C.) bine conceput, corect pus în practică,
, care include conceptul referitor la Regulile de bună practică de fabricaţie (R.B.P.F.) şi Controlul calităţii (C.C.). Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completă şi trebuie condus eficient. Toate părţile sistemului de Asigurarea Calităţii trebuie să aibă personal competent, localuri, echipamente şi facilităţi corespunzătoare şi suficiente.
Posesorul de autorizaţie de punere pe piaţă şi persoana (persoanele) calificată(e) au şi alte responsabilităţi legale.
1.1 Conceptele referitoare la Asigurarea calităţii , Buna practică de fabricaţie şi Controlul calităţii se intercondiţionează. Ele sunt descrise în vederea înţelegerii relaţiilor lor reciproce şi a importanţei lor fundamentale în fabricaţia şi controlul produselor medicamentoase.
Asigurarea Calităţii
1.2 Asigurarea calităţii este un concept larg care înglobează tot ceea ce poate influenţa calitatea unui produs şi constă dintr-un ansamblu de măsuri care urmăresc obţinerea de produse a căror calitate să corespundă scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calităţii cuprinde Regulile de bună practică de fabricaţie şi alţi factori care concură scopului acestor
(ii)
(iii)
(iv)
lvJ
{yi)
(yiy
(viii)
Reguli. Sistemul de Asigurare a calităţii corespunzător fabricaţiei produselor medicamentoase trebuie să asigure următoarele:
conceperea şi producerea produselor medicamentoase în conformitate cu cerinţele Regulilor de bună practică de fabricaţie şi ale Regulilor de bună practică de laborator;
descrierea clară a operaţiilor de producţie şi control şi respectarea
R.B.P.F.;
definirea clară a responsabilităţilor manageriale;
existenţa unor reglementări corecte privind fabricarea, aprovizionarea şi utilizarea materiilor prime şi materialelor de ambalare;
efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor interfazice şi a tuturor validărilor;
fabricarea şi controlarea produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite;
interdicţia distribuirii produselor medicamentoase înainte ca persoana calificată să certifice că fiecare serie de producţie a fost fabricată şi controlată conform cerinţelor din autorizaţia de punere pe piaţă şi conform oricăror alte reglementări referitoare la producţia, controlul şi eliberarea produselor medicamentoase;
luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât depozitarea, expedierea şi manipularea ulterioară a produselor medicamentoase să se realizeze în condiţii care asigură menţinerea calităţii acestora pe perioada de valabilitate;
existenţa unei proceduri de autoinspecţie şi/ sau audit de calitate care evaluează în mod regulat aplicarea şi eficacitatea sistemului de Asigurare a calităţii.
Regulile de bună practică de fabricaţie pentru produse medicamentoase (R.B.P.F.)
1.3 Regulile de bună practică de fabricaţie, ca parte a sistemului de Asigurarea calităţii, garantează că produsele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor şi cerute prin autorizaţia de punere pe piaţă sau specificaţia produsului.
R.B.P.F. se aplică atât producţiei, cât vedere:
şi Controlului calităţii şi au în
(i)
iji)
definirea clară a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematică în acord cu experienţa dobândită, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută şi în conformitate cu specificaţiile lor;
validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale acestuia;
asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. şi anume:
a)personal calificat şi instruit în mod corepunzător;
b)local şi spaţiu adecvate;
c)echipamente, şi întreţinere corespunzătoare;
d)materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;
e)proceduri şi instrucţiuni aprobate;
f)depozitare şi transport corespunzătoare.
(iv)redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în mod specific facilităţilor respective;
(.vJ instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;
\Vi) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei şi procedurii, astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu;
\yiy. documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clară şi accesibilă;
\.viii) distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora;
(ix)existenţa unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;
lx) exammarea reclamaţiilor asupra produselor medicamentoase
comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce priveşte produsul necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea repetării deficienţei.
Controlul Calitătii
'
1.4 Controlul calităţii este acea parte din R.B.P.F. care se ocupă de prelevarea probelor, specificaţii şi controlul de laborator şi de procedurile de organizare, documentare şi eliberare. Acestea garantează că au fost efectuate testele necesare şi relevante şi că materiile prime, materialele de ambalare şi produsele finite nu sunt eliberate spre utilizare, vânzare sau fumizare până când calitatea lor nu a fost declarată ca fiind corespunzătoare.
Cerinţele fundamentale pentru C.C. sunt:
(i)existenţa facilităţilor adecvate, a unui personal instruit şi a procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, controlul şi testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac şi finite şi, unde este cazul, pentru supravegherea condiţiilor de mediu, conform R.B.P.F.;
Uil prelevarea de către personalul departamentului C.C., conform metodelor
aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac şi finite;
liii.l validarea metodelor de control;
(!imageiv) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel încât să fie dovedită efectuarea reală a procedurilor de prelevare, control şi testare; obligativitatea înregistrării şi investigării amănunţite a deviaţiilor produse;
(v)respectarea pentru produsele finite a compoziţiei calitative şi cantitative înscrise în autorizaţia de punere pe piaţă; materiile prime şi produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută şi să fie corect ambalate şi etichetate;
(vil înregistrările rezultatelor controlului calităţii materiilor prime, produselor intermediare, vrac şi finite, a materialelor de ambalare, trebuie făcute în raport cu prevederile specificaţiilor de calitate; evaluarea produsului finit necesită o revedere şi o evaluare a documentelor de fabricaţie, cât şi o estimare a deviaţiilor faţă de procedurile stabilite;
lvii) interdicţia distribuirii seriilor din produsul medicamentos fără ca persoana calificată să certifice calitatea acestora în conformitate cu autorizatia de
punere pe piaţă; '
\Viii) obligativitatea păstrării de contraprobe, în cantitate suficientă, din materiile prime şi din produsele medicamentoase finite care să permită un control ulterior, dacă este necesar; contraprobele din produsul finit se păstrează în ambalajul final, cu excepţia ambalajelor deosebit de mari.
Principiu
Stabilirea şi menţinerea unui sistem satisfăcător de Asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă a produselor medicamentoase se bazează pe încadrarea adecvată cu personal. În unitatea de producţie trebuie să existe personal cu calificare corespunzătoare pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt în responsabilitatea fabricantului. Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar cuprinse în fişa postului şi trebuie să fie însuşite de fiecare persoană. Tot personalul trebuie să-şi însuşească principiile R.B.P.F. specifice locului de muncă şi să beneficieze atât de o instruire iniţială, cât şi de o instruire continuă, care să cuprindă şi regulile de igienă corespunzătoare în raport cu activitatea efectuată.
Generalităti
'
2.1 Fabricantul trebuie să dispună de personal în număr suficient, cu calificarea şi experienţa practică necesare. Trebuie stabilite responsabilităţi individuale care să fie limitate astfel încât să nu fie influenţată negativ calitatea.
2.2 Pentru fiecare unitate de producţie trebuie să fie stabilită organigrama. Membrii personalului din posturile cheie trebuie să aibă îndatoriri specifice, detaliate, înscrise în fişa postului şi autoritatea necesară pentru a-şi putea exercita responsabilităţile. Îndatoririle acestora pot fi delegate unor înlocuitori desemnaţi, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie să existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilităţile personalului care se ocupă cu aplicarea R.B.P.F.
Personal Cheie
2.3 Personalul cheie include şeful Producţiei şi Controlului Calităţii şi, dacă cel puţin una din aceste persoane nu este responsabilă cu sarcinile descrise
în reglementările naţionale, persoana (persoanele) calificată(e) desemnată( e) în acest scop. Posturile cheie trebuie să fie ocupate de personal cu normă întreagă. Şefii Producţiei şi Controlului calităţii trebuie să fie independenţi unul de celălalt. În unităţile mari mai poate fi necesar să se delege anumite funcţii citate la punctele 2.5., 2.6 şi 2.7
2.4.Sarcinile Persoanei(persoanelor) Calificate aşa cum sunt descrise în reglementările naţionale pot fi rezumate după cum urmează :
a)pentru produse medicamentoase fabricate în România, o Persoană Calificată trebuie să asigure că fiecare serie a fost produsă şi testată/controlată în acord cu R.B.P.F. şi alte reglementări naţionale şi autorizaţia de punere pe piaţă;
b)pentru produse medicamentoase fabricate în afara României,
Comunităţii Europene sau PIC/S, o Persoană Calificată trebuie să se asigure că fiecare serie importată a fost supusă, în ţara importatoare, unei testări complete conform specificaţiei produsului;
c)o Persoană Calificată trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pe măsură ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, că fiecare serie de produs este fabricată în acord cu Autorizaţia de punere pe piaţă şi Regulile de bună practică de fabricaţie.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească cerinţele de calificare prevăzute de reglementările naţionale, trebuie să fie permanent şi continuu la dispoziţia deţinătorului Autorizaţiei de Fabricaţie pentru a-şi îndeplini responsabilităţile. Responsabilităţile sale pot fi delegate, dar numai unei alte Persoane Calificate.
2.5 Şeful Producţiei are, în general, următoarele responsabilităţi:
(iJ să garanteze că produsele sunt fabricate şi depozitate în concordanţă cu documentaţia adecvată în vederea obţinerii calităţii cerute;
(ii)să aprobe instrucţiunile cu privire la operaţiile de producţie şi să garanteze stricta lor aplicare;
V.ii) să garanteze că înregistrările referitoare la producţie sunt evaluate şi semnate de o persoană autorizată, înainte ca ele să fie trimise la Controlul calităţii;
Uvl să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi echipamentelor;
(v)să garanteze că sunt efectuate validări corespunzătoare;
\.vi) să garanteze că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este efectuată şi este adaptată necesităţilor.
2.6 Şeful Controlului calităţii are, în general, următoarele responsabilităţi:
li) să aprobe sau să respingă, dacă este cazul, materiile prime, materiale de ambalare, produsele intermediare, vrac şi finite;
(iiJ să evalueze înregistrările seriei;
(iii)să garanteze că toate testările necesare au fost efectuate;
(iv)să aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri ale Controlului calităţii;
lv) să aprobe şi să verifice orice testare efectuată pe bază de contract;
(vi)să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi a echipamentului;
lvii) să garanteze că sunt efectuate validările corespunzătoare;
lviii) să garanteze că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este efectuată şi este adaptată necesităţilor.
Alte îndatoriri privind Controlul calităţii sunt rezumate în Capitolul 6.
2.7 Şefii Producţiei şi ai Controlului calităţii au unele responsabilităţi comune referitoare la calitate. Acestea pot include în baza unor reglementări naţionale următoarele:
–autorizarea procedurilor scrise şi altor documente, incluzând modificările;
–supravegherea şi controlul mediului înconjurător al fabricaţiei;
–igiena unităţii de producţie;
–validare de proces;
–instruire;
–aprobarea şi supravegherea furnizorilor de materiale;
–aprobarea şi supravegherea fabricanţilor care lucrează sub contract; alegerea şi verificarea condiţiilor de depozitare a materialelor ş1 a produselor;
–arhivarea înregistrărilor;
–verificarea concordanţei cu cerinţele R.B.P.F.;
–inspecţia, investigarea şi prelevarea probelor în vederea verificării factorilor care pot influenţa calitatea produsului.
Instruirea
2.8 Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care îşi desfăşoară activitatea în zonele de producţie sau în laboratoarele de control (incluzând personalul tehnic, de întreţinere şi de curăţenie) şi al oricărui alt personal care prin activitatea sa ar putea influenţa calitatea produselor.
2.9 Personalul nou angajat, pe lângă instruirea de bază teoretică şi practică, privind R.B.P.F., trebuie să fie instruit adecvat în privinţa îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie să fie continuă şi eficacitatea ei practică trebuie să fie evaluată periodic. Programele de instruire trebuie să fie disponibile, aprobate de şeful Producţiei sau de şeful Controlului calităţii, după cum este cazul. Înregistrările instruirilor trebuie să fie păstrate.
2.10 Personalul care lucrează în zonele cu risc de contaminare de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active toxice, cu potenţial infectant sau sensibilizant, trebuie să benefieze de o instruire specifică.
2.11 Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să intre în zonele de Producţie şi de Control al calităţii; dacă acest lucru nu poate fi evitat, aceştia trebuie să fie informaţi, în prealabil, despre igiena personală, îmbrăcămintea de protecţie necesară şi să fie îndeaproape supravegheaţi.
2.12 Conceptul de A.C. şi toate măsurile capabile să îmbunătăţească înţelegerea şi implementarea sa trebuie să fie integral discutate în timpul instruirilor.
Igiena Personalului
2.13 Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igienă şi acestea trebuie să fie adaptate diferitelor cerinţe ale unităţii de producţie. Ele trebuie să includă
proceduri referitoare la starea de sănătate, practici de igienă şi de îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie să fie înţelese şi urmate în mod strict de către fiecare persoană ale cărei îndatoriri sunt legate de zonele de producţie şi de control.Programele de igienă trebuie să fie promovate de către conducerea unităţii de producţie şi discutate pe larg în timpul instruirilor.
2.14 Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucţiuni clare, care să garanteze că angajaţii vor aduce la cunoştinţă conducerii problemele de sănătate care pot afecta calitatea produselor. După prima examinare medicală trebuie efectuate examinări ulterioare ori de câte ori este necesar în vederea protejării producţiei şi sănătăţii personalului.
2.15 Trebuie luate toate măsurile practice posibile care să asigure ca m fabricarea produselor medicamentoase nu este angajată nici o persoană afectată de o boala infecţioasă sau având leziuni deschise pe suprafata expusă a corpului.
2.16 Orice persoană care intră în zonele de fabricaţie trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie adecvată operaţiilor care se efectuează.
2.17 Sunt interzise: mâncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, băutură, ţigări, medicaţie personală în zonele de producţie sau de depozitare. În general, trebuie să fie interzisă orice practică neigienică în interiorul zonelor de fabricaţie sau în orice altă zonă unde produsul poate fi afectat.
2.18 Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor şi produsul expus cât şi cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.
2.19 Personalul trebuie instruit să folosească instalaţiile sanitare pentru spălarea mâinilor.
2.20 Orice cerinţe specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produs, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în ANEXE.
Principiu
Localurile şi echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite, adaptate şi întreţinute astfel încât să corespundă operaţiilor pentru care sunt realizate. Aşezarea şi proiectarea lor trebuie să reducă la minim riscurile de erori şi să permită o curăţare şi o întreţinere eficientă în scopul evitării contaminării încrucişate, a depunerii de praf sau murdărie şi, în general, orice efect nedorit asupra calităţii produselor.
Localuri
Generalităt,i
3.1 Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreună cu măsurile de protecţie a fabricaţiei, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor.
3.2 Localurile trebuie să fie riguros întreţinute asigurându-se ca operaţiile de întreţinere şi reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curăţate şi, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
3.3 Iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilaţia trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaţiei şi depozitării produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcţionări a echipamentului.
3.4 Localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încât să asigure protecţie maximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.
3.5 Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producţie, de depozitare şi de Control al calităţii nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează acolo.
Zonă de producţie
3.6 Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminării încrucişate, fabricaţia anumitor produse medicamentoase speciale conţinând materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obţinute din microorganisme vii) trebuie să se efectueze în localuri autonome, cu destinaţie specială. Producerea altor produse medicamentoase cum ar fi: anumite antibiotice, anumiţi hormoni, anumite citostatice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie să se efectueze în aceleaşi facilităţi. Pentru aceste produse, în cazuri excepţionale, principiul activităţii în campanie în aceleaşi facilităţi poate să fie acceptat cu condiţia să fie luate precauţii deosebite şi realizate validările necesare. Fabricarea substanţelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele şi ierbicidele, nu trebuie să fie permisă în localurile unde se fabrică produse medicamentoase.
3.7 Localurile trebuie să fie amplasate logic, corespunzător ordinii de efectuare a operaţiilor de producţie şi cerinţelor nivelurilor de curăţenie.
3.8 Spaţiile destinate fabricaţiei şi depozitării în timpul producţiei trebuie să permită amplasarea în ordine şi în mod logic a echipamentelor şi a materialelor, astfel încât să se reducă la minimum riscurile de confuzie între diferite produse medicamentoase sau constituienţii lor, să se evite contaminarea încrucişată şi să se reducă la minim riscul omiterii sau erorii în derularea tuturor etapelor de fabricaţie sau de control.
3.9 Când materiile prime, materialele de ambalare primară, produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjurător, suprafeţele interioare (pereţi, plafoane şi pardoseli) trebuie să fie netede, lipsite de fisuri sau crăpături şi nu trebuie să elibereze particule; ele trebuie să permită o curăţare uşoară şi eficientă şi, unde este necesară, dezinfecţia.
3.10 Conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte instalaţii trebuie să fie proiectate şi situate astfel încât să se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curăţat. Ele trebuie să permită, pe cât posibil,
întretinerea lor din afara zonei de fabricatie.
' '
3.11 Canalele de evacuare trebuie să fie de manme adecvată şi să fie prevăzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie să fie evitate, pe cât posibil, dar, dacă se justifică, trebuie să fie puţin adânci pentru a permite curăţarea şi dezinfecţia.
3.12 Zonele de producţie trebuie să fie eficient ventilate, cu instalaţii de control a aerului (incluzând: temperatura şi, unde este necesar, umiditatea şi filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, operaţiilor efectuate în interior cât şi mediului exterior.
3.13 Cântărirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-o cameră de cântărire separată, destinată acestui scop.
3.14 În cazurile când se eliberează praf (cum ar fi: prelevare de probe, cântărire, amestecare şi operaţii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate măsuri speciale pentru evitarea contaminării încrucişate şi uşurarea curăţeniei.
3.15 Localurile pentru ambalarea produselor medicamentoase trebuie să fie special proiectate şi realizate astfel încât să se evite confuziile şi contaminarea încrucişată.
3.16 Zonele de producţie trebuie să fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectuează controale vizuale pe flux.
3.17 Controalele interfazice pot să se efectueze în zonele de producţie, cu condiţia să nu comporte nici un risc pentru producţie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie să fie de capacitate adecvată pentru a permite păstrarea în ordine a diferitelor categorii de materiale şi produse: materii prime şi materiale de ambalare, produse intermediare, vrac şi finite, produse în carantină, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie să fie concepute sau adaptate astfel încât să se asigure condiţii bune de păstrare. În mod deosebit, ele trebuie să
fie curate şi uscate şi cu o temperatură menţinută în limite acceptate. Când sunt necesare condiţii speciale de păstrare (de exemplu temperatură, umiditate), acestea trebuie să fie asigurate, controlate şi verificate.
3.20 Zonele de recepţie şi de expediere trebuie să asigure protecţia materialelor şi produselor faţă de intemperii. Zonele de recepţie trebuie să fie proiectate şi dotate corespunzător pentru a permite, dacă este necesar, curăţirea recipientelor de materiale înaintea depozitării lor.
3.21 În situaţia în care carantina este asigurată prin depozitare în zone separate, ele trebuie să fie clar marcate şi în aceste zone nu este admis decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuieşte carantina fizică, trebuie să ofere o siguranţă echivalentă.
3.22 În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie să se efectueze într-o zonă separată. Dacă prelevarea probelor este efectuată în zona de depozitare, această operaţie trebuie să se facă astfel încât să se evite contaminarea sau contaminarea încrucişată.
3.23 Trebuie să se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.
3.24 Materialele şi produsele puternic active trebuie să fie depozitate în zone sigure.
3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicamentoase şi trebuie să fie depozitate în condiţii de maximă securitate.
Zone de Control al calită,tii
3.26 În mod normal, laboratoarele de control trebuie să fie separate de zonele de producţie. Aceasta are o importanţă deosebită pentru laboratoarele de control al produselor biologice, microbiologice şi radioizotopilor, care de asemenea, trebuie să fie separate unele de altele.
3.27 Laboratoarele de control trebuie să fie proiectate conform operaţiilor ce se vor desfăşura în ele. Ele trebuie să fie suficient de spaţioase pentru a se evita confuziile şi contaminarea încrucişată.
Trebuie să fie prevăzute cu un spaţiu de depozitare corespunzător pentru contraprobe şi înregistrări.
3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraţii, interferenţe electrice, umiditate, etc.
3.29 Se impun cerinţe speciale în laboratoarele în care se lucreză cu substanţe cu proprietăţi deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.
Zone anexe
3.30 Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.
3.31 Vestiarele şi grupurile sanitare trebuie să fie uşor accesibile şi adecvate numărului de persoane. Grupurile sanitare nu trebuie să comunice direct cu zonele de producţie sau zonele de depozitare.
3.32 Atelierele de întreţinere trebuie să fie izolate, pe cât posibil, de zonele de producţie. Păstrarea în zonele de producţie de piese detaşate şi unelte este admisă numai în camere sau dulapuri destinate acestui scop.
3.33 Vivariul trebuie să fie izolat de celelalte zone, prevăzut cu intrare separată pentru animale şi o instalaţie individuală de tratare a aerului.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat, instalat şi întreţinut în funcţie de destinaţie.
3.35 Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte risc pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curăţire uşoară şi completă. Acesta trebuie să fie curăţat
conform unor proceduri scrise, detaliate şi care trebuie păstrate într-un loc uscat şi curat.
3.37 Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât să nu constituie o sursă de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de eroare sau contaminare.
3.39 Echipamentul de producţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Suprafeţele de contact ale echipamentului de producţie cu produsele, nu trebuie să reacţioneze cu acestea, nici să le absoarbă, nici să elibereze impurităţi într-o asemenea măsură încât să afecteze calitatea produselor.
3.40 Balanţele şi echipamentul de măsurat trebuie să fie de domeniul şi de precizia adecvată operaţiilor de producţie şi de control.
3.41 Echipamentul de măsurat, de cântărit, de înregistrat şi de control trebuie să fie calibrat şi verificat la intervale definite prin metode corespunzătoare. Înregistrările acestor controale trebuie să fie păstrate.
3.42 Conductele şi robinetele fixe trebuie să fie clar etichetate indicându-se conţinutul lor şi, unde este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de apă distilată şi deionizată şi, unde este necesar, alte conducte de apă trebuie să fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care mentionează limitele de admisibilitate ale contaminării microbiene şi măs' urile care trebuie luate.
3.44 Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat, dacă este posibil, din zonele de producţie şi de control sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect.
Principiu
Documentaţia corectă const1tme o parte esenţială a sistemului de Asigurare a calităţii. Aceasta trebuie să fie scrisă clar pentru a evita erorile inerente comunicărilor verbale şi trebuie să permită refacerea istoricului seriei. Specificaţiile, formulele de fabricaţie şi instrucţiunile, procedurile şi înregistrările trebuie să nu conţină erori şi să fie disponibile în scris. Documentele trebuie să fie scrise citeţ.
Generalităt,i
4.1 Specificaţiile descriu în detaliu cerinţele pe care trebuie să le îndeplinească produsele medicamentoase sau materialele utilizate sau obţinute în timpul fabricaţiei. Ele servesc ca bază pentru evaluarea calitătii.
Formu' lele de fabricaţie, instrucţiunile de prelucrare şi de ambalare indică toate materiile prime şi materialele de ambalare utilizate şi descriu toate operaţiile de fabricaţie şi de ambalare.
Procedurile prevăd indicaţiile necesare pentru realizarea diferitelor operaţii ca: curăţarea, îmbrăcarea, controlul mediului înconjurător, prelevarea şi testarea probelor, utilizarea echipamentului, etc.
Înregistrările trebuie să refacă istoricul fiecărei serii de produs, incluzând şi distribuţia acesteia, precum şi toate celelalte circumstanţe relevante care influenţează calitatea produsului finit.
4.2 Documentele trebuie să fie concepute, pregătite, revizuite şi distribuite cu grijă; trebuie să corespundă părţilor relevante din dosarele de autorizare de fabricaţie şi de punere pe piaţă.
4.3 Documentele trebuie să fie aprobate, semnate ş1 datate de persoane competente şi autorizate.
4.4 Documentele trebuie să fie clar exprimate (titlul, natura şi obiectul lor), ordonat prezentate şi să fie uşor de verificat. Documentele reproduse trebuie să fie clare şi uşor de citit. Sistemul de reproducere a documentelor de lucru, pornind de la documente originale, nu trebuie să
permită introducerea de erori.
4.5 Documentele trebuie să fie revizuite cu regularitate şi actualizate. După introducerea unui document revizuit, nu trebuie să mai fie posibilă utilizarea versiunilor anterioare.
4.6 Documentele nu trebuie să fie scrise de mână; totuşi, când un document necesită intrări de date, acestea pot fi scrise de mână, dar clar, citeţ şi de neşters. Spaţiul rezervat acestor date trebuie să fie suficient.
4.7 Orice corectură adusă unui document trebuie să fie semnată şi datată, corectura permiţând citirea informaţiei originale. Dacă este cazul, trebuie să fie înregistrat motivul corecturii.
4.8 Înregistrările trebuie să fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acţiune a fost realizată în aşa fel încât, toate operaţiile semnificative privind fabricaţia produselor medicamentoase să poată fi reconstituite. Ele trebuie să fie păstrate cel puţin un an după data de expirare a produsului finit.
4.9 Datele pot fi înregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace credibile; în aceste cazuri, procedurile detaliate de funcţionare ale sistemului trebuie să fie disponibile şi exactitatea înregistrărilor să fie verificată. Dacă documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor numai persoane autorizate pot introduce sau modifica datele în computer şi modificările sau anulările trebuie să fie înregistrate; accesul trebuie să fie protejat prin parolă sau alte mijloace şi rezultatul introducerii datelor critice trebuie să fie verificat independent.
Dosarele seriei, stocate electronic, trebuie să fie protejate împotriva oricărei pierderi sau alterări de date printr-un transfer pe suport magnetic, microfilm, hârtie sau oricare alt mijloc. În special este important ca datele să fie uşor disponibile pe perioada păstrării.
procedurile corespondente;
e)caracteristicile calitative ş1 cantitative cu limitele lor de admisibilitate;
f)condiţiile de depozitare şi precauţii speciale de manipulare, dacă este cazul;
g)perioada de valabilitate.
Formulă de fabricaţie şi instrucţiuni de prelucrare
Pentru fiecare produs şi pentru fiecare serie de fabricaţie trebuie să existe formula şi instrucţiunile de fabricaţie autorizate. Aceste două documente sunt adesea reunite într-unul singur.
4.14 Formula de fabricatie trebuie să contină:
a)numele produsul' ui cu codul de re'ferinţă din specificaţia sa;
b)descrierea formei farmaceutice, concentraţia produsului şi mărimea sene1;
c)lista tuturor materiilor prime care intră în fabricaţie, cu numele utilizat în unitatea de producţie, codul unic de referinţă şi cantitatea utilizată; se menţionează orice substanţă care poate să dispară în cursul fabricaţiei;
d)evaluarea randamentului final teoretic, cu limitele admise, cât şi, dacă este cazul, randamentele intermediare.
4.15 Instrucţiunile de prelucrare trebuie să conţină:
a)locul unde trebuie să se efectueze fabricaţia ş1 echipamentele principale;
b)metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru punerea în funcţiune a echipamentului critic (de exemplu pentru curăţare, asamblare, calibrare, sterilizare);
c)instrucţiuni detaliate pentru fiecare etapă de fabricaţie (de exemplu verificarea materialelor, pretratamentele, secvenţa de adăugare a materialelor, timpii de amestecare, temperaturile);
d)instrucţiunile pentru toate controalele interfazice cât şi valorile limită;
e)cerinţele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informaţii asupra recipientului, etichetării şi condiţiilor specifice de depozitare, dacă este necesar;
f)orice precauţie specifică de luat în considerare.
Instruct,iuni de ambalare
4.16 Instrucţiunile de ambalare trebuie să fie redactate şi aprobate oficial pentru fiecare produs cât şi pentru fiecare tip şi mărime de ambalaj. Acestea trebuie, în mod normal, să conţină o referinţă la următoarele:
a)numele produsului;
b)descrierea formei farmaceutice şi, dacă este cazul, concentraţia;
c)mărimea ambalajului exprimată în număr de unităţi, greutate sau volum de produs în recipientul final;
d)lista completă a tuturor materialelor de ambalare cerută la mărimea seriei standard cuprinzând cantităţile, mărimile şi tipurile, cât şi codul sau numărul de referinţă din specificaţia fiecărui material de ambalare;
e)dacă este cazul, un exemplar sau o reproducere a materialelor de ambalare imprimate relevante şi modele indicând locul unde se aplică numărul de serie şi perioada de valabilitate a produselor;
f)luarea precauţiilor necesare, incluzând examinarea atentă a zonei şi a echipamentului, în scopul de a stabili dacă linia este liberă înainte de începerea operaţiilor de ambalare;
g)descrierea operaţiilor de ambalare, cuprinzând toate operaţiile secundare importante şi echipamentul utilizat;
h)detalii asupra controalelor interfazice cu instrucţiuni de prelevare a probelor şi limitele de admisibilitate.
.,.
Inregistrări de prelucrare a seriei
4.17 Înregistrările de prelucrare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie prelucrată. Ele trebuie să se bazeze pe elementele corespunzătoare formulei de fabricaţie şi instrucţiunilor de prelucrare aprobate. Elaborarea acestor înregistrări trebuie să se facă cu multă grijă, pentru a se evita orice eroare de transcriere. Înregistrările de prelucrare a seriei trebuie să poarte numărul seriei de fabricaţie.
Înainte de începerea prelucrării, trebuie să existe verificări înregistrate din care să rezulte că echipamentele şi zonele de lucru sunt lipsite de orice produs utilizat anterior, documente sau materiale care nu sunt
necesare pentru procesul programat ş1 că echipamentul este curat şi corespunzător pentru utilizare.
.,.
În timpul prelucrării, următoarele informaţii trebuie să fie înregistrate în timpul fiecărei acţiuni care a fost realizată şi, după completare, dosarul trebuie să fie datat şi semnat de către persoana responsabilă pentru operaţiile de prelucrare:
a)numele produsului;
b)datele şi orele de începere a fiecărei etape intermediare importante şi de încheiere a producţiei;
c)numele persoanei responsabile pentru fiecare etapă de producţie;
d)iniţialele operatorilor etapelor critice ale producţiei şi, dacă este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaţii (de exemplu cântăririle);
e)numărul seriei, şi/sau numărul buletinului de analiză şi cantităţile din fiecare materie primă cântărită în mod efectiv (este inclus numărul de serie şi cantitatea oricărui material reprelucrat sau care a fost adăugat);
f)orice operaţie de prelucrare sau eveniment important ş1 echipamentul principal utilizat;
g)înregistrarea controalelor interfazice şi iniţialele persoanelor care le au efectuat, cât şi rezultatele obţinute;
h)cantităţile produsului obţinut la diferite etape intermediare ale fabricaţiei (randament);
i)note privind orice problemă specifică, chiar de detaliu şi aprobare pentru orice modificare faţă de formula de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare.
Inregistrări de ambalare a seriei
4.18 Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalată şi trebuie să se bazeze pe instrucţiunile de ambalare. Elaborarea înregistrărilor de ambalare a seriei trebuie făcută cu grijă pentru a se evita erorile de transcriere. Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să conţină numărul seriei şi cantitatea de produs vrac pentru ambalat, cât şi numărul seriei şi cantitatea prevăzută de produs finit care trebuie obţinută.
Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie să existe verificări înregistrate din care să rezulte că echipamentele şi zona de lucru sunt debarasate de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale străine operaţiilor de ambalare programate şi că echipamentul este curat şi corespunzător pentru utilizare.
Următoarele informaţii trebuie să fie notate în timpul fiecărei acţiuni care a fost realizată şi, după completare, înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie datate şi semnate de către persoana (persoanele) responsabilă (e) pentru operaţiile de ambalare:
a)numele produsului;
b)data (datele) şi orele operaţiilor de ambalare;
c)numele persoanei autorizate pentru efectuarea operaţiei de ambalare;
d)iniţialele operatorilor diferitelor etape importante;
e)înregistrările verificărilor asupra identificării şi conformităţii cu instrucţiunile de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor interfazice;
f)indicaţii asupra operaţiilor de ambalare efectuate care să cuprindă referiri asupra echipamentului şi a liniilor de ambalare utilizate;
g)mostre de materiale de ambalare imprimate utilizate, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate şi orice altă inscripţionare, oricând este posibil;
h)semnalarea oricărei probleme specifice sau eveniment neobişnuit incluzând detalii pentru orice modificareaprobată a formulei de fabricaţie şi a instrucţiunilor de prelucrare;
i)cantităţile şi numărul de referinţă sau marca de identificare a tuturor materialelor de ambalare imprimate, cât şi a produselor vrac fumizate, utilizate, distruse sau returnate la stoc şi cantităţile de produs obţinut, cu randamentul.
Proceduri şi înregistrări
Recepţia
4.19 Recepţia fiecărei materii prime sau material de ambalare primară sau imprimat trebuie să facă obiectul unei proceduri scrise şi fiecare livrare trebuie să fie înregistrată.
4.20 Înregistrările de recepţie trebuie să conţină:
a)numele materialului înscris pe bonul de livrare şi pe recipiente;
b)numele dat materialului în unitatea de producţie (dacă este diferit de cel prevăzut la punctul a) şi/sau codul său;
c)data recepţiei;
d)numele furnizorului şi dacă este posibil, numele fabricantului;
e)numărul seriei de fabricaţie sau numărul de referinţă;
f)cantitatea totală şi numărul recipientelor primite;
g)numărul seriei atribuit produsului după recepţia sa;
h)orice comentariu pertinent ( de exemplu starea recipientelor).
4.21 Etichetarea internă, carantina, depozitarea materiilor pnme, materialelor de ambalare şi altor materiale trebuie să facă obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea probelor
4.22 Trebuie să existe proceduri scrise de prelevare a probelor; ele trebuie să includă indicaţii asupra persoanei (lor) autorizată (e) să preleveze mostre, metodele şi echipamentul utilizat, cantităţile de prelevat şi orice precauţie de luat în vederea evitării contaminării materialului sau a oricărei deteriorări a calităţii sale (Cap. 6, pct. 13).
Testarea
4.23 Trebuie să existe proceduri scrise pentru testarea materialelor ş1 produselor la diferite etape de fabricaţie detaliindu-se metodele şi echipamentul utilizat. Testele efectuate trebuie să fie înregistrate (Cap. 6, pct. 17).
Alte documente
4.24 Trebuie să existe proceduri scrise pentru acceptarea şi respingerea materialelor şi produselor şi pentru eliberarea produsului finit spre vânzare de către Persoana Calificată în acord cu reglementările
nationale.
'
4.25 Distribuirea fiecărei serii de produs finit trebuie să fie consemnată pentru a uşura retragerea seriei în caz de necesitate (vezi Cap.8).
4.26 Trebuie să existe proceduri scrise şi, , înregistrări asupra măsurilor luate şi a rezultatelor obţinute, dacă este cazul, pentru:
-validări;
–instalarea echipamentelor şi calibrarea lor;
–întreţinerea, curăţirea şi dezinfecţia;
–problemele personalului care cuprind instruirea, echiparea şi igiena;
–supravegherea mediului înconjurător;
–lupta contra paraziţilor;
–reclamaţii;
–retrageri;
–returnări.
4.27 Trebuie să existe proceduri de utilizare clare pentru cele mai importante echipamente de fabricaţie şi testare.
4.28 Echipamentele importante sau critice trebuie să fie însoţite de un caiet de evidenţă care să menţioneze, după caz, toate validările, calibrările,
operaţiunile de întreţinere, de curăţire sau de reparare, cu datele şi numele persoanelor care au efectuat aceste operaţii.
4.29 Fiecare utilizare a echipamentelor importante sau critice şi a spaţiilor de fabricaţie trebuie să fie înregistrată cronologic, într-un caiet de
evidentă.
'
Principiu
Operaţiile de producţie trebuie să urmeze proceduri clar definite; ele trebuie să fie conforme cu principiile Regulilor de bună practică de fabricaţie pentru a obţine produse de calitatea cerută şi să fie în concordanţă cu autorizaţiiile de fabricaţie şi de punere pe piaţă.
Generalităti
'
5.1 Producţia trebuie efectuată ş1 supravegheată de către persoane competente.
5.2 Orice manipulare a materialelor şi produselor, cu ocazia recepţiei şi carantinei, prelevării probelor, depozitării, etichetării, divizării, prelucrării, ambalării şi distribuirii trebuie efectuată în conformitate cu proceduri sau instrucţiuni scrise şi, unde este necesar, înregistrată.
5.3 Trebuie să se controleze dacă fiecare intrare de materiale este în conformitate cu nota de comandă. Recipientele trebuie să fie curăţate, unde este necesar, şi etichetate cu datele prescrise.
5.4 Deteriorarea recipientelor, precum şi orice alte incidente care pot afecta calitatea unui material trebuie cercetate, înregistrate şi raportate departamentului de Control al calităţii.
5.5 Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie să fie puse în carantină, fizic sau administrativ, imediat după primire sau prelucrare, până în momentul în care sunt eliberate pentru a fi utilizate sau distribuite.
5.6 Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie tratate la primire ca şi cum ar fi materii prime.
5.7 Toate materialele şi produsele trebuie depozitate în condiţiile corespunzătoare, stabilite de fabricant, într-o manieră ordonată care să permită separarea seriilor şi rotaţia stocurilor.
5.8.În operaţiile de producţie, unde aceasta se justifică, trebuie să fie efectuate şi controlate randamentele pentru a se asigura că nu este o abatere faţă de limitele acceptate.
5.9 Produse diferite nu trebuie să fie fabricate simultan sau consecutiv în aceeaşi încăpere, în afara cazului în care nu există nici un risc de amestecare sau contaminare încrucişată.
5.10 În fiecare etapă a prelucrării, produsele şi materialele trebuie protejate împotriva contaminării microbiene sau de altă natură.
5.11 Când se utilizează materiale şi produse uscate trebuie luate măsuri speciale de protecţie pentru a preveni generarea şi răspândirea prafului. Această prevedere se aplică în mod deosebit la manipularea produselor puternic active sau sensibilizante.
5.12 În orice etapă de prelucrare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, părţile cele mai importante ale echipamentului şi, unde este cazul, încăperile utilizate, trebuie să fie etichetate sau identificate prin orice mijloace în aşa fel încât să fie indicat numele produsului prelucrat sau a materialului introdus în prelucrare, concentraţia acestuia, (unde este necesar), şi numărul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica şi etapa de producţie.
5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipament sau localuri trebuie să fie clare, fără ambiguităţi şi în forma agreată de unitatea de producţie. În afara indicaţiilor de pe etichete este adesea util să se folosească culori pentru a se specifica statutul produsului (de exemplu în carantină, acceptat, respins, curat, etc.).
5.14 Trebuie controlat dacă conexiunile între conducte şi alte aparate folosite pentru transportul anumitor produse dintr-o zonă în alta sunt bine efectuate.
5.15 Trebuie evitată, pe cât posibil, orice deviaţie de la instrucţiuni sau proceduri. În cazul unei deviaţii, aceasta trebuie aprobată în scris de o persoană competentă, cu implicarea departamentului de Control al calităţii, dacă este cazul.
5.16 Accesul în zonele de producţie trebuie să fie permis numai persoanelor autorizate.
5.17 În mod normal, trebuie să se evite producerea de produse nemedicamentoase în zonele şi cu echipamentul destinat producţiei de produse medicamentoase.
Prevenirea contaminării încrucişate în producţie
5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs de către un alt material sau produs trebuie să fie evitată. Riscul contaminării încrucişate în mod accidental în zonele de producţie are la origine producerea necontrolată a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materiale şi produse în curs de fabricaţie, reziduurile provenite din echipamente şi din îmbrăcămintea operatorilor. Importanţa acestui risc variază în funcţie de tipul contaminantului şi de produsul contaminat. Printre contaminanţii cei mai periculoşi se află materiale puternic sensibilizante, preparatele biologice conţinând organisme vii, anumiţi hormoni, citotoxice şi alte materiale puternic active. Produsele, pentru care evitarea contaminării încrucişate este deosebit de importantă, sunt cele injectabile şi cele administrate în doze mari şi/ sau timp îndelungat.
5.19 Contaminarea încrucişată trebuie să fie evitată prin măsuri tehnice sau organizatorice corespunzătoare, cum ar fi:
a)producerea în zone separate (cerută pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii şi alte produse biologice) sau în campanie (separare în timp), urmată de o curăţire corespunzătoare;
b)instalarea de sas-uri şi sisteme de extracţie a aerului;
c)minimizarea riscului de contaminare provocată de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d)purtarea echipamentului de protecţie în zonele în care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare încrucişată;
e)utilizarea unor proceduri de curăţare şi de decontaminare cu eficienţă cunoscută, o curăţare insuficientă a echipamentului fiind o sursă obişnuită de contaminare încrucişată;
f)utilizarea de „sisteme închise" de producţie;
g)verificarea absenţei reziduurilor şi folosirea de etichete privind starea de curăţenie pentru echipament.
5.20 Măsurile de prevenire a contaminării încrucişate precum şi eficienţa acestora trebuie să fie controlată periodic în conformitate cu procedurile stabilite.
Validare
5.21 Studiile de validare trebuie să consolideze R.B.P.F. şi trebuie să fie conduse în conformitate cu proceduri definite. Rezultatele şi concluziile trebuie să fie înregistrate.
5.22 În cazul adoptării unei noi formule de fabricaţie sau a unei noi metode de preparare, etapele trebuie să fie alese pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaţie. Procesul definit folosind materiale şi echipament specific trebuie să indice obţinerea sistematică a unui produs de calitatea cerută.
5.23 Orice modificare importantă a procesului de fabricaţie, inclusiv modificarea echipamentului sau a materialelor, care poate afecta calitatea produsului şi/ sau reproductibilitatea procesului, trebuie validată.
5.24 Periodic, procedeele şi procedurile trebuie supuse unei revalidări critice în vederea confirmării că acestea rămân capabile să conducă la rezultatele scontate.
Materii prime
5.25 Achiziţionarea materiilor prime este o operaţie importantă şi necesită personal care să deţină cunoştinţe aprofundate referitoare la furnizori.
5.26 Materiile prime nu vor fi achiziţionate decât de la furnizorii aprobaţi şi, unde este posibil, achiziţionarea trebuie să se facă direct de la producător. Se recomandă ca fabricanţii să discute cu furnizorii despre specificaţiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele producţiei şi controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea şi cerinţele de ambalare, precum şi procedurile de reclamaţie şi retragere, să fie discutate cu fabricantul şi furnizorul.
5.27 La fiecare livrare, trebuie verificate recipientele pentru integritatea ambalării, a sigilării lor şi corespondenţa între factura de livrare şi eticheta furnizorului.
5.28 Dacă livrarea de materii prime este constituită din serii diferite, acestea trebuie să fie tratate separat în ceea ce priveşte prelevarea probelor, testare şi acceptare.
5.29 Materiile prime depozitate trebuie să fie corect etichetate (Cap.5, pct.13). Etichetele trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii:
–numele utilizat în unitatea de producţie pentru produs şi, unde este cazul, codul intern de referinţă;
–numărul de serie atribuit la primire;
–unde este cazul, statutul conţinutului (de exemplu: în carantină, în curs de testare, acceptat, respins);
–unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune o nouă retestare.
În cazul utilizării sistemelor computerizate de depozitare, ansamblul informaţiilor nu este necesar să apară în întregime pe etichetă.
5.30 Trebuie să existe proceduri sau măsuri corespunzătoare care să garanteze identitatea conţinutului fiecărui recipient de materie primă. Recipientele din care au fost prelevate probe trebuie să fie identificate (Cap.6, pct.13).
5.31 În producţie, pot fi utilizate numai materiile prime care au fost acceptate de Controlul calităţii şi care sunt în perioada de valabilitate.
5.32 Materiile prime pot fi divizate numai de persoane desemnate în acest scop şi numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a garanta că materiile prime prevăzute sunt corect cântărite sau măsurate în recipiente curate şi corect etichetate.
5.33 Natura fiecărui material divizat, cât şi greutatea sau volumul său, trebuie să fie verificat separat şi această verificare înregistrată.
5.34 Materialele distribuite pentru fiecare serie, trebuie să fie păstrate împreună şi etichetate ca atare, în mod vizibil.
Operaţii de prelucrare: Produse intermediare şi vrac
5.35 Înaintea începerii oricărei operaţii de prelucrare trebuie să se asigure că zona de producţie şi echipamentul sunt curate; orice materie primă, produs, reziduu din prelucrarea anterioară sau document devenit inutil trebuie să fie eliminate.
5.36 Produsele intermediare ŞI produsele vrac trebuie să fie păstrate în condiţii corespunzătoare.
5.37 Procesele critice trebuie să fie validate (vezi secţiunea "Validare" din prezentul capitol).
5.38 Orice control interfazic necesar, precum ŞI cele ale mediului înconjurător, trebuie efectuate şi înregistrate.
5.39 Orice deviaţie semnificativă de la randamentul scontat trebuie analizată şi înregistrată.
Materiale de ambalare
5.40 Ca şi în cazul materiilor prime, trebuie să se acorde aceeaşi atenţie achiziţionării, manipulării şi controlului materialelor de ambalare primară şi materialelor imprimate.
5.41 Trebuie să se acorde o atenţie deosebită materialelor imprimate. Ele trebuie să fie depozitate în condiţii de securitate corespunzătoare pentru a se împiedica orice acces neautorizat. Etichetele tăiate şi celelalte materiale imprimate trebuie să fie depozitate şi transportate în cutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare nu trebuie eliberate pentru utilizare decât de persoane autorizate, în conformitate cu o procedură documentată şi aprobată.
5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primară sau materiale imprimate trebuie să primească un număr de referinţă particular sau să fie identificate printr-o altă modalitate.
5.43 Materialele de ambalare primară sau materialele imprimate depăşite sau inutilizabile, trebuie să fie distruse şi această operaţie trebuie să fie înregistrată.
Operaţii de ambalare
5.44 Când se stabileşte un program pentru operaţiile de ambalare trebuie acordată o atentie deosebită diminuării riscurilor contaminării încrucişate, ameste'cării sau substituirii. Produse diferite nu trebuie să fie ambalate în locuri apropiate unele de altele, în afară de cazurile în care există o separare fizică între ele.
5.45 Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie verificat dacă zona de lucru, liniile de ambalare, maşinile de imprimat şi orice alt echipament sunt curate şi lipsite de orice produse, materiale sau documente utilizate anterior şi devenite inutile. Curăţirea liniei se va face conform unei proceduri de verificare corespunzătoare.
5.46 Numele şi numărul seriei fiecărui produs manipulat pentru ambalare trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare.
5.47 Înainte de ambalare toate produsele şi materialele de ambalare trebuie să fie controlate în ceea ce priveşte cantitatea, identitatea şi concordanţa cu instrucţiunile de ambalare.
5.48 Recipientele pentru umplere trebuie curăţate înainte de umplere ; trebuie verificată absenţa oricărui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticlă sau particule metalice.
5.49 În mod normal, etichetarea trebuie efectuată cât de repede posibil după umplere şi închidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunzătoare pentru a se evita amestecările şi erorile de etichetare.
5.50 Realizarea corectă a ficărei operaţii de imprimare (ca de exemplu: numerele de cod, data expirării) efectuată separat sau în cursul ambalării trebuie verificată şi înregistrată. Trebuie acordată o atenţie deosebită imprimării manuale care trebuie reverificată la intervale regulate.
5.51 O atenţie deosebită trebuie acordată etichetelor tăiate şi operaţiilor de supraimprimare efectuate în afara liniei de ambalare. Este de preferat să se folosească etichete din rolă pentru a se preveni amestecarea.
5.52 Trebuie controlată functionarea corectă a fiecărui cititor electronic de coduri, a numărătorului d' e etichete sau dispozitivelor similare.
5.53 Datele imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie să fie clare, să fie rezistente la ştergere sau decolorare.
5.54 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie să includă cel puţin verificările la:
a)aspectul general al ambalajelor;
b)dacă ambalajul este complet;
c)utilizarea produselor şi materialelor de ambalare corecte;
d)exactitatea supraimprimării;
e)funcţionarea corectă a dispozitivelor de control pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returnează seriei.
5.55 Produsele care au constituit obiectul unor situaţii neobişnuite nu vor fi reintroduse în procesul de producţie decât după obţinerea unei autorizaţii eliberate ca urmare a unui control riguros şi a unei anchete efectuate de către persoane autorizate; trebuie să se păstreze înregistrările detaliate ale acestei operaţii.
5.56 Orice diferenţă semnificativă sau neobişnuită observată în urma randamentului între cantitatea de produs vrac, numărul de materiale de ambalare imprimate şi numărul de unităţi de produse, trebuie să fie testată şi eliberarea seriei se va efectua numai în cazul obţinerii unui randament satisfăcător.
5.57 La sfârşitul unei operaţii de ambalare, orice material de ambalare al seriei nefolosit şi care poartă număr de serie trebuie distrus şi operaţia de distrugere înregistrată. Returnarea la stoc a materialelor tipărite fără număr se efectuează conform unei proceduri detaliate.
Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie păstrate în carantină în condiţiile stabilite de fabricant până la eliberarea definitivă a seriei.
5.59 Evaluarea produselor finite şi a documentaţiei necesare pentru eliberarea produsului destinat comercializării sunt descrise în Capitolul 6 (Controlul calităţii).
5.60 După eliberare, produsele finite constituind stocul curent, trebuie să fie păstrate în condiţiile stabilite de fabricant.
Produse respinse, recuperate şi returnate
5.61 Produsele şi materialele respinse trebuie să fie clar marcate şi stocate separat în zone special destinate. Ele trebuie să fie returnate furnizorilor
sau, unde este cazul, reprelucrate sau distruse. Indiferent de măsurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate şi înregistrate de o persoană autorizată.
5.62 Reprelucrarea produselor respinse se face numai în cazuri excepţionale. Aceasta va fi permisă numai în situaţia în care calitatea produsului finit nu este afectată, specificaţiile sunt respectate întocmai, iar operaţia este efectuată în conformitate cu proceduri definite şi autorizate după evaluarea riscurilor posibile. Reprelucrarea se înregistrează.
5.63 Recuperarea totală sau parţială a seriilor anterioare, prin încorporarea într-o serie a aceluiaşi produs într-o anumită etapă de fabricaţie cu respectarea conformităţii cerinţelor de calitate, trebuie autorizată în prealabil. Recuperarea trebuie făcută în acord cu proceduri definite, după evaluarea riscurilor implicate, inclusiv orice afectare a termenului de valabilitate. Recuperarea trebuie să fie înregistrată.
5.64 Departamentul de Control al calităţii trebuie să aibă în vedere necesitatea efectuării unor testări suplimentare asupra tuturor produselor finite care au fost reprelucrate sau în care a fost încorporat un produs recuperat.
5.65 Produsele returnate de pe piaţă şi care au fost controlate de fabricant, trebuie distruse dacă nu prezintă calitatea satisfăcătoare, dincolo de orice îndoială; acestea pot fi luate în considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioară numai după ce au fost validate clar de CC conform unei proceduri scrise. În această validare trebuie luate în considerare natura produsului, condiţiile speciale de depozitare, istoricul şi timpul scurs de când a ieşit din unitatea de producţie. Când apare cea mai mică îndoială în privinţa calităţii produsului, acesta nu poate fi luat în considerare ca potrivit pentru reeliberare sau refolosire deşi poate fi posibilă o reprelucrare chimică a substanţelor active recuperate. Orice acţiune efectuată trebuie înregistrată.
'
Principiu
Controlul calităţii se ocupă cu prelevarea probelor, redactarea specificaţiilor şi testare, precum şi organizarea, documentaţia şi procedurile de eliberare care garantează că testele necesare şi relevante sunt efectuate şi că materialele nu se eliberează pentru utilizare în fabricaţie, nici produsele nu sunt eliberate pentru vânzare sau distribuţie până ce calitatea lor nu este verificată corespunzător.
Controlul calităţii nu se limitează la activităţile de laborator; el trebuie să participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independenţa C.C. în raport cu producţia este un element fundamental pentru buna sa funcţionare.
(vezi de asemenea, Capitolul 1)
Generalităt,i
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să aibă un departament de C.C.. Acest departament trebuie să fie independent de celelalte departamente şi să fie condus de o persoană cu calificare şi experienţă corespunzătoare, care are la dispoziţia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul de C.C. trebuie să dispună de mijloace suficiente pentru a garanta că toate cerinţele sunt realizate efectiv şi cu certitudine.
6.2 Principalele atribuţii ale responsabilului C.C. sunt prezentate în Capitolul 2. Departamentul C.C. în ansamblul său are şi alte atribuţii cum ar fi stabilirea, validarea şi implementarea tuturor procedurilor de Control al calităţii, păstrarea contraprobelor de materiale şi produse, verificarea etichetării corecte a recipientelor cu materiale şi produse, controlul stabilităţii produselor, participarea la investigarea reclamaţiilor legate de calitatea produselor, etc. Toate aceste operaţii trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise şi, dacă este cazul, înregistrate.
6.3 Evaluarea produselor finite trebuie să ia în considerare ansamblul factorilor relevanţi, incluzând condiţiile de producţie, rezultatele
controalelor interfazice, totalitatea documentelor de fabricaţie (inclusiv ambalarea), conformitatea cu specificaţiile pentru produsul finit şi ambalarea finală.
6.4 Personalul departamentului de C.C. trebuie să aibă acces în zonele de producţie pentru prelevarea probelor şi efectuarea anchetelor necesare.
Buna practică de laborator de control al calităţii
6.5 Localurile şi echipamentele laboratoarelor de control trebuie să corespundă cerinţelor generale şi specifice pentru zonele de C.C. descrise în Capitolul 3.
6.6 Personalul, localurile şi echipamentele din laboratoare trebuie să fie adaptate necesităţilor impuse de natura şi varietatea operaţiilor de fabricaţie. Folosirea altor laboratoare decât cele proprii, în conformitate cu principiile detaliate în Capitolul 7 - ,,Contractul de fabricaţie şi de control" pot fi acceptate în anumite situaţii particulare, dar aceasta trebuie exprimat în înregistrările C.C.
Documentat,ie
6.7 Documentele utilizate în laboratoare trebuie să fie în conformitate cu principiile descrise în Capitolul 4. Documentele referitoare la C.C. şi detaliile enumerate în continuare trebuie să fie la dispoziţia acestui departament:
–specificaţii;
–proceduri de prelevare a probelor;
–proceduri de testare şi înregistrări (incluzând documente de lucru utilizate în timpul testărilorlor şi/sau caiete de laborator);
–rapoarte analitice şi/ sau certificate;
–date cu privire la supravegherea mediului, atunci când acestea sunt necesare;
–înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;
–proceduri şi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor ŞI
întreţinerea echipamentelor.
6.8 Orice document al C.C. cu privire la o serie trebuie să fie păstrat un an după data de expirare a seriei şi cel puţin 5 ani după certificarea la care se face referire în reglementările naţionale..
6.9 Se recomandă păstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele controalelor mediului, etc.) în aşa fel încât să fie posibil studiul evoluţiei lor în timp.
6.10 În plus faţă de informaţia care face parte din înregistrarea seriei, trebuie să fie păstrate şi alte date originale, precum sunt caietele de laborator şi/sau înregistrările, care să poată fi găsite rapid.
Prelevare probe
6.11 Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu proceduri scrise şi aprobate referitoare la:
–metoda de prelevare;
–echipamentul utilizat;
–cantitatea de probă prelevată;
–instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor dacă este necesară;
–tipul şi natura recipientului de prelevare utilizat;
–identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
–precauţiile specifice pentru prelevarea probelor de produse sterile sau periculoase;
–condiţiile de depozitare;
–instrucţiunile de curăţare ŞI depozitare a echipamentului pentru prelevarea probelor.
6.12 Contraprobele prelevate trebuie să fie reprezentative pentru seria din care provin. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu începutul şi sfârşitul procesului de fabricaţie).
6.13 Recipientele conţinând probele prelevate trebuie să menţionându-se conţinutul, numărul seneI, data recipientele din care au fost prelevate acestea.
fie etichetate prelevării ŞI
6.14 Contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie să fie păstrate un an după data de expirare. Produsele finite trebuie să fie păstrate de obicei în ambalajul lor final şi în condiţiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepţia solvenţilor, gazelor şi apei) trebuie să fie păstrate cel puţin doi ani după eliberarea produsului, dacă stabilitatea lor o permite. Această perioadă poate fi scurtată dacă din specificaţiile procesului respectiv rezultă că acestea sunt mai puţin stabile. Contraprobele trebuie să fie în cantitate suficientă pentru a permite cel puţin o re-testare completă.
Control
6.15 Metodele analitice trebuie validate. Toate operaţiile de testare descrise în autorizaţia de punere pe piaţă trebuie să fie efectuate în concordanţă cu metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obţinute trebuie să fie înregistrate şi verificate pentru a fi asigurată coerenţa lor. Toate calculele trebuie verificate cu atenţie.
6.17 Testele efectuate trebuie să fie înregistrate şi înregistrările trebuie să includă cel puţin următoarele:
a)numele produsului şi, dacă este cazul, forma farmaceutică;
b)numărul sene1 ş1 unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al furnizorului;
c)datele despre specificaţiile corespunzătoare şi despre procedurile de testare;
d)rezultatele testelor, incluzând observaţiile şi calculele, cât şi referiri la orice documente de testare;
e)date de testare;
f)identitatea persoanelor care au efectuat testarea;
g)identitatea persoanelor care au verificat testarea şi calculele, dacă este cazul;
h)decizia clară de acceptare sau respingere (sau orice altă decizie asupra statutului produsului) şi semnătura datată a persoanei responsabile desemnate.
6.18 Toate controalele interfazice, inclusiv cele realizate în zona de producţie de către personalul de producţie trebuie realizate după metode aprobate de departamentul de C.C. şi rezultatele trebuie să fie înregistrate.
6.19 Trebuie acordată o atenţie deosebită calităţii reactivilor, sticlăriei gradate şi soluţiilor titrate, etaloanelor şi mediilor de cultură. Prepararea lor trebuie fă.cută în concordanţă cu proceduri scrise.
6.20 Reactivii de laborator de folosinţă îndelungată trebuie să fie inscripţionaţi cu data de preparare şi semnătura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili şi mediile de cultură trebuie să fie indicată pe etichetă data de expirare, împreună cu condiţiile speciale de păstrare. În plus, pentru soluţiile titrate, trebuie indicat factorul şi data stabilirii lui.
6.21 Atunci când este necesar, trebuie să se indice pe flacon data primirii oricărei substanţe folosite pentru operaţiile de testare (exemplu reactivi şi substanţe de referinţă). Trebuie să fie respectate instrucţiunile de
utilizare şi conservare. În anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea unei identificări şi alte controale ale reactivilor la primire sau înainte de utilizarea lor.
6.22 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie să fie, dacă este cazul, ţinute în carantină înainte de folosire. Ele trebuie să fie ţinute şi supravegheate astfel încât să corespundă utilizării prevăzute. Animalele de laborator trebuie să fie identificate şi să facă obiectul unor înregistrări adecvate, care să indice istoricul folosirii lor.
Principiu
Contractul privind fabricaţia şi controlul produselor medicamentoase trebuie să fie corect întocmit, acceptat de ambele părţi şi verificat în scopul evitării oricăror formulări ambigue, pentru a preveni afectarea procesului de fabricaţie sau calitatea produselor fabricate. Contractul se întocmeşte în scris, între Furnizorul şi Beneficiarul de Contract, în scopul stabilirii clare a obligaţiilor fiecărei părţi. Contractul trebuie să specifice clar modul în care Persoana Calificată care eliberează spre vânzare fiecare serie de produs îşi exercită responsabilitatea sa deplină.
responsabilitatea de a se asigura prin contractul întocmit, că R.B.P.F vor fi respectate de către Beneficiarul de Contract.
7.4 Furnizorul de Contract trebuie să pună la dispoziţie Beneficiarului de Contract toate informaţiile necesare îndeplinirii în bune condiţii a specificaţiilor din cadrul contractului, în conformitate cu cerinţele incluse în autorizaţia de punere pe piaţă a produsului medicamentos, şi a oricăror altor prevederi ale legislaţiei în vigoare. Furnizorul de Contract trebuie să se asigure că Beneficiarul de Contract este pe deplin clarificat asupra tuturor problemelor privind produsul sau fabricaţia acestuia care pot reprezenta factori de risc pentru clădiri, echipament, personal, alte materiale şi produse.
7.5 Furnizorul de Contract trebuie să se asigure că produsele şi materialele fabricate şi livrate lui de către Beneficiarul de Contract sunt în conformitate cu specificaţiile sau că au fost eliberate către o Persoană Calificată.
Beneficiarul de Contract
7.6 Beneficiarul de Contract trebuie să posede localuri şi dotări adecvate, cunoştinţe de specialitate suficiente, experienţă şi personal competent în activitatea ce urmează a fi desfăşurată pentru îndeplinirea în bune condiţii a cerinţelor specificate de către Furnizor în contract. Contractul privind fabricaţia nu se poate încheie decât cu un fabricant, titular al
unei autorizatii de fabricatie.
' '
7.7 Beneficiarul de Contract trebuie să verifice că toate produsele sau materialele care îi sunt livrate corespund destinaţiei lor.
7.8 Beneficiarul de Contract nu poate încheia el însuşi un subcontract cu o terţă parte pentru activitatea care i-a fost lui încredinţată prin contract, fără ca Furnizorul de Contract să efectueze în prealabil o evaluare şi să şi dea acordul. Reglementările stabilite între Beneficiarul Contractului şi terţa parte trebuie să garanteze că informaţiile privind fabricaţia şi controlul sunt disponibile în aceeaşi manieră ca între primul Furnizor de Contract şi Beneficiar de Contract.
7.9 Beneficiarul de Contract trebuie să evite desfăşurarea oricărei activităţi care ar putea afecta calitatea produselor fabricate şi/ sau controlate pentru Furnizorul de Contract.
Contractul
7.10 Un contract întocmit între Furnizorul şi Beneficiarul acestuia trebuie să precizeze responsabilităţile lor privind fabricaţia şi controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractului trebuie stabilite de către persoane competente posedând cunoştinţe de specialitate în tehnologia farmaceutică, control şi în R.B.P.F. Toate aranjamentele încheiate privind fabricaţia şi controlul trebuie să fie în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă şi să aibă acordul ambelor părţi.
7.11 Contractul trebuie să precizeze modalitatea în care Persoana Calificată să elibereze seria pentru vânzare, se asigură că fiecare serie este fabricată şi controlată în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă.
7.12 Contractul trebuie să precizeze în mod clar cine este responsabil pentru cumpărarea materialelor, controlul şi eliberarea lor, de Producţie, de Controlul calităţii, inclusiv controlul interfazic şi cine are responsabilitatea prelevării probelor şi controlului. În cazul contractului de control acesta trebuie să precizeze dacă Beneficiarul de Contract trebuie sau nu să preleveze probe la sediul fabricantului.
7.13 Înregistrările fabricaţiei, controlului şi distribuţiei, cât şi contraprobele se vor păstra sau vor fi puse la dispoziţia Furnizorului de Contract. Orice înregistrări relevante pentru evaluarea calităţii produsului în eventualitatea unei reclamaţii sau suspectării unui defect trebuie să fie puse la dispoziţia Furnizorului şi precizate în procedurile de rezolvare a reclamaţiei respectiv retragerii de pe piaţă ale Furnizorului de Contract.
7.14 Contractul trebuie să includă o prevedere referitoare la dreptul Furnizorului de a vizita facilităţile Beneficiarului de contract.
7.15 În cazul contractului de control, Beneficiarul de Contract trebuie să accepte inspecţiile autorităţilor competente.
RECLAMAŢII ŞI RETRAGEREA
Principiu
Orice reclamaţie sau altă informaţie referitoare la un produs medicamentos cu posibile defecte de fabricaţie trebuie să fie examinată cu atenţie conform procedurilor scrise.Pentru a face faţă evenimentelor neprevăzute şi în acord cu reglementările naţionale, trebuie organizat un sistem prompt şi eficient de retragere, dacă este necesar, a unor produse necorespunzătoare sau suspectate de a fi necorespunzătoare, de pe piaţă.
Reclamat,ii
8.1 Trebuie desemnată o persoană responsabilă pentru examinarea reclamaţiilor şi care să decidă măsurile ce se impun, împreună cu suficient personal care să o asiste. Dacă această persoană nu este Persoana Calificată, aceasta din urmă trebuie să fie ţinută la curent cu orice reclamaţie, investigaţie sau retragere.
8.2 Trebuie să se stabilească proceduri scrise, care descriu acţiunile ce trebuie întreprinse, inclusiv necesitatea de a considera o retragere în cazul unei reclamaţii privind un produs presupus cu defecte.
8.3 Orice reclamaţie referitoare la un produs necorespunzător trebuie să fie înregistrată cu toate detaliile originale şi investigată cu atenţie deosebită. Persoana responsabilă pentru C.C. trebuie în mod normal să fie implicată în studiul unor astfel de probleme.
8.4 Dacă este descoperită o deficienţă de calitate sau există suspiciunea unei deficienţe de calitate la o serie de produs, trebuie luată în considerare necesitatea ca şi alte serii din acel produs să fie verificate pentru a stabili dacă şi acestea sunt afectate.
În mod deosebit trebuie să fie controlate seriile care conţin o parte recuperată a seriei necorespunzătoare.
8.5 Toate deciziile şi măsurile adoptate ca rezultat al unei reclamaţii trebuie înregistrate şi menţionate în înregistrările seriei.
8.6 Înregistrările reclamaţiilor trebuie să fie periodic reexaminate pentru orice indicaţie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesită atenţie şi care ar putea determina o retragere a produselor de pe piaţă.
8.7 Fabricantul trebuie să informeze A.N.M. atunci când trece la actiune ca urmare a punerii în evidenţă a unei eventuale abateri în fab' ricaţie,
degradării unui produs sau oricărei alte probleme serioase de calitate.
Retrageri
8.8 Trebuie desemnată o persoană responsabilă cu executarea şi coordonarea retragerilor. Aceasta trebuie să dispună de personal suficient pentru soluţionarea cu grad de urgenţă adecvată a tuturor aspectelor legate de retrageri. În mod normal această persoană responsabilă trebuie să fie independentă de serviciile comerciale. Dacă această persoană nu este o Persoană Calificată, aceasta din urmă trebuie să fie ţinută la curent cu orice operaţie de retragere.
8.9 Pentru organizarea unei retrageri trebuie să fie stabilite proceduri scrise care vor fi periodic verificate şi actualizate, când este cazul.
8.10 Operaţiile de retragere trebuie să poată fi intreprinse rapid şi în orice moment.
8.11 Toate autorităţile competente din toate ţările în care produsele ar fi putut fi distribuite trebuie să fie informate rapid dacă se intenţionează o retragere a produselor sau sunt suspectate de existenţa unei deficienţe.
8.12 Înregistrările distribuţiei trebuie puse rapid la dispoziţia persoanei responsabile cu retragerile şi trebuie să conţină informaţii suficiente asupra distribuitorilor şi consumatorilor (adresă, nr. de telefon, în timpul sau în afara orelor de serviciu, numărul seriilor şi cantitatea vândută) chiar atunci când este vorba de produse exportate sau de mostre medicale.
8.13 Produsele retrase trebuie identificate şi depozitate separat într-o zonă sigură în aşteptarea deciziei privind soarta lor.
8.14 Derularea procesului de retragere trebuie înregistrată şi trebuie pregătit un raport final care să includă un randament al cantităţilor de produse distribuite şi recuperate.
8.15 Eficienţa dispoziţiilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluată periodic.
Principiu
Autoinspecţiile trebuie să fie conduse astfel încât să se verifice implementarea şi concordanţa cu principiile R.B.P.F. şi să propună măsurile corective necesare.
9.1 Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaţia, producţia, Controlul calităţii, distribuţia produselor medicamentoase, reglementările privind soluţionarea reclamaţiilor, rechemările şi respectiv sistemul de autoinspecţie trebuie să fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit astfel încât să poată fi verificată conformitatea lor cu principiile de Asigurare a calităţii.
9.2 Autoinspecţiile trebuie să fie conduse într-un mod independent ş1 riguros de către persoanele competente desemnate ale unităţii de producţie. Se pot dovedi utile audituri independente efectuate de către experţi străini.
9.3 Toate autoinspecţiile trebuie să fie înregistrate. Rapoartele trebuie să conţină toate observaţiile făcute în timpul inspecţiilor şi, atunci când este cazul, propuneri privind măsurile corective. În acelaşi timp trebuie elaborate rapoarte conţinând măsurile adoptate ulterior.
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
FABRICAT, STERILE
Principiu
/A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Fabricaţia de produse sterile impune cerinţe speciale în vederea minimizării riscurilor de contaminare microbiană, de contaminare cu particule şi pirogene. Calitatea depinde în mare măsură de priceperea, instruirea şi comportamentul personalului implicat. Asigurarea calităţii are o importanţă deosebită şi acest tip de fabricaţie trebuie să urmeze strict metode de fabricaţie şi proceduri riguros stabilite şi validate. Singura garanţie a sterilităţii şi a altor aspecte calitative ale medicamentelor nu trebuie să depindă numai de partea terminală a procesului de fabricaţie sau de testarea produselor finite.
| Stare de repaus(b) | Stare de operare | |||
|---|---|---|---|---|
| Clasa | Număr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare | |||
| 0,5 µm | 5 um | 0,5 µm | 5µ | |
| A | 3 500 | o | 3 500 | o |
| B(a) | 3 500 | o | 350 OOO | 2000 |
| c | 350 OOO | 2 OOO | 3 500 OOO | 20 OOO |
| n | 3 500 OOO | 20 OOO | nedefini{c) | nedefini{ c) |
Note: (a) În vederea asigurării claselor de aer B, C şi D, numărul de schimburi de aer trebuie să fie raportat la mărimea camerei, echipamentul şi personalul prezent în cameră. Sistemul de aer trebuie să fie prevăzut cu filtre corespunzătoare cum ar fi filtre HEPA pentru clasele A, B şi C.
(b)
(c)
Indicaţiile date cu privire la numărul maxim admis de particule în "starea de repaus" corespund cu aproximaţie Standardului Federal US 209 E şi clasificărilor ISO după cum urmează: clasele A şi B corespund la clasa 100, M 3.5., ISO 5; clasa C la 10.000, M.5.5.,
ISO 7 şi clasa D la 100.000, M 6.5, ISO 8.
Cerinţa si limita pentru această zonă va depinde de natura operaţiilor efectuate.
Exemple de operaţii care trebuie efectuate în diferite clase de curăţenie sunt date în tabelul vezi de asemenea ara raful 11 i 12 :
| Clasa | Exemple de operaţii pentru produsele sterilizate în recipientul final vezi ara raful 11 !image Prepararea soluţiilor dacă există riscuri neobişnuite. Umplerea roduselor !image Pre ararea solutiilor şi corn onentelor entru um lere ulterioară | |
| A | ||
| C | ||
| D |
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
| Clasa | Exemple de operaţii pentru preparatele aseptice (vezi paragraful 12) |
| A | Preparare şi umplere aseptică |
| C | Preparare de solutii care vor fi filtrate |
| D | Manipularea componentelor după spălare |
Condiţiile prezentate în tabel pentru "starea de repaus" trebuie să fie realizate într-un mod corect, după o scurtă perioadă de "epurare finală" de 10-20 minute (valoare orientativă) după terminarea operaţiilor. Condiţiile pentru clasa A în "stare de operare", prezentate în tabel, trebuie menţinute în zona imediat înconjurătoare produsului întotdeuna când produsul sau recipientul deschis este în contact direct cu mediul înconjurător. Este acceptat faptul că nu întotdeauna este posibil să se demonstreze conformitatea cu standardele privind particulele la punctul de umplere când operaţia de umplere este în desfăşurare datorită generării de particule sau picături din produsul însuşi.
4.Zonele trebuie să fie supravegheate în timpul operării pentru a controla curăţenia sub aspectul numărului de particule de diferite mărimi
5.Unde sunt efectuate operaţii aseptice supravegherea trebuie să fie frecventă folosind metode cum ar fi metoda plăcilor de sedimentare, prelevarea volumetrică de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafeţe (de exemplu metoda tampoanelor şi a plăcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operării nu trebuie să interfere cu protecţia zonei .Trebuie să se ţină seama de rezultatele înregistrate în timpul supravegherii atunci când se revizuieşte documentaţia seriei în vederea eliberării produsului finit. Suprafeţele şi personalul trebuie să fie controlate după fiecare operaţie critică.
Suplimentar, controlul microbiologic este de asemenea cerut în afara operaţiilor de producţie, de exemplu, după validarea sistemelor, curăţare şi 1g1emzare.
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Limitele recomandate pentru supravegherea contaminării microbiene din zonele curate în timpul operării, sunt:
| Limite recomandate pentru contaminare microbiană(a) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Clasa | Proba de aer u.f. c.*/ m3 | Plăci de sedimentare (diametru 90 mm) u.f.c.*I 4 ore(b) | Plăci de contact (diametru 55 mm) u.f.c.*/placă | Amprenta mănuşii u..f c.*/ manuşa |
| A | <1 | <1 | <1 | |
| B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 | - |
| D | 200 | 100 | 50 | - |
*u.f.c.= unităţi formatoare de colonii
Note: (a) Acestea sunt valori medii;
(b) Plăcile de sedimentare pot să fie expuse pentru mai puţin de 4
ore.
6.Trebuie să fie clar definite limitele de alertă şi acţiune pentru rezultatele controlului numărului de particule şi pentru controlul microbiologic. Dacă aceste limite sunt depăşite, se vor aplica măsuri corective prevăzute în procedurile standard de operare.
Tehnologia izolatorului
7.Utilizarea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la mm1mum a intervenţiilor umane în zonele de prelucrare poate conduce la o scădere semnificativă a riscului de contaminare microbiană din mediul înconjurător a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptică. Există multe proiecte de izolatoare şi dispozitive de transfer. Izolatorul şi
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
mediul înconjurător adiacent trebuie astfel proiectate încât să se realizeze cerinţa de calitate a aerului pentru zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai puţin expuse la perforare şi pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot să varieze de la dispozitive cu uşa simplă sau dublă, până la sisteme complet ermetice, ce încorporează mecanisme de sterilizare.
Transferul de materiale în şi din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare. În general aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipulările cu cel mai înalt risc, deşi este recunoscut că fluxul de aer laminar poate să nu existe în zonele de lucru ale tuturor dispozitivelor de acest fel. Clasa de curăţenie a aerului din mediul înconjurător izolatorului depinde de proiectarea izolatorului şi utilizarea lui. Clasa de curăţenie trebuie să fie controlată şi, pentru prelucrări aseptice să fie de cel puţin clasăD.
8.Izolatoarele trebuie să fie instalate numai după o validare corespunzătoare. Validarea trebuie să ia în considerare toţi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul şi exteriorul izolatorului (mediul înconjurător), igienizarea izolatorului, procesul de transfer şi integritatea izolatorului.
9.Monitorizarea trebuie să se efectueze în mod regulat şi să includă frecvent testarea pierderii prin scurgere şi testarea sistemului mănuşilor de manipulare.
Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanşă
10.Unităţile de suflare/umplere/ închidere etanşă sunt maşini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea şi închiderea etanşă a acestora, toate operaţiile efectuându-se într-un proces continuu şi într-o singură maşină automată. Echipamentul de suflare/umplere/ închidere etanşă folosit pentru fabricaţie pe cale aseptică care este dotat cu un duş de aer eficient de clasă A, poate fi instalat într-un mediu de cel puţin clasă C, echipamentul de protecţie folosit fiind de cel putin clasă A/B. Mediul trebuie să fie conform cu
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
limitele de microorganisme viabile şi ne-viabile la starea "de repaus" şi limita de microorganisme viabile în timpul operării. Echipamentul de suflare/umplere/ închidere etanşă pentru fabricaţia de produse medicamentoase destinate să fie sterilizate în recipientul final, trebuie să fie instalat într-un mediu înconjurător de cel puţin clasă D.
Datorită acestei tehnologii speciale, o atenţie particulară trebuie să se acorde cel puţin următoarelor aspecte: proiectarea echipamentului şi calificarea, validarea şi reproductibilitatea operaţiilor de curăţenie şi de sterilizare la locul de amplasare, mediul înconjurător în care este amplasat echipamentul, instruirea şi echiparea operatorului şi intervenţiile în zona critică a echipamentului incluzând orice montaj aseptic dinaintea începerii umplerii.
Produse sterilizate în recipientul final
11.Prepararea componentelor şi a celor mai multe produse trebuie să se efectueze într-un mediu înconjurător de cel puţin clasă D corespunzător pentru filtrare şi sterilizare, în vederea diminuării riscului de contaminare microbiană şi cu particule. Acolo unde există un risc deosebit ca un produs să fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezintă suport activ de creştere microbiană sau trebuie păstrat pentru o lungă perioadă de timp înainte de sterilizare sau este necesară prelucrarea în vase deschise), prepararea trebuie să se efectueze într-un mediu de clasă C.
Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final, trebuie să se efectueze într-un mediu de cel puţin clasă C.
Acolo unde există un risc neobişnuit de contaminare a produsului din mediul înconjurător, de exemplu deoarece operaţia de umplere este lentă sau recipientele au gâtul larg sau sunt expuse pentru mai mult decât câteva secunde înaintea închiderii etanşe, umplerea trebuie să se efectueze într-un post de lucru de clasă A situat într-un mediu de cel puţin clasă C. Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
trebuie să se efectueze în general într-un mediu de clasă C înainte de sterilizarea finală.
Prepararea aseptică
12.După spălare, componentele trebuie să fie manipulate într-un mediu de cel puţin clasă D. Manipularea materiilor prime sterile şi a componentelor, mai puţin a celor care vor fi mai târziu sterilizate sau filtrate printr-un filtru care reţine microorganismele, trebuie efectuată într-o zonă de clasă A situată într-un mediu de clasă B.
Prepararea soluţiilor care sunt filtrate steril în timpul procesului de fabricat,ie trebuie să se efectueze într-un mediu de clasă C; dacă nu sunt filtrate, prepararea de materiale şi produse trebuie să se efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B.
Manipularea şi umplerea produselor preparate aseptic trebuie să se efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B.
Transferul de recipiente parţial închise, ca cele folosite în liofilizare, trebuie, înainte de închiderea completă, să se facă într-o zonă de clasă A situată într-un mediu de clasă B sau în tăvi de transfer închise etanş într-o zonă de clasă B.
Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie să se efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B, când produsul este expus şi nu este filtrat ulterior.
Personal
13.În zonele curate trebuie să fie prezent numai numărul mm1m cerut de personal. Acest aspect este deosebit de important în timpul prelucrării aseptice. Inspecţiile şi controalele trebuie să fie conduse din afara zonelor curate ori de câte ori este posibil.
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
14.Întreg personalul (incluzând acela care are legătură cu curăţenia şi întreţinerea) angajat în aceste zone trebuie să fie instruit regulat în domeniile relevante pentru o fabricaţie corectă a produselor sterile, incluzând referiri la igiena şi elementele de bază de microbiologie. Când personalul din afara unităţii de producţie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcţii sau întreţinere) trebuie să fie adus în interiorul zonei curate, este necesar să se ia măsuri particulare pentru instruirea şi supravegherea lor.
15.Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din ţesuturi animale sau de culturi de microorganisme, altul decât acela folosit în mod curent în procesul de fabricaţie, nu trebuie să intre în zonele de fabricaţie a produselor sterile, până când nu sunt urmate proceduri de acces riguros şi clar definite.
16.Sunt esenţiale standarde înalte de igienă personală şi curăţenie.
Personalul implicat în fabricaţia produselor sterile trebuie să fie instruit să raporteze despre orice situaţie care ar putea ceda un număr sau tipuri anormale de contaminanţi; este de dorit să se facă verificări periodice ale stării de sănătate pentru asemenea situaţii. Acţiunile care trebuie întreprinse în legătură cu personalul care ar putea să introducă riscuri microbiologice excesive trebuie să fie decise de o persoană competentă desemnată.
17.Schimbarea îmbrăcăminţii şi spălarea trebuie să urmeze proceduri scrise destinate să reducă la minimum contaminarea echipamentului de protecţie pentru zona curată sau să transporte contaminanţi către zona curată.
18.Ceasurile de mână, fardurile şi bijuteriile nu sunt acceptate în zona curată.
19.Echipamentul de protecţie şi calitatea acestuia trebuie să fie corespunzătoare tipului de proces şi gradului de curăţenie al zonei de lucru. Trebuie să fie folosit de aşa manieră ca să protejeze produsul de contaminare. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasă este dată mai jos:
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Clasă D: Părul şi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum de protecţie generală şi încălţăminte corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni orice contaminare provenită din afara zonei curate.
Clasă C: Părul şi, unde este cazul, barba şi mustaţa trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singură piesă sau din două piese, strâns la încheieturile mâinilor şi cu guler înalt şi încălţăminte corespunzătoare. Ele nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială.
Clasă A/ B: O bonetă trebuie să acopere părul complet şi, unde este cazul, barba şi mustaţa; ea trebuie să fie introdusă în gulerul costumului; trebuie să fie purtată o mască de faţă pentru a preveni căderea de picături de transpiraţie. Trebuie purtate mănuşi, corespunzător sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate şi încălţăminte sterilizată sau dezinfectată. Partea inferioară a pantalonului trebuie să fie introdusă în interiorul încălţămintei şi mânecile în mănuşi. Echipamentul nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială şi să reţină particulele cedate de corp.
20.Îmbrăcămintea de exterior nu trebuie să fie adusă în camerele de schimbare care conduc la camerele de clasă B şi C. Pentru fiecare muncitor dintr-o zonă de clasă A/B, trebuie să fie dat pentru fiecare etapă de lucru sau cel puţin o dată pe zi, dacă rezultatele controlate justifică aceasta, echipament protector curat şi steril (sterilizat sau igienizat corespunzător). Mănuşile trebuie să fie dezinfectate regulat în timpul operaţiilor. Măştile şi mănuşile trebuie schimbate cel puţin la fiecare etapă de lucru.
21.Echipamentul pentru zona curată trebuie să fie astfel curăţat şi manipulat încât să nu se încarce cu contaminanţi suplimentari care pot fi cedaţi ulterior. Aceste operaţii trebuie să urmeze proceduri scrise. Este de dorit să existe facilităţi separate de spălare pentru astfel de îmbrăcăminte. Un tratament necorespunzător al echipamentului va deteriora fibrele şi poate mări riscul cedării de particule.
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Localuri
22.În zonele curate, toate suprafeţele trebuie să fie netede, impermeabile şi fără fisuri în vederea reducerii la minimum a cedării sau acumulării de particule sau microorganisme şi să permită aplicarea repetată a agenţilor de spălare şi, după caz, a dezinfectanţilor.
23.Pentru a reduce acumularea prafului şi pentru a uşura curăţenia nu trebuie să existe colţuri greu de curăţat şi să existe un număr redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri şi echipamente. Uşile trebuie să fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adâncituri greu de curăţat; din acest motiv nu sunt recomandate uşile glisante.
24.Plafoanele false trebuie să fie închise etanş pentru a preveni contaminarea din spaţiul de deasupra lor.
25.Conductele, ţevile şi alte utilităţi trebuie să fie astfel instalate încât ele să nu creeze colţuri, deschideri neermetizate şi suprafeţe care să fie dificil de
curătat.
'
26.Chiuvetele şi canalele de evacuare trebuie să fie interzise în zonele de clasă A/B folosite pentru fabricaţia aseptică. În alte zone gurile de aer trebuie să fie amplasate între maşină sau chiuvetă şi conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clasă de curăţenie scăzută trebuie să aibă montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.
27.Vestiarele trebuie să fie proiectate şi utilizate ca sas-uri în vederea fracţionării fizice a diferitelor faze ale echipării şi pentru a diminua astfel contaminarea microbiană şi cu particule a echipamentelor de protecţie. Aceste zone trebuie să fie spălate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie să fie în stare de repaus, de aceeaşi clasă de curăţenie ca şi zona în care conduce. Este preferabilă utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea şi ieşirea din zone cu atmosferă controlată. În general echipamentele pentru spălarea mâinilor nu trebuie să fie instalate decât în prima parte a vestiarelor.
Anexa 1 Fabricatia produselor medicamentoase sterile
28.Cele două uşi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie să existe un sistem de blocare alternativă sau un sistem de avertizare vizuală şi/ sau sonoră pentru a preveni deschiderea a mai mult decât o uşă la un moment dat.
29.O sursă de aer filtrat trebuie să menţină o presiune pozitivă şi un flux de aer de un grad de curăţenie inferior pentru zonele înconjurătoare pentru toate condiţiile operaţionale şi trebuie să "spele" în mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curăţenie trebuie să aibă o presiune diferenţială de 10-15 pascali (valori orientative). O atenţie particulară trebuie acordată protecţiei zonei cu cel mai mare risc, care este zona cea mai apropiată la care un produs şi componetele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse. Recomandările privind sursele de aer şi presiunile diferenţiale pot fi modificate când devine necesară reţinerea unor materiale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de înaltă toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaţii poate fi necesară decontaminarea facilităţilor şi tratarea aerului care părăseşte o zonă curată.
30.Trebuie să se demonstreze că direcţia de circulaţie a aerului nu prezintă un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut grijă ca fluxurile de aer să nu determine distribuţia particulelor de la o persoană, operaţie sau maşină generatoare de particule, către o zonă de risc înalt pentru produs.
31.Trebuie să existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defecţiune a sursei de aer. Indicatori ai diferenţelor de presiune trebuie să fie montaţi între zonele unde aceste diferenţe sunt importante. Aceste diferenţe de presiune trebuie să fie înregistrate cu regularitate sau consemnate într-un alt mod.
Echipamente
32.O bandă transportoare nu trebuie să treacă printr-o porţiune dintre o zonă de clasă A sau B şi o zonă de prelucrare de clasă inferioară de curăţenie a
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
aerului dacă banda transportoare însăşi nu este continuu sterilizată (de exemplu: într-un tunel sterilizant).
33.În măsura în care este posibil echipamentele, accesoriile şi punctele de intervenţie trebuie să fie astfel proiectate şi instalate încât operaţiile, întreţinerea şi reparaţiile să poată fi efectuate în afara zonei curate. Dacă este necesară sterilizarea, aceasta trebuie să se efectueze ori de câte ori este posibil, după completa reasamblare.
34.Când întreţinerea echipamentului s-a efectuat în interiorul zonei curate, zona trebuie să fie curăţată, dezinfectată şi/ sau sterilizată când este cazul, înaintea reluării etapelor de prelucrare, dacă standardele de curăţenie şi/ sau asepsie cerute nu au fost menţinute în timpul lucrului.
35.Instalaţiile de tratare a apei şi sistemele de distribuţie trebuie să fie astfel proiectate, construite şi întreţinute încât să asigure o sursă sigură de apă de o calitate corespunzătoare. Ele nu trebuie să fie folosite peste capacitatea lor proiectată. Apa pentru preparatele injectabile trebuie să fie produsă, păstrată şi distribuită într-o manieră care să prevină creşterea microbiană, de exemplu printr-o circulaţie constantă la o temperatură mai mare de 70° C.
36.Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare şi filtrare a aerului, ventilele de aer şi filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, păstrare şi distribuţie a apei trebuie să fie subiect de validare şi întreţinere planificată; reutilizarea lor trebuie să fie aprobată.
Igienizarea
37.Igienizarea zonelor curate este de o importanţă deosebită. Ele trebuie să fie curăţate minuţios în concordanţă cu un program scris. Când sunt folosiţi dezinfectanţi nu se va folosi un singur tip. Supravegherea trebuie să fie efectuată cu regularitate în vederea detectării oricărei dezvoltări de tulpini rezistente.
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
38.Dezinfectanţii şi detergenţii trebuie să fie supravegheaţi cu regularitate privind contaminarea microbiană; diluţiile lor trebuie să fie păstrate în recipiente curăţate în prealabil şi trebuie păstrate numai pe perioade limitate, dacă nu sunt sterilizate. Dezinfectanţii şi detergenţii folosiţi în zonele curate de clasă A şi B trebuie să fie sterili înainte de utilizare.
39.Fumigaţia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminării microbiene în locurile inaccesibile.
Prelucrarea
40.Trebuie luate precauţii în timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minimum a contaminării.
41.Preparatele de origine microbiană nu trebuie să fie preparate sau umplute în zonele folosite pentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totuşi, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, după inactivare, în aceleaşi localuri cu alte produse medicamentoase sterile.
42.Validarea unei prelucrări aseptice trebuie să includă un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie făcută în funcţie de forma farmaceutică a produsului şi de selectivitatea, claritatea, concentraţia şi disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv. Testul de simulare a procesului trebuie să imite, cât mai fidel posibil, procesul de fabricaţie pe cale aseptică obişnuit şi să includă toate etapele critice din fabricaţia ulterioară. De asemenea, trebuie să ţină cont de diferitele intervenţii despre care se ştie că se produc în timpul fabricaţiei obişnuite precum şi de cazul cel mai rău posibil. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate iniţial, prin 3 determinări consecutive satisfăcătoare pe schimb şi repetate la intervale definite şi după orice modificare semnificativă a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numărului de schimburi. Testele de simulare a procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb şi
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
pe proces. Numărul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie să fie suficient pentru a permite o evaluare corectă. Pentru seriile mici, numărul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie să fie cel puţin egal ca mărime cu seria de produs. Scopul trebuie să fie o creştere zero, dar se acceptă o rată de contaminare mai mică de O,1% cu nivel de încredere de 95 %. Fabricantul trebuie să stabilească limite de alertă şi acţiune. Orice contaminare trebuie investigată.
43.Orice validare trebuie să fie făcută cu atenţie ca să nu compromită procesul de fabricaţie.
44.Sursele de apă, echipamentele de tratare a apei şi apa tratată trebuie să fie controlate în mod regulat sub aspectul contaminării chimice şi biologice şi, dacă este necesar, sub aspectul prezenţei endotoxinelor. Înregistrările rezultatelor controlului şi a oricărei acţiuni întreprinse trebuie să fie păstrate.
45.Activităţile trebuie să fie reduse la minimum în zonele curate şi în special când operaţiile aseptice sunt în desfăşurare, iar mişcarea personalului trebuie să fie controlată şi metodică, pentru a evita cedarea excesivă de particule şi microorganisme datorate unei activităţi intense. Temperatura şi umiditatea mediului ambiant nu trebuie să fie excesiv de ridicate datorită naturii echipamentului de protecţie.
46.Contaminarea microbiană a materiilor prime trebuie să fie mmnna. Specificaţiile trebuie să includă cerinţe privind calitatea microbiologică când această necesitate a fost indicată prin control.
47.Recipientele şi materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minimum în zonele curate.
48.Unde este necesar, trebuie luate măsuri de a reduce la mm1mum contaminarea cu particule a produsului finit.
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
49.Componentele, recipientele şi echipamentul trebuie să fie mânuite după procesul de curăţare finală într-o asemenea manieră ca ele să nu se recontamineze.
50.Intervalul dintre spălarea, uscarea şi sterilizarea componentelor, recipientelor şi echipamentului, ca şi cel dintre sterilizarea lor şi utilizare, trebuie să fie redus la minimum şi să fie subiectul unei limitări în timp adecvate condiţiilor de depozitare.
51.Timpul dintre începerea preparării unei soluţii şi sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care reţine microorganismele trebuie să fie redus la minimum. Trebuie să fie stabilit un timp maxim limitat pentru fiecare produs, care să ţină cont de compoziţia sa şi de metoda de păstrare indicată.
52.Încărcătura microbiană, trebuie să fie controlată înaintea sterilizării. Trebuie să existe limite de lucru privind contaminarea imediat înainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmează a fi folosită. Când este necesar trebuie să fie controlată absenţa pirogenelor. Toate soluţiile, şi în special fluidele perfuzabile în volume mari, trebuie să fie trecute printr-un filtru care reţine microorganismele, situat, dacă este posibil, imediat înaintea umplerii.
53.Componentele, recipientele, echipamentul şi orice alt articol cerut într-o zonă curată unde are loc activitate în condiţii aseptice, trebuie să fie sterilizate şi trecute în zonă printr-un sterilizator cu uşi duble montat etanş în perete, sau printr-o procedură care să atingă acelaşi obiectiv de neinducere a contaminării. Gazele necombustibile trebuie să fie trecute prin filtre care reţin microorganisme.
54.Eficacitatea oricărei noi proceduri trebuie să fie validată şi validarea verificată la intervale regulate bazată pe istoricul performanţei sau când se efectueză o schimbare semnificativă în proces sau echipament.
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Sterilizarea
55.Toate procesele de sterilizare trebuie să fie validate. O atenţie deosebită trebuie să se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise în ediţia în vigoare a Farmacopeei Europene sau atunci când metoda este folosită pentru un produs care nu este o soluţie simplă apoasă sau uleioasă. Când este posibil se alege metoda sterilizării prin căldură. În toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie să fie în concordanţă cu autorizaţia de fabricaţie şi de punere pe piaţă.
56.Înainte ca un proces de sterilizare să fie adoptat, trebuie să se demonstreze prin măsurători fizice şi prin indicatori biologici dacă este cazul, că procesul este corespunzător pentru produs şi este eficace în atingerea condiţiilor de sterilizare dorite în toate punctele fiecărui tip de încărcătură ce trebuie să fie prelucrată. Validitatea procesului trebuie să fie verificată la intervale regulate, cel puţin o dată pe an şi când sunt efectuate modificări semnificative ale echipamentului. Înregistrările rezultatelor trebuie păstrate.
57.Pentru o sterilizare eficientă întreg materialul trebuie să fie supus tratamentului cerut şi procesul trebuie să fie astfel conceput încât să asigure atingerea acestui scop.
58.Pentru toate procesele de sterilizare trebuie să fie stabilite modele de încărcare validate.
59.Indicatorii biologici trebuie să fie consideraţi ca o metodă suplimentară pentru controlul sterilizării. Ei trebuie să fie păstraţi şi folosiţi în concordanţă cu instrucţiunile fabricanţilor şi calitatea lor trebuie verificată prin controale pozitive.
Dacă sunt folosiţi indicatori biologici, trebuie luate precauţii stricte pentru a evita transferul contaminării microbiene din aceştia.
60.Trebuie să existe mijloace clare de diferenţiere a produselor care nu au fost sterilizate, faţă de acelea care au fost. Fiecare coş, tavă sau alt mijloc de
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
transpmi al produselor sau componentelor trebuie să fie clar etichetate cu numele materialului, numărul de serie şi o indicaţie dacă a fost sau nu sterilizat. Când este cazul indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosiţi pentru a indica dacă o serie (sau subserie) a fost trecută sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaţie sigură că acea serie este, de fapt, sterilă.
61.Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie disponibile înregistrările sterilizării. Ele trebuie să fie aprobate ca parte din procedura de eliberare a sene1.
Sterilizarea prin căldură
62.Fiecare ciclu de sterilizare prin căldură trebuie să fie înregistrat pe o diagramă timp/ temperatură cu o scală suficient de largă sau printr-un alt echipament corespunzător, cu acurateţe şi precizie adecvate. Poziţia sondelor folosite pentru controlarea şi/ sau înregistrarea temperaturii trebuie să fie determinată în timpul validării şi, unde este posibil, verificată de asemenea faţă de o a doua sondă independentă plasată în aceeaşi poziţie.
63.Pot fi folosiţi de asemenea indicatori chimici sau biologici, dar nu trebuie să ia locul măsurătorilor fizice.
64.Trebuie să se lase să treacă un timp suficient pentru ca întreaga încărcătură să atingă temperatura cerută înainte de începerea măsurării perioadei de timp necesare sterilizării. Acest timp trebuie să fie determinat pentru fiecare tip de încărcătură ce trebuie să fie prelucrată.
65.După faza de temperatură maximă a unui ciclu de sterilizare prin căldură, trebuie luate precauţii împotriva contaminării încărcăturii sterilizate, în timpul răcirii. Orice fluid sau gaz de răcire care vine în contact cu produsul trebuie să fie sterilizat, dacă nu se poate arăta că orice recipient fisurat nu va fi acceptat pentru utilizare.
Anexa l Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Căldură umedă
66.Atât temperatura, cât şi presiunea, trebuie să fie folosite pentru controlul procesului. Instrumentele de control trebuie să fie, în mod normal, independente de instrumentele de supraveghere şi diagramele de înregistrare. Acolo unde pentru aceste aplicaţii sunt utilizate sisteme de control şi supraveghere automate, ele trebuie să fie validate pentru a asigura că sunt îndeplinite cerinţele critice ale procesului. Defecţiunile sistemului şi ciclului trebuie să fie înregistrate de sistem şi observate de operator. Citirea indicatorului de temperatură independent trebuie să fie o verificare de rutină comparativ cu diagrama înregistrată în timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevăzute cu o conductă de evacuare la baza incintei, poate fi de asemenea necesară înregistrarea temperaturii la această poziţie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie să fie efectuate frecvent teste de etanşeitate la cameră când o fază de vid este parte a ciclului.
67.Articolele ce trebuie sterilizate, altele decât produsele în recipiente etanşe, trebuie să fie izolate într-un material care permite ieşirea aerului şi penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea după sterilizare. Toate părţile încărcăturii trebuie să fie în contact cu agentul de sterilizare la temperatura cerută, pe perioada de timp cerută.
68.Trebuie luate măsuri pentru a se asigura că, vaporii folosiţi pentru sterilizare sunt de calitate corespunzătoare şi nu conţin aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.
Căldura uscată
69.Procesul folosit trebuie să includă circulaţia aerului în interiorul camerei şi menţinerea unei suprapresiuni pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie să fie trecut printr-un filtru HEPA. Când se intenţionează ca procesul să îndepărteze şi pirogenele, testele de provocare folosind endotoxinele trebuie să fie folosite ca parte a validării.
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Sterilizarea prin iradiere
70.Sterilizarea prin iradiere este folosită în special pentru sterilizarea materialelor şi produselor sensibile la căldură. Multe produse medicamentoase şi anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiaţii, astfel încât acestă metodă este permisă numai când absenţa efectelor distructive asupra produsului au fost confirmate experimental. Iradierea cu UV nu este acceptată în mod normal ca metodă de sterilizare.
71.În timpul procedurii de sterilizare trebuie măsurată doza de iradiere. În acest scop trebuie folosiţi indicatori dozimetrici care sunt independenţi de rata dozei oferind o măsurare cantitativă a dozei primite de către produsul însuşi. Dozimetrele trebuie să fie inserate în încărcătură în număr suficient şi suficient de dese pentru a asigura că există întotdeauna un dozimetru în iradiator. Când sunt utilizate dozimetre din plastic, acestea trebuie să fie folosite în intervalul de timp limită al calibrării lor. Absorbanţele dozimetrelor trebuie să fie citite într-o perioadă scurtă de timp după expunerea la iradiere.
72.Pot fi folosiţi indicatori biologici ca un control suplimentar.
73.Proceduri de validare trebuie să asigure că efectele variaţiilor în densitate a ambalajelor au fost luate în considerare.
74.Procedurile de manipulare a materialelor trebuie să prevină amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea trebuie să fie folosite discurile colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj în vederea diferenţierii între ambalajele care au fost şi acelea care nu au fost supuse iradierii.
75.Doza totală de iradiere trebuie să fie administrată pe parcursul unm interval de timp predeterminat.
Anexa I Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
Sterilizarea cu oxid de etilen
76.Această metodă trebuie să fie folosită numai când nici o altă metodă nu poate fi aplicată. În cursul procesului de validare trebuie să se demonstreze că nu există efecte negative asupra produsului, şi că atât condiţiile cât şi timpul prevăzute pentru degazare permit scăderea conţinutului de gaz rezidual şi produşi de reacţie, până la limitele acceptate pentru tipul de produs sau material.
77.Contactul direct între gaz şi celulele microbiene este esenţial; trebuie luate precauţii pentru a evita prezenţa organismelor susceptibile să fie incluse în material, cum ar fi proteine deshidratate şi cristale. Natura şi cantitatea materialelor de ambalare pot să influenţeze sterilizarea în mod semnificativ.
78.Înaintea expunerii la gaz, materialele trebuie să fie aduse la umiditatea şi temperatura cerute de proces. Timpul necesar realizării acestui lucru trebuie să fie echilibrat cu nevoia opusă de a micşora timpul de expunere dinaintea sterilizării.
79.Fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie controlat cu indicatori biologici corespunzători, folosind un număr adecvat de piese test distribuite în întreaga încărcătură. Informaţia astfel obţinută trebuie să facă parte din înregistrarea seriei.
80.Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie făcute înregistrări pentru timpul destinat efectuării unui ciclu complet, pentru presiunea, temperatura şi umiditatea din incintă în timpul procesului, pentru concentraţia gazului şi pentru cantitatea totală de gaz folosită. Presiunea şi temperatura trebuie să fie înregistrate pentru întreg ciclul, pe o diagramă. Înregistrarea/ înregistrările trebuie să facă parte din înregistrarea seriei.
81.După sterilizare, încărcătura trebuie să fie păstrată într-o manieră controlată în condiţii de ventilaţie, pentru a permite gazului rezidual şi
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
produşilor de reacţie să scadă până la nivelul cerut. Acest proces trebuie să fie validat.
ln
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate A
recipientul lor final
82.Filtrarea singură nu este considerată suficientă când sterilizarea în recipientul final este posibilă. Dintre metodele disponibile în mod obişnuit este preferată sterilizarea cu vapori de apă sub presiune. Dacă produsul medicamentos nu poate fi sterilizat în recipientul final, soluţiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu mărimea porilor de 0,22 microni (sau mai puţin) sau printr-un filtru cu proprietăţi echivalente de reţinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat într-un recipient sterilizat anterior. Aceste filtre pot să reţină cele mai multe bacterii şi fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie să se acorde atenţie completării procesului de filtrare cu un tratament termic.
83.Filtrarea sterilizantă cuprinde mai mulţi factori de risc decât alte metode de sterilizare, astfel încât trebuie să se ia în considerare posibilitatea unei a doua filtrări, printr-un filtru antimicrobian sterilizat, imediat înainte de umplere. Filtrarea sterilizantă finală trebuie să se efectueze cît mai aproape posibil de punctul de umplere.
84.Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie să fie minimă.
85.Integritatea filtrului sterilizant trebuie verificată înainte de utilizare şi trebuie confirmată imediat după utilizare printr-o metodă cum ar fi "punctul de bulă", testul fluxului difuzat sau testul reţinerii presiunii. Timpul necesar filtrării unui volum cunoscut dintr-o soluţie vrac şi diferenţa de presiune folosită la traversarea filtrului, trebuie să fie determinate în timpul validării şi orice diferenţă semnificativă în timpul fabricaţiei de rutină privind acestea trebuie să fie notată şi investigată. Rezultatele acestor verificări trebuie să fie incluse în înregistrarea seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice şi pentru a ventilele de aer
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
trebuie să fie confirmată după utilizare. Integritatea altor filtre trebuie să fie confirmată la intervale corespunzătoare.
86.Acelaşi filtru nu trebuie să fie folosit mai mult de o zi de lucru, decât dacă o astfel de utilizare a fost validată.
87.Filtrul nu trebuie să influenţeze produsul prin reţinerea ingredientelor din acesta sau prin eliberare de substanţe în produs.
Operaţiile finale def abricaţie a produselor sterile
88.Recipientele trebuie să fie închise prin metode corespunzătoare, validate. Recipientele închise prin fusiune de exemplu fiolele din sticlă sau plastic trebuie să fie supuse în proporţie de 100% testului de integritate. Probe de alte tipuri de recipiente trebuie să fie verificate din punct de vedere al integrităţii conform unor proceduri corespunzătoare.
89.Recipientele închise etanş sub vid trebuie să fie testate pentru a demonstra păstrarea vidului după o perioadă corespunzătoare predeterminată.
90.Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie să fie verificate individual pentru o contaminare exterioară sau alte defecte. Când se efectuează o verificare vizuală, aceasta trebuie să se facă în condiţii corespunzătoare controlate de iluminare şi fond. Operatorii care efectuează verificarea trebuie să facă examene oftalmologice regulate, să folosescă ochelarii dacă poartă ochelari şi să facă pauze frecvente în timpul verificării. Când sunt folosite alte metode de verificări, procesul trebuie să fie validat şi performanţa echipamentului să fie verificată la intervale determinate. Rezultatele trebuie să fie înregistrate.
Controlul calitătii
'
91.Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-o serie de măsuri de control prin care este asigurată
Anexa 1 Fabricaţia produselor medicamentoase sterile
sterilitatea. Testul trebuie să fie validat pentru produsul/ produsele implicate.
92.În acele cazuri în care eliberarea parametrică a fost autorizată, trebuie să fie acordată o atenţie specială validării şi supravegherii întregului proces de fabricaţie.
93.Probele prelevate pentru controlul sterilităţii trebuie să fie reprezentative pentru întreaga serie, dar trebuie incluse în special probele prelevate din părţi ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminării, de exemplu:
pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie să includă recipientele umplute la începutul şi la sfârşitul seriei şi după orice intervenţie semnificativă;
b)pentru produsele care au fost sterilizate prin căldură în recipientul lor final, trebuie acordată atenţie prelevării probelor din părţile potenţial mai reci ale încărcăturii.
Anexa 2 Fabricaţia produselor medicamentoase biologice de uz uman
FABRICAT, IA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE BIOLOGICE DE UZ UMAN
Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea produselor biologice constituie un factor critic în organizarea controlului corespunzător. Produsele biologice pot fi definite în mare măsură în raport cu metodele lor de fabricaţie. Produsele biologice preparate prin următoarele metode de fabricaţie, fac obiectul acestei Anexe1:
a)culturi microbiene, excluzând pe cele obţinute prin tehnici ADN recombinant;
b)culturi microbiene şi celulare, inclusiv cele obţinute prin tehnici ADN-recombinant sau hibridare;
c)extracţie din ţesuturi biologice;
d)multiplicarea agenţilor vii în embrioni sau animale.
(Nu toate principiile din această anexă se pot aplica produselor din categoria a).
FABRICAT,
Principiu
/A PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE
Fabricaţia şi manipularea produselor radiofarmaceutice sunt operaţii care comportă riscuri potenţiale. Parametrii care contribuie la factorii de risc sunt tipurile de radiaţii emise şi timpul de înjumătăţire al izotopilor radioactivi. O atenţie deosebită se va acorda pentru prevenirea contaminării încrucişate, pentru reţinerea contaminanţilor cu radionuclizi şi pentru îndepărtarea deşeurilor. O atenţie specială trebuie să se acorde produselor radiofarmaceutice întrucât multe dintre acestea sunt frecvent fabricate în serii mici. Datorită timpului lor de înjumătăţire scurt unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate înainte de terminarea anumitor teste de Control al calităţii. În acest caz,
evaluarea continuă a eficacitătii sistemului de A.C. devine foarte
importantă. '
a)zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b)identificarea clară şi separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii ale procesării (de ex. ,,în aşteptare pentru umplere", ,,umplut",
,,carantină", ,,aprobat", ,,respins").
Metoda folosită pentru a realiza aceste nivele de separare, va depinde de natura, timpul de execuţie şi complexitatea tuturor operaţiilor, dar pot fi utilizate marcarea zonelor pe pardoseli, împărţirile, pereţii despărţitori şi semne sau orice alt mijloc corespunzător.
Echipamente
6.Toate echipamentele de fabricaţie ş1 testare trebuie să fie calificate ş1 calibrate regulat.
7.Este necesar să se asigure că fiecare gaz este introdus în recipientul
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
corespunzător. Cu excepţia proceselor de umplere automată validate, nu trebuie să existe interconexiuni între conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultană trebuie să fie prevăzute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gaze, astfel încât numai recipiente corespunzătoare să poată fi ataşate la dispozitivul de umplere simultană (utilizarea unui dispozitiv de umplere simultană şi a unor conexiuni pentru valve cu valve de legătură, poate fi subiectul unor standarde naţionale sau internaţionale).
8.Operaţiile de reparaţie şi întreţinere nu trebuie să afecteze calitatea gazelor medicinale.
9.Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitată în zonele şi cu echipamentele destinate pentru producţia de gaze medicinale. Excepţiile pot fi acceptate cu condiţia ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale să fie de o calitate cel puţin egală cu calitatea gazului medicinal, şi dacă standardele de Bună practică de fabricaţie sunt menţinute. Trebuie să existe o metodă validată care să nu permită întoarcerea gazelor în linia care alimentează zona de umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminarea gazului medicinal.
10.Tancurile de depozitare şi tancurile de distribuţie mobile trebuie să fie dedicate unui singur gaz şi unei calităţi bine definite a acestui gaz. Totuşi, gazele medicinale lichefiate pot fi depozitate sau transportate în aceleaşi tancuri ca acelaşi gaze nemedicinale cu condiţia ca acestea din urmă să fie de calitate cel puţin egală cu cea a gazului medicinal.
Documentatie
'
11.Datele incluse în înregistrările pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie să asigure că fiecare butelie umplută poate fi urmărită din punctul de vedere al aspectelor semnificative ale operaţiilor de umplere relevante. După caz, trebuie introduse următoarele:
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
numele produsului;
data şi ora operaţiilor de umplere;
o referire la staţia de umplere utilizată; echipamentul utilizat;
numele şi referirea la specificaţia gazului sau a fiecărui gaz din amestec; operaţiile efectuate înaintea umplerii (vezi pct. 5.3.5);
cantitatea şi mărimea buteliilor înainte şi după umplere; numele persoanei care a efectuat umplerea;
iniţialele operatorilor pentru fiecare etapă importantă (eliberarea liniei, recepţia buteliilor, golirea buteliilor, etc);
parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condiţii standard;
rezultatele testelor de control al calităţii şi unde a fost calibrat fiecare echipament înainte de fiecare test, referirea la specificaţia gazului şi rezultatele verificărilor calibrării;
rezultatele verificărilor corespunzătoare pentru a asigura că recipientele au fost umplute;
un model al etichetei cu codul seriei;
detalii despre orice probleme sau evenimente neobişnuite, autorizaţia semnată pentru orice deviaţie de la instrucţiunile de umplere ;
acordul, data şi semnătura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
Product,ie
12.Toate etapele critice ale proceselor de fabricaţie trebuie să fie validate.
Product, ie vrac
13.Gazele vrac folosite pentru uz medicinal pot fi preparate prin sinteză chimică sau obţinute din resurse naturale urmată de etape de purificare dacă este necesar (de exemplu într-o fabrică de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate Substanţe Farmaceutice Active (SFA) sau produse farmaceutice vrac în funcţie de decizia autorităţii naţionale competente.
14.Trebuie să fie disponibilă documentaţie care să specifice puritatea, alte componente şi impurităţi posibile care pot fi prezente în gazul sursă şi în etapele de purificare, dacă este cazul. Trebuie să fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces diferit.
15.Toate etapele de separare şi purificare trebuie să fie proiectate pentru a opera cu eficacitate optimă. De exemplu, impurităţile care pot afecta o etapă de purificare trebuie să fie îndepărtate înainte de a se ajunge la acea etapă.
16.Etapele de separare şi purificare trebuie să fie validate în ceea ce priveşte eficacitatea şi monitorizate conform rezultatelor validării. Unde este necesar, controlul interfazic trebuie să includă testarea continuă pentru a monitoriza procesul. Întreţinerea şi înlocuirea componentelor consumabile ale echipamentelor, cum ar fi filtrele de purificare, trebuie să se bazeze pe rezultatele monitorizării şi validării.
17.Dacă este cazul, trebuie să fie documentate limite pentru temperaturile procesului şi monitorizarea procesului trebuie să includă măsurarea temperaturii.
18.Sistemele de computere utilizate în controlul sau monitorizarea procesului trebuie să fie validate.
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
19.Pentru procesele continue, definiţia unei serii trebuie să fie documentată şi asociată testării gazului vrac.
20.Fabricaţia gazului trebuie monitorizată continuu în ceaa ce priveşte calitatea şi impurităţile.
21.Apa de răcire utilizată în timpul comprimării aerului trebuie să fie monitorizată din punct de vedere al calităţii microbiologice atunci când vine în contact cu gazul medicinal.
22.Toate operaţiile de transfer, incluzând controalele înainte de transfer, a gazelor lichefiate din depozitul primar trebuie să se facă în conformitate cu proceduri scrise întocmite astfel încât să se evite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipată cu o valvă anti-retur sau cu orice alternativă corespunzătoare. Trebuie acordată o atenţie deosebită la purjarea conexiunilor flexibile, a furtunelor de cuplare şi a conectoarelor.
23.O nouă cantitate de gaz poate fi adăugată în tancurile de păstrare a produsului vrac, conţinând acelaşi gaz din livrările anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie să arate că, calitatea gazului fumizat este acceptabilă. O astfel de probă se poate preleva din :
–gazul fumizat înainte ca noua cantitate să fie adăugată ; sau
–din tancul de stocare vrac după adăugare şi amestecare.
24.Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate în conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee şi eliberate pentru umplere.
Umplere şi etichetare
25.Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definită seria.
26.Buteliile pentru gaze medicinale trebuie să fie în conformitate cu specificaţiile tehnice corespunzătoare. Valvele de evacuare trebuie să fie echipate după umplere cu sigilii de originalizare. De preferinţă, buteliile
Anexa 4 Fabricatia gazelor medicinale
trebuie să aibă valve de reţinere a presiunii minime cu scopul de a avea o protecţie adecvată împotriva contaminării.
27.Dispozitivul de umplere a gazelor cât şi buteliile trebuie să fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale (vezi 3.2.2). Trebuie să existe un sistem care să asigure trasabilitatea buteliilor şi valvelor.
28.Curăţarea şi evacuarea echipamentului de umplere şi a conductelor trebuie să se facă în conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important după întreţinere sau după alterarea integrităţii sistemului. Verificarea absenţei contaminanţilor trebuie să se facă înainte ca linia să fie eliberată pentru utilizare. Trebuie păstrate înregistrări.
29.Buteliile trebuie supuse unei inspecţii vizuale interne atunci când:
–sunt noi;
–sunt supuse unui test de presiune hidrostatică sau test echivalent.
După potrivirea valvei, aceasta trebuie menţinută într-o poziţie închisă pentru a preveni orice contaminare a buteliei.
30.Verificările care trebuie făcute înainte de umplere trebuie să includă:
–O verificare pentru a determina presiunea reziduală (> 3 până la 5 bar) pentru a se asigura că butelia nu este goală;
–Buteliile fără presiune reziduală trebuie puse deoparte pentru măsurări suplimentare cu scopul de a verifica dacă nu sunt contaminate cu apă sau alţi contaminanţi. Acestea pot include curăţarea cu metode validate sau inspecţia vizuală dacă se justifică;
–Asigurarea că toate etichetele seriei şi alte etichete (dacă sunt deteriorate) au fost îndepărtate;
–Inspecţia externă vizuală a fiecărei valve şi butelii pentru urme de lovituri, de arsuri, resturi, alte avarii şi contaminări cu ulei sau grăsime; buteliile trebuie să fie curăţate, testate şi menţinute într-o manieră corespunzătoare;
–O verificare a fiecărei butelii sau a valvei de conectare a recipientelor
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
criogenice pentru a determina dacă tipul acestora este corespunzător gazului medicinal implicat;
–O verificare a „datei codului de testare" pentru a determina dacă testul de presiune hidrostatică sau un test echivalent a fost efectuat şi este încă valid, aşa cum cum cer ghidurile naţionale sau internaţionale;
–O verificare pentru a determina dacă fiecare butelie este codată color în concordanţă cu standardul relevant.
31.Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie să fie pregătite cu mare grijă pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o presiune de umplere de 200 bar, trebuie să se obţină o impuritate maximă teoretică de 500 ppm v/v (şi echivalent pentru alte presiuni de umplere).
Buteliile pot fi pregătite după cum urmează:
–Orice gaz rămas în butelii trebuie îndepărtat prin evacuarea recipientului (cel puţin până la o presiune absolută remanentă de 150 milibar)
Sau
–Prin golirea fiecărui recipient, urmată de purjare utilizând metode validate (presurizare parţială până la cel puţin 7 bar şi apoi golire).
Pentru butelii echipate cu valve de presiune reziduală (pozitivă), o evacuare sub vacuum la 150 milibar este suficientă dacă presiunea este pozitivă. Ca o alternativă, trebuie efectuată testarea completă a gazului remanent din fiecare butelie.
32.Trebuie să se facă verificări corespunzătoare pentru a se asigura că recipientele sunt umplute. O indicaţie a faptului că sunt umplute corespunzător se poate face prin asigurarea că exteriorul buteliei este cald la atingerea uşoară în timpul umplerii.
33.Fiecare butelie trebuie să fie etichetată şi codată-color. Numărul sene1 şi/sau data de umplere şi cea de expirare pot fi pe o etichetă separată.
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
Controlul calităt,ii
34.Apa utilizată pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie să fie cel puţin de calitatea apei potabile şi trebuie monitorizată în mod curent pentru contaminarea microbiologică.
35.Fiecare gaz medicinal trebuie testat şi eliberat în acord cu specificaţiile sale. În plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform cerinţelor
relevante din farmacopee, cu o periodicitate corespunzătoare asigurării conformitătii.
'
36.Sursa de gaz vrac trebuie să fie eliberată pentru umplere (vezi 5.2.12).
37.În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de umplere simultană a mai multor butelii, cel puţin o butelie de produs de la fiecare dispozitiv de umplere simultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare şi, dacă este necesar, conţinutul de apă, de fiecare dată când buteliile sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.
38.În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, în câte una la un interval de timp, prin operaţii de umplere individuală, cel puţin o butelie din fiecare ciclu neîntrerupt de umplere trebuie să fie testată pentru identificare şi dozare. Un exemplu de ciclu neîntrerupt de umplere este producţia într-un schimb, folosind acelaşi personal, echipament şi serie de gaz vrac.
39.În cazul unui produs finit gazos obţinut de la acelaşi dispozitiv de umplere prin amestecarea a două sau mai multe gaze diferite într-o butelie, cel puţin o butelie de la fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare şi, dacă este necesar, conţinut în apă pentru toate gazele componente şi pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Când buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testată pentru identificarea şi dozarea tuturor gazelor componente şi, cel puţin o butelie din fiecare ciclu de umplere neîntrerupt trebuie testată pentru identificarea echilibrului de gaze
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
din amestec.
40.Când gazele sunt amestecate în conductă înaintea umplerii (de exemplu amestecul protoxid de azot/ oxigen) este necesară testarea continuă a amestecului înainte de umplere.
41.Când o butelie este umplută cu mai mult decât un gaz, procesul de umplere trebuie să asigure că gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie şi sunt complet omogene.
42.Fiecare butelie umplută trebuie să fie testată pentru scurgeri folosind o metodă corespunzătoare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectuează prelevare şi testare, testul de scurgere trebuie făcut după testare.
43.În cazul unui gaz lichefiat criogenic, umplut în recipiente criogenice pentru livrare la utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare şi dozare.
44.Pentru recipientele criogenice care sunt reţinute de către beneficiari şi reumplute „pe loc" de la tancurile mobile de livrare nu este necesar să se preleveze probe după umplere, cu condiţia ca firma care efectuează operaţia de umplere să fumizeze un certificat de analiză pentru o probă prelevată din tancul mobil de umplere. Recipientele criogenice reţinute de beneficiari trebuie testate periodic pentru a confirma că conţinutul este în conformitate cu cerinţele din Farmacopee.
45.Nu se cere păstrarea de contraprobe, dacă nu se prevede altfel.
Depozitare şi eliberare
46.Toate buteliile umplute trebuie păstrate în carantină până când sunt eliberate de către persoana calificată.
47.Buteliile cu gaz trebuie să fie păstrate într-un loc acoperit şi să nu fie expuse la temperaturi extreme. Zonele de păstrare trebuie să fie curate,
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
uscate, bine ventilate şi lipsite de materiale inflamabile pentru a asigura că buteliile rămân curate până în momentul utilizării.
48.Condiţiile de păstrare trebuie să permită separarea gazelor diferite şi a buteliilor pline de cele goale şi să permită rotaţia stocului pe principiul primul intrat - primul ieşit.
49.Buteliile de gaz trebuie protejate de condiţiile de vreme nefavorabilă în timpul transportului. Pentru amestecurile de gaze la care survine separarea la îngheţ trebuie aplicate condiţii specifice pentru depozitare şi transport.
Glosar
Mai jos sunt definiţi termenii referitori la fabricaţia gazelor medicinale care nu sunt definiţi în Regulile de bună practică de fabricaţie curente, dar care sunt utilizaţi în prezenta Anexă.
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru apă care să nu depăşească 150 litri. În acest document atunci când se foloseşte cuvântul butelie, se înţelege, atunci când este cazul, grup de butelii.
Dispozitiv de umplere simultană
Echipament sau aparat proiectat să permită golirea şi umplerea simultană a unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
Evacuare
Îndepărtarea gazului rezidual dintr-un recipient prin vidare.
Fabrică de separare a aerului
Fabrica de separare a aerului preia aer atmosferic şi, prin intermediul unor procese de purificare, curăţare, comprimare, răcire, lichefiere şi distilare, separă aerul în gazele oxigen, azot şi argon.
Gaz
O substanţă sau un amestec de substanţe care este complet gazos la 1,013
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
bar (101,325 kPa) şi 15°C sau are o presiune de vapori care depăşeşte 3 bar (300 kPa) la +50°C (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci când este ambalat sub presiune este în întregime în stare gazoasă la -50°C (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiază la 1,013 bar la temperaturi mai mici de -150°C.
Gaz lichefiat
Un gaz care atunci când este ambalat sub presiune, este parţial lichid (gaz deasupra unui lichid) la -50°C.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrării la pacienţi în scopuri terapeutice, de diagnostic sau profilactice, utilizând acţiune farmacologică şi clasificat ca un produs medicamentos.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet cu excepţia ambalării finale.
Golire
Scăderea presiunii până la presiune atmosferică.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt asamblate împreună într-un cadru şi interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultană, transportate şi utilizate ca o unitate.
Maximul teoretic al impurităţilor reziduale
Impurităţile gazoase care provin de la o posibilă poluare anterioară şi care au rămas după pre-tratamentul buteliilor înainte de umplere. Calculul maximului teoretic de impurităţi este relevant numai pentru gazele comprimate şi presupune că aceste gaze se comportă ca gaze perfecte.
Anexa 4 Fabricaţia gazelor medicinale
Purjare
Golirea şi curăţarea unei butelii
–Prin golire şi evacuare sau
–Prin golire, presurizare parţială cu gazul respectiv şi apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, un grup de butelii sau orice alt ambalaj care intră în contact direct cu gazul medicinal.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Test de presiune hidrostatică
Test executat din motive de siguranţă aşa cum se prevede în ghidurile naţionale sau internaţionale, pentru a se asigura că buteliile sau tancurile sunt rezistente la presiune ridicată.
Valvă
Dispozitiv pentru deschiderea şi închiderea recipientelor.
Valvă anti-retur
Valvă care permite curgerea numai într-o singură direcţie.
Valvă de retenţie pentru presiune minimă
Valvă echipată cu un sistem anti-retur care menţine o presiune definită (aproximativ 3 până la 5 bar peste presiunea atmosferică) pentru a preveni contaminarea în timpul utilizării.
Vas criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conţine gaze lichefiate sau criogenice. Gazul este îndepărtat în formă gazoasă sau lichidă.
Zonă
O parte a unui local care este specifică fabricaţiei gazelor medicinale.
Anexa 5 Fabricaţia produselor medicamentoase de origine vegetală
ANRXA 5
FABRICAT, /A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE ORIGINE VEGETALA
Principiu
Ţinând seama de natura lor adesea complexă şi variabilă, de numărul şi de cantitatea mică în principii active definite, controlul materiilor prime, depozitarea şi prelucrarea prezintă o importanţă particulară în fabricaţia produselor medicamentoase de origine vegetală.
Localuri
Zone de depozitare
1.Materiile prime vegetale (neprelucrate) trebuie să fie depozitate în zone separate. Zona de depozitare trebuie să fie bine ventilată şi să fie dotată astfel încât să asigure protecţia împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale, în special a rozătoarelor. Trebuie să fie luate măsuri eficiente pentru a preveni răspândirea oricăror animale şi microorganisme aduse cu materiile prime vegetale şi pentru a evita contaminarea încrucişată. Recipientele trebuie să fie astfel dispuse încât ele să permită circulaţia liberă a aerului.
2.Trebuie să se acorde o atenţie deosebită curăţeniei şi bunei întreţineri a zonelor de depozitare, în mod particular când se produce praf.
3.Depozitarea plantelor, extractelor, tincturilor şi a altor preparate poate să necesite condiţii speciale de umiditate, temperatură sau de protecţie contra luminii; aceste condiţii trebuie să fie asigurate şi monitorizate.
Zonă de producţie
4.Trebuie luate măsuri specifice în timpul operaţiilor de prelevare a probelor, cântărire, amestecare şi prelucrare a materiilor prime vegetale ori de câte ori se produce praf, pentru a uşura curăţirea şi a evita
Anexa 5 Fabricaţia produselor medicamentoase de origine vegetală
contaminarea încrucişată ca de exemplu extracţia prafului, folosirea de localuri dedicate acestor activităţi, etc.
Documentat,ie
Specificaţii pentru materiile prime
5.În afara datelor descrise în R.B.P.F. (Cap.4, pct. 4.11.), specificaţiile pentru materiile prime vegetale trebuie să includă, dacă este posibil:
–denumirea botanică (cu numele autorului clasificării dacă este cazul, exemplu Linne);
–detalii asupra provenienţei plantei (ţara sau regiunea de origine şi, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedura de colectare, posibile pesticide utilizate, etc.);
–dacă este utilizată planta întreagă sau numai o parte;
–când este cumpărată o plantă uscată trebuie specificat sistemul de uscare;
–descrierea plantei şi a caracterelor sale macro şi/ microscopice;
–teste de identificare adecvate incluzând, unde este cazul, teste de identificare pentru principiile active cunoscute sau pentru markeri; o probă de referinţă trebuie să fie disponibilă pentru identificare;
–metoda de dozare, unde este cazul, a constituienţilor cu activitate terapeutică cunoscută sau a markerilor;
–metode adecvate pentru determinarea unei eventuale contaminări cu pesticide şi limitele admise;
–teste pentru determinarea contaminării fungice şi/ sau microbiene, incluzând alfatoxinele şi infestările cu paraziţi şi limitele admise;
–teste pentru metale toxice şi pentru eventualii contaminanţi ş1 falsificanţi;
–teste pentru materiale străine.
Trebuie să existe documente referitoare la orice tratament folosit pentru reducerea contaminării fungice, microbiene sau altor infestări. Specificaţiile pentru astfel de proceduri trebuie să fie disponibile şi trebuie să includă detalii despre proces, testări şi limite pentru rezidii.
Anexa 5 Fabricaţia produselor medicamentoase de origine vegetală
Instrucţiuni de prelucrare
6.Instrucţiunile de prelucrare trebuie să descrie diferitele operaţii la care sunt supuse materiile prime vegetale, ca uscare, mărunţire şi cernere şi să includă timpul, temperaturile de uscare şi metodele folosite pentru controlul mărimii fragmentelor sau particulelor. De asemenea ele trebuie să conţină o descriere a cernerii de siguranţă sau a altor metode folosite pentru eliminarea materialelor străine.
Pentru producerea unui preparat din materii prime vegetale, instrucţiunile trebuie să includă detalii cu privire la baza sau solventul, timpul şi temperaturile de extracţie, detalii despre fazele de concentrare şi metodele utilizate.
Prelevarea probelor
7.Datorită faptului că materiile prime vegetale conţin un complex de plante individuale şi prezintă un element de heterogenitate, prelevarea probelor trebuie să se realizeze cu o grijă deosebită de către un personal care posedă cunoştinţele necesare. Fiecare serie trebuie să fie identificată prin documentaţia sa proprie.
Controlul calităt,ii
8.Personalul C.C. trebuie să aibă cunoştinţe necesare în domeniul produselor medicamentoase de origine vegetală pentru a putea efectua testele de identificare şi a recunoaşte falsificările, prezenţa proliferării fungilor, infestările, neuniformităţile în timpul livrării de materii prime vegetale, etc.
9.Identitatea şi calitatea materiilor prime vegetale şi a produselor finite trebuie să fie testată astfel:
–testele de control pe produsul finit trebuie să fie astfel efectuate încât să permită determinarea calitativă şi cantitativă a compoziţiei în principii active şi se va întocmi o specificaţie care să permită utilizarea markerilor dacă nu sunt cunoscu, ti constituien'ti cu act, iune
terapeutică precizată; în cazul materiilor prime vegetale sau
Anexa 5 Fabricaţia produselor medicamentoase de origine vegetală
produselor medicamentoase de origine vegetală cu constituienţi cu activitate terapeutică cunoscută, aceştia trebuie de asemenea specificaţi şi determinaţi cantitativ;
–dacă un remediu vegetal conţine mai multe materii prime vegetale sau mai multe preparate din materii prime vegetale şi nu este posibil să se efectueze o determinare cantitativă a fiecărui principiu activ, determinarea poate fi efectuată pentru mai multe principii active împreună. Această procedură trebuie să fie justificată.
Anexa 6 Prelevarea probelor de materii prime şi a materialelor de ambalare
,ANRXA 6
PRELEVAREA PROBELOR DE MATERII PRIME ŞI A MATERIALELOR DE AMBALARE
Principiu
Prelevarea probelor este o operaţie importantă prin care este luată numai o mică parte dintr-o serie. Concluzii relevante pentru întreaga serie nu pot fi trase pe baza unor teste efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corectă a probelor este astfel o parte importantă a sistemului de Asigurare a calităţii (A.C.).
a)sistemul cu două etape (umplere sub presiune). Principiul activ este suspendat într-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdusă în recipient, valva este fixată în lăcaş şi propulsorul cu punct de fierbere scăzut, este injectat prin ţeava valvei pentru a se obţine produsul finit. Suspensia de principiu activ în propulsor este menţinută la temperatură scăzută pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b)sistemul cu o singură etapă (umplere la rece). Principiul activ este suspendat într-un amestec de propulsori şi menţinut fie sub presiune înaltă sau la temperatură scăzută, fie ambele. Suspensia este introdusă apoi în recipient printr-o singură operaţie.
Localuri şi echipamente
2.Fabricaţia şi umplerea trebuie să fie efectuate pe cât posibil în sistem închis.
Anexa 8 Fabricaţia preparatelor sub formă de aerosoli sub presiunepentru inhalat
prezentate în recipiente cu valvă dozatoare
3.Când produsele sau accesoriile curate vin în contact cu aerul, zona trebuie să fie alimentată cu aer filtrat, trebuie să fie în conformitate cel puţin cu cerinţele clasei de aer D şi intrarea în zonă trebuie să se facă prin sas-uri.
Producţie şi controlul calităţii
4.Valvele dozatoare pentru preparatele sub formă de aerosoli sub presiune sunt articole a căror fabricaţie e mult mai complicată decât a altor accesorii farmaceutice. Specificaţiile, prelevarea probelor şi testarea trebuie să fie adaptate la această situaţie. Auditul sistemului de A.C. la fabricantul de valve prezintă o importanţă deosebită.
5.Toate fluidele (de exemplu: propulsorii lichizi sau gazoşi) trebuie să fie filtrate pentru a îndepărta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit, dacă este posibil, să se procedeze la o nouă filtrare imediat înaintea umplerii.
6.Recipientele şi valvele trebuie să fie curăţate conform unei proceduri validate, în funcţie de destinaţia produsului pentru a garanta absenţa contaminanţilor cum sunt cei provenind de la substanţele auxiliare folosite în fabricaţie (de exemplu lubrifianţi) sau a contaminanţilor microbieni. După curăţare, valvele trebuie să fie păstrate în recipiente curate şi închise şi trebuie să se ia precauţii în vederea prevenirii introducerii contaminanţilor în cursul manipulării ulterioare (de exemplu în timpul prelevării probelor). Recipientele care sosesc la nivelul benzii de umplere trebuie ori să fie curate, ori să fie curăţate imediat înaintea umplerii.
7.Trebuie să se ia precauţii care să garanteze omogenitatea suspensiilor la locul de umplere pe tot parcursul procesului.
8.În cazul unei fabricaţii în două etape este necesar să se asigure ca cele două umpleri să fie corect cântărite, astfel încât să se obţină compoziţia corectă. În acest scop, este de dorit controlul 100% al greutăţii la fiecare etapă.
9.După umplere, trebuie efectuat controlul etanşeităţii. Acesta trebuie să se efectueze astfel încât să se evite contaminarea microbiană sau o umezeală reziduală.
Anexa 9 Sisteme computerizate
ANRXA 9
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Introducerea sistemelor computerizate în sistemele de fabricaţie, incluzând depozitarea, distribuirea şi Controlul calităţii, nu presupune omiterea aplicării prevederilor relevante din R.B.P.F. Când un sistem computerizat înlocuieşte o operaţie manuală nu trebuie să rezulte o scădere a calităţii produsului sau a Asigurării calităţii. Trebuie luat în consideraţie riscul pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicării operatorilor.
Personal
1.Este esenţial să existe cea mai strânsă cooperare între personalul cheie şi acela implicat în sistemele computerizate. Persoanele aflate în poziţii de răspundere trebuie să aibă o instruire corespunzătoare pentru coordonarea şi utilizarea sistemelor computerizate în domeniul lor de responsabilitate. Acestea trebuie să se asigure că dispun de personal cu competenţă corespunzătoare şi că acesta este utilizat pentru a furniza asistenţă în domeniul concepţiei, validării, instalării şi funcţionării sistemului computerizat.
Validare
2.Gradul de validare necesar va depinde de un număr de factori incluzând utilizarea pentru care sistemul a fost destinat, de natura sa prospectivă sau retrospectivă şi de introducerea sau nu a elementelor noi. Validarea trebuie să fie considerată ca o parte a ciclului complet de viaţă al unui sistem computerizat. Acest ciclu include etapele de planificare, întocmirea specificaţiilor, programare, testare, punere în funcţiune, documentare, operare, supraveghere şi schimbare.
Anexa 9 Sisteme computerizate
Sistem
3.Echipamentul trebuie instalat într-un cadru corespunzător, astfel încât factorii externi să nu poată interfera cu sistemul.
4.Trebuie să fie stabilită o descriere detaliată scrisă a sistemului, (incluzând diagrame) şi păstrarea ei la zi. Trebuie descrise principiile, obiectivele, măsurile de siguranţă şi domeniul de utilizare a sistemului precum şi principalele caracteristici ale modului în care computerul este utilizat şi cum interacţionează el cu alte sisteme şi proceduri.
5.Soft-ul este o componentă critică a sistemului computerizat. Utilizatorul unui soft trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că acesta a fost realizat în concordanţă cu un sistem de A.C.
6.Sistemul trebuie să includă, unde este cazul, controale automate ale intrărilor corecte şi ale prelucrării datelor.
7.Înainte ca un sistem computerizat să fie pus în funcţiune, el trebuie să fie amănunţit testat şi confirmat ca fiind capabil să obţină rezultatele dorite. Dacă un sistem manual urmează să fie înlocuit, cele două sisteme trebuie să funcţioneze în paralel pentru un timp, ca parte a acestei testări şi validări.
8.Datele trebuie introduse sau modificate numai de persoane autorizate în acest sens. Metodele adecvate pentru împiedicarea introducerii neautorizate de date includ: folosirea cheilor, cardurilor, codurilor personale şi accesul restrictiv la computerele terminale. Trebuie să existe o procedură definită pentru emiterea, anularea şi modificarea autorizaţiei de a introduce şi modifica date, incluzând schimbarea parolelor personale. Trebuie să se acorde atenţie sistemelor care permit înregistrarea tentativelor de acces a persoanelor neautorizate.
9.Când datele critice sunt introduse manual (de exemplu greutatea şi numărul seriei unei substanţe active în timpul preparării) este necesar un control suplimentar asupra acurateţei înregistrării care se face. Acest control poate să fie efectuat de un al doilea operator sau cu mijloace electronice validate.
Anexa 9 Sisteme computerizate
10.Sistemul trebuie să înregistreze identitatea operatorilor care introduc sau confirmă date critice. Autoritatea de a modifica datele introduse trebuie să fie restricţionată la persoane nominalizate. Orice modificare în introducerea unei date critice trebuie să fie autorizată şi înregistrată cu justificarea schimbării. Se va acorda atenţie sistemului care produce o înregistrare completă a tuturor intrărilor şi modificărilor ( ,,audit trail").
11.Modificări ale sistemului sau ale unui program de computer trebuie făcute numai în concordanţă cu o procedură definită care trebuie să includă prevederi pentru validare, control, aprobarea şi implementarea schimbării. O astfel de modificare trebuie implementată numai cu acordul persoanei responsabile pentru partea sistemului în discuţie şi modificarea trebuie înregistrată. Fiecare modificare semnificativă trebuie validată.
12.Pentru un audit al calităţii, trebuie să fie posibilă obţinerea de copii tipărite clar ale datelor păstrate electronic.
13.Datele trebuie să fie asigurate prin mijloace fizice sau electronice împotriva deteriorării accidentale sau voluntare în conformitate cu pct.
4.9.din R.B.P.F. Datele păstrate trebuie să fie verificate pentru accesibilitate, durabilitate şi acurateţe. Dacă se propun modificări ale echipamentului de calcul sau ale programelor sale, controalele mai sus menţionate trebuie efectuate cu o frecvenţă potrivită modului de păstrare folosit.
14.Datele trebuie să fie protejate prin operaţii de „salvare" efectuate la intervale regulate. Datele salvate trebuie să fie păstrate atâta timp cât e necesar, într-un loc sigur şi separat.
15.Trebuie să fie disponibile mijloace alternative adecvate pentru sistemele care trebuie să functioneze în eventualitatea unei defectiuni a sistemului existent. Timpul ce'rut pentru a pune în funcţiune mijlo' acele alternative trebuie să fie corelat cu gradul de urgenţă al necesităţii de utilizare. De exemplu, informaţia cerută pentru efectuarea unei retrageri trebuie să fie disponibilă în scurt timp.
Anexa 9 Sisteme computerizate
16.Procedurile care trebuie urmate dacă sistemul se defectează sau cade trebuie să fie definite şi validate. Orice defecţiuni şi orice acţiuni de remediere luate trebuie să fie înregistrate.
17.Trebuie să se stabilească o procedură pentru a înregistra şi a analiza erorile şi a permite luarea de acţiuni corective.
18.Când sunt folosite agenţii externe pentru întreţinerea computerelor, trebuie să existe un acord oficial incluzând prevederi clare cu privire la responsabilităţile agenţiei externe (vezi Cap.7).
19.Când eliberarea seriilor pentru vânzare sau distribuţie este efectuată prin folosirea unui sistem computerizat, sistemul trebuie să recunoască că numai o Persoană Calificată poate să elibereze seriile şi trebuie să identifice clar şi să înregistreze persoana care eliberează seriile.
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
ANRXA 10
UTILIZAREA RADIAT, IILOR IONIZANTE LA
FABRICAT, /A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
a)detalii cu privire la ambalajul produsului;
b)modelul (modelele) încărcării produsului în recipientul de iradiere. Când în containerul de iradiere există un amestec de produse este necesar să se asigure că nu există o subdozare a iradierii produselor dense sau mascării unor produse de către produsele dense. Trebuie specificată şi validată orice schemă de dispunere a unui amestec de produse;
c)modelul încărcării containerelor de iradiere în jurul sursei (tratament
serie) sau traiectoria prin celulă (tratament continuu);
d. limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de produs (şi dozimetria de rutină asociată);
e)limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere şi dozimetria de rutină asociată pentru supravegherea acestei doze absorbite;
f)alţi parametri care intervin în proces, incluzând rata dozei, timpul maxim de expunere, numărul de expuneri, etc.
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
Când iradierea este fumizată prin contract, cel puţin punctele d) şi e) ale specificaţiei procesului de iradiere trebuie să facă parte din acest contract.
Autorizarea instalat,iei
Generalităti
'
12.Autorizarea este operaţia prin care se demonstrează cu documentaţie şi prin funcţionare că instalaţia de iradiere operează constant în limitele prestabilite, atunci când se lucrează în conformitate cu specificaţia procesului. În contextul acestei Anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime şi minime calculate să fie absorbite de containerul de iradiere. În exploatarea instalaţiei nu trebuie să se producă variaţii necunoscute operatorului, care vor da containerului o doză în afara acestor limite.
13.Autorizarea trebuie să cuprindă următoarele elemente: a} proiect;
bl diagrama dozelor;
c)documentaţie;
d)exigenţe pentru re-autorizare.
Sursa de radiaţii gama
Proiectare
14.Doza absorbită de o anumită parte a unui container de iradiere din oricare punct specific al sursei de radiaţii depinde în mod esenţial de următorii factori:
a)activitatea şi geometria sursei;
b)distanţa de la sursă la container;
c)durata de iradiere controlată de către un programator de timp sau prin viteza de transport;
d)compoziţia şi densitatea materialului, includerea altor produse între sursă şi anumite părţi ale containerului.
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
15.Doza totală absorbită depinde suplimentar de traiectoria containerelor printr-o sursă de radiaţii continuă sau de modelul de încărcare a sursei de radiaţii serie şi de numărul de cicluri de expunere.
16.În cazul sursei de radiaţii continue cu traiectorie fixă sau a sursei de radiaţii serie cu model de încărcare fix şi cu o putere dată a sursei şi un anumit tip de produs, parametrul cheie al instalaţiei, care trebuie controlat de către operator, este viteza de transport sau programatorul de timp.
Diagrama dozelor
17.În procedura de întocmire a diagramei dozelor, iradiatorul trebuie umplut cu containere de iradiere care conţin produse fictive sau un produs reprezentativ cu densitate omogenă. Dozimetrele trebuie amplasate în minimum trei containere pentru iradiere încărcate, care sunt trecute prin iradiator, înconjurate de containere similare sau produse fictive. Dacă produsul nu este încărcat uniform, dozimetrele trebuie amplasate într-un număr mai mare de containere.
18.Poziţionarea dozimetrelor depinde de mărimea containerului de iradiere. De exemplu, pentru containere până la 1 x 1 x 0,5 m pot fi adecvate grile tridimensionale de 20 cm în oricare punct al containerului, inclusiv pe suprafeţele exterioare. Dacă poziţiile în care se aşteaptă doza minimă şi maximă sunt cunoscute dintr-o determinare anterioară a caracteristicilor de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile dozei medii şi reamplasate în regiunile dozei extreme, încât să formeze o grilă la interval de 1O cm.
19.Rezultatele acestei proceduri vor permite cunoaşterea dozelor minime şi maxime absorbite de produs şi pe suprafaţa containerului pentru un set dat de parametri ai instalaţiei, pentru densitatea produsului şi pentru modelul de încărcare.
20.În mod ideal, pentru întocmirea diagramei dozelor trebuie folosite dozimetre etalon datorită preciziei lor mai mari. Sunt permise dozimetre de rutină, dar este recomandabil să se amplaseze dozimetre etalon în vecinătatea lor în poziţiile în care se scontează doza minimă şi maximă şi în poziţiile supravegherii de rutină în fiecare din containerele
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
pentru iradiere. Valorile observate ale dozei sunt însoţite de o incertitudine aleatorie care poate fi estimată din variaţiile măsurătorilor obţinute.
21.Doza minimă observată, măsurată cu dozimetrele de rutină, necesară pentru a garanta că toate containerele pentru iradiere primesc doza minimă cerută, va fi stabilită în funcţie de cunoaşterea variabilităţii aleatorii a dozimetrelor de rutină utilizate.
22.În timpul întocmirii diagramei dozelor, parametrii sursei de radiaţii
trebuie să fie păstraţi constanţi, Înregistrările, rezultatele dozimetrice efectuate trebuie să fie păstrate.
Sursa de radiaţii cu fascicul de electroni
Proiectare
supravegheaţi şi înregistraţi. şi toate celelalte înregistrări
23.Doza absorbită primită de o anumită porţiune a produsului iradiat depinde în mod esenţial de următorii factori:
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al fasciculului, întinderea şi uniformitatea baleajului;
b. viteza de transport;
c. compoziţia şi densitatea produsului;
d. compoziţia, densitatea şi grosimea materialului dintre fanta de ieşire şi o anumită parte a produsului;
e. distanţa dintre fanta de ieşire şi container.
24.Parametrii cheie controlaţi de operator sunt caracteristicile fasciculului şi viteza de transport.
Diagrama dozelor
25.În procedura de întocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie aşezate între straturi de hârtie absorbantă omogenă, realizând un produs fictiv, sau între straturi de produse reprezentative cu densitate uniformă, astfel încât să poată fi efectuate cel puţin 1O determinări în limita parcursului maxim al electronilor. De asemenea, trebuie să se facă referire la paragrafele 18-21.
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
26.În timpul întocmirii diagramei dozelor, parametrii sursei de radiaţii trebuie păstraţi constanţi, supravegheaţi şi înregistraţi. Înregistrările, rezultatele măsurătorilor dozimetrice şi toate celelalte înregistrări efectuate trebuie să fie păstrate.
Re-autorizarea
27.Autorizarea trebuie repetată atunci când intervine o schimbare a procesului sau a sursei de radiaţii, care ar putea afecta distribuţia dozei de iradiere a containerului (de exemplu schimbarea barelor sursei). Amploarea re-autorizării depinde de amploarea schimbării din sursa de radiaţii sau de schimbarea încărcăturii. Se procedează la re-autorizare ori de câte ori există dubii.
Localuri
28.Localurile trebuie proiectate şi realizate astfel încât să separe containerele iradiate de cele neiradiate pentru a evita contaminarea încrucişată. Când materialele sunt manipulate în containere de iradiere închise nu este necesar să se separe produsele medicamentoase de cele nemedicamentoase, cu condiţia să nu existe nici un risc ca primele să fie contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de către radionuclidul sursei trebuie să fie exclusă.
Prelucrarea
29.Containerele de iradiere trebuie să fie încărcate în conformitate cu schema (schemele) de încărcare specificată(e) stabilită(e) în timpul validării.
30.În timpul derulării operaţiilor, doza de radiaţii destinată containerelor de iradiere trebuie să fie supravegheată folosind proceduri dozimetrice validate. Raportul dintre această doză şi doza absorbită de produs în interiorul containerului trebuie să fie stabilită în timpul validării procesului şi autorizării instalaţiei.
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
31.Indicatorii de radiaţii trebuie folosiţi ca mijloc de diferenţiere a containerelor iradiate de acelea neiradiate. Ei nu trebuie să fie folosiţi ca unice mijloace de diferenţiere, nici ca indici ai bunei desfăşurări a procesului.
32.Prelucrarea unor încărcături mixte în celula de iradiere trebuie să fie efectuată numai când se cunoaşte din experimentările de la autorizare sau din alte elemente că doza de radiaţie primită de fiecare container se păstrează în limitele admise.
33.Când doza de radiaţie cerută este dată, conform prevederilor, în mai mult de o expunere sau de o trecere prin instalaţie, trebuie să se obţină acordul posesorului autorizaţiei de punere pe piaţă şi să se realizeze într-o perioadă de timp predeterminată. Întreruperile neprevăzute în timpul iradierii trebuie să fie anunţate posesorului autorizaţiei de punere pe piaţă, dacă acestea conduc la extinderea procesului de iradiere peste perioada stabilită anterior.
34.Produsele neiradiate trebuie separate în orice moment de produsele iradiate. Metodele utilizate includ folosirea indicatorilor de iradiere (31) şi proiectarea adecvată a localului (28).
Sursa de radiaţii gama
35.Pentru metodele de tratament continuu, dozimetrele trebuie amplasate astfel încât cel puţin două să fie expuse în orice moment iradierii.
36.Pentru metodele de tratament serie, cel puţin două dozimetre trebuie expuse în poziţiile dozei minime.
37.Pentru metodele de tratament continuu trebuie să fie indicată poziţia corectă a sursei de iradiere şi să existe un dispozitiv de sincronizare între poziţia sursei şi mişcarea benzii transportoare. Viteza benzii transportoare trebuie supravegheată continuu şi înregistrată.
38.Pentru metodele de tratament serie trebuie supravegheate şi înregistrate atât deplasarea sursei, cât şi timpii de expunere ai fiecărei serii.
39.Stabilirea timpului sau vitezei de transport, pentru o doză dorită specificată, impune ajustarea între dezintegrarea sursei şi suplimentările
Anexa 1O Utilizarea radiaţiilor ionizante la fabricaţia produselor medicamentoase
sursei. Perioada de valabilitate a reglării timpului sau a vitezei de transport trebuie înregistrată şi respectată.
Sursa de radiaţii cu fascicul de electroni
40.Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare container.
41.Trebuie să existe înregistrări permanente ale curentului mediu al fasciculului, energiei electronilor, întinderii baleiajului şi a vitezei de transport. Aceste variabile, cu excepţia vitezei de transport, trebuie controlate pentru a fi în limitele definite stabilite în timpul autorizării, întrucât ele sunt predispuse la schimbări instantanee.
Documentat,ia
42.Numărul containerelor pnm1te, iradiate şi expediate trebuie să corespundă între ele şi să fie în concordanţă cu documentele care le însoţesc. Orice diferenţă trebuie raportată şi rezolvată.
43.Operatorul instalaţiei de iradiere trebuie să confirme în scris gama de doze primită de fiecare container iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.
44.Înregistrările tratamentului şi controlului fiecărei serii iradiate trebuie să fie verificate şi semnate de o persoană responsabilă desemnată şi păstrate. Trebuie să existe un acord între operatorul instalaţiei şi posesorul autorizaţiei de punere pe piaţă asupra metodei şi locului de păstrare a acestor înregistrări.
45.Documentaţia validării şi autorizării unei instalaţii trebuie păstrată un an după data expirării sau cel puţin cinci ani după eliberarea ultimului produs prelucrat în instalaţie, în funcţie de care dintre aceste perioade este mai Iungă.
Controlul microbiologic
46.Fabricantul de produse medicamentoase are responsabilitatea controlului microbiologic. Acesta poate include controlul mediului în care este fabricat produsul şi controlul produsului pre-iradiat, aşa cum se prevede în autorizaţia de punere pe piaţă.
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
ANRXA 11
FABRICAT, /A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE PENTRU INVESTIGAT, IE CLINICĂ
Introducere
Această Anexă la Regulile de bună practică de fabricaţie, a fost introdusă ca A.N.M. şi producătorii de produse pentru investigaţie să aibă elemente de referinţă care să le permită folosirea unor standarde.
a)numele sponsorului;
b)forma farmaceutică, calea de administrare, cantitatea de unităţi dozate (şi nume/ identitatea produsului, concentraţia/ activitatea în cazul studiului deschis);
c)seria şi/ sau codul numeric de identificare a conţinutului ş1 a operaţiunii de ambalare;
d)numărul de identificare a subiectului studiat, când este cazul;
e)instrucţiuni de folosire;
f),,numai pentru utilizare în studiu clinic";
g)numele investigatorului (dacă nu este înregistrat sub formă de cod în codul de referinţă al studiului);
h)un cod de referinţă al studiului care să permită identificarea locului studiului şi a investigatorului;
i)condiţii de depozitare;
j)perioada de utilizare (data expirării sau a retestării, după caz) în lună/ an;
k),,a nu se lăsa la îndemâna copiilor" cu excepţia situaţiei în care produsul este folosit numai în spital.
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
Ambalajul secundar poate include simboluri sau pictograme care să clarifice anumite informaţii menţionate mai sus şi cerinţa „a se returna ambalajul gol şi produsele neutilizate".
Când e cazul, se pot afişa, conform comenzii, informaţii suplimentare, cum ar fi avertizări şi instrucţiuni de manevrare. O copie a fiecărui tip de etichetă trebuie păstrată în înregistrarea seriei.
18.Când ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în paragraful 17.
a)- k), pe ambalajul primar trebuie trecute detaliile menţionate în paragraful 17. a) - f).
19.Când ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în paragraful 17.
a)- k) iar ambalajul primar este sub formă de blister sau unităţi de ambalaj primar unice cum sunt fiolele pe care detaliile din paragraful
17.a) - f) nu pot fi înscrise, cel puţin informaţiile din paragraful 17.a),
c)şi d) ca şi calea de administrare în cazul fiolelor, trebuie să apară pe ambalajul primar.
20.În cazul prelungirii datei de utilizare, o nouă etichetă trebuie lipită pe produsul medicamentos pentru investigaţie clinică. Această etichetă suplimentară trebuie să cuprindă noua dată până la care poate fi utilizată şi să repete numărul seriei. Aceasta poate fi lipită peste data veche dar, din motive de Control al calităţii, nu pe numărul de serie iniţial. Această operaţie poate fi efectuată la locul studiului clinic de către monitorul (ii) studiului clinic sau de către farmacistul unităţii, în conformitate cu procedurile standard de operare specifice şi în limitele contractului, unde este cazul. Operaţia trebuie controlată de o a doua persoană. Înregistrarea acestei etichetări suplimentare trebuie să se regăsească în documentele studiului şi în înregistrările seriei.
Înregistrările fabricaţiei şi ambalării seriei
21.Aceste înregistrări trebuie să fie suficient detaliate pentru ca secvenţa operaţiilor să fie corect urmărită. Aceste înregistrări trebuie să conţină orice observaţii relevante care să îmbogăţească cunoaşterea produsului, să permită îmbunătăţirea operaţiilor de fabricaţie şi să justifice procedurile folosite.
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
Product,ie
Materii prime
22.Consecvenţa producţiei poate fi influenţată de calitatea materiilor prime. Proprietăţile fizice şi chimice ale acestora trebuie definite, prevăzute în specificaţii şi controlate. Specificaţiile pentru materiile prime trebuie să fie cât mai detaliate posibil, având în vedere nivelul de cunoaştere existent. Specificaţiile pentru substanţele active şi excipienţi trebuie reevaluate periodic în timpul dezvoltării şi actualizate, dacă este necesar.
23.Trebuie să existe informaţii detaliate privind active şi a excipienţilor pentru a le recunoaşte permite schimbări în producţie.
Operaţii de producţie
calitatea substantelor şi, dacă este cazu' l, a
24.În timpul fazei de dezvoltare, s-ar putea să nu existe întotdeauna proceduri validate, ceea ce face dificilă cunoaşterea din timp a parametrilor critici şi a controalelor interfazice care ar ajuta la controlul acestor parametri. În aceste cazuri, parametrii de producţie provizorii şi controalele interfazice pot fi deduse din experienţa cu produse analoage. Este necesară o atenţie deosebită din partea personalului cheie pentru a formula instrucţiunile necesare şi pentru a le adapta permanent în funcţie de experienţa câştigată în timpul producţiei.
25.Randamentul este o modalitate esenţială de control a operaţiilor de fabricaţie. Randamentele reale şi teoretice trebuie comparate şi orice discrepanţă neobişnuită trebuie cercetată.
26.Când este cazul, inactivarea/ îndepărtarea viruşilor şi/ sau a altor impurităţi de origine biologică trebuie să se facă la acelaşi nivel ca şi pentru produsele autorizate de punere pe piaţă. Procedurile de curăţire trebuie să fie foarte stricte şi să aibă în vedere cunoaşterea redusă a toxicităţii produselor pentru investigaţie clinică. Când procese, cum ar fi amestecarea, nu au fost validate, poate fi necesară testarea suplimentară a calităţii.
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
Principii aplicabile produsului de referinţă
27.În studiile în care un produs pentru investigaţie clinică este comparat cu un produs autorizat, trebuie avut grijă să se asigure integritatea şi calitatea produsului de referinţă (forma de dozare finală, materiale de ambalare, condiţii de depozitare, etc.). Dacă se vor face schimbări majore asupra produsului, trebuie să existe date (ex. stabilitate, dizolvare comparativă, biodisponibilitate) care să dovedească faptul că aceste schimbări nu modifică semnificativ caracteristicile calitative iniţiale ale produsului.
28.Deoarece data expirării trecută pe ambalajul original a fost stabilită pentru produsul respectiv din acel ambalaj specific şi nu se poate aplica produsului când a fost reambalat într-un recipient diferit, este responsabilitatea sponsorului, ca ţinând cont de natura produsului, caracteristicile recipientului şi condiţiile de depozitare, să determine o dată maximă de folosire care să fie trecută pe etichetă. O astfel de dată nu poate depăşi data expirării de pe ambalajul original. În absenţa datelor privind stabilitatea sau, în cazul în care stabilitatea nu este verificată în timpul studiului clinic, data nu poate depăşi 25 % din timpul rămas de la data reambalării până la data expirării de pe recipientul original pentru produsul vrac fabricat sau o perioadă de 6 luni de la data la care produsul medicamentos este reambalat, cea mai apropiată dintre cele două situaţii.
Codul de randomizare
29.Procedurile trebuie să descrie obţinerea, distribuţia, manipularea şi păstrarea oricărui cod de randomizare folosit pentru ambalarea produselor pentru investigaţie clinică.
Operaţiuni „oarbe"
30.Trebuie folosit un sistem care să permită identificarea corectă a produselor „oarbe". Sistemul, împreună cu codul de randomizare şi lista de randomizare trebuie să permită identificarea corectă a produsului, inclusiv urmărirea codurilor şi numărul seriei produsului înainte de operaţiunea „oarbă".
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
31.Trebuie să se păstreze probe din produsele pentru investigaţie clinică
,,oarbe".
Controlul calităt,ii
32.Deoarece procesele pot fi nestandardizate sau incomplet validate, testarea produsului finit are o mai mare importanţă în asigurarea că fiecare serie este conformă cu specificaţiile.
33.Controlul calităţii trebuie să aibă în vedere mai ales conformitatea cu specificaţiile, care au implicaţii asupra eficacităţii produsului medicamentos, şi anume:
–exactitatea dozei terapeutice sau unitare: omogenitate, uniformitatea conţinutului;
–eliberarea substanţelor active: solubilitate, timp de dizolvare, etc.;
–estimarea stabilităţii, dacă e necesar în condiţii de stress şi accelerate, determinarea condiţiilor de depozitare şi perioada de valabilitate, preliminare ale produsului.
Când este cazul, Controlul calităţii trebuie să verifice de asemenea conformitatea aspectului, mirosului şi gustului produselor pentru investigaţie clinică „oarbe".
34.Trebuie păstrate probe din fiecare serie de produs sub responsabilitatea fabricantului sau importatorului care eliberează seria pentru utilizare. Acestea trebuie păstrate în ambalajul primar folosit pentru studiu sau într-un recipient potrivit pentru vrac timp de cel puţin un an după data finală de valabilitate sau 2 ani după încheierea studiului clinic, care dintre ele este mai lungă. Dacă proba nu este păstrată în ambalajul folosit pentru studiu, trebuie să fie disponibile date privind stabilitatea pentru a justifica perioada de valabilitate în ambalajul utilizat.
Eliberarea seriilor
35.Eliberarea produselor are loc adesea în două etape, înainte ş1 după ambalarea finală:
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
–evaluarea produsului vrac: trebuie să cuprindă toţi factorii relevanţi, inclusiv condiţiile de producţie, rezultatele testării interfazice, documentaţia fabricaţiei şi conformitatea cu dosarul produsului precum şi cu comanda;
–evaluarea produsului finit: trebuie să cuprindă, în plus faţă de evaluarea produsului vrac, toţi factorii relevanţi, inclusiv condiţiile de ambalare, rezultatele testării interfazice, documentaţia pentru ambalare şi conformitatea cu dosarul produsului şi cu comanda.
Libera circulatie
'
36.Deoarece produsele de investigaţie sunt eliberate (,,lumina verde tehnică") de personal calificat corespunzător, analiza ulterioară nu este justificată atâta timp cât există dovezi documentate asupra analizelor adecvate efectuate şi produsul a fost eliberat înb AEE.
Contract def abricaţie şi de control
37.Contractul trebuie să exprime clar, printre alte prevederi, că produsele medicamentoase urmează să fie utilizate în studii clinice. Cooperarea dintre părţile contractante trebuie să fie foarte strânsă.
Reclamatii
'
38.Concluziile oricărei investigaţii efectuate în legătură cu o reclamaţie trebuie discutată de fabricant şi sponsor (dacă sunt diferiţi) sau de către persoana responsabilă de fabricaţie şi cele responsabile de studiul clinic pentru a evalua orice impact posibil asupra studiului şi asupra dezvoltării produsului.
Retrageri şi returnări
39.Trebuie să existe proceduri de retragere a produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică şi documentaţia acestei retrageri (ex. pentru produse necorespunzătoare retrase, returnări după terminarea studiului, returnarea produselor expirate). Acestea trebuie înţelese de către sponsor, investigator şi monitor precum şi de persoana(le) responsabilă( e) de retrageri.
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
Transport, returnări, distrugere
40.Transportul, returnarea şi distrugerea produselor nefolosite trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise.
Transport
41.Transportul produselor pentru investigaţie clinică este realizat în conformitate cu dispoziţiile date de sponsor în comanda de transport.
42.Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică sunt trimise unui investigator numai după o procedură de eliberare în două etape: eliberarea produsului după efectuarea controlului calităţii (,,lumina verde tehnică") şi autorizarea pentru folosirea produsului dată de sponsor (,,lumina verde acordată de autoritatea de reglementare"). Ambele eliberări trebuie înregistrate şi documentele păstrate.
43.Ambalarea trebuie să asigure păstrarea produsului în bune condiţii în timpul transportului şi al depozitării la destinaţiile intermediare. Orice deschidere sau desigilare a ambalajului exterior în timpul transportului trebuie să fie uşor observabilă.
44.Sponsorul trebuie să se asigure că transportul va fi recepţionat în condiţiile cerute şi confirmat de destinatarul corect.
45.Trebuie păstrat un inventar detaliat al transporturilor făcute de fabricant. În mod deosebit trebuie ment,ionată identitatea adresantului.
46.Transferarea produselor pentru investigaţie clinică de la o unitate de studiu la alta, trebuie să constituie o excepţie şi să fie permisă numai în cazul produselor foarte costisitoare, a cantităţilor limitate diponibile pentru studii clinice sau în cazuri de urgenţă. Astfel de transferări trebuie efectuate în conformitate cu proceduri standard de operare care fac diferenţierea între locul de depozitare al produsului ce trebuie transferat (de la depozit sub controlul sponsorului, de la farmacia unităţii de studiu sau de la investigator). În cazul în care produsul transferat a fost depozitat de investigator, nu la farmacie, trebuie luate
Anexa 11 Fabricaţia produselor medicamentoase pentru investigaţie clinică
măsuri de precauţie şi efectuate controale înainte de a fi folosit în altă unitate de studiu. În majoritatea cazurilor, produsul va trebui returnat la sponsor pentru re-etichetarea şi retestarea completă a produsului finit pentru a se asigura că produsul este încă adecvat pentru uzul stabilit şi pentru o nouă eliberare.
Returnări
47.Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică trebuie returnate în condiţii stabilite de către sponsor, specificate în proceduri scrise şi aprobate de membrii personalului autorizat.
48.Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică returnate trebuie identificate clar şi depozitate într-o zonă dedicată. Trebuie păstrate inventare pentru produsele returnate.
Distrugere
49.Sponsorul răspunde de distrugerea produselor pentru investigaţie clinică nefolosite. Aceste produse nu trebuie distruse de fabricant fără aprobarea scrisă prealabilă a sponsorului.
50.Înregistrarea operaţiunilor de distrugere trebuie efectuată astfel încât toate operaţiile să poată fi dovedite. Înregistrările trebuie păstrate de sponsor. Această distrugere trebuie făcută numai după finalizarea studiului clinic şi întocmirea raportului final.
51.Dacă fabricantului i se cere să distrugă produsele, trebuie să elibereze un certificat de distrugere sau o chitanţă de distrugere pentru sponsor. Aceste documente trebuie să identifice clar seriile şi/ sau numărul pacienţilor implicaţi şi cantităţile exacte distruse.
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
FABRICAT/A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
, A
DERIVATE DIN SANGE ŞI PLASMA UMANE
Principiu
Pentru produsele medicamentoase biologice derivate din sânge sau plasmă umane, materiile prime includ sursa de materiale (cum ar fi celule sau lichide, inclusiv sânge sau plasmă). Produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane au anumite caracteristici, rezultate din natura biologică a sursei de material. De exemplu, sursa de material poate fi contaminată cu agenţii etiologici ai unor boli, mai ales virusuri. Siguranţa acestor produse este conferită atât de controlul sursei de materiale, a originii lor, cât şi de procedeele de producţie (îndepărtarea virusurilor şi inactivarea lor).
Capitolele generale ale Regulilor de BPF se aplică şi produselor medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, dacă nu se stabileşte altfel. Sunt valabile de asemenea, unele anexe, cum ar fi cele referitoare la fabricaţia produselor medicamentoase sterile, utilizarea radiaţiilor ionizante în fabricarea produselor medicamentoase, fabricaţia produselor medicamentoase biologice şi sisteme computerizate.
Deoarece calitatea produsului final poate fi afectată în toate etapele de fabricaţie, incluzând recoltarea sângelui sau plasmei, toate operaţiile trebuie să se desfăşoare conform prevederilor Sistemului de Asigurare a Calităţii şi Regulilor de Buna Practică de Fabricaţie în vigoare.
Se impune luarea de măsuri pentru prevenirea transmiterii bolilor infecţioase şi trebuie puse în aplicare cerinţele şi standardele prevăzute în monografiile Farmacopeei Europene (sau în alte farmacopei relevante), referitoare la fracţionarea plasmei şi la medicamentele derivate din sânge sau plasmă umane. Aceste măsuri trebuie să cuprindă, de asemenea, alte reglementări relevante, cum ar fi Recomandările Consiliului din 29.06.1998 "Asupra calităţii donatorilor de sânge şi plasmă şi testarea sângelui donat în Comunitatea
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
Europeană"'' (98/463/EC), recomandările Consiliului Europei (vezi "Ghid pentru fabricarea, utilizarea şi asigurarea calităţii componentelor sângelui", Publicaţia Consiliului Europei) şi ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (vezi raportul Comitetului de Experţi OMS asupra Standardizării produselor biologice, OMS, Serii de Rapoarte Tehnice 840, 1994).
În plus, pot fi utile ghidurile adoptate de CPMP, mai ales „Notă pentru îndrumare referitor la produsele medicamentoase derivate din plasmă (CPMP/BWP/269/95 rev2.)", ,,Studii de validare virală: proiectarea, contribuţia şi interpretarea studiilor de validare a inactivării şi a indepărtării virusurilor", publicate in Volumul 3A, din seriile „Reguli care guvernează produsele medicamentoase în Comunitatea Europeană").
Aceste documente sunt revizuite cu regularitate, iar pentru prezentele reguli trebuie să se facă referire la ultimele versiuni.
Prevederile acestei anexe se referă la produsele medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane. Această anexă nu acoperă componentele din sânge utilizate în medicina transfuzională. Totuşi, multe din aceste prevederi sunt aplicabile acestor componente şi autorităţile competente pot cere conformitatea cu prevederile.
Glosar
Sânge: Sânge total colectat de la un singur donator şi procesat fie pentru transfuzie, fie pentru fabricaţie ulterioară
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
Componente din
sânge: Componente ale sângelui, utilizate în terapie (hematii, celule albe, plasmă, plachete) care pot fi obţinute prin centrifugare, filtrare şi congelare folosind metodologia băncilor de sânge convenţionale.
Produse medicamentoase derivate din din sânge sau plasmă:
Produse medicamentoase bazate pe constituenţi care sunt obţinuţi industrial în fabrici publice sânge sau private
Managementul calităţii
1.Asigurarea calităţii trebuie să acopere toate etapele parcurse până la produsul finit, de la recoltare (incluzând selectarea donatorilor, pungile de sânge, soluţiile de anticoagulant, kit-urile de testare) până la depozitare, transport, procesare, controlul calităţii şi livrarea produsului finit, toate în conformitate cu textele la care s-a facut referire în Principiul de la începutul acestei anexe.
2.Sângele sau plasma folosite ca sursă de material pentru fabricaţia produselor medicamentoase trebuiesc recoltate în centrele de recoltare şi testate în laboratoare care sunt supuse inspecţiei şi aprobate de autoritatea competentă.
3.Procedurile prin care se stabileşte starea de sănătate a donatorilor de sânge sau plasmă utilizate ca sursă de material în fabricaţia produselor medicamentoase şi rezultatele testării acestor donări trebuie să fie documentate de către centrele de recoltare şi trebuie să stea la dispoziţia fabricantului de produse medicamentoase.
4.Monitorizarea calităţii produselor medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, trebuie să fie asfel condusă astfel încât să poată fi detectată orice abatere de la specificaţiile de calitate.
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
5.Produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umane, care au fost returnate nefolosite, în mod normal, nu trebuie reutilizate; (vezi de asemenea punctul 5.65 din Regulile de BPF).
Localuri şi echipament
6.Localurile în care se colectează sângele sau plasma trebuie să fie corespunzătoare din punct de vedere al dimensiunilor, construcţiei şi localizării, pentru a uşura operarea lor corectă, curăţarea şi întreţinerea. Recoltarea, procesarea şi testarea sângelui şi plasmei nu trebuie să se facă în aceeaşi zonă. Trebuie să existe facilităţi adecvate pentru intervievarea donatorilor astfel încât, aceste interviuri să se desfăşoare separat.
7.Echipamentul de fabricaţie, recoltare şi testare, trebuie să fie conceput, calificat şi întreţinut pentru a corespunde scopului şi pentru a nu prezenta nici un pericol. Întreţinerea periodică şi calibrarea trebuie să fie documentate şi să se execute conform procedurilor stabilite.
8.În fabricarea produselor medicamentoase derivate din sânge, se folosesc procedurile de inactivare sau îndepărtare a virusurilor şi trebuie să se ia măsuri de precauţie pentru prevenirea contaminării încrucişate între produsele tratate şi cele netratate; pentru produsele tratate trebuie să se folosească localuri şi echipamente special destinate acestui scop.
Recoltarea sângelui şi a plasmei
9.Trebuie încheiat un contract standard între producatorul de produse medicamentoase derivate din sânge sau plasmă şi centrele de recoltare de sânge şi/sau plasmă, sau alte instituţii care recoltează.
10.Fiecare donator trebuie să fie identificat clar când se prezintă pentru recoltare şi apoi din nou înainte de venopunctură.
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
11.Metoda folosită pentru dezinfectarea pielii donatorilor trebuie să fie clar specificată şi să i se dovedească eficienţa. Metoda trebuie apoi utilizată permanent.
12.Trebuie verificate independent etichetele de numerotare a donărilor pentru a se asigura că sunt identice cu cele de pe pungile de sânge, eprubete şi cu cele din înregistrările donărilor.
13.Înainte de a fi utilizate pentru recoltarea de sânge sau plasmă, pungile pentru sânge şi sistemele de afereză trebuie inspectate pentru verificarea integrităţii şi a lipsei de contaminare. În vederea asigurării trasabilităţii, trebuie înregistrate numerele seriei pungilor pentru sânge şi a sistemelor de afereză.
Trasabilitate şi măsuri care trebuie luate după recoltare
14.Respectând confidentialitatea, trebuie să existe un sistem capabil să permită trasabilitatea fiecărei donări, atât de la donator la produsul finit cât şi de la produsul finit la donator, incluzând beneficiarul (spital sau alte instituţii de îngrijire a sănătaţii). Responsabilitatea identificării celui care a primit produsul revine în mod normal beneficiarului.
15.Măsuri care trebuie luate după recoltare: trebuie întocmită o procedură standard de operare care să descrie sistemul de informare reciprocă între centrele de recoltare a sângelui/ plasmei şi unităţile de producţie/ fracţionare, astfel încât să se poată informa unul pe celălalt dacă, după donare:
–se constată că donatorul nu îndeplineşte criteriile de sănătate relevante;
–o donare de la un donator, anterior găsita negativă pentru markeri virali, este găsită pozitivă pentru unul dintre markeri;
–se constată că testările pentru markeri virali nu s-au facut conform unor proceduri agreate;
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
–se constată că donatorul a contactat o boală infecţioasă cauzată de un agent infecţios potenţial transmisibil prin produse derivate din plasmă (HBV, HCV, HAV, şi alte virusuri care provoacă hepatită non-A, non-B, non-C, HIV 1 şi 2 şi alţi agenţi cunoscuţi până acum);
–se constată că donatorul se îmbolnăveşte de boala Creutzfeldt-Jacob (CJD sau vCJD);
–se constată că primitorul sângelui sau al unui component al sângelui se îmbolnăveşte de o boală infecţioasă după o transfuzie/ infuzie care îl implică sau conduc până la donator.
Procedeele care trebuie aplicate într-unul din cazurile de mai sus trebuie să fie documentate prin proceduri standard de operare. Urmarirea trebuie să poată fi făcută pe baza donărilor din cel puţin ultimele 6 luni dinaintea ultimei donări găsite negative. În oricare din cazurile de mai sus trebuie întotdeauna reevaluată documentaţia seriei. Stabilirea necesităţii retragerii seriei incriminate trebuie să se facă cu grijă, având în vedere criterii legate de agentul transmisibil implicat, dimensiunea amestecului de plasmă, perioada de timp dintre donare şi seroconversie, natura produsului şi metoda sa de fabricaţie. Dacă există semnale că o donaţie care a intrat în compoziţia unui amestec de plasmă a fost infectată cu HIV sau hepatită A,B sau C, cazul trebuie anunţat autorităţilor competente responsabile de autorizarea produsului medicamentos şi trebuie să se prezinte punctul de vedere al companiei referitor la continuarea producţiei din acelaşi amestec sau la retragerea produsului( elor) respectiv(e) de pe piaţă.
Producţie şi control de calitate
16.Înainte ca orice donare de plasmă sau sânge, sau orice produs derivat din acestea să fie eliberate pentru prelucrare şi/sau fracţionare, trebuie făcută o testare utilizând metode sensibile şi specifice de testare validate, pentru următorii markeri ai agenţilor etiologici specifici:
-Ag HBs;
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
–Anticorpi faţă de HIV 1 şi HIV 2;
-Anticorpi faţă de HCV.
Dacă prin repetarea oricărui din aceste teste se obţine un rezultat pozitiv, donarea nu este acceptată. (Testări suplimentare pot face parte din cerinţele naţionale).
17.Temperaturile specifice de depozitare a sângelui, plasmei şi a produselor intermediare în timpul transportului de la centrele de recoltare la producători, sau între diferitele localuri de fabricaţie, trebuie verificate şi validate. Acelaşi lucru se aplică şi livrărilor din aceste produse.
18.Primul amestec de plasmă omogen, (de exemplu după separarea crioprecipitatului) trebuie testat, folosind o metodă de testare validată, sensibilă şi specifică şi găsit negativ pentru următorii markeri ai agenţilor etiologici specifici :
-Ag HBs;
-Anticorpi faţă de HIV 1 şi HIV 2;
-Anticorpi faţă de HCV.
Amestecurile găsite pozitive trebuie respinse.
19.Trebuie eliberate numai seriile derivate din amestecurile de plasmă testate şi găsite negative pentru HCV RNA la testările NAT (tehnologie de amplificare a acizilor nucleici), utilizând o metodă de testare validată, de sensibilitate şi specificitate adecvate.
20.Cerinţele de testare pentru virusuri sau alţi agenţi infecţioşi, trebuie să aibă în vedere informaţiile ştiinţifice, la zi, despre agenţii infecţioşi şi metodele de testare corespunzătoare disponibile.
21.Etichetele unităţilor individuale de plasmă păstrate pentru amestecare şi fracţionare trebuie să fie în concordanţă cu prevederile monografiei din
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
Farmacopea Europeană „Plasma umană pentru fracţionare" (sau alte farmacopei relevante) şi trebuie să cuprindă cel puţin numărul de identificare al donării, numele şi adresa centrului de recoltare sau referinţe la serviciul pentru transfuzii de sânge responsabil de recoltare, numărul de lot al recipientului, temperatura de depozitare, volumul sau greutatea totală a plasmei, tipul de anticoagulant utilizat şi data de recoltare şi/sau separare.
22.În scopul reducerii riscului contaminării microbiologice a plasmei pentru fracţionare sau al introducerii materialelor străine, operaţiile de dezgheţare şi amestecare trebuie desfăşurate în zone curate, cel puţin de clasă D, iar personalul trebuie să poarte echipament adecvat şi, suplimentar mască pe faţă şi mănuşi. Metodele folosite pentru deschiderea pungilor, amestecare şi dezgheţare trebuie să fie monitorizate cu regularitate (de exemplu prin testarea încărcăturii microbiene).Cerinţele în ceea ce priveşte camera curată pentru toate operaţiile deschise trebuie să fie conforme cu cerinţele prevăzute în Anexa 1 a RBPF.
23.Trebuie puse la punct metode prin care să se facă clar deosebirea între produsele sau intermediarii care au fost supuşi procedeelor de îndepărtare sau inactivare a virusurilor şi cele care nu au fost supuse acestor procedee.
24.Validarea metodelor folosite pentru îndepărtarea sau inactivarea virusurilor nu trebuie să se desfăşoare în localuri şi cu echipamente de producţie pentru a nu expune fabricaţia de rutină oricărui risc de contaminare cu virusurile utilizate pentru validare.
Contraprobe
25.Pe cât posibil, contraprobele donărilor individuale trebuie depozitate asfel încât să uşureze orice procedură de trasabilitate. Aceasta, în mod normal, trebuie să fie responsabilitatea centrului de recoltare. Contraprobe din fiecare amestec de plasmă trebuie să fie depozitate în condiţii
Anexa 12 Fabricaţia produselor medicamentoase derivate din sânge şi plasmă umane
corespunzătoare pe o perioadă de cel puţin un an după data de expirare a produsului finit cu cea mai lungă perioadă de valabilitate.
Distrugerea sângelui, a plasmei sau a produselor intermediare respinse
26.Distrugerea sigură şi eficientă a produselor intermediare, a sângelui şi a plasmei trebuie să se facă conform unor proceduri bine puse la punct.
*
O.J. L 20321.7.1998 p.14
Anexa 13 Calificarea şi validarea
ANRXA 13
CALIFICAREA ŞI VALIDAREA
Principiu
1.Această Anexă descrie principiile calificării şi validării, care se aplică în fabricaţia produselor medicamentoase. Este o cerinţă a Regulilor de Bună Practică de Fabricaţie (RBPF), ca fabricanţii să identifice ce activităţi de validare sunt necesare pentru a menţine sub control aspectele critice ale operaţiilor specifice. Trebuiesc validate schimbările semnificative privind facilităţile, echipamentul şi procesele, care pot afecta calitatea produsului. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul şi extinderea validării.
Planificarea validării
2.Toate activităţile de validare trebuiesc planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuiesc clar definite şi documentate într-un Plan de validare (PV) sau documente echivalente.
3.PV trebuie să fie un document- rezumat scurt, concis şi clar.
4.PV trebuie să contină un minimum de informatii:
a)politica de valid' are; '
b)organizarea activităţilor de validare;
c)o prezentare, în rezumat, a facilităţilor, sistemelor, echipamentelor şi proceselor care vor fi validate;
d)tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale şi rapoarte;
e)planificări şi programe;
f)monitorizarea schimbărilor;
g)referiri la documentele existente.
5.În cazul unor proiecte mari, este necesară crearea de planuri de validare separate.
Anexa 13 Calificarea şi validarea
Documente
6.Trebuie să existe un un protocol scris prin care să se specifice cum va fi condusă calificarea şi validarea. Protocolul trebuie să fie verificat şi aprobat. Protocolul trebuie să menţioneze etapele critice şi criteriile de acceptabilitate.
7.Trebuie pregătit un raport care face referire la calificare şi/sau protocolul de validare, care să prezinte pe scurt rezultatele obţinute, comentarii asupra abaterilor observate, concluziile rezultate, incluzând recomandările pentru schimbările care se impun pentru a corecta deficienţele. Orice schimbare faţă de planurile prevăzute în protocolul stabilit anterior trebuie documentate cu justificările corespunzătoare.
8.După finalizarea unei calificări satisfăcătoare, trebuie aprobare oficială în scris, pentru urmatoarea etapă în calificare şi validare.
Calificarea
Calificarea proiectului
9.Primul element în validarea noilor facilităţi, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CP).
10.Trebuie demonstrată şi documentată, conformitatea proiectului cu RBPF.
Calificarea la instalare
11.Calificarea la instalare (CI) trebuie aplicată atât facilităţilor, sistemelor sau echipamentelor noi cât şi celor modificate.
12.CI trebuie să includă, cel puţin, următoarele:
a)instalarea echipamentului, a tubulaturii şi ţevilor, a utilităţilor şi instrumentelor prevăzute în proiecte şi specificaţii ;
b)colectarea şi verificarea instrucţiunilor de utilizare de la furnizor şi a cerinţelor de întreţinere;
c)cerinţele de calibrare;
d)verificarea materialelor de construcţie.
Calificarea funcţionării
13.Calificarea funcţionării (CF) trebuie să urmeze după calificarea la instalare.
14.CF trebuie să includă, cel puţin, următoarele:
a)teste care au rezultat din cunoaşterea proceselor, sistemelor şi a echipamentelor;
b)teste care să includă o condiţie (sau un set de condiţii) care să cuprindă limitele de funcţionare maxime şi minime, denumite uneori condiţiile „celui mai rău caz".
15.Efectuarea cu succes a calificării funcţionării trebuie să permită finalizarea calibrării, a procedurilor de funcţionare şi curăţare, instruirea operatorilor, a cerinţelor de întreţinere preventivă.
Aceasta trebuie să permită o aprobare oficială a facilităţilor, sistemelor şi a echipamentului.
Calificarea performanţei
16.Calificarea performanţei (CP) trebuie să urmeze după finalizarea reuşită a CI şi CF.
17.CP trebuie să includă, cel puţin, următoarele:
a)teste, folosind materiale din producţie, substituenţi calificaţi, sau produse simulate, care au rezultat din cunoaşterea procesului şi a facilităţilor, sistemelor sau echipamentului;
b)teste care să includă o condiţie, sau un set de condiţii, care să cuprindă limitele de operare maxime şi minime.
18.Deşi CP este descrisă ca operaţie separată, în unele cazuri poate fi necesar şi oportun să se desfăşoare împreună cu CF.
Calificarea facilităţilor, sistemelor şi echipamentelor aflate în uz
19.Pentru a susţine şi verifica parametrii de funcţionare şi limitele parametrilor critici ai echipamentului trebuie să existe dovezi disponibile. În plus, trebuie să existe documente scrise referitoare la
Anexa 13 Calificarea şi validarea
calibrări, curăţare, întreţinere preventivă, proceduri de operare şi de instruire a personalului, înregistrări ale activităţilor desfăşurate.
Validarea proceselor
Generalităti
'
20.Cerinţele şi principiile conturate în acest capitol se referă la fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniţială a proceselor noi, validarea ulterioară a proceselor modificate, şi revalidarea.
21.În mod normal, validarea procesului trebuie să fie terminată înaintea distribuţiei şi vânzării produsului medicamentos (validare prospectivă). În cazuri excepţionale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar să se valideze procesele în timpul producţiei de rutină (validare concomitentă). Procesele în desfăşurare de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectivă).
22.Facilităţile, sistemele şi echipamentele care vor fi folosite trebuie să fie calificate, iar metodele de testare analitică, trebuie să fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie să fie instruit corespunzător.
23.Facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă ele funcţionează încă într-un mod corespunzător.
Validarea prospectivă
24.Validarea prospectivă trebuie să includă, cel puţin, următoarele:
a)descrierea pe scurt a procesului;
b)rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;
c)lista echipamentelor/facilităţilor care trebuie să fie utilizate (incluzând echipamentul de măsurare/monitorizare/înregistrare), împreună cu statutul lor referitor la calibrare;
d)specificaţiile produsului finit, pentru eliberare;
e)lista metodelor analitice;
f)controalele interfazice propuse, cu criterii de acceptabilitate;
g)testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de acceptabilitate şi validarea analitică corespunzătoare;
h)plan de prelevare;
i)metode pentru înregistrarea şi evaluarea rezultatelor;
j)funcţii şi responsabilităţi;
k)calendarul propus.
25.Folosind acest proces definit (incluzând componentele specificate), pot fi produse în condiţii de rutină, un număr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numărul de cicluri de procese realizate şi observaţiile făcute ar trebui să fie suficiente pentru a permite extensia nomală a variaţiei şi stabilirea tendinţelor şi pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. În general, pentru validarea unui proces este considerată acceptabilă situaţia în care 3 serii/cicluri consecutive s-au finalizat, în parametrii aprobaţi.
26.Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie să fie identice ca mărime cu seria care va fi produsă la scară industrială.
27.Dacă se intenţionează vinderea seriilor fabricate pentru validare, condiţiile în care au fost produse trebuie să corespundă, în totalitate, cu cerinţele RBPF, incluzând rezultatul satisfăcător al procesului de validare şi cu autorizarea de punere pe piaţă.
Validarea concomitentă
28.În situaţii excepţionale, se poate accepta ca producţia de rutină să înceapă înainte ca programul de validare să se termine.
29.Decizia pentru efectuarea unei validări concomitente trebuie justificată, documentată şi aprobată de persoanalul autorizat.
30.Cerinţele documentaţiei pentru validarea concomitentă sunt aceleaşi cu cele specificate pentru validarea prospectivă.
Anexa 13 Calificarea şi validarea
Validarea retrospectivă
31.Validarea retrospectivă este acceptată numai în cazul proceselor de fabricaţie bine stabilite şi nu se recomandă când au fost recente schimbări în compoziţia produsului, în procedurile de operare sau echipament.
32.Validarea unor astfel de procese trebuie să se bazeze pe informaţii din istoricul produsului. Paşii urmaţi necesită pregătirea unui protocol specific şi raportarea rezultatelor datelor anterioare, care trebuie să conducă la concluzii şi recomandări.
33.Sursa datelor necesare pentru această validare trebuie să includă, dar nu să se limiteze la, înregistrările de fabricaţie şi de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de întreţinere a echipamentelor, înregistrările schimbărilor de personal, studii privind eficienţa procesului, date referitoare la produsul finit, incluzând tendinţele şi rezultatele stabilităţii în timpul conservării.
34.Seriile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate în perioada aleasă, incluzând oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaţiile şi trebuie să fie suficiente ca număr pentru a demonstra consecvenţa procesului de fabricaţie. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobele păstrate, pentru a obţine cantitatea necesară sau categoria de informaţii necesare pentru validarea retrospectivă.
35.În general, pentru validarea retrospectivă, trebuie să fie examinate datele a 10 până la 30 de serii consecutive, pentru a dovedi consecvenţa procesului. Dacă se justifică, se pot testa şi mai puţine serii.
Validarea curăt, irii
36.Validarea curăţirii trebuie făcută pentru a confirma eficacitatea procedurii de curăţare. Argumentaţia în alegerea limitelor urmelor de produs, de agent de curăţate şi de contaminare microbiană trebuie să se bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie să poată fi realizabile şi verificabile.
37.Trebuie să se folosească metode analitice validate a căror sensibilitate să permită detectarea reziduurilor sau contaminanţilor. Limita de detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fie suficient de sensibilă pentru a decela nivelul de reziduu sau contaminant acceptat.
38.În mod normal, trebuie validate numai procedurile de curăţare pentru suprafeţele echipamentelor care vin în contact cu produsul. Trebuie luate în consideraţie şi părţile echipamentului, care nu vin în contact cu produsul. Trebuie validate atât intervalele între utilizare şi curăţare cât şi cele dintre curăţare şi reutilizare. Trebuiesc determinate, intervalele şi metodele de curăţare .
39.În cazul produselor şi proceselor de fabricaţie similare, pentru procedurile de curăţare se acceptă selectarea unei game de produse şi procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaţia „celui mai rău caz", ţinându-se cont de punctele critice.
40.În mod normal, se vor efectua trei determinări consecutive, pentru procedurile de curăţare, care trebuie să fie reuşite pentru a dovedi că metoda este validată.
41.Testul „până este curat" nu se consideră o alternativă corespunzătoare pentru validarea curăţării.
42.Se pot utiliza, în mod excepţional, produse care simulează proprietăţile fizico'""chimice ale substanţelor care trebuie îndepărtate, în locul substanţelor respective, dacă aceste substanţe sunt toxice sau periculoase.
Controlul schimbărilor
43.Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie măsurile care trebuie luate, dacă se propun schimbări referitoare la o materie primă, component intermediar, echipament de producţie, mediul înconjurător procesului de producţie (sau locului de producţie), metoda de producţie sau de testare, sau orice altă schimbare care poate afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al
Anexa 13 Calificarea şi validarea
schimbărilor trebuie să fumizeze date suficiente, care să ofere siguranţa că procesul revizuit va duce la obţinerea unui produs de calitatea dorită, conform cu specificaţiile aprobate.
44.Toate schimbările care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate şi acceptate. Trebuie evaluat impactul schimbării facilităţilor, sistemelor şi echipamentelor asupra produsului, incluzând analiza riscului. Trebuie determinată necesitatea de recalificare şi revalidare şi extinderea acestora.
Revalidare
45.Periodic, facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele de fabricaţie, inclusiv curăţarea, trebuiesc evaluate pentru a se confirma că acestea rămân valabile. Acolo unde s-au făcut modificări nesemnificative fată de statutul validat, o revizuire a evidenţelor pentru a se stabili dac'ă facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele îndeplinesc cerinţele prescrise, este suficientă pentru revalidare.
Glosar
În cele ce urmează sunt definiţi termenii utilizaţi în această anexă, referitori la calificare şi validare, care nu apar în glosarul ghidului curent de BPF.
Analiza riscului
Metodă de evaluare şi caracterizare a parametrilor critici în funcţionarea unui echipament sau proces.
Calificarea funcţionării
Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilităţile sistemele şi echipamentele instalate sau modificate, funcţionează în limitele stabilite anticipat.
Calificarea la instalare
Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilităţile, sistemele şi echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat şi cu recomandările fabricantului.
Calificarea performanţelor
Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilităţile sistemele şi echipamentele conectate împreună, pot funcţiona la parametri reproductibili, conform metodelor aprobate şi a specificaţiilor produsului.
Calificarea proiectării
Verificarea, pe bază de documente, care atestă că proiectul propus pentru facilităţi, sisteme şi echipamente este corespunzător scopului propus.
Cazul cel mai rău
O condiţie, sau un set de condiţii care include limitele extreme ale procesului de fabricaţie şi circumstanţele, prevăzute în procedurile standard operatorii, care oferă cea mai mare şansă de eşec a procesului sau a produsului, în comparaţie cu condiţiile ideale. Astfel de condiţii nu trebuie să inducă neapărat un eşec de proces sau produs.
Controlul schimbărilor
Sistem oficial prin care reprezentanţi calificaţi aparţinând unor discipline specifice revăd schimbările propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilităţilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei intervenţii care ar asigura şi dovedi că sistemul este menţinut în starea validată.
Product,ie simulată
Un proces care aproximează strâns caracteristicile fizice sau/şi chimice (ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH) ale produsului supus validării. În multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisfăcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.
Revalidarea
O repetare a procesului de validare pentru a avea certitudinea că schimbările în proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de
Anexa 13 Calificarea şi validarea
monitorizare a schimbărilor, nu afectează negativ caracteristicile procesului şi calitatea produsului.
Sistem
Un grup de echipamente folosite în acelaşi scop.
Validarea concomitentă
Validarea realizată în timpul fabricaţiei de rutină a produselor fabricate pentru vânzare.
Validarea cură,tirii
Validarea curăţirii este dovada, pe bază de documente, a faptului că o procedură de curăţenie aprobată va furniza echipament corespunzător pentru fabricarea produselor medicamentoase.
Validarea procesului
Evidenţa, pe bază de documente care să ateste că procesul, desfăşurat la parametrii stabiliţi, se desfăşoară eficient şi reproductibil pentru ca produsele medicamentoase să se încadreze în specificaţiile şi atributele de calitate prestabilite.
Validarea prospectivă
Validarea desfăşurată înaintea începerii rutină a produselor, pentru vânzare.
activitătii de fabricatie de
' '
Validarea retrospectivă
Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaţie, testare şi controlul sene1.
Anexa 14 Eliberarea parametrică
ANRXA 14
ELIBERAREA PARAMETRICĂ (PARAMETRIC RELEASE)
Principiu
Definiţia termenului de Eliberare Parametrică, utilizat în această anexă, se bazează pe cea propusă de Organizaţia Europeană pentru Calitate: ,,Un sistem de eliberare a seriei fabricate care conferă siguranţa că produsul este de calitatea intenţionată şi care se bazează pe colectarea de informaţii pe parcursul procesului de fabricaţie şi pe conformitatea cu cerinţele specifice ale Bunei Practici de Fabricaţie referitoare la Eliberarea Parametrică ".
Eliberarea parametrică trebuie să se conformeze cerinţelor de bază ale B.P.F., anexelor corespunzătoare şi următoarelor prevederi.
Eliberarea parametrică
1; Este recunoscut faptul că un set cuprinzător de teste şi controale interfazice poate fumiza o siguranţă mai mare că produsul finit va îndeplini specificaţia, decât simpla testare a produsului finit.
2.Eliberarea parametrică poate fi autorizată pentru anumiţi parametri specifici ca o metodă alternativă la testarea de rutină a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametrică trebuie acordată, refuzată sau retrasă de către autoritatea competentă pentru evaluare şi inspecţie B.P.F..
Eliberarea parametrică pentru produsele sterile
3.Această secţiune se referă numai la eliberarea de rutină a produselor finite fără să se facă testul de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este ·
Anexa 14 Eliberarea parametrică
întemeiată pe baza demonstrării cu succes a faptului că au fost îndeplinite condiţii de sterilizare predeterminate, validate.
4.Un test de sterilitate conferă numai posibilitatea de a detecta un eşec major al sistemului de asigurare a sterilităţii din cauza limitării statistice a metodei.
5.Eliberarea Parametrică poate să fie autorizată dacă datele care demonstrează corecta procesare a seriei conferă certitudinea că s-a respectat procesul proiectat şi validat pentru a asigura sterilitatea produsului.
6.În prezent, eliberarea parametrică poate fi aprobată numai pentru produse sterilizate în recipientul final.
7.Metodele de sterilizare care utilizează abur, căldură uscată şi radiaţii ionizante, în acord cu cerinţele Farmacopeei Europene, pot fi luate în consideraţie pentru eliberarea parametrică.
8.Nu este de dorit ca un produs complet nou să facă obiectul Eliberării Parametrice deoarece necesită o perioadă mai lungă de evaluare a testului de sterilitate ca parte a criteriului de acceptabilitate. Pot exista cazuri în care un produs nou este numai o variaţie minoră, din punctul de vedere al asigurării sterilităţii, putând fi considerate relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse.
9.Trebuie efectuată o analiză a riscului sistemului de asigurare a sterilităţii, focalizată pe o evaluare a eliberării produselor înainte de sterilizare.
10.Fabricantul trebuie să aibă o experienţă îndelungată în respectarea R.B.P.F.
11.La evaluarea conformitătii cu R.B.P.F. trebuie luate în considerare datele
despre seriile produsului' înainte de sterilizare şi rezultatele testelor de
Anexa 14 Eliberarea parametrică
sterilitate efectuate pe produsul în cauză, comparativ cu produsele obţinute prin acelaşi sistem de asigurare a calităţii sau unul similar.
12.În mod normal, la locul de producţie şi sterilizare trebuie să fie prezenţi un inginer cu experienţă, calificat în asigurarea sterilităţii şi un microbiolog calificat.
13.Proiectarea şi validarea iniţială a produsului trebuie să confere menţinerea siguranţei integrităţii procesului în toate condiţiile relevante.
14.Sistemul de control al schimbării necesită revizuirea schimbării de către personalul de asigurare a sterilizării.
15.Trebuie să existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologică a produsului înainte de sterilizare.
16.Nu trebuie să existe nici o posibilitate de amestecare între produsele sterilizate şi cele nesterilizate. Barierele fizice sau sistemele electronice validate pot fumiza o astfel de siguranţă.
17.Înregistrările sterilizării trebuie verificate în ceea ce priveşte conformitatea cu specificaţiile, de cel puţin 2 sisteme independente. Aceste sisteme pot fi 2 persoane sau un sistem computerizat validat şi o persoană.
18.Următoarele aspecte adiţionale trebuie confirmate înainte de eliberarea fiecărei serii de produs.
–Toate întreţinerele planificate şi verificările de rutină au fost realizate în sterilizatorul utilizat.
–Toate reparaţiile şi modificările au fost aprobate de către inginerul de asigurare a sterilităţii şi de către microbiolog.
–Toate instrumentele au fost calibrate.
–Sterilizatorul are o validare corespunzătoare pentru încărcătura de produs procesată.
Anexa 14 Eliberarea parametrică
19.După ce eliberarea parametrică a fost acordată, deciziile de eliberare sau respingere a unei serii trebuie să se bazeze pe specificaţiile aprobate. Neconformitatea cu specificaţia pentru eliberarea parametrică nu poate fi anulată de trecerea testului de sterilitate.
Glosar
Eliberarea Parametrică
Un sistem de eliberare a seriei fabricate care conferă siguranţa că produsul este de calitatea intenţionată şi care se bazează pe colectarea de informaţii pe parcursul procesului de fabricaţie şi pe conformitatea cu cerinţele specifice ale Bunei Practici de Fabricaţie referitoare la Eliberarea Parametrică
Sistemul de asigurare a sterilităţii.
Suma totală a măsurilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate final aceastea includ în general următoarele etape:
a)Proiectarea produsului.
b)Cunoaşterea şi, dacă este posibil, controlul microbiologic al materiilor prime şi a adjuvanţilor de proces (de exemplu gazele şi lubrifianţii).
c)Controlul contaminării procesului de fabricaţie pentru a evita pătrunderea şi multiplicarea microorganismelor în produs. Acest lucru este în general realizat prin curăţarea şi igienizarea suprafeţelor de contact cu produsul, prevenirea contaminării aeriene prin manipulare în camere curate, includerea limitelor de timp pentru controlul procesului şi, dacă este cazul, etape de filtrare.
d)Prevenirea intersectării fluxurilor de produse sterile şi ne-sterile.
e)Menţinerea integrităţii produsului.
f)Procesul de sterilizare.
g)Ansamblul Sistemului Calităţii care conţine Sistemul de Asigurare a sterilităţii, de exemplu controlul schimbării, instruire, proceduri scrise, verificările eliberării, întreţinerea preventivă planificată, modul de analiză al eşecurilor, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea, etc.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
ANRXA 15
CERTIFICAREA DE CĂTRE PERSOANA CALIFICATĂ ŞI ELIBERAREA SERIEI
1.Scop
1.1.Această Anexă a R.B.P.F. pentru produse medicamentoase constituie un ghid privind certificarea de către o Persoană Calificată (P.C.) şi eliberarea seriei pentru produsele medicamentoase care deţin o autorizaţie de punere pe piaţă sau sunt destinate exportului. Cerinţele legislative relevante sunt incluse în reglementările naţionale în vigoare.
1.2.Anexa se referă în special la acele cazuri în care o serie are diferite etape de fabricaţie sau testare efectuate în locuri diferite sau de către producători diferiţi şi în cazul în care o serie de produs intermediar sau vrac este divizată în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se referă şi la eliberarea seriilor importate de către România indiferent dacă există sau nu un acord de recunoaştere mutuală între România şi ţara exportatoare. Acest ghid se poate aplica de asemenea şi produselor medicamentoase de investigaţie pentru care pot exista prevederi legale specifice şi mai ales Anexa 11 a acestor reguli.
1.3.Această anexă nu descrie toate acordurile posibile care sunt acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se referă la eliberarea seriei de către autoritatea competentă pentru anumite produse din sânge sau imunologice în acord cu reglementările naţionale.
1.4.Prevederile de bază referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de către Autorizaţia sa de punere pe piaţă. Aceste prevederi nu pot fi substituite de prezenta Anexă.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
2.Principiu
2.1.Fiecare serie de produs finit trebuie să fie certificată de către o P.C. din România înainte de a fi eliberată pentru vânzare în ţară sau pentru export.
2.2.Scopul controlării seriei în acest fel este:
–de a asigura că seria a fost fabricată şi verificată în acord cu cerinţele autorizaţiei sale de punere pe piaţă, principiilor şi liniilor directoare ale
R.B.P.F. şi oricăror alte cerinţe legale, înainte de a fi pusă în vânzare şi,
–în cazul în care o deficienţă trebuie să fie investigată sau o serie să fie retrasă, de a asigura identificarea cu uşurinţă a P.C. care a certificat seria şi a înregistrărilor corespunzătoare.
3.Introducere
3.1 Fabricaţia, incluzând controlul calităţii, unei serii de produs medicamentos· are loc în etape care pot fi efectuate în locuri diferite şi de către fabricanţi diferiţi. Fiecare etapă trebuie efectuată în acord cu respectiva autorizaţie de punere pe piaţă, cu R.B.P.F. şi cu legislaţia naţională în vigoare şi trebuie luată în considerare de către P.C. care certifică seria de produs finit înainte de eliberarea pe piaţă.
3.2 Totuşi, în industrie nu este totdeauna posibil ca o singură P.C. să fie implicată de aproape în fiecare etapă de fabricaţie. În consecinţă, P.C. care certifică o serie de produs finit se poate baza parţial pe sfatul şi deciziile altor persoane responsabile. Înainte de a face acest lucru trebuie să se asigure că încrederea sa este bine fundamentată, fie prin cunoaşterea personală fie prin confirmarea de către o altă P.C. din cadrul unui sistem al calităţii care a fost acceptat.
3.3 Atunci când anumite etape de fabricaţie nu au loc în România şi au loc în state nemembre ale CE este o cerinţă ca fabricaţia şi controlul să fie în
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
acord cu autorizaţia de punere pe piaţă, ca fabricantul să fie autorizat în acord cu legile statului respectiv şi ca fabricaţia să se facă în conformitate cu R.B.P.F. cel puţin echivalente cu cele din România.
3.4 Anumite cuvinte utilizate în această anexă au anumite sensuri atribuite aşa cum sunt definite în glosar.
4.Generalităti
'
4.1 O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaţie, import, testare şi depozitare înainte de eliberare, efectuate în locuri diferite. Fiecare loc trebuie să fie aprobat prin una sau mai multe autorizaţii de fabricaţie şi trebuie să aibă la dispoziţia sa cel puţin o P.C. Indiferent de numărul de locuri implicate, corecta fabricaţie a unei anumite serii de produs, trebuie să fie responsabilitatea totală a P.C. care certifică eliberarea produsului finit.
4.2 P.C. care certifică o serie de produs finit înainte de eliberare poate face acest lucru pe baza cunoaşterii personale a tuturor facilităţilor şi procedurilor utilizate, pe expertiza persoanelor implicate şi pe sistemul calităţii în cadrul căruia operează acestea. Alternativ, P.C. se poate baza pe confirmarea de către una sau mai multe Persoane Calificate a respectării în diferitele etape intermediare de fabricaţie a sistemului calităţii acceptat.
Această confirmare de către o altă P.C. trebuie să fie documentată şi trebuie să identifice clar aspectele care au fost confirmate. Trebuie să existe un acord scris care să definească acest caz.
4.3 Acordul menţionat mai sus este necesar ori de câte ori o P.C. doreşte să se bazeze pe confirmarea altei P.C. Acordul trebuie să fie în conformitate cu Capitolul 7 al acestor Reguli. P.C. care certifică seria de produs finit trebuie să se asigure că prevederile acordului au fost verificate. Forma acestui acord trebuie să fie adecvată relaţiei dintre părţi; de exemplu o procedură standard de operare în cadrul companiei sau un contract oficial între companii diferite chiar dacă acestea fac parte din acelaşi grup.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
4.4 Acordul trebuie să includă obligaţia furnizorului unui produs vrac sau intermediar de a anunţa beneficiarul asupra oricăror deviaţii, rezultate în afara specificaţiilor, nerespectarea RBPF, investigaţii, reclamaţii, sau alte probleme care trebuie luate în considerare de către P.C. care este responsabilă cu certificarea seriei de produs finit.
4.5 Atunci când pentru îmegistrarea certificării şi pentru eliberarea seriei se foloseşte un sistem computerizat, trebuie ţinut cont de Anexa 9 a acestor Reguli.
4.6 Seriile de produse medicamentoase importate din ţări nemembre CE trebuie eliberate de către o P.C. aparţinând statului nemembru CE care certifică eliberarea seriei.
4.7 Indiferent de acordurile existente privind certificarea şi eliberarea seriei, trebuie întotdeauna să fie fie posibilă identificarea şi retragerea fără întârzieri a produselor care pot deveni periculoase printr-o
deficientă de calitate a seriei.
'
5.Testarea seriei şi eliberarea produselor fabricate în România
5.1 Fabricaţia se face într-un singur loc autorizat
Atunci când fabricaţia are loc într-un singur loc, efectuarea anumitor verificări şi controale poate fi delegată altora, dar P.C. din acel loc care certifică seria de produs finit trebuie în mod normal să aibă responsabilitatea aceasta în cadrul unui sistem al calităţii definit. Alternativ, totuşi P.C. poate lua în considerare confirmarea etapelor intermediare de către alte P.C. din acel loc, care sunt responsabile pentru acele etape.
5.2 Diferite etape de fabricaţie se face în locuri diferite în cadrul aceleiaşi companu
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
Atunci când diferite etape de fabricaţie se fac în locuri diferite în cadrul aceleiaşi companii (care pot face sau nu obiectul aceleiaşi autorizaţii de fabricaţie), o P.C. trebuie să fie responsabilă pentru fiecare etapă. Certificarea seriei de produs finit trebuie făcută de o P.C. a deţinătorului autorizaţiei de fabricaţie responsabil pentru eliberarea seriei pe piaţă, care îşi poate asuma personal responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare confirmarea primelor etape de către P.C responsabile pentru acele etape.
5.3 Anumite etape intermediare sunt contractate unei alte companii
Atunci când una sau mai multe etape de fabricaţie şi control pot fi contractate unui det,inător de autorizat,ie de fabricat,ie într-o altă companie, o P.C. a furnizorului de contract poate lua în considerare confirmarea etapelor relevante de către o P.C. a beneficiarului de contract, dar este responsabilă să se asigure că această activitate se efectuează conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificată de o P.C. a det,inătorului autorizat,iei de fabricat,ie responsabil cu eliberarea seriei pe piaţă.
5.4 Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaţii de punere pe piaţă.
5.4.1 O alternativă este ca o P.C. a det,inătorului autorizat,iei de fabricaţie a seriei de produs vrac să certifice toate seriile de produs finit înainte de eliberare lor pe piaţă. Făcând acest lucru, poate, fie să-şi asume responsabilitatea tuturor etapelor de fabricaţie, fie să ia în considerare confirmarea obţinerii produselor finite de către P.C de la locul de obţinere a acestora.
5.4.2 O altă alternativă este ca certificarea fiecărei serii de produs finit înainte de punerea în vânzare să fie efectuată de o P.C. a fabricantului care a efectuat operaţia finală de obţinere a produsului finit. În această situaţie P.C., fie îşi asumă
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de către o P.C. a fabricantului seriei vrac.
5.4.3 În toate situaţiile de obţinere a produselor finite în locuri diferite sub o singură autorizaţie de fabricaţie, trebuie să existe o persoană, în mod normal P.C. a fabricantului seriei de produs vrac, care are toată responsabilitatea pentru eliberarea seriilor de produs finit derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este să să se informeze asupra tuturor problemelor de calitate ale seriilor de produs finit şi să coordoneze orice acţiuni necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac.
În situaţia în care numerele de serie ale produsului vrac nu sunt aceleaşi cu ale produselor finite, trebuie să existe o legătură documentată între cele două numere astfel încât să se poată stabili istoricul.
5.5 Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaţii de punere pe piaţă diferite. Acest lucru se poate întâmpla de exemplu atunci când o un fabricant achiziţionează produse vrac le ambalează şi eliberează pentru vânzare sub autorizaţia sa de punere pe piaţă.
5.5.1 O P.C. a fabricantului care face ambalarea şi care certifică seria de produs finit poate, fie să-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie să ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de către o P.C. a fabricantului de produs vrac.
5.5.2 Orice problemă identificată în orice serie de produs finit care ar putea apărea în seria de produs vrac trebuie comunicată P.C. responsabilă pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie să ia toate măsurile necesare cu impact asupra tuturor seriilor de produs finit fabricate din seria de produs vrac suspectată. Această măsură trebuie definită într-un acord scris.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
5.6 O serie de produs finit este achiziţionată şi eliberată pe piaţă de către un deţinător de autorizaţie de fabricaţie în acord cu propria autorizaţie de punere pe piaţă. Acestă situaţie se aplică, de exemplu, atunci când o companie care furnizează produse generice şi deţine o autorizaţie de punere pe piaţă pentru un produs fabricat de altă companie, achiziţionează produse finite care nu au fost certificate conform propriei autorizaţii de punere pe piaţă şi le eliberează sub autorizaţia sa de fabricaţie în acord cu propria autorizaţie de punere pe piaţă.
În această situaţie o P.C. a cumpărătorului trebuie să certifice seria de produs finit înainte de eliberare. Făcând acest lucru poate, fie să-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie să ia în considerare confirmarea seriei de către o P.C. a vânzătorului.
5.7 Laboratorul de control al calităţii şi locul de fabricaţie deţin autorizaţii diferite
O P.C. care certifică o serie de produs finit poate, fie să-şi asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie să ia în considerare confirmarea de către o altă P.C a testelor şi rezultatelor. În absenţa unei astfel de confirmări, P.C. trebuie să deţină cunoştinţe solide referitoare la controlul de laborator şi procedurile sale relevante pentru produsul finit pe care îl certifică.
6.Testarea şi eliberarea seriei produselor importate dintr un stat nemembru CEI PIC/S
6.l Generalităti
'
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de către un importator aşa cum este definit în glosarul acestei Anexe.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
6.1.2 Fiecare serie de produs finit importată trebuie să fie certificată de o
P.C. a importatorului înainte de eliberarea pentru vânzare în CE/AEE.
6.1.3 Probe din toate seriile de produse importate din alte ţări decât cele membre CE/ PIC/S trebuie testate în România înainte de certificarea seriilor de produs finit de către o P.C..
6.1.4 Îndrumările din această secţiune trebuie de asemenea să se aplice unde este cazul şi importului produselor intermediare.
6.2 O serie întreagă sau o parte a unei serii dintr-un produs medicamentos este importată
O serie întreagă sau o parte dintr-o serie trebuie să fie certificată de o
P.C. a importatorului înainte de eliberare. Această P.C. poate lua în considerare confirmarea verificării, prelevării sau testării seriei importate de către o P.C. a altui deţinător de autorizaţie de fabricaţie (de ex. din CE/AEE).
6.3 O parte a seriei de produs finit este importată după ce o altă parte a aceleiaşi serii afost importată anterior la acelaşi sau într-un loc diferit.
6.3.1 O P.C. a importatorului care primeşte o parte ulterioară a seriei poate lua în considerare testarea şi certificarea P.C. care a eliberat prima parte a seriei. În această situaţie, P.C. trebuie să se asigure, cu dovezi, că cele două părţi provin întradevăr din aceeaşi serie, că cea de-a doua parte a fost transportată în aceleaşi condiţii cu prima şi că probele testate sunt reprezentative pentru întreaga serie.
6.3.2 Condiţiile din paragraful 6.3.l sunt cel mai probabil întâlnite atunci când fabricantul din statul nemembru şi importatorul(importatorii) din România aparţin aceleiaşi organizaţii care operează în cadrul unui sistem al calităţii al corporaţiei. Dacă P.C. nu poate asigura respectarea condiţiilor din
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
paragraful 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratată ca o serie separată.
6.3.3 Când sunt eliberate părţi diferite ale unei serii faţă de aceeaşi autorizaţie de punere pe piaţă, o persoană, în mod normal P.C. a importatorului primei părţi a seriei, trebuie să-şi asume întreaga responsabilitate de a asigura că sunt păstrate înregistrări referitoare la importul tuturor părţilor din acea serie şi că distribuţia tuturor părţilor seriei este unnărită în România. P.C. trebuie atenţionată cu privire la orice probleme de calitate raportate în legătură cu orice parte a seriei şi trebuie să coordoneze orice acţiuni necesare referitoare la aceste probleme şi rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între toţi importatorii implicaţi.
6.4 Locul de prelevare a probelor pentru testare în România.
6.4.1 Probele trebuie să fie reprezentative pentru serie şi să fie testate în România. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea de probe să fie făcută în timpul procesării în statul nemembru. De exemplu, probe pentru testarea sterilităţii pot fi prelevate cel mai bine în timpul operaţiei de umplere. Totuşi pentru a reprezenta o serie după depozitare şi transport, trebuie luate probe şi după primirea seriei în România.
6.4.2 Atunci când se prelevează probe în statul nemembru, acestea trebuie să fie transmise în aceleaşi condiţii ca şi seria pe care o reprezintă, sau, dacă sunt transmise separat, trebuie să se demonstreze că probele sunt încă reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea şi monitorizarea condiţiilor de depozitare şi transport. Atunci când o P.C. doreşte să se bazeze pe testarea probelor prelevate în statul nemembru, acest lucru trebuie justificat prin mijloace tehnice.
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
7.Sarcinile de rutină ale Persoanei Calificate
7.1 Înainte de certificarea unei serii în vederea eliberării, P.C. trebuie să se asigure, ţinând cont de îndrumările anterioare, ca cel puţin următoarele cerinţe au fost întrunite:
a)seria şi fabricaţia sa sunt în acord cu prevederile autorizaţiei de punere pe piaţă (inclusiv autorizaţia necesară pentru import unde este cazul);
b)fabricaţia s-a efectuat în acord cu R.B.P.F. sau, în cazul unei serii importate dintr-un stat nemembru, în acord cu R.B.P.F. cel puţin echivalente cu UE BPF.
c)procesul de fabricaţie şi metodele de testare au fost validate; s-au luat în considerare condiţiile actuale de producţie şi înregistrările fabricaţiei;
d)orice deviaţii sau schimbări planificate în producţie sau controlul calităţii au fost autorizate de persoane responsabile în acord cu un sistem definit. Orice schimbări care necesită variaţii ale autorizaţiilor de punere pe piaţă sau de fabricaţie au fost anunţate şi autorizate de autoritatea competentă;
e)toate verificările şi testările necesare au fost efectuate, incluzând orice prelevări, inspecţie, teste şi verificări suplimentare iniţiate datorită deviaţiilor sau schimbărilor planificate;
f)toată documentaţia de fabricaţie şi control necesară a fost completată şi aprobată de persoanele autorizate pentru acest scop;
g)toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a calităţii;
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
h)în plus, P.C. trebuie să ţină seama şi de alţi factori relevanţi pentru calitatea seriei.
O P.C. poate avea şi alte sarcini suplimentare, în acord cu legislaţia naţională sau procedurile administrative.
7.2 O P.C. care confirmă respectarea unei etape intermediare de fabricaţie, aşa cum se descrie în paragraful 4.3, are aceleaşi obligaţii ca cele menţionate mai sus referitor la acea etapă, cu excepţia cazului în care există alte prevederi în acordul dintre Persoanele Calificate.
7.3 O P.C. trebuie să fie la curent cu toate noutăţile privind progresul tehnic şi ştiinţific şi în ceea ce priveşte schimbările în managementul calităţii referitoare la produsul pe care îl certifică.
7.4 Dacă o P.C. este desemnată să certifice o serie dintr-un produs cu care nu este familiarizată, de exemplu deoarece fabricantul pentru care lucrează introduce o nouă gamă de produse sau deoarece începe să lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai întâi să se asigure că are cunoştinţele şi experienţa relevante pentru a îndeplini această sarcină.
8.Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din această anexă sunt utilizate cu un anumit înţeles definit mai jos. De asemenea, trebuie să se facă referire şi la Glosarul din partea principală a R.B.P.F.
Serie de produs vrac: o serie de produs, cu mărimea descrisă în dosarul de autorizare de punere pe piaţă, fie gata pentru ambalare în recipientele finale, fie în recipiente individuale gata pentru ambalare în ambalajele finale. (O serie de produs vrac poate, de exemplu, să fie o cantitate vrac
Anexa 15 Certificarea de către Persoana Calificată şi Eliberarea Seriei
dintr-un produs lichid, o formă solidă dozată cum sunt comprimatele sau capsulele, sau fiole umplute).
Certificarea unei serii de produs finit: certificarea într-un registru sau un document echivalent de către P.C. definită în legislaţia naţională, înainte ca o serie să fie eliberată pentru vânzare sau distribuţie.
Confirmare: o declaraţie scrisă care atestă că un proces sau o testare au fost efectuate în acord cu R.B.P.F. şi cu autorizaţia de punere pe piaţă relevantă, aşa cum se menţionează în acordul scris cu P.C. responsabilă cu certificarea seriei de produs finit înainte de eliberare.
Serie de produs finit: o serie de produs în ambalajul final pentru eliberarea pe piaţă.
Importator: deţinătorul unei autorizaţii conform legislaţiei naţionale în vigoare pentru importul produselor medicamentoase din state nemembre.
Persoană Calificată (P.C.): persoana definită conform legislaţiei în vigoare.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
| ANRXA | 16 | ||||
| REGULI | DE | BUNĂ | PRACTICĂ | DE | FABRICAT, IE |
PENTRU SUBSTANT, E FARMACEUTICE ACTIVE
1.Introducere
1.1 Obiectiv
Acest document (Reguli) serveşte ca ghid în ceea ce priveşte buna practică de fabricaţie (BPF) a substanţelor farmaceutice active (SFA) într-un sistem corespunzător de management al calităţii. De asemenea, este menit să asigure că substanţele farmaceutice active îndeplinesc cerinţele de calitate şi puritate pe care le presupun sau pe care trebuie să le aibă.
În aceste reguli, termenul „fabricaţie" include toate operaţiile de recepţie a materialelor, producţie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calităţii, eliberare, depozitare şi distribuţie a substanţelor farmaceutice active şi controalele asociate. În aceste Reguli termenul
„trebuie" indică recomandări care se aplică în afara cazului când se dovedeşte că sunt inaplicabile sau sunt înlocuite de alte recomandări care se demonstrează că, conduc la un nivel de asigurarea calităţii cel puţin echivalent
Ghidul, în ansamblu, nu face referiri la aspectele de protecţie a personalului angajat în fabricaţie şi nici la aspectele de protecţie a mediului. Aceste controale sunt responsabilităţile inerente ale fabricantului şi sunt guvernate de legi naţionale.
Ghidul nu îşi propune să definească cerinţele de autorizare sau să modifice cerinţele farmacopeei. Acest ghid nu afectează abilitatea autorităţii de reglementare responsabilă de a stabili cerinţe specifice de autorizare privind substant,ele farmaceutice active în contextul autorizat,iilor de fabricat,ie/de punere pe piaţă sau propunerilor de noi medicamente. În documentele de autorizare toate obligaţiile trebuie satisfăcute.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
1.2 Domenii de aplicare
Pe plan mondial, materiile pot varia în ceea ce priveşte clasificarea oficială ca SFA. Când o materie este clasificată drept SFA în regiunea sau ţara în care este fabricată sau folosită într-un produs medicamentos, trebuie să fie fabricată în conformitate cu aceste Reguli.
1.3 Scop
Aceste Reguli se aplică la fabricaţia substanţelor farmaceutice active pentru utilizarea în produse medicamentoase de uz uman. Se aplică la fabricaţia substanţelor farmaceutice active sterile numai până în faza anterioară celei de sterilizare a substanţei. Sterilizarea şi fabricaţia aseptică a substanţelor farmaceutice active sterile nu sunt prevăzute în aceste reguli, dar trebuie să se efectueze conform ghidului BPF pentru produse medicamentoase elaborat de
autoritatea natională.
'
Acest Ghid se referă la substanţele farmaceutice active care sunt fabricate prin sinteză chimică, extracţie, culturi de celule/fermentaţie, prin recuperare din surse naturale sau prin orice combinaţie a acestor procese. Îndrumări specifice pentru fabricaţia substanţelor farmaceutice active din culturi de celule/fermentaţie sunt cuprinse în Secţiunea 18.
Din aceste Reguli sunt excluse toate SFA pentru vaccinuri, pentru celule întregi, pentru sânge total şi plasmă, pentru derivate din sânge şi din plasmă (plasmă fracţionată) şi pentru terapia genetică. Totuşi, regulile cuprind SFA care sunt fabricate folosind sânge sau plasmă ca materii prime. Substraturile de celule (celule provenind de la mamifere, plante, insecte sau celule microbiene, ţesuturi sau părţi din animale, inclusiv animale transgenice) şi primele etape ale procesului pot face subiectul BPF, dar nu sunt cuprinse în acest Ghid.
În plus, Ghidul nu se aplică gazelor medicinale, produselor medicamentoase vrac ambalate şi aspectelor de fabricaţie/control specifice produselor radiofarmaceutice.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
medicamentoase pentru studii clinice (produse medicamentoase pentru investigaţie clinică).
O „materie primă pentru SFA" este o materie primă, produs intermediar, sau o altă SFA care este folosită în producerea unei SFA şi care este încorporată ca un fragment structural important în structura SFA. O „materie primă pentru SFA" poate fi un material achiziţionat de la unul sau mai mulţi furnizori sub contract sau acord comercial, sau produs propriu. ,,Materiile prime pentru SFA'' au proprietăţi chimice şi structură definite.
Producătorul trebuie să argumenteze documentat momentul în care începe fabricaţia SFA. Pentru procesele de sinteză acest moment este cunoscut ca punctul în care materiile prime pentru SFA sunt introduse în proces. Pentru alte procese (ex. fermentaţie, extracţie, purificare etc) momentul trebuie stabilit în funcţie de fiecare caz. Tabelul 1 oferă îndrumări asupra momentului la care „materia primă pentru SFA'' este de obicei introdusă în proces.
Din acest moment, BPF corespunzătoare, aşa cum este definită în acest Ghid, trebuie aplicată etapelor de fabricaţie a acestor produse intermediare şi/sau SFA. Aceasta va include validarea etapelor critice din proces care au impact asupra calităţii SFA. Trebuie menţionat faptul că, dacă un producător alege să valideze o etapă din proces, nu înseamnă neapărat că etapa este critică.
Recomandările din acest document se aplică de obicei etapelor marcate cu gri în Tabelul 1. Nu înseamnă că toate etapele trebuie să fie parcurse. Rigurozitatea BPF în fabricaţia SFA(e) trebuie să crească pe măsură ce procesul înaintează, de la primele etape către etapele finale, purificare şi ambalare. Procesarea fizică a SFA(e), precum granularea, acoperirea sau modificarea fizică a mărimii particulelor (ex. mărunţire, micronizare) trebuie să se desfăşoare cel puţin după standardele acestor Reguli.
Aceste Reguli de BPF nu se aplică etapelor anterioare introducerii materiei prime pentru SFA definite.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
TABELUL 1: Aplicaţiile acestui Ghid la fabricaţia SFA.
Tipul de fabricatie Fabricaţia chimică
Aplicaţia acestui Ghid la etapele (figurate în gri) utilizate în acest ti de fabricatie.
materiei prime pentru SFA
SFA provenind Colectarea din surse organelor,
animale fluidelor sau ţesuturilor
SFA extrase din Colectarea surse vegetale plantelor
Tăiere, amestecare şi/sau procesare initială Tăiere şi extracţie(i) iniţială(e)
Extracte vgetale Colectarea folosite ca SFA plantelor
SFA alcătuite din plante mărunţite sau ulverizate Biotehnologie: Fermentaţie/cult ură de celule
Tăiere şi extracţie(i) initială e Tăiere/mărunţi re
Fermentaţia
„clasică" pentru a produce o SFA
Colectarea plantelor şi/sau cultivarea şi recoltarea Stabilirea băncii standard de celule şi a băncii de celule de lucru Stabilirea băncii de
celule celule
2.Managementul calităţii
2.1 Principii
2.10.Calitatea trebuie să fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate în fabricatie.
'
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
2.1 J. Fiecare fabricant trebuie să stabilească, să documenteze şi să implementeze un sistem eficient pentru asigurarea calităţii, care implică participarea activă a conducerii şi a personalului din fabricaţie.
2.U. Sistemul pentru asigurarea calităţii trebuie să cuprindă structura organizatorică, procedurile, procesele şi resursele, cât şi activităţile necesare care să asigure că SFA va satisface specificaţiile de calitate şi puritate stabilite. Toate activităţile asociate trebuie să fie definite şi documentate.
2.1 ,3. Trebuie să existe o Unitate a Calităţii, care este independentă de producţie şi care îndeplineşte responsabilităţile Asigurării Calităţii (AC) şi ale Controlului Calităţii (CC). Aceasta poate fi sub forma unităţilor separate de AC •şi CC sau a unei singure unităţi sau a unui grup, în funcţie de mărimea şi structura organizaţiei.
2.1.4.Trebuie specificate persoanele autorizate să elibereze SFA(e) ş1 produsele intermediare.
2.1.5.Toate activităţile legate de calitate trebuie înregistrate în momentul când se desfăşoară.
2.16.Orice deviatie de la procedurile stabilite trebuie documentată şi argumentată. Abaterile critice trebuie investigate, iar investigaţiile şi concluziile lor trebuie documentate.
2.1.7.Nici o materie nu trebuie eliberată sau folosită înaintea completării satisfăcătoare a evaluării de către unitatea(ţile) de calitate, dacă nu există un sistem corespunzător care să permită această folosire (ex. eliberarea în carantină, descrisă în Secţiunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau a produselor intermediare până la completarea evaluării).
2.t8. Trebuie să existe proceduri care să anunţe la timp managementul responsabil despre inspecţii, deficienţe serioase de BPF, defecte ale produsului şi acţiuni înrudite (ex. reclamaţii legate de calitate, rechemări, acţiunile autorităţilor de reglementare, etc).
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
2.2.Responsabilităţi ale Unităţii(lor) de Calitate.
2.2 J). Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să fie implicată(e) în toate problemele legate de calitate.
2.2 ,1. Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să verifice şi să aprobe toate documentele corespunzătoare referitoare la calitate.
2.22.Principalele responsabilităţi ale unităţii(lor) de calitate independente nu trebuie să fie delegate. Aceste responsabilităţi trebuie să fie scrise şi trebuie să includă, dar nu neapărat să se limiteze la:
1.Eliberarea sau respingerea tuturor SFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru utilizare în afara unităţii de producţie;
2.Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare şi etichetare;
3.Revizuirea înregistrărilor complete ale producţiei seriei şi ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, înaintea eliberării SFA pentru distribuţie;
4.Asigurarea că deviaţiile critice sunt investigate şi rezolvate;
5.Aprobarea tuturor specificaţiilor şi a instrucţiunilor standard de producţie;
6.Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calităţii produselor intermediare sau SFA(e);
7.Asigurarea că sunt efectuate audituri interne (autoinspecţii);
8.Aprobarea contractanţilor pentru fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e);
9.Aprobarea schimbărilor care pot influenţa calitatea produsului intermediar sau a SFA;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
10.Revizuirea şi aprobarea protocoalelor şi rapoartelor de validare;
I I.Asigurarea că reclamaţiile referitoare la calitate sunt investigate şi rezolvate;
12.Asigurarea că pentru întreţinerea ş1 calibrarea echipamentelor critice se folosesc sisteme eficiente;
13.Asigurarea că materialele sunt testate corespunzător şi că rezultatele sunt raportate;
14.Asigurarea că pentru SFA şi/sau produsele intermediare există datele de stabilitate care să susţină datele de retestare sau de expirare şi condiţiile de depozitare (când e necesar); şi
15.Efectuarea verificărilor calităţii produsului (aşa cum sunt definite în Secţiunea 2.5).
2.3.Responsabilitatea pentru activităţile de producţie
Responsabilitatea pentru activităţile de producţie trebuie să fie scrisă şi trebuie să includă, dar nu neapărat să se limiteze la:
1.Pregătirea, revizuirea, aprobarea şi distribuirea instrucţiunilor pentru producţia produselor intermediare sau a SFA(e) conform procedurilor scrise;
2.Producerea SFA(e) şi, când e necesar, a produselor intermediare conform cu instrucţiunile preaprobate;
3.Revizuirea tuturor înregistrărilor producţiei seriei şi asigurarea că acestea sunt completate şi semnate;
4.Asigurarea că toate deviaţiile producţiei sunt raportate şi evaluate, că deviaţiile critice sunt investigate, iar concluziile înregistrate;
5.Asigurarea că facilităţile de producţie sunt curate şi dacă este cazul dezinfectate;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
6.Asigurarea că se efectuează calibrările necesare şi că se păstrează înregistrările;
7.Asigurarea că localurile şi echipamentele sunt corect întreţinute, iar înregistrările sunt păstrate;
8.Asigurarea că protocoalele şi rapoartele de validare sunt revizuite şi aprobate;
9.Evaluarea schimbărilor propuse pentru produs, proces sau echipament; şi
10.Asigurarea că facilităţile şi echipamentele noi şi, când este cazul, cele modificate sunt calificate.
2.4.Audituri interne (Auto-inspecţie)
2.4.0.Pentru a verifica concordanţa cu principiile BPF pentru SFA(e), auditurile interne obişnuite trebuie efectuate conform unui program aprobat.
2.4.1.Constatările în urma auditului şi acţiunile corective trebuie să fie documentate şi aduse la cunoştinţă conducerii firmei. Acţiunile corective stabilite trebuie să fie îndeplinite într-un mod eficient şi oportun.
2.5.Revizuirea calităţii produsului.
2.5,0. Revizuirile obişnuite ale calităţii SFA(e) trebuie să aibă ca obiectiv verificarea consecvenţei procesului. Asemenea revizuirii trebuie să fie realizate şi documentate anual şi trebuie să includă cel puţin:
–O verificare a rezultatelor controalelor interfazice critice şi a testelor critice ale SFA;
–O verificare a tuturor seriilor care nu au îndeplinit specificaţia(ţiile) stabilită(e);
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
O verificare a tuturor abaterilor critice sau a neconformităţilor ş1 a investigaţiilor corelate;
O verificare a oricăror schimbări aduse proceselor sau metodelor analitice;
–O verificare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităţii;
–O verificare a returnărilor, reclamaţiilor şi rechemărilor referitoare la calitate;
–O verificare dacă actiunile corective sunt adecvate.
'
2.5,1. Rezultatele acestei revizuiri trebuie evaluate şi, de asemenea, să se
aprecieze dacă trebuie luate măsuri corective sau dacă trebuie să se efectueze o revalidare. Motivele acestor actiuni corective trebuie să fie
documentate. Acţiunile corective stabilite timp şi într-un mod eficient.
3.Personal
3 .1 Calificarea personalului.
'trebuie să fie îndeplinite la
3.I.O. Trebuie să existe un număr adecvat de personal calificat, cu pregătire, instruiri şi/sau experienţă corespunzătoare, pentru a efectua şi superviza fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e).
3.1 ,1. Responsabilităţile personalului implicat în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie să fie specificate în scris.
3.).
2.Instruirea trebuie să fie condusă în mod regulat de către persoane calificate şi trebuie să cuprindă, cel puţin, operaţiile specifice pe care angajatul le execută şi RBPF referitoare la îndatorile angajatului. Trebuie să se păstreze înregistrările instruirii. Instruirea trebuie evaluată periodic.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
3.2.Igiena personalului.
3.2.0.Personalul trebuie să aibă o stare de sănătate bună ş1 o 1g1enă corespunzătoare.
3.21.Personalul trebuie să poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de fabricaţie în care este implicat şi care trebuie schimbat la nevoie. Când este necesar, pentru a proteja SFA(e) şi produsele intermediare de contaminare, trebuie să se poarte echipament de protecţie suplimentar, alcătuit din bonetă, mască, mănuşi.
3.2.2.Personalul trebuie să evite contactul direct cu SFA(e) sau cu produsele intermediare.
3.23.Fumatul, mâncatul, băutul, mestecatul şi păstrarea alimentelor trebuie să fie restricţionate în anumite zone desemnate, separate de zonele de producţie.
3.2 /4. Personalul care suferă de o boală infectioasă sau care are leziuni deschise pe suprafaţa expusă a corpului n'u trebuie să fie implicat în activităţi care pot duce la compromiterea calităţii SFA. Orice persoană descoperită (fie prin examinare medicală, fie prin observarea supraveghetorului) a avea o stare vizibilă de boală sau leziuni deschise trebuie exclusă de la activităţile în care starea de sănătate poate influenţa nefavorabil calitatea SFA, până ce starea este ameliorată sau personalul medical calificat stabileşte că persoana respectivă nu periclitează siguranţa sau calitatea SFA.
3.3.Consultant,i
3.3 ,0. Consultanţii care îndrumă fabricaţia şi controlul produselor intermediare sau SFA trebuie să aibă suficientă pregătire, instruire şi experienţă pentru a oferi consultanţă asupra subiectului pentru care sunt solicitaţi.
3.3,1. Trebuie păstrate înregistrările care conţin numele, adresa, calificarea şi tipul de serviciu oferit de aceşti consultanţi.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
4.Clădiri şif acilităţi
4.1.Proiectare şi construcţie
4.1 ,0. Clădirile şi facilităţile utilizate în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA trebuie să fie amplasate, proiectate şi construite astfel încât să uşureze curăţirea, întreţinerea şi operaţiile corespunzătoare tipului şi etapei din fabricaţie. Facilităţile, de asemenea, trebuie să fie proiectate pentru a minimiza potenţiala contaminare. Când sunt stabilite specificaţii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru SFA, faclităţile trebuie astfel proiectate încât să limiteze corespunzător expunerea la contaminanţii microbiologici.
4.1 ,1. Clădirile şi facilităţile trebuie să aibă spaţiu adecvat pentru amplasarea ordonată a echipamentelor şi a materialelor, pentru a preveni intersectările şi contaminarea.
4.1.2.Când echipamentul însuşi (ex. sisteme închise sau izolate) asigură protecţie adecvată materialului, acesta poate fi amplasat în afara clădirii.
4.13.Fluxul de materiale şi personal prin clădire sau facilităţi trebuie să fie astfel proiectat încât să prevină intersectările sau contaminarea.
4.t4. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru următoarele activităţi:
–Recepţie, identificare, prelevare de probe şi carantina materiilor prime până la eliberare sau respingere;
–Carantina înaintea eliberării sau respingerii produselor intermediare şi a SFA(e);
–Prelevarea de probe din produsele intermediare şi din SFA(e);
–Reţinerea materialelor respinse până la alte dispoziţii (ex. returnare, reprocesare sau distrugere);
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Depozitarea materialelor eliberate;
–Operaţii de producţie;
–Operaţii de ambalare şi etichetare; şi
–Operaţii de laborator.
4.1 ,5. Trebuie să se asigure spaţii de spălare şi toalete curate pentru personal. Aceste spaţii de spălare trebuie să fie dotate cu apă caldă şi rece, săpun sau detergent, uscătoare cu aer sau prosoape de unică folosinţă. Spaţiile de spălare şi toaletele trebuie să fie separate de zonele de producţie, dar să fie uşor accesibile. Unde este cazul, trebuie să se asigure spaţii adecvate pentru duş şi/sau schimbarea hainelor.
4.l6. Zonele pentru operaţiile de laborator trebuie să fie în mod normal separate de zonele de producţie. Unele spaţii destinate laboratorului, în special cele folosite pentru controalele interfazice, pot fi amplasate în zonele de producţie, cu condiţia ca operaţiile procesului de fabricaţie să nu afecteze negativ acurateţea determinărilor de laborator, iar laboratorul şi operaţiile sale să nu influenţeze negativ procesul de producţie, produsul intermediar sau SFA.
4.2.Utilităt,i
4.20.Toate utilităţile care pot avea impact asupra calităţii produsului (ex. abur, gaze, aer comprimat şi aerul încălzit, ventilat şi condiţionat) trebuie să fie calificate şi monitorizate corespunzător; când limitele sunt depăşite trebuie să se ia măsuri. Planurile acestor sisteme de utilităţi trebuie să fie disponibile.
4.2 J_. Unde este cazul, trebuie să se asigure sisteme adecvate de ventilaţie, filtrare a aerului şi de exhaustare. Aceste sisteme trebuie să fie proiectate şi construite astfel încât să se minimizeze riscurile de contaminare şi contaminare încrucişată şi trebuie să includă echipament pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dacă e cazul), prafului, umidităţii, temperaturii, potrivit etapei din fabricaţie. O atenţie deosebită trebuie să se acorde zonelor unde SFA(e) sunt expuse mediului.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
4.2.2.Dacă aerul este recirculat în spaţiile de producţie, trebuie luate măsuri adecvate pentru a controla riscul de contaminare şi contaminare încrucişată.
4.23.Conductele instalate permanent trebuie să fie identificate corect. Acest lucru se poate realiza prin identificarea liniilor individuale, documentare, sisteme de control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încât să se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a SFA.
4.2 J. Canalele de evacuare trebuie să aibă mărime adecvată şi să fie prevăzute cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.3 0. Trebuie să se demonstreze că apa folosită în fabricaţia SFA este corespunzătoare utilizării propuse.
4.3.l. Dacă nu se justifică altfel, apa utilizată în proces trebuie să îndeplinească, pe cât posibil, cerinţele de calitate pentru apă potabilă prevăzute de Standardul naţional.
4.3.2.În cazul în care calitatea SFA impune, pentru apa potabilă se vor stabili specificaţii cu parametri suplimentari (fizico-chimici şi/sau microbiologici).
4.33.Acolo unde apa utilizată în proces este tratată de către fabricant pentru a atinge o calitate definită, procesul de tratare trebuie să fie validat şi monitorizat cu limite de acţiune corespunzătoare.
4.3.4.Când fabricantul unei SFA nesterile sust,ine că aceasta- este corespunzătoare pentru a fi utilizată în procesul de fabricaţie a unui produs medicamentos steril, apa utilizată în etapele finale de izolare şi purificare trebuie să fie monitorizată şi controlată sub aspectul numărului total de organisme şi al prezenţei endotoxinelor.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
4.4 Restrict,ii
4.4.0.Producţia SFA(e) puternic alergizante, cum sunt penicilinele şi cefalosporinele, trebuie să se desfăşoare în arii de fabricaţie dedicate, care includ facilităţi, echipament de tratare a aerului şi/sau echipamente
de fabricatie.
'
4.4,1. Pentru materiale de natură infecţioasă sau cu înaltă activitate farmacologică sau toxicitate, cum ar fi unii steroizi sau agenţi antitumorali citotoxici, trebuie să se folosească, de asemenea, zone de producţie dedicate, dacă nu s-au stabilit şi respectat proceduri de inactivare şi/sau curăţire validate.
4.42.Trebuie stabilite şi implementate măsuri corespunzătoare pentru prevenirea contaminării încrucişate de către personal, materiale, etc. care se deplasează dintr-o zonă dedicată în alta.
4.4.3.Activităţile de producţie (incluzând cântărirea, măcinarea sau ambalarea) a materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele şi pesticidele nu trebuie să se realizeze în clădirile şi/sau echipamentele utilizate la fabricaţia SFA. Manipularea şi depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie să se facă separat de a SFA.
4.5.Iluminarea
4S0. În toate zonele trebuie să se asigure iluminare adecvată pentru a facilita curăţarea, întreţinerea şi operaţiile propriu-zise.
4.6.Deşeuri şi resturi
4.(i0. Apa de canal, resturile şi alte deşeuri (ex. produse solide, lichide sau gazoase din fabricaţie) în şi din clădiri şi zone imediat învecinate trebuie să fie eliminate la timp, într-un mod sigur şi igienic. Trebuie identificate clar containerele şi/sau conductele pentru deşeuri.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
4.7.Igienizare şi întreţinere
4.7,0. Clădirile în care se fabrică produsul intermediar şi SFA trebuie să fie întreţinute şi reparate corespunzător şi păstrate în stare curată.
4.7,1. Trebuie întocmite proceduri scrise care să stabilească responsabilitatea pentru sanitizare şi să descrie programul de curăţare, metodele, echipamentele şi materialele care sunt folosite în curăţarea clădirilor şi
facilită.tilor.
4.7.2.Când e necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanţelor rodenticide, insecticide, fungicide, a agenţilor fumigeni, a celor de curăţare şi sanitizare corespunzători, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare şi SFA(e).
5.Echipamente de fabricaţie
5.1.Proiectare şi construcţie
5.l0. Echipamentul utilizat în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie să fie proiectat corespunzător, de dimensiuni adecvate şi amplasat corespunzător pentru scopul propus, pentru curăţare, sanitizare (când e cazul) şi întreţinere.
5.1.1.Echipamentul trebuie astfel construit încât suprafeţele ce vin direct în contact cu materiile prime, produsele intermediare sau SFA(e) să nu afecteze calitatea produselor intermediare şi a SFA(e) prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite.
5.1 ,2. Echipamentul de producţie trebuie folosit numai în domeniul său calificat de operare.
5.13.Echipamentele majore (reactoare, containere de depozitare) şi liniile de producţie instalate permanent, folosite la fabricaţia unui produs intermediar sau a SFA trebuie să fie identificate corespunzător.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
5.1 ,4. Nici o substanţă utilizată la funcţionarea echipamentelor, precum lubrifianţii, lichidele de încălzire sau de răcire, nu trebuie să intre în contact cu produsele intermediare sau cu SFA(e), astfel încât să le altereze calitatea prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite. Orice deviaţie trebuie evaluată pentru asigurarea că nu există efecte nedorite privind conformitatea cu scopul materialului. Când este posibil, trebuie să se folosească lubrifianţi sau uleiuri de calitate alimentară.
5.L5. Atunci când este cazul, trebuie să se folosească echipamente în sistem închis. Când sunt utilizate echipamente în sistem deschis sau echipamentele sunt deschise, trebuie să se ia măsuri corespunzătoare pentru a minimiza riscul de contaminare.
5.16.Trebuie să se păstreze un set al planurilor ş1 desenelor actuale ale echipamentelor şi instalaţiilor critice.
5.2.Întreţinerea şi curăţarea echipamentului
5.0. Pentru întreţinerea preventivă a echipamentului trebuie să fie stabilite programe şi proceduri (inclusiv desemnarea responsabilităţii).
5.2 J. Pentru curăţarea echipamentului şi pentru eliberarea sa ulterioară pentru folosire în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e), trebuie stabilite proceduri scrise. Procedurile de curăţare trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite operatorilor să cureţe fiecare tip de echipament într-un mod eficient şi reproductibil. Aceste proceduri trebuie să includă:
–Desemnarea responsabilităţii pentru curăţarea echipamentului;
–Programe de curăţare, incluzând, unde e cazul programe de sanitizare;
–O descriere completă a metodelor şi a materialelor, inclusiv diluţia agenţilor de curăţare utilizaţi pentru a curăţa echipamentul;
–Unde este necesar, instrucţiuni pentru dezasamblarea şi asamblarea fiecărui articol al echipamentului, pentru a asigura o curăţare corectă;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Instrucţiuni pentru îndepărtarea sau ştergerea identificării seriei anterioare;
–Instrucţiuni pentru protecţia echipamentului curat, înainte de utilizare;
–Inspecţia echipamentului privind gradul de curăţenie imediat înainte de utilizare, dacă este posibil; şi
–Stabilirea timpului maxim care se poate scurge între încheierea procesării şi curăţarea echipamentului, când este posibil.
5.22.Echipamentele şi ustensilele trebuie să fie curăţate, păstrate şi, când e cazul, sanitizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanenţa unui material care să altereze calitatea produsului intermediar sau a SFA prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite.
5.2 ,3. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producţia continuă sau în campanie a seriilor succesive ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA, echipamentul trebuie să fie curăţat la intervale adecvate pentru a preveni formarea şi remanenţa contaminanţilor (ex. substanţe de degradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor).
5.2.4 Echipamentele nededicate trebuie să fie curăţate între fabricaţiile diferitelor materiale, pentru a preveni contaminarea încrucişată.
5.5. Criteriile de acceptare pentru reziduuri şi alegerea procedurilor de curăţare şi a agenţilor de curăţare trebuie să fie definite şi justificate.
5.2._6. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al conţinutului şi al statutului său de curăţenie.
5.3.Calibrarea
5.3 ,0. Echipamentul de control, cântărire, măsurare, monitorizare şi testare, care este critic pentru asigurarea calităţii produsului intermediar sau a SFA(e) trebuie să fie calibrat în acord cu proceduri scrise şi după un program stabilit.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
5.3 il. Calibrările echipamentului trebuie să fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dacă există.
5.32.Trebuie să se păstreze înregistrările acestor calibrări.
5.33.Statutul curent al calibrării echipamentului critic trebuie să fie cunoscut şi verificabil.
5.3 A-. Instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
5.3.S. Deviaţiile de la standardele de calibrare aprobate a instrumentelor critice trebuie să fie investigate pentru a determina dacă acestea ar fi putut avea un impact asupra calităţii produselor intermediare sau a SFA(e) fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare.
5.4.Sisteme computerizate
5.4 ,0. Sistemele computerizate cu impact asupra BPF trebuie validate. Profunzimea şi scopul validării depind de diversitatea, complexitatea şi de cât de critică este aplicaţia computerizată.
5.4 J. Calificarea la instalare şi calificarea operaţională corespunzătoare trebuie să demonstreze capacitatea hard-ului şi a soft-ului computerului de a îndeplini sarcinile stabilite.
5A;
2.Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesită acelaşi nivel de testare. Dacă un sistem existent nu a fost validat în momentul instalării, poate fi realizată o validare retrospectivă dacă documentaţia adecvată este disponibilă.
5 A3. Sistemele computerizate trebuie să aibă suficiente sisteme de control pentru a preveni accesul neautorizat sau schimbările de date. Trebuie să existe controale pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se închide şi datele nu sunt memorate). Trebuie să existe o înregistrare a oricărei schimbări de date efectuate, introducerea precedentă, cine şi când a :făcut schimbarea.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
5.4.4.Pentru operarea şi întreţinerea sistemelor computerizate trebuie să existe proceduri scrise.
5.45.Atunci când sunt introduse date critice manual, trebuie să existe o verificare suplimentară a acurateţii introducerii. Aceasta poate fi făcută de un al doilea operator sau chiar de către sistem.
5.4 ,6. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea produşilor intermediari sau a SFA(e), fie siguranţa înregistrărilor sau a rezultatelor testelor, trebuie înregistrate şi investigate.
5.4 ,7. Schimbările la sistemul computerizat trebuie să se facă conform unei proceduri de schimbare şi trebuie să fie autorizate oficial, documentate şi testate. Trebuie să se păstreze înregistrări ale tuturor schimbărilor, inclusiv modificările şi îmbunătăţirile aduse hard-ului, soft-ului şi
oricăror altor componente critice ale sistemului. Aceste înregistrări trebuie să demonstreze că sistemul este mentinut în stare validată.
'
5.4.8.Dacă sistemul se strică sau apar erori prin pierderea permanentă a înregistrărilor, trebuie să se asigure un sistem de rezervă. Pentru toate sistemele computerizate trebuie să se stabilească un mijloc de a asigura protecţia datelor.
5.4.9.Datele pot fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lângă cel computerizat.
6.Documentaţie şi înregistrări
6.1 Sistemul de documentaţie şi specificaţii
6.I.O. Toate documentele referitoare la fabricaţia produselor intermediare sau a SFA(e) trebuie să fie pregătite, revizuite, aprobate şi distribuite conform unor proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hârtie sau electronic.
6.U. Emiterea, revizuirea, înlocuirea şi retragerea tuturor documentelor trebuie controlate prin păstrarea istoricului revizuirilor.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
6.12.Trebuie să fie stabilită o procedură pentru păstrarea tuturor documentelor corespunzătoare (ex. rapoarte privind istoricul dezvoltării, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic, rapoarte de validare a procesului, înregistrări ale instruirilor, înregistrări ale producţiei, înregistrări ale controlului şi înregistrări ale distribuţiei). Trebuie specificată perioada de păstrare a acestor documente.
6.13.Toate înregistrările de producţie, control şi distribuţie trebuie să se păstreze cel puţin un an după data de expirare a seriei. Pentru SFA(e) cu date de retestare, înregistrările trebuie păstrate cel puţin 3 ani după ce seria a fost distribuită în întregime.
6.1.4.Când se fac înregistrări, acestea trebuie să se facă definitiv, în spaţiile rezervate acestor înregistrări, imediat după efectuarea activităţilor şi trebuie ca persoana care face înregistrarea să se identifice. Corectările înregistrărilor trebuie datate, semnate şi să permită citirea înregistrării originale.
6.1.5.În timpul perioadei de păstrare, originalele sau copiile înregistrărilor trebuie să se găsească la locul unde au loc activităţile descrise în aceste înregistrări. Sunt acceptate înregistrările care pot fi obţinute prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau de alt fel.
6.1 ,6. Specificaţiile, instrucţiunile, procedurile şi înregistrările pot fi păstrate fie ca originale sau copii, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfişa, fie alte reproduceri fidele ale înregistrărilor originale. Când se folosesc tehnici de micşorare, precum microfilmarea sau înregistrările electronice, trebuie să fie disponibil un echipament de refacere corespunzător şi un mijloc de a produce o copie hard.
6.1.7.Trebuie stabilite şi documentate specificaţii pentru materii prime, produse intermediare (când e necesar), SFA(e), materiale de ambalare şi etichetare. Trebuie stabilite specificaţii pentru alte materiale, precum adjuvanţii din proces, garnituri sau alte materiale utilizate în timpul fabricaţiei produselor intermediare sau a SFA(e), care pot influenţa în mod critic calitatea. Trebuie stabilite şi documentate criteriile de acceptare pentru controalele interfazice.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
6.18.Dacă se folosesc semnături electronice pe documente, acestea trebuie autentificate şi protejate.
6.2.Înregistrarea utilizării şi curăţării echipamentului
6.20.Înregistrările utilizării, curăţării, sanitizării şi/sau sterilizării şi întreţinerii principalelor echipamente trebuie să conţină data, ora (dacă e posibil), denumirea produsului şi numărul fiecărei serii procesate în echipament şi persoana care a efectuat curăţarea şi întreţinerea.
6.2 ,1. Dacă echipamentul este dedicat fabricaţiei unui singur produs intermediar sau SFA, nu sunt necesare înregistrări individuale ale echipamentului dacă seriile de produs intermediar sau SFA urmează în ordine identificabilă. În cazurile în care este utilizat echipamentul dedicat, înregistrările privind curăţarea, întreţinerea şi utilizarea pot face parte din înregistrarea seriei de fabricaţie sau pot fi păstrate separat.
6.3.Înregistrările materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare şi etichetare a SFA(e).
6.3 ,0. Trebuie să se păstreze înregistrări care să includă:
–Numele fabricantului, identitatea şi cantitatea fiecărui transport al fiecărei serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare şi etichetarea a SFA(e); numele furnizorului, numărul(numerele) de control al(e) furnizorului, dacă se cunosc, sau alte numere de identificare; numărul alocat la recepţie şi data recepţiei;
–Rezultatele oricărui test sau examinări efectuate şi concluziile acestora;
–Înregistrări referitoare la identificarea folosirii materialelor;
Documentaţia examinării şi revizuirii materialelor de ambalare ş1 etichetare a SFA, pentru conformitatea cu specificaţiile stabilite;
–Decizia finală cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau materialele de ambalare şi etichetare a SFA(e) respinse.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
6.3.1.Etichetele standard (aprobate) trebuie să fie păstrate pentru comparaţia cu etichetele emise.
6.4.Instrucţiuni standard ale producţiei (Înregistrări standard ale producţiei şi ale controlului).
6.4 „0. Pentru asigurarea uniformităţii serie de serie, trebuie să se întocmească instrucţiunile standard ale producţiei pentru fiecare produs intermediar sau SFA, să fie datate şi să fie semnate de către o singură persoană şi să fie verificate, datate şi semnate independent de către o persoană din Unitatea(ţile) de Calitate.
6.4 J. Instrucţiunile standard ale producţiei trebuie să includă:
Numele produsului intermediar sau al SFA fabricate ş1 un cod de referinţă de identificare, dacă e posibil;
–O listă completă a materiilor prime şi a produselor intermediare desemnate prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale de calitate;
–O declarare exactă a cantităţii sau proporţiei fiecărei materii prime sau material care va fi folosit, incluzând unitatea de măsură. Când cantitatea nu este fixă, trebuie să se includă calculul pentru mărimea fiecărei serii sau pentru volumul producţiei.
Sunt permise variaţii ale cantităţilor, dacă sunt justificate;
–Amplasarea fabricaţiei şi echipamentului de producţie principal care va fi folosit;
–Instrucţiuni de producţie detaliate, incluzând:
–succesiunea care va fi urmată;
–limitele parametrilor din proces care vor fi folosiţi;
–instrucţiuni de prelevare şi controale interfazice, cu criteriile lor de acceptare, dacă e cazul;
–limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale şi/sau a întregului proces, dacă e posibil;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–limite de randament preconizate pentru fazele corespunzătoare din proces sau de timp.
–Unde este cazul, notaţii speciale şi precauţii care trebuie urmate sau referiri la acestea; şi
–Instrucţiuni pentru depozitarea corectă a produselor intermediare sau a SFA, inclusiv pentru materialele de ambalare şi etichetare şi condiţii speciale de depozitare, cu limite de timp, când e cazul.
6.5.Înregistrări ale producţiei seriei de fabricaţie (Înregistrări ale producţiei şi controlului seriei def abricaţie)
6.5 ,0. Înregistrările producţiei seriei trebuie să se efectueze pentru fiecare produs intermediar şi SFA şi trebuie să includă informaţii complete referitoare la producţia şi controlul fiecărei serii. Înregistrarea producţiei seriei trebuie să fie verificată înainte de eliberare, pentru asigurarea că este versiunea corectă şi o reproducere fidelă, clară a instrucţiunii standard de producţie corespunzătoare. Dacă înregistrarea producţiei seriei se realizează folosind o parte a documentului standard, acest document trebuie să includă o referint,ă la instruct,iunea standard de producţie curentă.
6.5 J. Aceste înregistrări trebuie să fie numerotate cu un număr unic de serie sau de identificare, datate şi semnate la eliberare. ln producţia continuă, codul produsului, împreună cu data şi ora, pot servi ca identificator unic până ce numărul final este alocat.
6.5 ,2. Documentaţia fiecărei etape importante în înregistrările producţiei seriei (înregistrările producţiei şi controlului seriei) trebuie să includă:
–Datele şi, când e cazul, orele;
–Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, uscătoare, mori, etc);
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Identificarea specifică a fiecărei serii, inclusiv cântăririle, măsurătorile şi numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale oricăror materiale reprocesate folosite în timpul fabricaţiei;
–Înregistrările rezultatelor actuale ale parametrilor critici din proces;
–Orice prelevare de probe efectuată;
–Semnăturile persoanelor care efectuează şi supraveghează direct sau verifică fiecare etapă critică în operare;
–Rezultatele controlului interfazic şi ale controlului de laborator;
–Randamentul actual la fazele sau timpii corespunzători;
–Descrierea ambalajului şi a etichetei pentru produsul intermediar sau SFA·
'
–Eticheta reprezentativă a SFA sau a produsului intermediar, dacă acesta este destinat comercializării;
–Orice abatere notată, evaluarea ei, orice investigaţie efectuată (dacă e cazul) sau referirea la această investigaţie, dacă este păstrată separat; şi
–Rezultatele testărilor în vederea eliberării.
6.53.Trebuie stabilite şi urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaţiilor critice sau a neîndeplinirii specificaţiilor de către produsul intermediar sau SFA. Investigaţia trebuie extinsă la alte serii care ar putea fi asociate cu o eroare sau o abatere specifică.
6.6.Înregistrările controlului de laborator
6.6.0.Înregistrările controlului de laborator trebuie să includă date complete din toate testele efectuate pentru a asigura acordul cu specificaţiile şi standardele stabilite, incluzând examinările şi testele, după cum urmează:
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–O descriere a probelor primite pentru testare, incluzând numele sau sursa materialului, numărul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevării probei şi, când e cazul, cantitatea şi data când proba a fost primită la testare;
–O declaraţie sau o referire la fiecare metodă de testare utilizată;
–O declaraţie a masei sau mărimii probei prelevate utilizate pentru fiecare test, după cum e descris în metodă; date sau referiri la prepararea şi testarea standardelor de referinţă, reactivilor şi soluţiilor standard;
–O înregistrare completă a tuturor datelor neprelucrate obţinute în timpul fiecărui test, pe lângă grafice, tabele şi spectre ale testelor de laborator, pentru a dovedi identitatea materialului şi seriei testate;
–O înregistrare a tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, incluzând, de exemplu, unităţi de măsură, factori de conversie şi factori de echivalenţă;
O declaraţie a rezultatelor testului ş1 comparaţia cu criteriile de acceptare stabilite;
–Semnătura persoanei care a efectuat fiecare test şi data (datele) când au fost efectuate testele;
–Data şi semnătura unei a doua persoane, dovedind că înregistrările originale au fost verificate din punct de vedere al acurateţii, completării şi conformităţii cu standardele stabilite.
6.6 ,1. Trebuie păstrate înregistrări complete pentru:
–Orice modificări ale unei metode analitice stabilite;
–Calibrarea periodică a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de măsură şi a dispozitivelor de înregistrare;
–Toate testele de stabilitate efectuate pe SFA;
Investigaţiile rezultatelor în afara specificaţiilor.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
6.7.Verificarea înregistrării producţiei seriei de fabricaţie
6.7 ,0. Înainte ca seria să fie eliberată sau distribuită, trebuie stabilite şi respectate proceduri scrise pentru verificarea şi aprobarea înregistrărilor producţiei seriei şi ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea şi etichetarea, pentru a determina conformitatea produsului intermediar sau SFA cu specificaţiile stabilite.
6.7.1.Înregistrările producţiei seriei şi ale controlului de laborator pentru etapele critice din proces trebuie verificate şi aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate înainte ca seria de SFA să fie eliberată sau distribuită. Înregistrările producţiei şi ale controlului de laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de către personalul calificat din producţie sau de către alte unităţi, respectând procedurile aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate.
6.72.Toate rapoartele privind deviaţiile, investigaţiile şi rezultatele în afara specificaţiilor trebuie verificate ca parte a verificării înregistrării seriei înainte de eliberarea acesteia.
6.7,3. Unitatea(ţile) de responsabilitatea intermediare, cu producţie.
Calitate poate(pot) delega Unităţii de Producţie şi autoritatea pentru eliberarea produselor excepţia acelora transferate în afara unităţii de
7.Managementul materialelor
7.1.Controale generale
7.1..
0.Trebuie să existe proceduri generale care să descrie recepţia, identificarea, carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea probelor, testarea şi aprobarea sau respingerea materialelor.
7.lil. Producătorii de produse intermediare şi/sau SFA(e) trebuie să aibă un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
7.12.Materialele trebuie să fie achiziţionate conform unei specificaţii stabilite, de la un fumizor(i) aprobat(i) de Unitatea(ţile) de Calitate.
7.13.Dacă furnizorul unui material critic nu este producătorul acelui material, producătorul produsului intermediar şi/sau al SFA trebuie să cunoască numele şi adresa producătorului materialului critic.
7.1.4.Schimbarea sursei de fumizare a materiilor prime critice trebuie să se efectueze în acord cu Secţiunea 13 „Controlul schimbării".
7.2.Recepţia şi carantina
7.2.0.În momentul recepţionării şi înaintea acceptări, fiecare recipient sau grup de recipiente cu materiale trebuie să fie examinate vizual în ceea ce priveşte corectitudinea etichetării (incluzând corelarea dintre numele folosit de furnizor şi numele intern, dacă acesta este diferit), integrităţii recipientului, ruperea sigiliilor, dacă s-a umblat în recipiente sau prezenţei contaminării. Materialele trebuie păstrate în carantină până când se prelevează probe, sunt examinate sau testate, după caz, ş1 eliberate pentru folosire.
7.2J_. Înainte ca materialele nou-venite să se amestece cu stocurile existente (ex. solvenţi sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate şi, dacă este cazul, eliberate. Trebuie să existe proceduri pentru a preveni descărcarea în mod greşit a materialelor nou-venite, în stocul existent.
7.2;
2.Dacă livrările vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie să existe siguranţa că nu se produce contaminarea încrucişată din rezervor. Asigurarea se face printr-unul sau mai multe din următoarele mijloace:
–Certificat de curăţare;
–Testarea urmelor de impurităţi;
–Auditul furnizorului.
7.2 ';,. Trebuie să se identifice corespunzător recipientele mari de depozitare şi diversele lor dispozitive, liniile de umplere şi de descărcare.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
7.2 tJ,-. Fiecărui recipient sau grup de recipienţi (serii) de materiale trebuie să-i fie alocat un cod, serie sau număr de recepţie distinctive, prin care să fie identificat. Acest număr trebuie folosit la înregistrarea amplasării fiecărei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutului fiecărei serii.
7.3.Prelevarea de probe şi testarea materialelor de producţie intrate.
7.30.Trebuie să se efectueze cel puţin un test pentru a verifica identitat a fiecărei serii de material, cu excepţia materialelor descrise la 7.32. In loc de a efectua alte teste, se poate folosi Buletinul de analiză al furnizorului, cu condiţia ca producătorul să deţină un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.3.1.Aprobarea furnizorului trebuie să includă o evaluare care reprezintă_ dovada (ex.istoricul calităţii) că producătorul asigură material conform specificaţiilor. Trebuie să se efectueze testări complete pe cel puţin 3 serii înaintea renunţării efectuării anumitor parametri de calitate ai produsului. Oricum, condiţia minimă este ca, cel puţin o testare completă să se efectueze la intervale corespunzătoare şi să fie comparată cu Buletinele de analiză. Siguranţa Buletinelor de analiză trebuie verificată la intervale regulate.
7.3 ,2. Adjuvanţii folosiţi în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte materiale speciale sau materiale transferate la alt compartiment din cadrul unităţii, nu trebuie să fie testate, dacă se obţine Buletinul de analiză al producătorului, care să demonstreze că aceste materii prime sunt conforme cu specificaţiile stabilite. Examinarea vizuală a recipientelor, a etichetelor şi înregistrarea numerelor de serie sunt utile în stabilirea identităţii acestor materiale. Lipsa testării interne a acestor materiale trebuie să fie justificată şi documentată.
7.3.3.Probele trebuie să fie reprezentative pentru seria de material din care au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie să specifice numărul de recipiente din care să se preleveze, din ce parte a recipientului să se preleveze şi cantitatea de material care trebuie prelevată din fiecare recipient. Stabilirea numărului de recipiente din care se prelevează şi a cantităţii de prelevat trebuie să se facă pe baza unui plan de prelevare
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
care are în vedere dacă materialul este critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului şi cantitatea necesară pentru testări.
7.3.4.Operaţia de prelevare trebuie să se efectueze în spaţii definite şi conform procedurilor menite să prevină contaminarea materialului prelevat şi contaminarea altor materiale.
7.3 . Recipientele din care se prelevează trebuie să se deschidă cu atenţie şi ulterior să se închidă. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul că de acolo s-a prelevat.
7.4.Depozitarea
7.4 ,0. Materiile trebuie să fie manipulate şi depozitate astfel încât să se prevină degradarea, contaminarea şi contaminarea încrucişată.
7.4 J_. Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea şi, când e cazul, depărtate corespunzător pentru a permite curăţarea şi inspectarea.
7 A2. Materialele trebuie depozitate în condiţii şi pentru o perioadă care să nu le afecteze negativ calitatea şi trebuie controlate astfel încât cel mai vechi stoc să fie utilizat primul.
7.4,3. Unele materiale, păstrate în recipiente corespunzătoare, pot fi depozitate în aer liber, cu condiţia ca etichetele de identificare să rămână lizibile, iar recipientele să fie curăţate adecvat înainte de deschidere şi de folosire.
7.4;
4.Materialele respinse trebuie să fie identificate şi controlate într-un sistem de carantină menit să prevină utilizarea lor neautorizată în fabricatie.
'
7.5.Re-evaluarea
7.5.0.Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dacă sunt corespunzătoare pentru utilizare (ex. după depozitare îndelungată sau după expunere la căldură sau umiditate).
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
8.Producţia şi controalele interfazice
8.1 Operaţii de producţie
8.10.Materiile prime pentru fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie cântărite sau măsurate în condiţii corespunzătoare, care nu le afectează capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cântărire şi măsurare trebuie să aibă precizie adecvată pentru scopul propus.
8.1.1.Dacă un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior în operaţii de producţie, noul recipient în care se păstrează materialul trebuie să fie adecvat şi trebuie să fie identificat cu următoarele informaţii:
–numele materialului şi/sau codul articolului;
–numărul primit la recepţie sau la control;
–greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; şi
–data de re-evaluare sau de retestare, dacă e cazul.
8.12.Operaţiile critice de cântărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie asistate sau să facă subiectul unui control echivalent. Înainte de utilizare, personalul din producţie trebuie să verifice dacă materialele sunt cele specificate în înregistrarea seriei de fabricaţie pentru produsul intermediar sau SFA respective.
8.:l3. Alte activităţi critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
8.1.4.Randamentele obţinute trebuie comparate cu cele scontate în etapele desemnate ale procesului de producţie. Randamentele scontate, cu limitele corespunzătoare, trebuie să fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor obţinute la scară pilot sau a rezultatelor de fabricaţie. Abaterile randamentelor, asociate cu etapele critice din proces, trebuie să fie investigate pentru a determina impactul sau potenţialul impact al acestora asupra calităţii seriilor respective.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
8.l5. Orice deviaţie trebuie documentată şi justificată. Orice deviaţie critică trebuie să fie investigată.
8.1.6 Statutul principalelor echipamente din proces trebuie să fie indicat fie individual pe echipamente, fie prin documentaţie adecvată, prin sisteme de control computerizate sau prin mijloace alternative.
8.1). Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie să fie controlate adecvat pentru a preveni utilizarea neautorizată.
8.2.Limite de timp
8.2.0.Dacă în instrucţiunea de producţie standard (vezi 6.41) sunt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie să fie realizate pentru a asigura calitatea produselor intermediare şi a SFA(e). Deviaţiile trebuie să fie documentate şi evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare când se procesează până la o valoare ţintă (ex. ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaţiei predeterminate), deoarece realizarea reacţiilor sau a etapelor din proces este determinată de prelevarea şi testarea interfazică.
8.2 J. Produsele intermediare reţinute pentru procesare ulterioară trebuie depozitate în condiţii adecvate pentru a se asigura că sunt corespunzătoare pentru utilizare.
8.3.Prelevarea şi controalele interfazice
8.3.0.Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluţia şi controlul desfăşurării etapelor din proces care produc variabilitate în caracteristicile calităţii produselor intermediare şi a SFA(e). Controalele interfazice şi criteriile lor de acceptare trebuie să fie definite pe baza informaţiilor obţinute în etapa de dezvoltare sau din datele istorice.
8.3 ,1. Criteriile de acceptare, tipul şi extinderea testării depind de natura produsului intermediar sau a SFA fabricate, de reacţia sau etapa din procesul în desfăşurare, şi de gradul în care procesul determină variabilitate în calitatea produsului. În timpul etapelor iniţiale ale procesului se pot efectua controale interfazice mai puţin stricte, iar în
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
etapele de procesare avansate (ex. etapele de izolare şi purificare) se impun controale mai stricte.
8.3,2. Controalele interfazice critice (şi monitorizarea procesului critic), incluzând punctele şi metodele de control, trebuie stabilite în scris şi aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate.
8.33.Controalele interfazice pot fi efectuate de către personal calificat din departamentul de producţie şi procesul poate fi adaptat fără aprobarea prealabilă a Unităţii(lor) de Calitate, dacă adaptările sunt făcute în limitele prestabilite aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate. Toate testele şi rezultatele trebuie să fie pe deplin documentate, ca parte a înregistrării seriei.
8.3,4. Metodele de prelevare a materialelor interfazice, a produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie să fie descrise în proceduri scrise. Planurile şi procedurile de prelevare trebuie să se bazeze pe practici de prelevare ştiinţifice.
8.35.Prelevarea interfazică trebuie să se desfăşoare conform procedurilor destinate să prevină contaminarea materialului prelevat şi a altor produse intermediare sau SFA(e). Trebuie stabilite proceduri pentru asigurarea integrităţii probelor după prelevare.
8.3.6.Investigaţiile, în cazul rezultatelor obţinute în afara specificaţiilor, nu sunt necesare pentru testele interfazice care se efectuează pentru monitorizarea şi/sau adaptarea procesului.
8.4.Amestecarea seriilor de produse intermediare sau SFA(e)
8,4.0. În înţelesul acestui document, amestecarea este definită ca procesul de combinare a materialelor în aceeaşi specificaţie pentru a produce un produs intermediar sau SFA omogene. Amestecarea în timpul procesului, a fracţiunilor din serii individuale (ex. colectarea câtorva încărcături de centrifugă dintr-o singură serie de cristalizare) sau a fracţiunilor combinate din câteva serii pentru procesare ulterioară, este considerată a fi parte a procesului de producţie şi nu este considerată amestecare.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
8.4.1.Seriilţ cu rezultate în afara specificaţiilor nu trebuie amestecate cu alte serii în scopul respectării specificaţiilor. Fiecare serie introdusă în amestec trebuie să fie fabricată utilizând un proces stabilit, trebuie să fie testată individual şi să îndeplinească specificaţiile înainte de amestecare.
8.4.2.Operaţiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limitează la:
–Amestecarea seriilor mici pentru creşterea mărimii seriei;
–Amestecarea cozilor (cum ar fi cantităţi relativ mici din material izolat) din serii ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA pentru a forma o singură serie.
8.4.3.Procesele de amestecare trebuie controlate şi documentate adecvat, iar seria amestecată trebuie testată pentru verificarea conformităţii cu specificaţiile stabilite, când e cazul.
8.4.4.Înregistrarea seriei din procesul de amestecare trebuie să permită trasabilitatea până la seriile individuale care formează amestecul.
8.4,5. Când proprietăţile fizice ale unei SFA sunt critice (ex. SFA(e) propuse pentru a fi folosite în forme solide orale sau suspensii), operaţiile de omogenizare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie să includă testarea proprietăţilor critice (ex. distribuţia mărimii particulelor, densitatea din vrac), care pot fi afectate de procesul de omogenizare.
8.4,6. Dacă amestecarea poate afecta negativ stabilitatea, trebuie să se efectueze testarea stabilitătii seriilor amestecate finale.
'
8.4 ,7. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie să se bazeze pe data de fabricaţie a celei mai vechi fracţiuni (cozi) sau serie din amestec.
8.5.Controlul contaminării
8.5.0.Materialele reziduale pot fi preluate în serii succesive ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA, dacă există un control adecvat. Exemplele includ reziduul care aderă de peretele micronizatorului, stratul rezidual
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
de cristale umede rămas în centrifugă după descărcare şi descărcarea incompletă de lichide sau cristale din vasele folosite în proces, după transferul materialului în etapa următoare din proces. Aceste reziduuri nu trebuie să rezulte din contaminarea cu agenţi de degradare sau microbiană, care pot altera profilul stabilit al impurităţilor SFA.
8.5.1.Operaţiile de producţie trebuie efectuate astfel încât să se prevină contaminarea produselor intermediare sau a SFA(e) de către alte materiale.
8.52.La manipularea SFA după purificare trebuie să se ia măsuri de precauţie pentru evitarea contaminării.
9.Ambalarea şi etichetarea SFA(e) şi a produselor intermediare
9.1.Generalităti
'
9.1.0.Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie recepţia, identificarea, carantina, prelevarea de probe, examinarea şi/sau testarea, eliberarea şi manipularea materialelor de ambalare şi etichetare.
9.U. Materialele de ambalare şi etichetare trebuie să fie conforme cu specificaţiile stabilite. Cele care nu corespund specificaţiilor trebuie respinse pentru a preveni utilizarea lor în operaţii pentru care nu sunt potrivite.
9.L2. Trebuie să se păstreze înregistrări ale fiecărui transport de etichete şi materiale de ambalare, care să dovedească recepţia, exammarea sau testarea, şi dacă sunt acceptate sau respinse.
9.2.Materiale de ambalare
9.2 JJ. Recipientele trebuie să asigure o protecţie adecvată împotriva deteriorării sau contaminării produselor intermediare sau SFA(e) care se pot produce în timpul transportului şi depozitării recomandate.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
9.2.1.Recipientele trebuie să fie curate şi, în cazul în care natura produsului intermediar sau a SFA indică acest lucru, igienizate în vederea asigurării că sunt adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie să reacţioneze, să adsoarbă sau să absoarbă, astfel încât să nu altereze calitatea produsului intermediar sau a SFA în afara limitelor specificate.
9.2 ,.
2.Dacă recipientele sunt reutilizate, acestea trebuie curăţate conform procedurilor documentate şi toate etichetele anterioare trebuie să fie îndepărtate sau şterse.
9.3.Emiterea şi controlul etichetelor
9.3.0.Accesul în spaţiile de păstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul autorizat.
9.3 ,1. Trebuie să fie utilizate proceduri pentru reconcilierea cantităţilor de etichete emise, utilizate şi returnate şi pentru evaluarea discrepanţelor găsite între numărul recipientelor etichetate şi numărul etichetelor emise. Asemenea discrepanţe trebuie investigate, iar investigaţia trebuie aprobată de Unitatea(ţile) de Calitate.
9.32.Toate etichetele în plus, având incripţionate numerele de serie sau alte elemente ale seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie să fie păstrate şi depozitate astfel încât să se prevină încurcăturile şi să permită identificarea corespunzătoare.
9.3 J. Etichetele învechite sau expirate trebuie să fie distruse.
9.3 _4. Instrumentele de inscripţionare utilizate la tipărirea etichetelor pentru operaţiile de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura că -toate inscripţionările sunt conforme cu inscripţionarea specificată în înregistrarea seriei de fabricaţie.
9.3 ,5. Etichetele tipărite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea corectă şi conformitatea cu specificaţiile înregistrării standard a producţiei. Rezultatele acestei examinării trebuie să fie documentate.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
9.3.6.O etichetă tipărită, reprezentativă pentru cele utilizate trebuie să fie inclusă în înregistrarea seriei de fabricaţie.
9.4.Operaţii de ambalare şi etichetare
9.4 ,0. Trebuie să existe documente menite să asigure că sunt utilizate materiale de ambalare şi etichete corecte.
9.4.1.Operaţiile de etichetare trebuie să fie destinate a preveni încurcăturile. Trebuie să existe o separare fizică între operaţiile care implică diferite produse intermediare sau SFA(e).
9.4.2.Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) trebuie să conţină numele şi codul de identificare, numărul seriei produsului şi condiţiile de depozitare, atunci când asemenea informaţii sunt critice pentru asigurarea calităţii produsului intermediar sau a SFA.
9.43.Dacă se intenţionează transferul produsului intermediar sau al SFA în afara unităţii de producţie a acestora, pe etichetă trebuie menţionate numele şi adresa producătorului, cantitatea conţinutului, condiţii speciale de transfer şi orice cerinţe legale. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu dată de expirare, aceasta trebuie indicată pe etichetă şi în Buletinul de analiză. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu dată de retestare, aceasta trebuie indicată pe etichetă şi/sau în Buletinul de analiză.
9.4 ţ. Spaţiile şi echipamentele de ambalare şi etichetare trebuie să fie inspectate imediat înainte de utilizare pentru a se asigura că toate materialele de la ambalările anterioare au fost îndepărtate. Această examinare trebuie să fie documentată în înregistrările seriei de fabricaţie, în registrul facilităţii sau în alt sistem de documentare.
9 A5. Produsele intermediare sau SFA(e) ambalate şi etichetate trebuie să fie examinate pentru a se asigura că recipientele şi ambalajele seriei au fost corect etichetate. Această examinare trebuie să facă parte din operaţia de ambalare. Rezultatele acestor examinări trebuie să fie înregistrate în înregistrările producţiei sau controlului seriei.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
9.4 ,6. Recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) care sunt transportate în afara unităţii de producţie trebuie sigilate într-o manieră în care, dacă sigiliul este violat sau lipseşte, recepţionerul să se sesizeze asupra posibilităţii alterării conţinutului.
10.Depozitare şi distribuţie
10.1.Proceduri de depozitare
10.1 ,0.Facilităţile trebuie să fie disponibile pentru depozitarea tuturor materialelor în condiţii corespunzătoare (ex. temperatură şi umiditate controlate, când e necesar). Trebuie să se păstreze înregistrări ale menţinerii acestor condiţii, dacă ele sunt critice pentru păstrarea caracteristicilor materialului.
1O.lJ .Dacă nu există un sistem alternativ pentru prevemrea utilizării neintenţionate sau neautorizate a materialelor aflate în carantină, respinse, returnate sau rechemate, trebuie să fie destinate zone separate de depozitare pentru depozitarea temporară a acestora până când va fi luată decizia privind viitorul lor.
10.2.Proceduri de distribut,ie
10.2 !). SFA(e) şi produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuţie numai după ce au fost eliberate de către Unitatea(ţile) de Calitate. SFA(e) şi produsele intermediare pot fi transferate în carantină sub controlul companiei într-o altă unitate de producţie, dacă există autorizarea Unităţii (lor) de Calitate şi dacă se efectuează controale şi se întocmeşte documentaţie adecvată.
1O.2J. SFA(e) şi produsele intermediare trebuie transportate astfel încât să nu fie afectată în sens negativ calitatea acestora.
10.2,2. Pe etichetă trebuie menţionate condiţiile speciale de transport sau de depozitare pentru o SFA sau un produs intermediar.
10.3. Producătorul trebuie să se asigure că beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul SFA(e) sau al produselor intermediare
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
cunoaşte şi respectă condiţiile corespunzătoare de transport şi depozitare.
10.2:4. Trebuie stabilit un sistem prin care să se determine distribuţia fiecărei serii de produs intermediar şi/sau SFA astfel încât să se permită rechemarea ei.
11.Controale de laborator
11.1.Controale generale
11.1,0. Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să aibă la dispoziţie facilităţi de laborator adecvate.
11.ll.Trebuie să existe proceduri documentate care să descrie prelevarea de probe, testarea, aprobarea sau respingerea materialelor, înregistrarea şi păstrarea datelor de laborator. Înregistrările de laborator trebuie să fie păstrate în conformitate cu Secţiunea 6.6.
11.1.2.Toate specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare trebuie să fie argumentate din punct de vedere ştiinţific şi adecvate, pentru a asigura că materiile prime, produsele intermediare, SFA(e), etichetele şi materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate şi/sau puritate stabilite. Specificaţiile şi procedurile de testare trebuie să fie corespunzătoare celor cuprinse în dosarul de autorizare. Pot fi şi specificaţii suplimentare celor din dosarul de autorizare. Specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare, inclusiv schimbările lor, trebuie întocmite de unitatea organizatorică adecvată şi revizuite şi aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate.
11.13.Trebuie stabilite specificaţii adecvate pentru SFA(e), în conformitate cu standardele acceptate şi potrivit procesului de fabricaţie. Specificaţiile trebuie să includă un control al impurităţilor (ex. impurităţi organice, impurităţi anorganice şi solvenţi reziduali). Dacă SFA are o specificaţie pentru puritate microbiană, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiune corespunzătoare pentru încărcătura microbiană totală şi pentru microorganismele nedorite. Dacă SFA are o specificaţie pentru endotoxine, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiune adecvate.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
11.1.4.Controalele de laborator trebuie urmărite şi documentate în momentul efectuării. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie să fie documentată şi justificată.
11.15.Orice rezultat în afara specificaţiei obţinut trebuie investigat şi documentat în conformitate cu o procedură. Această procedură trebuie să solicite analiza datelor, evaluarea existenţei unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru acţiunile corective şi concluzii. Orice reprelevare şi/sau retestare după obţinerea rezultatelor în afara specificaţiei trebuie să se efectueze conform unei proceduri documentate.
11.1.6.Reactivii şi soluţiile standard trebuie preparate şi etichetate urmând proceduri scrise. Data de valabilitate trebuie aplicată, după caz, reactivilor analitici sau solutiilor standard.
'
11.1,7.Standardele de referinţă primare trebuie să se obţină corespunzător pentru fabricaţia SFA(e). Sursa fiecărui standard de referinţă primar trebuie să fie documentată. Trebuie să se păstreze înregistrări ale utilizării şi depozitării fiecărui standard de referinţă primar, conform cu recomandările furnizorului. Standardele de referinţă primare obţinute dintr-o sursă oficial recunoscută sunt în mod normal utilizate fără a fi testate dacă sunt depozitate în condiţii conforme cu recomandările furnizorului.
11.18.Când un standard de referinţă primar nu este disponibil dintr-o sursă recunoscută oficial, trebuie stabilit un „standard primar intern". Trebuie să se efectueze teste corespunzătoare pentru a stabili pe deplin identitatea şi puritatea standardului de referinţă primar. Trebuie păstrată documentaţia adecvată a acestor teste.
11.1,9. Standardele de referintă secundare trebuie să fie preparate, identificate, testate, aprobate şi depozitate corespunzător. Înaintea primei utilizări trebuie să se determine conformitatea fiecărei serii de standard de referinţă secundar, prin comparaţie cu standardul de referinţă primar. Fiecare serie de standard de referintă secundar trebuie să fie recalificată periodic conform unui protocol scri's.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
11.2.Testarea produselor intermediare şi a SFA(e)
11.20.Pentru fiecare serie de produs intermediar sau SFA trebuie să se efectueze teste de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaţiile.
ll.2J_. În mod normal, pentru fiecare SFA, trebuie stabilit profilul impurităţilor, care să descrie impurităţile identificate şi neidentificate, prezente într-o serie caracteristică, produsă printr-un proces de producţie specific, controlat. Profilul impurităţilor trebuie să includă identificarea sau unii parametri analitici calitativi (ex. timp de retenţie), tipul fiecărei impurităţi observate şi clasificarea fiecărei impurităţi identificate (ex. anorganică, organică, solvent). În mod normal, profilul impurităţilor depinde de procesul de producţie şi de originea SFA. De obicei, profilele impurităţilor nu sunt necesare pentru SFA(e) având ca origine ţesuturi vegetale sau animale. Consideraţii despre biotehnologie sunt cuprinse în Ghidul ICH Q6B.
11.2.2.Profilul impurităţilor trebuie comparat la intervale corespunzătoare cu cel din normele autorizate sau cu datele seriilor anterioare pentru a observa schimbări ale SFA(e), provenind din modificări ale materiilor prime, ale parametrilor de operare a echipamentului sau ale procesului de producţie.
11.2.3.Când este specificată calitatea microbiană, trebuie să se efectueze teste microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar şi SFA.
11.3.Validarea procedurilor analitice - vezi Secţiunea 12.
11.4.Buletine de analiză
11.4.0.Buletine de analiză originale trebuie să fie emise pentru fiecare serie de produs intermediar sau SFA, la cerere.
ll.4J.Buletinul de analiză trebuie să conţină informaţii despre denumirea produsului intermediar sau a SFA, inclusiv numărul seriei şi data eliberării. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu dată de expirare, aceasta trebuie menţionată pe etichetă şi în Buletinul de
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
analiză. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu dată de retestare, aceasta trebuie menţionată pe etichetă şi/sau în Buletinul de analiză.
11.42.Buletinul trebuie să cont,ină fiecare test efectuat conform cerint,elor monografiilor sau ale clientului, inclusiv limite de acceptanţă şi rezultatele numerice obţinute (dacă rezultatele testului sunt numerice).
11.43.Buletinele trebuie datate şi semnate de către personal autorizat din Unitatea de Calitate şi trebuie să menţioneze numele, adresa şi telefonul producătorului original. Când testarea a fost efectuată de un reambalator sau de un reprocesator, Buletinul de analiză trebuie să menţioneze numele, adresa şi numărul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului şi o referire la numele producătorului original.
11.4 ;4.Dacă sunt emise Buletine de analiză noi în numele reambalatorilor/
reprocesatorilor, agenţilor sau intermediarilor, aceste buletine trebuie să conţină numele, adresa şi numărul de telefon al laboratorului care a efectuat testarea. De asemenea, trebuie să facă referire la numele şi adresa fabricantului original şi la Buletinul original al seriei, a cărui copie trebuie ataşată.
11.5.Monitorizarea stabilităţii SFA(e)
11.5.0.Trebuie elaborat un program documentat de testare continuă, pentru a monitoriza caracteristicile stabilităţii SFA(e), iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condiţiilor corespunzătoare de depozitare şi a datelor de retestare sau expirare.
11.5.1.Procedurile de testare utilizate în testele de stabilitate trebuie validate şi trebuie să indice stabilitatea.
11.5.2.Probele de stabilitate trebuie păstrate în recipiente care simulează recipientul comercializat. De exemplu, dacă SFA este comercializată în saci introduşi în containere, probele de stabilitate pot fi ambalate în saci din acelaşi material şi în containere la scară mai mică dintr-un material cu compoziţie similară sau identică cu cei comercializaţi.
11.53.În mod normal, primele 3 serii de fabricaţie trebuie incluse în programul de monitorizare a stabilităţii pentru a confirma data de
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
retestare sau de expirare. În orice caz, acolo unde datele din studiile anterioare arată că SFA rămâne stabilă cel puţin 2 ani, pot fi utilizate mai puţin de 3 serii.
11.5.4.În consecinţă, cel puţin o serie pe an din SFA fabricată, (cu excepţia cazului când nu se produce nici o serie pe an), trebuie adăugată programului de monitorizare a stabilităţii şi testată cel puţin anual, pentru a confirma stabilitatea.
11.5 ,5. Pentru SFA(e) cu valabilitate scurtă, testarea trebuie să se efectueze mai des. De exemplu, pentru SFA(e) biologice sau obţinute prin biotehnologie şi alte SFA(e) cu valabilitate de un an sau mai puţin, probele de stabilitate trebuie testate lunar în primele 3 luni şi la intervale de 3 luni după aceea. Când există date care dovedesc că stabilitatea SFA(e) nu este compromisă, poate fi luată în consideraţie eliminarea intervalelor specifice de testare (testare la 9 luni).
11.6.Datele de expirare şi retestare
11.6 ,0.Când se urmăreşte transferarea unui produs intermediar în afara unităţii de producţie a materialelor şi, când este stabilită o dată de expirare sau de retestare, trebuie să fie disponibile informaţii care să susţină stabilitatea (date publicate, rezultatele testelor).
11.ql. Data de expirare sau de retestare a unei SFA trebuie să se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obişnuită este să se folosească o dată de retestare, nu o dată de expirare.
11.6.2.Datele preliminare de expirare sau retestare a SFA(e) pot să se bazeze pe serii la scară pilot dacă (1) seriile pilot folosesc o metodă de fabricaţie şi o procedură care simulează procesul final care va fi folosit la scară de fabricaţie industrială; şi (2) calitatea SFA este reprezentativă pentru materialul care va fi realizat la scară industrială.
11.6,3. Pentru efectuarea unei retestări trebuie să se păstreze o probă reprezentativă.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
11.7.Contraprobe
11.7,0. Ambalarea şi păstrarea contraprobelor se fac în scopul unei potenţiale viitoare evaluări a calităţii seriilor de SFA(e) şi nu în scopul unei viitoare testări a stabilitătii.
'
11.7 ,1.Contraprobele din fiecare serie de SFA, identificate corespunzător, trebuie păstrate timp de 1 an după data de expirare a seriei stabilite de producător, sau timp de 3 ani după distribuţia seriei. În cazul SFA(e) cu date de retestare, contraprobe similare trebuie păstrate timp de 3 ani după ce seria este distribuită complet de către producător.
11.7.2.Contraproba trebuie să fie păstrată în acelaşi sistem de ambalare în care se păstrează SFA sau într-unul care este echivalent sau care protejează mai bine decât sistemul de ambalare comercializat. Trebuie păstrate cantităţi suficiente pentru efectuarea a cel puţin două testări complete conform monografiei, când aceasta există în farmacopee, sau două testări complete conform specificaţiei.
12.Validare
12.1.Politica de validare
12.1 ,0.Trebuie să fie documentate întreaga politică a companiei, intenţiile şi abordarea validării, inclusiv validarea proceselor de fabricaţie, procedurile de curăţare, metodele analitice, procedurile de control interfazic, sistemele computerizate şi persoanele responsabile pentru proiectarea, revizuirea, aprobarea şi documentarea fiecărei faze a validării.
12.1.1.Parametrii/ proprietăţile critice trebuie, în mod normal, identificate în timpul etapei de dezvoltare sau din datele anterioare, iar limitele necesare pentru o operaţie reproductibilă trebuie definite. Aceasta trebuie să includă:
–Definirea SFA ca produs, în termenii proprietăţilor sale critice;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietăţile calitative critice ale SFA(e);
–Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care va fi utilizat în timpul fabricaţiei de rutină şi controlului procesului.
12.12.Validarea trebuie să fie extinsă la acele operaţii considerate critice pentru calitatea şi puritatea SFA.
12.2 Documentat,ia de validare
12.20.Trebuie să se stabilească un Protocol scris de validare care să specifice cum va fi condusă validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie să fie revizuit şi aprobat de către Unitatea(ţile) de Calitate şi alte unităţi desemnate.
12.2)_.Protocolul de validare trebuie să specifice etapele critice din proces şi criteriile de acceptare, ca şi tipul de validare care va fi efectuată (retrospectivă, prospectivă, concurentă) şi numărul proceselor derulate.
12.2 ,2.Trebuie să se întocmească un Raport de validare în conformitate cu Protocolul de validare, care să rezume rezultatele obţinute, să comenteze orice abatere observată şi să tragă concluziile, inclusiv să recomande schimbări pentru corectarea deficienţelor.
12.2.3 Orice abatere de la Protocolul de validare trebuie să fie documentată cu justificarea corespunzătoare.
12.3.Calificarea
12.3 i>Înaintea începerii activităţilor de validare a procesului, trebuie rec).lizată calificarea corespunzătoare a echipamentelor critice şi a sistemelor auxiliare. De obicei, calificarea se realizează efectuând următoarele activităţi, individual sau combinate:
–Calificarea Proiectului (CPr): verificarea documentată, care atestă că proiectul propus pentru facilităţi, echipamente sau sisteme este corespunzător scopului propus.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Calificarea la instalare (CI): verificarea documentată, care să ateste că echipamentele sau sistemele instalate sau modificate sunt conforme cu proiectul aprobat şi cu recomandările producătorului şi/sau cerinţele utilizatorului.
–Calificarea funcţionării (CF): verificarea documentată, care să ateste că echipamentele sau sistemele, instalate sau modificate, funcţionează în limitele stabilite anticipat.
–Calificarea performanţelor (CP): verificarea documentată, care să ateste că echipamentele şi sistemele auxiliare, conectate împreună, pot funcţiona efectiv şi reproductibil, conform metodei de procesare şi a specificaţiilor aprobate.
12.4.Abordările validării de proces.
12.40.Validarea de proces (VP) reprezintă dovada documentată că procesul realizat, în parametrii stabiliţi, poate să funcţioneze efectiv şi reproductibil, pentru a produce un produs intermediar sau o SFA care să îndeplinească specificaţiile stabilite şi atributele calităţii.
12.4.1.Există trei abordări ale validării. Se preferă validarea prospectivă, dar sunt şi excepţii când pot fi utilizate celelalte abordări. Aceste abordări şi aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos.
12.4 _2. În mod normal, validarea prospectivă trebuie să se efectueze pentru toate procesele SFA, după cum e definit la punctul 12.12. Validarea prospectivă realizată pentru un proces de obţinere a unei SFA trebuie să fie încheiată înainte de comercializarea produsului medicamentos, fabricat din acea SFA.
12.4.3.Validarea concurentă poate fi realizată când datele din seriile de producţie reproduse nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un număr limitat de serii de SFA(e), seriile de SFA(e) nu se produc frecvent sau seriile de SFA se produc după un proces validat care a fost modificat. Înainte de încheierea validării concurente, seriile pot fi eliberate şi folosite în produsul medicamentos final pentru distribuţie comercială, pe baza atentei monitorizări şi testări a seriilor de SFA(e).
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
12.4 _4. Poate fi făcută o excepţie pentru validarea retrospectivă, pentru procesele bine stabilite, care au fost utilizate fără schimbări semnificative ale calităţii SFA datorate schimbărilor de materii prime, echipamente, sisteme, facilităţi sau procesului de fabricaţie. O asemenea abordare a validării poate fi utilizată când:
1) atributele critice ale calităţii şi parametrii critici ai procesului au fost identificaţi;
2) au fost stabilite criterii de acceptare şi controale interfazice adecvate;
3) nu au existat erori semnificative de proces/produs atribuite altor cauze decât greşeala operatorului sau defectarea echipamentelor, fără legătură cu conformitatea acestora;
4) au fost stabilite profile ale impurităţilor pentru SFA existentă.
12.4,5. Seriile selectate pentru validare retrospectivă trebuie să fie reprezentative pentru toate seriile realizate în timpul perioadei de revizuire, incluzând orice serie care nu a îndeplinit specificaţiile şi, trebuie să fie în număr suficient pentru a demonstra consecvenţa procesului. Contraprobele păstrate pot fi testate pentru a obţine date pentru validarea retrospectivă a procesului.
12.5.Programul de validare a procesului
12.5,0.Numărul proceselor urmărite pentru validare trebuie să depindă de complexitatea sau de importanţa schimbării procesului avut în vedere. Pentru validările prospectivă şi concurentă trebuie folosite trei serii de fabricaţie consecutive şi reuşite, dar pot exista situaţii când, pentru a demonstra consecvenţa procesului (ex.procese SFA complexe sau procese SFA cu durată mare), sunt justificate serii suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectivă, trebuie examinate datele generale din zece până la treizeci de serii consecutive, pentru a evalua consecvenţa procesului, dar pot fi examinate mai puţine serii, dacă acest lucru se justifică.
12.5 J. Parametrii critici ai procesului trebuie să fie controlaţi şi monitorizaţi în timpul studiilor de validare a procesului. Parametrii procesului, care nu au legătură cu calitatea, precum variabilele controlate pentru a
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului, nu e necesar să fie incluşi în validarea procesului.
12.52.Validarea de proces trebuie să confirme că profilul impurităţilor pentru fiecare SFA se încadrează în limitele specificate. Profilul impurităţilor trebuie să fie comparabil sau mai bun, decât datele anterioare şi, când e posibil, decât profilul determinat în timpul dezvoltării procesului sau pentru serii utilizate în studii clinice şi toxicologice iniţiale.
12.6.Revizuirea periodică a sistemelor validate
12.60.Sistemele şi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă mai operează într-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dacă nu au fost aduse schimbări semnificative sistemului sau procesului şi dacă o revizuire a calităţii confirmă că sistemul sau procesul produce, cu consecvenţă, material care îşi respectă specificaţiile.
12.7.Validarea curătării
'
12.7.0.În mod normal, procedurile de curăţare trebuie validate. În general, validarea curăţării trebuie îndreptată către situaţii sau etape din proces în care contaminarea sau resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea SFA. De exemplu, în primele etape de producţie poate să nu fie necesară validarea procedurilor de curăţare a echipamentului atunci când reziduurile sunt îndepărtate prin etape ulterioare de purificare.
12.7.1.Validarea procedurilor de curăţare trebuie să reflecte modul real de utilizare a echipamentului. Dacă mai multe SFA(e) sau produse intermediare sunt fabricate în acelaşi echipament şi echipamentul este curăţat prin acelaşi proces, pentru validarea curăţării poate fi selectat un produs intermediar sau o SFA reprezentative. Această selecţie trebuie să se bazeze pe solubilitate şi dificultatea curăţării iar calcularea limitei reziduale trebuie să se bazeze pe eficacitate, toxicitate şi stabilitate.
12.'J.2. Protocolul de validare a curăţării trebuie să descrie echipamentul care trebuie curăţat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curăţare, parametrii care trebuie monitorizaţi şi controlaţi şi metodele
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
analiţice. De asemenea, protocolul trebuie să indice tipul de probe care trebuie obţinute şi modalitatea în care sunt ele prelevate şi etichetate.
12.7,3. Prelevarea probelor trebuie să includă clupa caz, tamponarea, clătirea sau metode alternative (ex. extracţia directă), pentru a detecta atât reziduurile solubile cât şi pe cele insolubile. Metodele de prelevare utilizate trebuie să fie capabile să măsoare cantitativ nivelurile de reziduuri rămase pe suprafaţa echipamentului după curăţare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractică când suprafeţele care intră în contact cu produsul nu sunt uşor accesibile din cauza proiectării echipamentului şi/sau a limitărilor procesului (ex. suprafaţa interioară a ttţburilor, ţevile de transfer, tancurile reactorului cu orificii mici sau care manipulează materiale toxice, şi echipamente mici complicate, precum micronizatoarele şi microfluidizatoarele).
12.'7-4. Trebuie să se folosească metode analitice validate, care au sensibilitatea de a detecta reziduurile sau contaminantii. Limita de
detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fie' suficient de
sensibilă pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuie să se stabilească nivelul de detecţie care poate fi atins de metodă. Limitele de reziduuri trebuie să fie reale, realizabile, verificabile şi bazate pe cel mai dăunător reziduu. Limitele se pot stabili pe baza activităţii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a SFA sau a celui mai dăunător component al său.
12.7,5.Studiile de curăţire/ igienizare a echipamentului trebuie să se refere la contaminarea microbiologică şi cu endotoxine a acelor procese în care e necesar să se reducă încărcătura microbiană totală sau endotoxinele din SFA, sau a altor procese pentru care contaminarea reprezintă o problemă (de ex. SFA(e) nesterile utilizate pentru fabricarea produselor sterile).
12.7.6.Procedurile de curăţare trebuie să fie monitorizate la intervale corespunzătoare după validare, pentru a conferi siguranţa că aceste proceduri sunt eficiente când sunt folosite în producţia de rutină. Curăţarea echipamentului poate fi monitorizată prin testare analitică şi examinare vizuală, când e posibil. Inspecţia vizuală poate să permită detectarea contaminării grosiere concentrată în spaţii mici, care altfel ar putea să nu fie detectată prin prelevare şi/sau testare.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
12.8.Validarea metodelor analitice
12.8.0.Metodele analitice trebuie să fie validate, cu excepţia cazului când metoda folosită este inclusă în farmacopee sau în alt standard de referinţă recunoscut. Cu toate acestea trebuie să se verifice şi să se demonstreze dacă toate metodele de testare utilizate sunt adecvate în
conditiile actuale de utilizare.
'
12.8J.Metodele trebuie să fie validate astfel încât să includă caracteristicile din recomandările ICH (Conferinţa Internaţională de Armonizare) cu privire la validarea metodelor analitice. Gradul validării analitice efectuate trebuie să reflecte scopul testării şi etapa din procesul de
fabricatie a SFA.
'
12.8.2.Înainte de a începe validarea metodelor analitice trebuie să se efectueze calificarea adecvată a echipamentului analitic.
12.8"3.Trebuie să se păstreze înregistrări complete ale oricăror modificări aduse metodelor analitice validate. Asemenea înregistrări trebuie să includă motivul modificării şi date corespunzătoare pentru a verifica dacă modificările conduc la rezultate la fel de corecte şi demne de încredere ca şi metoda stabilită.
13.Controlul schimbării (change control)
13.1.0.Trebuie să se stabilească un sistem oficial de control al schimbării pentru a evalua toate schimbările care pot afecta producţia şi controlul produselor intermediare sau al SFA(e).
13.lJ.Trebuie să se asigure proceduri scrise pentru identificarea, documentarea, revizuirea corespunzătoare şi aprobarea schimbărilor pentru materii prime, specificaţii, metode analitice, facilităţi, sisteme auxiliare, echipament (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de ambalare şi etichetare şi pentru software-ul computerului.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
13.1.2.Orice propunere pentru schimbări relevante în BPF trebuie schiţate, revizuite şi aprobate de către unitatea organizatorică adecvată, revizuită şi aprobată de către Unitatea(ţile) de Calitate.
13.13.Potenţialul impact al schimbării propuse asupra calităţii produsului intermediar sau SFA trebuie să fie evaluat. O procedură de clasificare poate fi utilă în determinarea nivelului de testare, validare şi documentare necesare pentru a justifica schimbările într-un proces validat. Schimbările pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) în funcţie de natura şi extinderea lor, şi de efectele pe care aceste schimbări le pot avea asupra procesului. Printr-un raţionament ştiinţific trebuie să se determine ce studii de testare şi validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare într-un proces validat.
13.1 ,4.La implementarea schimbărilor aprobate trebuie să se ia măsuri pentru a se asigura că toate documentele afectate de schimbări sunt revizuite.
13.1.5.După ce schimbarea a fost implementată, trebuie să existe o evaluare a primelor serii produse sau testate după schimbare.
13.1,6. Trebuie să fie evaluat potenţialul schimbărilor critice de a afecta datele de retestare sau de expirare stabilite. Dacă e necesar, probe din produsul intermediar sau SFA produsă prin procesul modificat pot fi introduse într-un program accelerat de stabilitate şi/sau pot fi adăugate programului de monitorizare a stabilităţii.
13.1,7. Producătorii curenţi de forme dozate trebuie să fie anunţaţi în legătură cu schimbările procedurilor de producţie şi control stabilite, care pot avea impact asupra calităţii SFA(e).
14.Respingerea şi reutilizarea materialelor
14.1.Respingerea
14.1.0.Produsele intermediare şi SFA(e) care nu respectă specificaţiile stabilite trebuie identificate ca atare şi menţinute în carantină. Aceste produse intermediare sau SFA(e) pot fi reprocesate sau reprelucrate după cum se descrie mai jos. Concluzia finală cu privire la materialele respinse trebuie să fie înregistrată.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
14.2.Reprocesarea
14.20.În general este considerată acceptabilă introducerea unui produs intermediar sau a unei SFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificaţiilor, înapoi în proces şi reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau a altor etape de manipulare chimică sau fizică corespunzătoare (ex. distilare, filtrare, cromatografie, măcinare), care fac parte din procesul de fabricaţie stabilit. Oricum, dacă o asemenea reprocesare se utilizează pentru majoritatea seriilor, ea trebuie inclusă ca etapă în procesul standard de fabricaţie.
14.2.1.Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control interfazic a arătat că etapa este incompletă, este considerată a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se consideră a fi reprocesare.
14.2,2. Introducerea materialului nereacţionat înapoi într-un proces şi repetarea unei reacţii chimice este considerată a fi reprocesare, dacă nu face parte din procesul stabilit.
O astfel de reprocesare trebuie să fie precedată de o evaluare atentă pentru a se asigura că, calitatea produsului intermediar sau a SFA nu este influenţată negativ de formarea potenţială a produşilor secundari şi de materialele rezultate din nerespectarea parametrilor de reacţie.
14.3.Reprelucrarea
14.3P.Înainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor sau specificaţiilor stabilite, trebuie să se efectueze o investigaţie asupra motivului neconformităţii.
14.3 J.Seriile care au fost reprelucrate trebuie să facă obiectul unor evaluări, testări, testarea stabilităţii (dacă se justifică) şi al documentaţiei care să arate că, calitatea produsului prelucrat este echivalentă cu cea a produsului obţinut prin procesul original. Validarea concurentă este, deseori, abordarea potrivită pentru operaţiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului să definească operaţia de reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta şi rezultatele aşteptate. Dacă există o singură serie care va fi reprelucrată, se poate face un raport scris şi seria se va elibera imediat ce este găsită acceptabilă.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
14.3 ,2. Trebuie să se asigure proceduri pentru compararea profilului impurităţilor fiecărei serii reprelucrate cu cel al seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci când metodele analitice de rutină sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrată, trebuie să se utilizeze metode suplimentare.
14.4.Recuperarea materialelor şi solvenţilor
14.4 ,0.Recuperarea (ex. din soluţia mamă sau din filtrate) reactanţilor, produselor intermediare sau a SFA(e) este considerată acceptabilă, cu condiţia să existe proceduri aprobate pentru recuperare şi ca materialele recuperate să îndeplinească specificaţiile corespunzătoare scopului declarat.
14.4.1.Solvenţii pot fi recuperaţi şi reutilizaţi în aceleaşi procese sau în procese diferite, dacă operaţiile de recuperare sunt controlate şi monitorizate pentru a asigura că solvenţii îndeplinesc standardele adecvate, înainte de reutilizare sau amestecare cu alte materiale aprobate.
14.42.Solvenţii şi reactivii proaspeţi şi recuperaţi pot fi combinaţi, dacă testarea adecvată a dovedit că sunt corespunzători pentru toate procesele de fabricaţie în care pot fi utilizaţi.
14.4 }.Utilizarea solvenţilor recuperaţi, a soluţiilor mamă şi a altor materiale recuperate trebuie să fie documentată adecvat.
14.5.Returnări
14.5 ,0.Produsele intermediare sau SFA(e) returnate trebuie să fie identificate ca atare şi menţinute în carantină.
14.5 J.Dacă există îndoieli asupra calităţii produselor intermediare şi SFA(e), determinate de condiţiile în care au fost depozitate sau transportate înaintea returnării sau asupra stării recipientelor, produsele intermediare sau SFA(e) returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate sau distruse, după caz.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
14.5,2.Trebuie să se păstreze înregistrări ale produselor intermediare sau SFA returnate. Pentru fiecare returnare, documentaţia trebuie să includă:
–Numele şi adresa destinatarului;
–Produsul intermediar sau SFA, seria şi cantitatea returnată;
–Motivul returnării;
–Utilizarea sau distrugerea produsului intermediar sau a SFA returnate.
15.Reclamaţii şi retrageri
15.10.Toate reclamaţiile legate de calitate, pnm1te fie verbal, fie în scris, trebuie să fie înregistrate şi investigate conform unei proceduri scrise.
15.1.1.Înregistrările reclamaţiilor trebuie să cuprindă:
–Numele şi adresa reclamantului;
Numele (şi, unde e cazul, titlul) şi numărul de telefon al persoanei care a făcut reclamaţia;
Natura reclamaţiei (incluzând numele SFA şi seria acesteia); Data primirii reclamaţiei;
Acţiunea întreprinsă iniţial (inclusive datele şi identitatea persoanei care a acţionat);
Orice acţiune ulterioară;
Răspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis răspunsul);
Decizia finală referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau SFA.
15.1.2.Înregistrările reclamaţiilor trebuie păstrate pentru a evalua tendinţele, frecvenţele legate de produs şi gravitatea reclamaţiei, în vederea luării de măsuri corective suplimentare imediate (dacă e cazul).
15.1 ,3.Trebuie să existe o procedură scrisă care să definească circumstanţele în care este luată în consideraţie retragerea unui produs intermediar sau a unei SFA.
15.lA-.Procedura de retragere trebuie să desemneze cine trebuie implicat în evaluarea informaţiei, cum trebuie iniţiată o retragere, cine trebuie informat despre retragere şi cum trebuie tratat materialul retras.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
15.15.În eventualitatea unei situaţii serioase sau potenţial ameninţătoare pentru viaţă, trebuie informate autorităţile locale, naţionale şi/sau internaţionale şi trebuie să se urmeze sfatul acestora.
16.Producători sub contract (inclusiv laboratoare)
16.1.0.Toţi producătorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie să se conformeze BPF definite în aceste Reguli. O atenţie deosebită trebuie acordată prevenirii contaminării încrucişate şi menţinerii trasabilităţii.
16.lJ.Producătorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie să fie evaluaţi de către furnizorul de contract pentru a asigura conformitatea cu BPF a operaţiilor specifice desfăşurate în localurile contractate.
16.12.Trebuie să existe un contract scris şi aprobat sau un acord formal între furnizorul şi beneficiarul de contract, care să definească în detaliu responsabilităţile BPF ale fiecărei părţi, inclusiv măsurile de calitate.
16.1 ,3.Contractul trebuie să permită furnizorului de contract să auditeze facilităţile beneficiarului de contract în ceea ce priveşte conformitatea cu BPF.
16.1 ,4.Când este permisă subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie să transfere unei terţe părţi nici o activitate din cele încredinţate lui prin contract, fără evaluarea şi aprobarea anterioară a acordului, de către furnizorul de contract.
16.1 .Înregistrările fabricaţiei şi cele de laborator trebuie păstrate în locul unde se desfăşoară activitatea şi trebuie să fie disponibile cu uşurinţă.
16.:J.6.Nu trebuie să se facă schimbări în proces, echipamente, metode de testare, specificaţii sau alte cerinţe contractuale, fără ca furnizorul de contract să fie informat şi să aprobe schimbările.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
17.Agenţi, intermediari, comercianţi, reambalatori şi reetichetatori
distribuitori,
17.1.Domeniu
17.1.0.Această secţiune se aplică oricărei părţi, alta decât producătorul original, care poate să comercializeze şi/sau să ia în posesie, să reambaleze, reeticheteze, să manipuleze, să distribuie sau să depoziteze o SFA sau un produs intermediar.
17.lJ.Toţi agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie să se conformeze RBPF aşa cum sunt definite în acest ghid.
17.2.Trasabilitatea SFA(e) şi a produselor intermediare distribuite
17.20.Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie să menţină trasabilitatea completă a SFA(e) şi a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie să fie păstrate şi disponibile includ:
–Identitatea producătorului original;
–Adresa producătorului original;
–Ordine de comandă;
–Documentaţia de transport;
–Documente de recepţie;
–Numele SFA sau a produsului intermediar;
–Seria produsului;
–Înregistrările transportului şi distribuţiei;
–Toate Buletinele de analiză autentice, inclusiv cele ale producătorului original
–Data de retestare sau expirare.
17.3.Managementul calităţii
17._0.Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie să stabilească, să documenteze şi să
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
implementeze un sistem eficient de management al calităţii, după cum se specifică în Secţiunea 2.
17.4.Reambalarea, reetichetarea şi păstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare
17.4 ,0.Reambalarea, reetichetarea şi păstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare trebuie să se efectueze sub controale de BPF adecvate, după cum se stipulează în aceste reguli, pentru evitarea încurcăturilor şi a pierderii identităţii sau purităţii SFA sau a produsului intermediar.
17.4.1.Reambalarea trebuie să se efectueze în conditii de mediu
corespunzătoare, pentru evitarea contaminării sau încrucişate.
17.5.Stabilitatea
'a contaminării
17.5 ,0.Dacă SFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient diferit de cel utilizat de producătorul de SFA sau produs intermediar, trebuie să se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.
17.6.Transferul informaţiei
17.6 ,0.Agenţii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie să transfere toate informaţiile referitoare la calitate sau la reglementări primite de la un producător de SFA sau de produs intermediar clientului şi, de la client la producătorul de SFA sau de produs intermediar.
17.6_1.Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizează SFA sau produsul intermediar clientului, trebuie să furnizeze numele producătorului originar al SFA sau al produsului intermediar şi numărul(le) seriei fumizate.
17.6 ,2.Agentul trebuie, de asemenea, să fumizeze autorităţilor, la cerere, identitatea producătorului ongmar al SFA sau al produsului intermediar. Producătorul originar poate să răspundă autorităţii naţionale direct sau prin agenţii săi autorizaţi, în funcţie de relaţia
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
juridică dintre agenţii autorizaţi şi producătorul originar al SFA sau al produsului intermediar (În acest context „autorizaţi" se referă la autorizaţi de către producător).
17.63.Trebuie îndeplinite recomandările pentru Buletine de analiză incluse în Sectiunea 11.4.
'
17.7.Rezolvarea reclamaţiilor şi retragerilor
17:za.Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie să păstreze înregistrări ale reclamaţiilor şi rechemărilor, după cum se specifică în Secţiunea 15, pentru toate reclamaţiile şi retragerile care le sunt supuse atenţiei.
17.11.Dacă situaţia se justifică, agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie să verifice reclamaţia împreună cu producătorul originar al SFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dacă trebuie să se iniţieze o acţiune ulterioară, fie cu alţi clienţi care au primit această SFA sau produs intermediar, fie cu autoritatea naţională, fie cu ambele. Investigaţia cauzei reclamaţiei sau retragerii trebuie să fie condusă şi documentată de către o persoană potrivită.
17.7 ,2.Când o reclamaţie este transmisă la producătorul originar al SFA sau al produsului intermediar, înregistrarea păstrată de agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie să conţină orice răspuns primit de la acesta (inclusiv date şi informaţii furnizate).
17.8.Rezolvarea returnărilor
17.8.0.Retumările trebuie să fie rezolvate după cum se specifică în Secţiunea
14.52.Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie să păstreze documentaţia SFA(e) şi a produselor intermediare returnate.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
18.Reguli specifice pentru SFA(e) fabricate prin culturi de celule /fermentaţie
18.1.Generalităt, i
18.10.Secţiunea 18 este menită să prevadă controale specifice pentru SFA(e) sau produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaţie, utilizând organisme naturale sau recombinate şi care nu fost acoperite adecvat în secţiunile anterioare. Nu se intenţionează să fie o secţiune de sine-stătătoare. În general, se aplică şi principiile de
BPF din celelalte sectiuni ale acestui document. De mentionat că
principiile fermentaţiei' pentru procesele „clasice" de prod' ucere a
moleculelor mici şi pentru procesele care utilizează organisme necombinate şi ne-recombinate la producerea de proteine şi/sau polipeptide sunt aceleaşi, deşi gradul controlului va fi diferit. Când e posibil, prezenta secţiune va preciza aceste diferenţe. În general, gradul de control al proceselor biotehnologice utilizate la obţinerea proteinelor şi a polipeptidelor este mai mare decât cel pentru procesele de fermentaţie clasică.
18.lJ.Termenul „proces biotehnologic" se referă la utilizarea în producerea SFA(e), a celulelor sau a organismelor care au fost obţinute sau modificate prin ADN recombinat, hibridare sau alte tehnologii. În mod normal, SFA(e) produse prin procese biotehnologice constau din substanţe cu masă moleculară mare, cum sunt proteinele şi polipeptidele, la care se referă regulile specifice din această Secţiune. Anumite SFA(e) cu masă moleculară mică, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele şi carbohidraţii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinat. Gradul de control al acestor tipuri de SFA(e) este similar cu cel utilizat în fermentaţia clasică.,
18.1 _2.Termenul „fermentaţie clasică" se referă la procese care utilizează microorganisme existente în natură şi/sau modificate prin metode convenţionale (de ex. prin mutageneză chimică sau prin iradiere) pentru a produce SFA(e). În mod normal, SFA(e) produse prin „fermentaţie clasică" sunt produse cu masă moleculară mică, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele şi carbohidraţii.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
18.1.3.0bţinerea SFA(e) sau a produselor intermediare din culturi de celule sau fermentaţie, implică procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracţia şi purificarea materialului din organisme vii. De notat că pot fi etape suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimică, care fac parte din procesul de fabricaţie. Materiile prime utilizate (medii, componentele soluţiilor tampon) pot să asigure suportul pentru creşterea contaminanţilor microbieni. În funcţie de sursă, de metoda de preparare şi de utilizarea ulterioară a SFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul încărcăturii microbiene, al contaminării virale şi/sau al endotoxinelor în timpul fabricaţiei şi monitorizarea procesului în etapele adecvate.
18.L4.Pentru asigurarea calităţii produsului intermediar şi/sau a SFA trebuie să se stabilească controale adecvate în toatţ etapele fabricaţiei. Deoarece acest ghid începe cu etapa culturii de celule/ fermentaţiei, etapele anterioare (ex. banca de celule) trebuie să se efectueze sub controale corespunzătoare ale procesului. Acest ghid cuprinde cultura de celule/ fermentaţia din punctul în care o fiolă din banca de celule
este utilizată în fabricatie.
'
18.1 ,5.Trebuie să se utilizeze echipament şi controale ale mediului înconjurător adecvate pentru minimizarea riscului contaminării. Criteriile de acceptare pentru calitatea mediului înconjurător şi frecvenţa de monitorizare trebuie să depindă de etapa de producţie şi de condiţiile producţiei (sisteme deschise, închise sau izolate).
18.1.6.În general, controalele procesului trebuie să ţină cont de:
–Întreţinerea băncii de celule de lucru (când e cazul);
–Inocularea şi creşterea corectă a culturii;
–Controlul parametrilor critici de operare în timpul culturii de celule/ fermentaţiei;
–Monitorizarea procesului pentru creşterea celulelor, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de culturi de celule ) şi productivitate, când e cazul.
–Procedeele de recoltare şi purificare care îndepărtează celulele, resturile de celule şi componentele de mediu, protejând produsul intermediar sau SFA de contaminare (în special de natură microbiologică) şi de pierderea calităţii;
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
–Monitorizarea încărcăturii microbiene şi, când e nevoie, a nivelelor endotoxinelor, în etapele adecvate ale producţiei;
–Preocupările pentru siguranţa virală, aşa cum se prevede în Ghidul ICH QSA - Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umană sau animală.
18.lJ.Când este necesar, trebuie să se demonstreze îndepărtarea componentelor mediului, a proteinelor celulei gazdă, a altor impurităţi legate de proces, a impurităţilor legate de produs şi a altor
contaminanti.
'
18.2.Păstrarea băncii de celule şi a înregistrărilor
18.20.Accesul la băncile de celule trebuie să fie limitat la personalul autorizat.
18.2 J.Băncile de celule trebuie să fie păstrate în condiţii menite să menţină viabilitatea şi să prevină contaminarea.
18.22.Trebuie să se păstreze înregistrările utilizării fiolelor din băncile de celule şi ale condiţiilor de depozitare.
18.23.Când e posibil, băncile de celule trebuie să fie monitorizate periodic pentru a stabili dacă sunt corespunzătoare pentru a fi folosite.
18.2 fl..Pentru o discuţie completă asupra colectării celulelor trebuie avut în vedere Ghidul ICH QSD - Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea şi caracterizarea substraturilor de celule utilizate pentru obţinerea produselor biotehnologice /biologice.
18.3.Cultura de celule I Fermentat,ia
18.3.0.Când este necesară adăugarea aseptică a substraturilor de celule, a mediului, a soluţiilor tampon şi a gazelor, trebuie să se utilizeze, când e posibil, sisteme închise sau izolate. Dacă inocularea vasului iniţial, transferurile ulterioare sau adăugările (de mediu, soluţii tampon) se execută în vase deschise, trebuie să existe controale şi proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contaminării.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
18.3 ,1.Atunc.i când calitatea SFA(e) poate fi afectată de contaminarea microbiană, manipulările ce folosesc vase deschise trebuie să se efectueze într-o încăpere protejată biologic sau într-un mediu controlat în mod asemănător.
18.32.Personalul trebuie să fie echipat corespunzător ş1 să-şi ia precauţii speciale la manipularea culturilor.
18.3 ,3.Parametrii critici de operare (de exemplu temperatura, pH-ul, vitezele de agitare, adăugarea gazelor, presiunea) trebuie să fie monitorizaţi pentru a asigura consecvenţa cu procesul stabilit. Creşterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) şi, când e posibil, productivitatea trebuie monitorizate. Parametrii critici vor varia de la un proces la altul, iar pentru fermentaţia clasică nu e necesar să fie monitorizaţi unii parametri (viabilitatea celulelor, de exemplu).
18.3.4.Echipamentul pentru cultura de celule trebuie să fie curăţat şi sterilizat după folosire. Asemănător, echipamentul pentru fermentaţie trebuie să fie curăţat şi igienizat sau sterilizat.
18.3_5.Mediile de cultură trebuie să fie sterilizate înainte de folosire, când e posibil, pentru a proteja calitatea SFA(e).
18.3.6.Trebuie să existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminării şi pentru a determina cursul acţiunii care va urma. Acestea trebuie să includă proceduri pentru a determina impactul contaminării asupra produsului şi cele pentru decontaminarea echipamentului şi pentru revenirea lui la starea de a fi folosit în seriile ulterioare. Pe cât posibil, microorganismele străine din timpul proceselor de fermentaţie trebuie să fie identificate şi, dacă e necesar, trebuie să se evalueze efectul prezenţei lor asupra calităţii produsului. Rezultatele acestor evaluări trebuie să fie luate în consideraţie în decizia cu privire la materialul produs.
18.).7.Trebuie să se păstreze înregistrări ale evenimentelor privind contaminările.
18.3.8.Echipamentul comun (mai multor produse) poate să necesite testări suplimentare după curăţare, între campanile produselor, după caz, pentru a minimiza riscul contaminării încrucişate.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
18.4.Recoltarea, izolarea şi purificarea
18.4.0.Etapele de recoltare, fie de îndepărtare a celulelor sau a componentelor celulare, fie de colectare a acestora după rupere, trebuie să se efectueze în echipamente şi zone proiectate astfel încât să minimizeze riscul de contaminare.
18.4.1.Procedeele de recoltare şi purificare, care îndepărtează sau inactivează organismele producătoare, resturile celulare şi componentele mediului (minimizând astfel degradarea, contaminarea şi pierderea calităţii) trebuie să fie adecvate, astfel încât să asigure că produsul intermediar sau SFA au aceeaşi calitate.
18.42.Toate echipamentele trebuie să fie corect curăţate şi, după caz, sterilizate după utilizare. Se pot produce mai multe serii successive fără curăţare dacă nu este compromisă calitatea produsului intermediar sau a SFA.
18.43.Dacă se utilizează sisteme deschise, purificarea trebuie să se efectueze în condiţii de mediu înconjurător corespunzătoare, pentru păstrarea calităţii produsului.
18.4.4.Sunt indicate controale suplimentare, precum utilizarea cromatografiei speciale cu răşini, sau testări suplimentare, dacă echipamentul va fi folosit pentru mai multe produse.
18.5.Etapele de îndepărtare/ inactivare virală
18.5 ,0.Pentru mai multe informaţii specifice, vezi Ghidul ICH QSA - Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umană sau animală.
18.5.1.Etapele de îndepărtare şi de inactivare virală sunt critice pentru unele procese şi trebuie efectuate în cadrul parametrilor lor validaţi.
18.5,2.Trebuie să se ia precauţiile necesare astfel încât să se prevină eventuala contaminare virală, din etapele previrale în cele de îndepărtare/ inactivare postvirală. De aceea, procesarea deschisă trebuie să se
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
efectueze în spaţii separate de alte activităţi de procesare şi trebuie să aibă unităţi separate de tratare a aerului.
18.5.3.În mod normal, nu se utilizează acelaşi echipament pentru etape diferite de purificare. Oricum, dacă va fi folosit acelaşi echipament, acesta trebuie curăţat şi sterilizat corespunzător înainte de reutilizare. Trebuie să se ia precauţiile necesare pentru a preveni eventuala remanenţă a virusurilor (de ex. în echipament sau în mediu) din etapele anterioare.
19.Substanţe farmaceutice active utilizate în studii clinice
19.1 Generalităt,i
19.10.Nu toate controalele din secţiunile anterioare ale acestor Reguli sunt adecvate pentru fabricaţia unei noi SFA pentru investigaţii, în timpul dezvoltării sale. Secţiunea 19 fumizează îndrumări specifice numai pentru aceste situaţii.
19.11.Controalele utilizate în fabricaţia SFA(e) utilizate în studii clinice trebuie să corespundă cu etapa de dezvoltare a produsului medicamentos care încorporează SFA. Procedeele de procesare şi testare trebuie să fie flexibile, pentru a asigura schimbările, pe măsură ce cunoaşterea procesului avansează şi testarea clinică a produsului medicamentos progresează, din studiile preclinice către cele clinice. Odată ce dezvoltarea medicamentului ajunge în faza în care SFA este produsă pentru a fi utilizată în produse medicamentoase pentru studii clinice, producătorii trebuie să se asigure că SFA(e) sunt fabricate în facilităţi corespunzătoare, utilizând procedee adecvate de producţie şi control, pentru a le asigura calitatea.
19.2.Calitatea
19.2 ,0.Conceptele de BPF corespunzătoare trebuie să fie aplicate în producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecărei serii.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
19.2 ,1.Trebu,ie să se stabilească o unitate(unităţi) de control independentă(e) de producţie, pentru aprobarea sau respingerea fiecărei serii de SFA pentru utilizare în studii clinice.
19.22.Unele dintre funcţiunile de testare efectuate în mod obişnuit de unitatea(ţile) de control, pot fi efectuate în alte unităţi organizatorice.
19.23.Măsurile de control trebuie să includă un sistem de testare a materiilor pnme, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare şi a SFA(e).
19.24.Problemele de fabricaţie şi cele de control trebuie să fie evaluate. 19.25.Etichetarea SFA(e) care vor fi folosite în studii clinice trebuie să fie
controlată adecvat şi trebuie să identifice materialul ca fiind de uz
investigaţional.
19.3.Echipamente şif acilităţi
19.10.În timpul tuturor fazelor dezvoltării clinice, inclusiv în timpul utilizării facilităţilor sau laboratoarelor la scară mică pentru fabricaţia seriilor de SFA(e) pentru utilizare în studii clinice, trebuie să existe proceduri în locul respectiv, care să asigure că echipamentul este calibrat, curat şi corespunzător pentru scopul său.
19.3 J.Procedurile pentru utilizarea facilităţilor trebuie să asigure că materialele sunt manipulate într-un mod care să minimizeze riscul contaminării şi al contaminării încrucişate.
19.4.Controlul materiilor prime
19.4.0.Materiile prime utilizate la producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie să fie evaluate prin testare sau să fie primite cu analiza furnizorului şi supuse testelor de identificare. Atunci când materialul este considerat periculos, testarea furnizorului este suficientă.
19.4 ,1.În unele situaţii, capacitatea unei materii prime de a fi corespunzătoare poate fi determinată înainte de utilizare, mai degrabă pe baza
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
acceptabilităţii reacţiilor la scară mică ( ex. testarea folosirii), decât numai pe baza testării analitice.
19.5.Product,ie
19.5.0.Producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie să fie documentată în caiete de laborator, în înregistrările seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie să includă informaţii despre utilizarea materialelor, echipamentelor, proceselor de producţie şi observaţii ştiinţifice.
19.5.1.Randamentele scontate pot avea variaţii mai mari şi pot fi mai puţin definite decât cele utilizate în procesele industriale. Investigaţiile asupra variaţiilor randamentelor nu sunt necesare.
19.6.Validarea
19.6 D.Validarea procesului de producere a SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este în mod normal neadecvată, atunci când este produsă o singură serie de SFA sau când schimbările procesului în timpul dezvoltării SFA fac reproducerea seriei dificilă sau inexactă. Combinaţia de controale, calibrări şi, când e cazul, calificarea echipamentului, asigură calitatea SFA în timpul acestei faze de dezvoltare.
19.6.1.Validarea procesului trebuie să se facă conform Secţiunii 12, când
seriile sunt produse pentru comercializare, chiar când asemenea serii sunt produse la scară mică sau la scară pilot.
19.7.Schimbări
19.7 ,0.Schimbările sunt previzibile în timpul dezvoltării, pe măsură ce cunoştinţele se aprofundează şi producţia creşte. Fiecare schimbare în producţie, în specificaţii sau în procedeele de testare trebuie să fie înregistrată corespunzător.
19.8.Controale de laborator
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
19.8 ,0.Dacă metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de SFA pentru studii clinice nu sunt încă validate, acestea trebuie să fie fundamentate ştiinţific.
19.8 J_. Trebuie să existe un sistem pentru păstrarea contraprobelor tuturor seriilor. Acest sistem trebuie să asigure că o cantitate suficientă din fiecare contraprobă este păstrată un timp adecvat după aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.
19.82.Datele de expirare şi retestare, aşa cum se defineşte în Secţiunea 11.6, se aplică SFA(-urilor) existente utilizate în studiile clinice. Pentru SFA(e) noi, Secţiunea 11.6 nu se aplică în mod normal în stadiile
initiale ale studiilor clinice.
'
19.9.Documentat,ia
19.9.0.Trebuie să se aplice un sistem care să asigure că informaţia obţinută în timpul dezvoltării şi fabricaţiei SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este documentată şi disponibilă.
19.9 ,1.Dezvoltarea şi implementarea metodelor analitice utilizate pentru a susţine eliberarea seriei de SFA pentru utilizare în studii clinice trebuie să fie documentate adecvat.
19.92.Trebuie să se utilizeze un sistem de păstrare a înregistrărilor şi documentelor de producţie şi control. Acest sistem trebuie să asigure că înregistrările şi documentele sunt păstrate un timp corespunzător după aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.
20.Glosar
Adjuvanţii din proces
Materiale, excluzând solvenţii, utilizate ca adjuvanţi în fabricaţia unui produs intermediar sau a unei SFA care nu participă ele însele într-o reacţie chimică sau biologică (ex. adjuvant de filtru, cărbune activat, etc).
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
Asigurarea calităţii (AC)
Suma planurilor stabilite în scopul asigurării că toate SFA(e) au calitatea cerută de utilizarea lor şi că toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea că un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în limitele specificate, în comparaţie cu cele produse de o referinţă sau un standard, într-un domeniu corespunzător de măsurători.
Calificare
Acţiunea de dovedire şi documentare că echipamentul sau sistemele auxiliare sunt instalate corect, funcţionează corect şi conduc, în fapt, la rezultatele aşteptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu constituie validarea procesului.
Carantină
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinzând de decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorită a impurităţilor de natură chimică, microbiologică, sau a altor materiale străine, în sau dintr-o materie primă, produs intermediar sau SFA în timpul producţiei, prelevării de probe, ambalării sau reambalării, depozitării sau transportului.
Contaminare încrucişată
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul Calităţii (CC)
Verificarea sau testarea că specificaţiile sunt îndeplinite.
Control interfazic
Verificări efectuate în timpul producţiei, pentru a monitoriza şi, dacă e cazul, a ajusta procesul şi/sau pentru a asigura că produsul intermediar sau SFA corespund specificaţiilor.
Criteriu de acceptare
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
Limite numerice, intervale, sau orice alte măsuri corespunzătoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etapă din proces, o condiţie din proces, o cerinţă a unui test sau orice alţi parametri sau articole relevante, care trebuie să fie controlate în cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura că SFA îşi îndeplineşte specificaţiile.
Dată de expirare
Data inscripţionată pe recipient sau pe etichetele unei SFA, indicând timpul în care se anticipează că SFA rămâne în specificaţiile stabilite pe durata de valabilitate, dacă este păstrată în condiţii corespunzătoare, şi după care nu mai trebuie utilizată.
Dată de retestare
Data la care un material trebuie re-examinat pentru a asigura că este încă adecvat pentru utilizare.
Deviatie
Depărt'area de la o instrucţiune aprobată sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execută anumite etape ale fabricaţiei în numele producătorului originar.
Fabricatie
Toate o'peraţiile de recepţie a materialelor, producţie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calităţii, eliberare, depozitare, distribuţie a SFA şi controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent în produsul intermediar sau în SFA, care nu este entitatea dorită.
Încărcătură microbiană
Nivelul şi tipul (nedorit sau nu) microorganismelor care pot fi prezente în materiile prime, în „materiile prime pentru SFA(e)", în produsele intermediare sau în SFA(e). Încărcătura microbiană nu trebuie
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
consiclerată contaminare dacă nivelurile nu au fost depăşite sau dacă microorganismele nedorite definite au fost detectate.
Lot
Vezi Serie.
Material
Un termen general utilizat pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime pentru SFA(e)" , reactivi, solvenţi), adjuvanţii, produsele intermediare, SFA(e), materialele de ambalare şi etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat să protejeze un produs intermediar sau o SFA în timpul depozitării şi transportului.
Materie primă
Un termen general utilizat pentru a denumi „materiile prime pentru SFA(e)", reactivii şi solvenţii care se intenţionează a fi folosiţi pentru obţinerea unui produs intermediar sau al unei SFA.
,,Materie primă pentru SFA"
O materie primă, produs intermediar sau o SFA care este utilizată în fabricarea unei SFA şi care este încorporată ca un fragment structural semnificativ în structura SFA. O „materie primă pentru SFA'' poate fi un material achizitionat de la unul sau mai multi furnizori sub contract sau acord comerc'ial, sau produs intern. În m' od normal, ,,materiile prime pentru SFA(e)'' au proprietăţi şi structură chimice definite.
Număr de lot
Vezi Număr de serie.
Numărde rie auNumărde ij
O combinaţie unică de cifre, litere şi/sau simboluri care identifică o
serie (sau lot) şi pe baza căreia pot fi determinate istoricul producţiei şi al distributiei.
'
Procedură
O descriere documentată a operaţiilor care vor fi efectuate, a precauţiilor care trebuie luate şi a măsurilor care vor fi aplicate, legate
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
direct sau indirect de fabricaţia unui produs intermediar sau a unei SFA.
Productie
Toate o' peraţiile implicate în obţinerea unei SFA, de la recepţia
materialelor, prin procesare, până la ambalarea SFA.
Produs intermediar
Un material fabricat în timpul etapelor de procesare ale unei SFA, care suferă în continuare modificări de natură moleculară sau purificare înainte de a deveni SFA. Produsele intermediare pot să fie izolate sau nu (Notă: aceste Reguli se adresează numai acelor produse intermediare fabricate după momentul pe care unitatea de producţie l-a definit ca fiind momentul în care începe producţia SFA).
Produs medicamentos
Formă dozată în ambalajul final care este destinată vânzării.
Profilul impurităţilor
O descriere a impurităţilor identificate şi neidentificate prezente într-o SFA.
Protocol de validare
Un plan scris care precizează modul în care va fi efectuată validarea şi defineşte criteriile de acceptare. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaţie identifică echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, numărul de programe de validare şi rezultatele de testare acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o anumită etapă de producţie pe baza datelor anterioare de laborator, scară pilot sau fabricaţie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produsă într-o anumită etapă de producţie, pe baza cantităţii de material utilizate, în absenţa oricăror pierderi sau erori în producţie.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau SFA care nu se conformează standardelor sau specificaţiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare care sunt diferite de procesul de fabricaţie stabilit, pentru a obţine o calitate acceptabilă a produsului intermediar sau a SFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau SFA, inclusiv a unuia care nu se conformează standardelor sau specificaţiilor, înapoi în proces şi repetarea unei etape de cristalizare sau a oricărei alte etape de manipulare fizică sau chimică adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, măcinare), care face parte din procesul de fabricaţie stabilit. Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control interfazic a arătat că acea etapă este incompletă, se consideră că face parte din procesul normal şi nu este reprocesare.
Semnătură
Înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită acţiune sau verificare. Această înregistrare poate fi cu iniţiale, întreaga semnătură scrisă de mână, sigiliu personal sau semnătură electronică autentificată şi sigură.
Serie (sau Lot)
O cantitate specifică de material fabricat într-un proces sau serie de procese, astfel încât să fie omogen în cadrul unor limite stabilite. În cazul producţiei continue, o serie poate să corespundă unei fracţiuni definite a procesului. Mărimea seriei poate fi definită fie printr-o cantitate fixă, fie printr-o cantitate produsă într-un interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaţie integrată într-un sistem de computere.
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware şi software-ul asociat, proiectat şi asamblat să execute o funcţiune sau un grup de funcţii.
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
Solutie mamă
Lichi'd rezidual care rămâne după procesele de cristalizare sau izolare. O soluţie mamă poate să conţină materiale nereacţionate, produse intermediare, concentraţii ale SFA şi/sau ale impurităţilor. Poate fi utilizat pentru procesare ulterioară.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic utilizat drept vehicul pentru prepararea soluţiilor sau suspensiilor în fabricaţia unui produs intermediar sau a unei SFA.
Specificaţie
O listă de teste, referinţe la proceduri analitice şi criterii de acceptare corespunzătoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul descris. Stabileşte setul de criterii căruia un material trebuie să i se conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru utilizarea intenţionată. ,,Conformitatea cu Specificaţiile" înseamnă că materialul, când este testat în acord cu procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptare listate.
Standard de referinţă primar
O substanţă care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, că este material original care ar trebui să fie de puritate înaltă. Acest standard poate fi: (1) obţinut dintr-o sursă recunoscută oficial, sau (2) obţinut prin sinteză independentă, sau (3) obţinut dintr-un material de înaltă puritate existent, sau (4) obţinut prin purificarea unui material existent.
Standard de referintă secundar
O substanţă de calit'ate şi puritate stabilite, prin comparaţie cu un standard de referinţă primar, utilizat ca standard de referinţă pentru testările de laborator de rutină.
Substanţă farmaceutică activă (SFA)
Orice substantă sau amestec de substante care se intentionează a fi
utilizate în fab'ricaţia unui produs medicam' entos (medicam' ent) şi care,
când sunt utilizate în producerea unui medicament, devin substanţă activă a produsului medicamentos. Asemenea substanţe trebuie să furnizeze activitate farmacologică sau alt efect direct în diagnosticul,
Anexa 16 Reguli de bună practică de fabricaţie pentru substanţe farmaceutice active
vindecarea, diminuarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau să afecteze structura şi funcţionarea organismului.
Unitatea(tăţile) de Calitate (Control)
O unitate organizaţională independentă de producţie care îndeplineşte atât responsabilităţile de Asigurarea Calităţii (AC) cât şi pe cele ale Controlului Calităţii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor unităţi separate de AC şi CC sau un singur individ sau grup, în funcţie de mărimea şi structura organizaţiei.
Validare
Un program documentat care conferă un grad ridicat de asigurare că un proces specific, o metodă sau sistem vor produce în mod constant un rezultat care să îndeplinească criteriile de acceptare pre-determinate.
P R E Ţ U R I L E
publicaţiilor legislative pentru anul 2004
–pe suport tradiţional -
Valoarea Valoarea
crt. anual - lei -
Nr. Denumirea publicaţiei abonamentului abonamentului trimestrial
| - lei - | Trim. I | Trim. II | Trim. III | Trim. IV | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. Monitorul Oficial, Partea I, în limba română | 9.875.000 | 2.468.750 | 2.715.750 | 2.987.500 | 3.286.000 |
| 2. Monitorul Oficial, Partea I, în limba română, numere bis*) | 1.780.000 | - | - | - | - |
| 3. Monitorul Oficial, Partea I, în limba maghiară | 7.900.000 | 1.975.000 | 1.975.000 | 1.975.000 | 1.975.000 |
| 4. Monitorul Oficial, Partea a II-a | 12.500.000 | 3.125.000 | 3.125.000 | 3.125.000 | 3.125.000 |
| 5. Monitorul Oficial, Partea a III-a | 2.530.000 | 632.500 | 632.500 | 632.500 | 632.500 |
| 6. Monitorul Oficial, Partea a IV-a | 10.680.000 | 2.670.000 | 2.670.000 | 2.670.000 | 2.670.000 |
| 7. Monitorul Oficial, Partea a VI-a | 9.850.000 | 2.462.500 | 2.462.500 | 2.462.500 | 2.462.500 |
| 8. Colecţia Legislaţia României | 2.500.000 | 625.000 | 687.500 | 756.500 | 832.500 |
| 9. Colecţia de hotărâri ale Guvernului şi alte acte normative | 4.150.000 | 1.038.000 | 1.141.500 | 1.255.500 | 1.381.500 |
| 10. Repertoriul actelor normative | 625.000 | - | - | - | - |
| 11. Decizii ale Curţii Constituţionale | 470.000 | - | - | - | - |
| 12. Ediţii trilingve | 2.500.000 | - | - | - | - |
*)Cu excepţia numerelor bis în care se publică acte cu un volum extins şi care interesează doar un număr restrâns de utilizatori.
Toate publicaţiile Regiei Autonome „Monitorul Oficial" sunt purtătoare de T.V.A. în cotă de 9%, aceasta fiind inclusă în preţul de abonament.
Pentru siguranţa clienţilor, abonamentele la publicaţiile Regiei Autonome „Monitorul Oficial" se pot efectua prin următorii difuzori:
◆ COMPANIA NAŢIONALĂ „POŞTA ROMÂNĂ" - S.A. - prin oficiile sale poştale
◆ RODIPET - S.A. - prin toate filialele
◆ INTERPRESS SPORT - S.R.L. - Bucureşti, str. Hristo Botev nr. 6
(telefon/fax: 313.85.07; 313.85.08; 313.85.09)
◆ PRESS EXPRES - S.R.L. - Otopeni, str. Flori de Câmp nr. 9 (telefon/fax: 221.05.37; 0745.133.712)
◆ M.T. PRESS IMPEX - S.R.L. - Bucureşti, bd. Basarabia nr. 256 (telefon/fax: 255.48.15; 255.48.16)
◆ INFO EUROTRADING - S.A. - Bucureşti, Splaiul Independenţei nr.202A (telefon/fax: 212.73.54)
◆ ACTA LEGIS - S.R.L. - Bucureşti, str. Banul Udrea nr. 10, (telefon/fax: 411.91.79)
◆ CURIER PRESS - S.A. - Braşov, str. Traian Grozăvescu nr. 7 (telefon/fax: 0268/47.05.96)
◆ MIMPEX - S.R.L. - Hunedoara, str. Ion Creangă nr. 2, bl. 2, ap. 1 (telefon/fax: 0254/71.92.43)
◆ CALLIOPE - S.R.L. - Ploieşti, str. Candiano Popescu nr. 36 (telefon/fax: 0244/51.40.52, 0244/51.48.01)
◆ ASTOR-MED - S.R.L. - Iaşi, str. Sucidava nr. 2, bl. U2, sc. C, ap. 2 (telefon/fax: 0232/27.91.76, 0232/25.84.27)
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.