referitoare la protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale
Publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 474 bis din 6 mai 2021
| NR. | Cod Protocol | DENUMIRE |
|---|---|---|
| 1 | A001E | ORLISTATUM |
| 2 | A002C | PALONOSETRONUM |
| 3 | A004C | ONDASETRONUM, GRANISETRONUM |
| 4 | A005E | PARICALCITOLUM |
| 5 | A006E | CALCITRIOLUM |
| 6 | A008E | IMIGLUCERASUM |
| 7 | A010N | COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ |
| 8 | A014E | AGALSIDASUM BETA |
| 9 | A015E | INSULINUM LISPRO |
| 10 | A016E | INSULINUM ASPART |
| 11 | A017E | INSULINUM LISPRO |
| 12 | A018E | INSULINUM ASPART |
| 13 | A019E | INSULINUM GLULIZINA |
| 14 | A020E | PIOGLITAZONUM |
| 15 | A021E | ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) |
| 16 | A022E | SITAGLIPTINUM |
| 17 | A023E | INSULINUM DETEMIR |
| 18 | A024E | INSULINUM GLARGINE |
| 19 | A025E | COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) |
| 20 | A029E | INSULINUM LISPRO |
| 21 | A030Q | AGLUCOSIDASUM ALFA |
| 22 | A04AA55 | COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) |
| 23 | A10AE06 | INSULINUM DEGLUDEC |
| 24 | A10AE54 | COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) |
| 25 | A10BD07 | COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) |
| 26 | A10BD08 | COMBINAȚII (VILDAGLIPTINUM + METFORMINUM) |
| 27 | A10BD10 | COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mg |
| 28 | A10BD15 | COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) |
| 29 | A10BD21 | COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) - concentrația 5 mg/10 mg |
| 30 | A10BH02 | VILDAGLIPTINUM |
| 31 | A10BH03 | SAXAGLIPTINUM |
| 32 | A10BJ01 | EXENATIDUM |
| 33 | A10BJ02 | LIRAGLUTIDUM |
| 34 | A10BJ05 | DULAGLUTIDUM |
| 35 | A10BJ06 | SEMAGLUTIDUM |
| 36 | A10BK03 | EMPAGLIFLOZINUM |
| 37 | A10BX09 | DAPAGLIFLOZINUM |
| 38 | A10BX10 | LIXISENATIDUM |
| 39 | A16AB03 | AGALSIDASUM ALFA |
| 40 | A16AB09 | IDURSULF ASUM |
| 41 | A16AB10 | VELAGLUCERASE ALFA |
| 42 | A16AB12 | ELOSULFASE ALFA |
| 43 | A16AB15 | VELMANAZA ALFA |
| 44 | A16AB17 | CERLIPONASUM ALFA |
| 45 | A16AX03 | NATRII PHENYLBUTYRATE |
| 46 | A16AX06 | MIGLUSTATUM |
| 47 | A16AX07 | PLERIXAFOR |
| 48 | A16AX07S | SAPROPTERINUM |
| 49 | A16AX10 | ELIGLUSTAT |
| 50 | A16AX14 | MIGALASTATUM |
| 51 | B009I | CLOPIDOGRELUM |
| 52 | B009N | EPOETINUM BETA |
| 53 | B010N | EPOETINUM ALFA |
| 54 | B011N | DARBEPOETINUM ALFA |
| 55 | B014I | SULODEXIDUM |
| 56 | B015D | EPTACOG ALFA ACTIVATUM |
| 57 | B016I | DIOSMINUM |
| 58 | B01AC24 | TICAGRELOR |
| 59 | B01AE07 | DABIGATRANUM ETEXILATUM |
| 60 | B01AF01 | RIVAROXABANUM |
| 61 | B01AF02 | APIXABANUM |
| 62 | B01AX07 | CAPLACIZUMABUM |
| 63 | B02BX04 | ROMIPLOSTINUM |
| 64 | B02BX05 | ELTROMB OPAG |
| 65 | B03XA03 | EPOETINUM ZETA |
| 66 | B03XA03M | METOXI-POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA |
| 67 | B06AC01 | INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ |
| 68 | B06AC02 | ICATIBANTUM |
| 69 | C002I | ALPROSTADILUM |
| 70 | C003I | IVABRADINUM |
| 71 | C004I | ACID OMEGA-3 -ESTERI ETILICI |
| 72 | C008N | IRBESART ANUM |
| 73 | C02KX02 | TAFAMIDIS |
| 74 | C07FX05 | COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) |
| 75 | C09DX04 | SACUBITRILUM/VALSARTANUM |
| 76 | C10AX14 | ALIROCUMABUM |
| 77 | C10BA05 | COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) |
| 78 | C10BA06 | COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM) |
| 79 | C10BX13 | COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) |
| 80 | CI01I | BOSENTANUM |
| 81 | D002L | ACITRETINUM |
| 82 | D11AH05 | DUPILUMABUM |
| 83 | G001C | CABERGOLINUM |
| 84 | G002N | ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST |
| 85 | G003N | FOLLITROPINUM ALFA |
| 86 | G004N | GANIRELIXUM |
| 87 | G005N | LEVONORGESTRELUM |
| 88 | G006N | LUTROPINA ALFA |
| 89 | G007N | TIBOLONUM |
| 90 | G008N | FOLLITROPINUM BETA |
| 91 | G009N | SOLIFENACINUM SUCCINAT |
| 92 | G010N | TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM |
| 93 | H003N | CINACALCET HIDROCLORID |
| 94 | H004E | CETRORELIXUM |
| 95 | H006E | SOMATROPINUM LA COPII, IN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE |
| 96 | H011Q | SOMATROPINUM |
| 97 | H01AC03 | MECASERMINUM |
| 98 | H01CB05 | PASIREOTIDUM |
| 99 | H05AA02 | TERIPARATIDUM |
| 100 | J001G | IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ |
| 101 | J002N | RIBAVIRINUM |
| 102 | J003N | PEGINTERFERONUM ALFA 2B |
| 103 | J004N | PEGINTERFERONUM ALFA 2A |
| 104 | J005N | LAMIVUDINUM |
| 105 | J006N | INTERFERONUM ALFA 2B |
| 106 | J007N | INTERFERONUM ALFA 2A |
| 107 | J008N | ENTECAVIRUM |
| 108 | J009N | ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM |
| 109 | J010D | CASPOFUNGINUM |
| 110 | J012B | VORICONAZOLUM |
| 111 | J01XB01 | COLISTIMETAT DE SODIU |
| 112 | J02AC05 | ISAVUCONAZOLUM |
| 113 | J05AP56 | SOFOSBUVIRUM + VELPAT ASVIRUM + V OXILAPREVIRUM |
| 114 | J05AX12 | DOLUTEGRAVIRUM |
| 115 | J05AX18 | LETERMOVIRUM (forma orală) |
| 116 | J06BA01 | IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ |
| 117 | L001C | ACIDUM CLODRONICUM |
| 118 | L001G | MITOXANTRONUM |
| 119 | L002C | ACIDUM IBANDRONICUM |
| 120 | L003C | FULVESTRANTUM |
| 121 | L004C | BEVACIZUMABUM |
| 122 | L005C | ACIDUM PAMIDRONICUM |
| 123 | L006C | ACIDUM ZOLEDRONICUM |
| 124 | L008C | IMATINIBUM |
| 125 | L012C | BORTEZOMIBUM |
| 126 | L014C | RITUXIMABUM (original si biosimilar) |
| 127 | L015D | ANAGRELIDUM |
| 128 | L016C | INTERFERON ALFA 2B |
| 129 | L01AA09 | BENDAMUSTINUM |
| 130 | L01BB06 | CLOFARABINUM |
| 131 | L01BB07 | NELARABINUM |
| 132 | L01BC07 | AZACITIDINUMUM |
| 133 | L01BC08 | DECITABINUM |
| 134 | L01BC59 | COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) |
| 135 | L01CD04 | CABAZITAXELUM |
| 136 | L01CX01 | TRABECTEDINUM |
| 137 | L01XC02 | RITUXIMABUM |
| 138 | L01XC08 | PANITUMUMABUM |
| 139 | L01XC10 | OF ATUMUMAB |
| 140 | L01XC11 | IPILIMUMABUM |
| 141 | L01XC11-17 | DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB |
| 142 | L01XC12 | BRENTUXIMAB VEDOTIN |
| 143 | L01XC13 | PERTUZUMABUM |
| 144 | L01XC14 | TRASTUZUMABUM EMTANSINE |
| 145 | L01XC15 | OBINUTUZUMABUM |
| 146 | L01XC16 | DINUTUXIMABUM BETA |
| 147 | L01XC17 | NIVOLUMABUM |
| 148 | L01XC18 | PEMBROLIZUMABUM |
| 149 | L01XC19 | BLINATUMOMABUM |
| 150 | L01XC21 | RAMUCIRUMABUM |
| 151 | L01XC24 | DARATUMUMABUM |
| 152 | L01XC26 | INOTUZUMAB OZOGAMICIN |
| 153 | L01XC28 | DURVALUMABUM |
| 154 | L01XC31 | AVELUMABUM |
| 155 | L01XC32 | ATEZOLIZUMAB |
| 156 | L01XE02 | GEFITINIBUM |
| 157 | L01XE06 | DASATINIBUM |
| 158 | L01XE07 | LAPATINIBUM |
| 159 | L01XE08 | NILOTINIBUM |
| 160 | L01XE10 | EVEROLIMUS (VOTUBIA) |
| 161 | L01XE10A | EVEROLIMUS |
| 162 | L01XE11 | PAZOPANIBUM |
| 163 | L01XE12 | VANDETANIBUM |
| 164 | L01XE13 | AFATINIBUM |
| 165 | L01XE14 | BOSUTINIBUM |
| 166 | L01XE15 | VEMURAFENIBUM |
| 167 | L01XE16 | CRIZOTINIBUM |
| 168 | L01XE17 | AXITINIBUM |
| 169 | L01XE18 | RUXOLITINIBUM |
| 170 | L01XE21 | REGORAFENIBUM |
| 171 | L01XE23 | DABRAFENIBUM |
| 172 | L01XE23-25 | DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM |
| 173 | L01XE24 | PONATINIBUM |
| 174 | L01XE26 | CAB OZ ANTINIBUM |
| 175 | L01XE27 | IBRUTINIBUM |
| 176 | L01XE28 | CERITINIBUM |
| 177 | L01XE33 | PALBOCICLIBUM |
| 178 | L01XE35 | OSIMERTINIB |
| 179 | L01XE36 | ALECTINIB |
| 180 | L01XE39 | MIDOSTAURINUM |
| 181 | L01XE42 | RIBOCICLIBUM |
| 182 | L01XE50 | ABEMACICLIBUM |
| 183 | L01XX19 | IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) |
| 184 | L01XX24 | PEGASPARGASUM |
| 185 | L01XX27 | ARSENICUM TRIOXIDUM |
| 186 | L01XX42 | PANOBINOSTATUM |
| 187 | L01XX44 | AFLIBERCEPTUM |
| 188 | L01XX45 | CARFILZOMIBUM |
| 189 | L01XX46 | OLAPARIBUM |
| 190 | L01XX50 | IXAZOMIB |
| 191 | L01XX52 | VENETOCLAX |
| 192 | L01XX71 | TISAGENLECLEUCEL |
| 193 | L020F | BUPROPIONUM |
| 194 | L025C | CYPROTERONUM |
| 195 | L026C | TRASTUZUMABUM |
| 196 | L02BB04 | ENZALUTAMIDUM |
| 197 | L02BX03 | ABIRATERONUM |
| 198 | L031C | ERLOTINIBUM |
| 199 | L032C | PEGFILGRASTIMUM |
| 200 | L033C | TRASTUZUMABUM |
| 201 | L037C | CETUXIMABUM |
| 202 | L038C | SORAFENIBUM |
| 203 | L039C | LEUPRORELINUM |
| 204 | L040C | GOSERELINUM |
| 205 | L042C | SUNITINIBUM |
| 206 | L047C | PEMETREXEDUM |
| 207 | L047E | TRIPTORELINUM |
| 208 | L048C | FLUDARABINUM |
| 209 | L04AA10 | SIROLIMUS |
| 210 | L04AC11 | SILTUXIMABUM |
| 211 | L04AX02 | TALIDOMIDUM |
| 212 | L04AX04 | LENALIDOMIDUM |
| 213 | L04AX06 | POMALIDOMIDUM |
| 214 | L04AX08 | DARVADSTROCEL |
| 215 | L050C | INTERFERONUM ALFA 2A |
| 216 | M01AE52 | COMBINAȚII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM) |
| 217 | M05BX04 | DENOSUMAB (PROLIA) |
| 218 | M05BX05 | BUROSUMABUM |
| 219 | M09AX03 | ATALUREN |
| 220 | M09AX07 | NUSINERS ENUM |
| 221 | N001F | MEMANTINUM |
| 222 | N0020F | ATOMOXETINUM |
| 223 | N0021F | METHYLFENIDATUM |
| 224 | N0026G | ROTIGOTINUM |
| 225 | N002F | MILNACIPRANUM |
| 226 | N003F | OLANZAPINUM |
| 227 | N004F | RISPERIDONUM |
| 228 | N005F | QUETIAPINUM |
| 229 | N006F | AMISULPRIDUM |
| 230 | N007F | ARIPIPRAZOLUM |
| 231 | N008F | CITALOPRAMUM |
| 232 | N009F | ESCITALOPRAMUM |
| 233 | N010F | TRAZODONUM |
| 234 | N011F | TIANEPTINUM |
| 235 | N012F | LAMOTRIGINUM |
| 236 | N013F | VENLAFAXINUM |
| 237 | N014F | DULOXETINUM |
| 238 | N015F | FLUPENTIXOLUM |
| 239 | N016F | CLOZAPINUM |
| 240 | N017F | SERTINDOLUM |
| 241 | N018F | ZIPRASIDONUM |
| 242 | N019F | ZUCLOPENTHIXOLUM |
| 243 | N020G | DONEPEZILUM |
| 244 | N021G | RIVASTIGMINUM |
| 245 | N022G | GALANTAMINUM |
| 246 | N024G | RILUZOLUM |
| 247 | N026F | HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ |
| 248 | N028F | PALIPERIDONUM |
| 249 | N032G | PREGABALINUM |
| 250 | N03AX17 | STIRIPENTOLUM |
| 251 | N03AX23 | BRIVARACETAMUM |
| 252 | N06BX13 | IDEBENONUM |
| 253 | N07XX12 | PATISIRANUM |
| 254 | R001E | ERDOSTEINUM |
| 255 | R03AC13 | FORMOTEROLUM |
| 256 | R03AC18 | INDACATEROLUM |
| 257 | R03AL04 | COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM) |
| 258 | R03AL05 | COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) |
| 259 | R03AL06 | COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM) |
| 260 | R03BB06 | GLICOPIRONIUM |
| 261 | R03DX05 | OMALIZUMABUM |
| 262 | R03DX10 | BENRALIZUMABUM |
| 263 | R07AX02 | IVACAFTORUM |
| 264 | S01EE05 | TAFLUPROSTUM |
| 265 | S01LA05 | AFLIBERCEPTUM |
| 266 | V001D | DEFEROXAMINUM |
| 267 | V002D | DEFERASIROXUM |
| 268 | V003D | SEVELAMER |
| 269 | V004N | AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE |
| 270 | A09AA02 | PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE) |
| 271 | B02BX06 | EMICIZUMAB |
| 272 | A16AA04 | MERCAPTAMINUM |
| 273 | N07XX07 | FAMPRIDINE |
| 274 | B01AF03 | EDOXABANUM |
| 275 | C10AX13 | EVOLOCUMAB |
| 276 | L02BB05 | APALUTAMIDUM |
| 277 | A11DA03 | BENFOTIAMINUM |
| 278 | A11DBN1 | COMBINAȚII |
| 279 | B02BD02 | RURIOCTOCOG ALFA PEGOL |
| 280 | C09BB02 | COMBINAȚII (ENALAPRILUM+ LERCANIDIPINUM) |
| 281 | C09DB05 | COMBINAȚII (IRBESARTANUM+ AMLODIPINUM) |
| 282 | D11AH05-1 | DUPILUMABUM |
| 283 | H05AA03 | PARATHYROID HORMONE |
| 284 | J06BB16 | PALIVIZUMABUM |
| 285 | L01XC33 | CEMIPLIMABUM |
| 286 | M09AX01 | ACIDUM HIALURONICUM |
| 287 | A16AX08 | TEDUGLUTIDUM |
| 288 | B02AB02 | INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA |
| 289 | L01EK03 | TIVOZANIBUM |
| 290 | L01XC37 | POLATUZUMAB VEDOTIN |
| 291 | L01XE31 | NINTEDANIBUM (OFEV) |
| 292 | L01XE54 | GILTERITINIB |
| 293 | L04AA25-SHUa | ECULIZUMABUM |
| 294 | L04AA25-HPN | ECULIZUMABUM |
| 295 | M03BX04 | TOLPERISONUM |
| 296 | N04BC07 | APOMORFINUM |
| 297 | N07XX06 | TETRABENAZINUM |
| 298 | R07AX30 | LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM |
| 299 | A05AA04 | ACID OBETICHOLICUM |
| 300 | A10AE56 | COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM |
| 301 | A10AD06 | COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART |
| 302 | A10BD20 | COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM |
| 303 | A10BD24 | COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM |
| 304 | A16AX09 | GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS |
| 305 | A16AX16 | GIVOSIRAN |
| 306 | B02BX05-AAS | ELTROMBOPAG |
| 307 | B03XA06 | LUSPATERCEPT |
| 308 | B03XA06-SMD | LUSPATERCEPT |
| 309 | L01XE44 | LORLATINIBUM |
| 310 | L01XX63 | GLASDEGIB |
| 311 | L01XY02 | COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM) |
| 312 | L03AB15 | ROPEGINTERFERON ALFA-2B |
| 313 | M05BX04 | DENOSUMAB (XGEVA) |
| 314 | N07XX11 | PITOLISANTUM |
| 315 | R07AX32 | IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM |
| 316 | S01LA06 | BROLUCIZUMABUM |
| 317 | B01AC27 | SELEXIPAGUM |
| 318 | B06AC05 | LANADELUMABUM |
| 319 | C03XA01 | TOLVAPTAN |
| 320 | J02AB02 | KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG) |
| 321 | M09AX10 | RISDIPLAMUM |
| 322 | R03AL09 | BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM |
| 323 | R03AL11 | FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIUM + BUDESONIDUM |
| 324 | B02BD14 | SUSOCTOCOG ALFA |
| 325 | A16AX18 | LUMASIRANUM |
| 326 | B01AC21- HTAPCT | TREPROSTINILUM |
| 327 | B01AC21-HTAP | TREPROSTINILUM |
| 328 | B06AC04 | CONESTAT ALFA |
| 329 | C07AA05 | PROPRANOLOLUM (soluție orală) |
| 330 | L01ED04 | BRIGATINIBUM |
| 331 | L01EJ02 | FEDRATINIBUM |
| 332 | L01EL02 | ACALABRUTINIBUM |
| 333 | L01FX02 | GEMTUZUMAB OZOGAMICIN |
| 334 | L01FX09 | MOGAMULIZUMAB |
| 335 | N02CD02 | GALCANEZUMABUM |
| 336 | L01CD01 | PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml) |
| 337 | L03AX03 | VACCIN BCG |
| 338 | L04AC07 | TOCILIZUMABUM (concentrația 162 mg) |
| 339 | L04AC08 | CANAKINUMABUM |
| 340 | M09AX09 | ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC |
| 341 | L01EE04 | SELUMETINIB |
| 342 | B02BD02 | TUROCTOCOG ALFA PEGOL |
| 343 | L01FD04 | TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM |
| 344 | L01XX41 | ERIBULINUM |
| 345 | N05AX15 | CARIPRAZINUM |
| 346 | N06AX26 | VORTIOXETINUM |
| 347 | N06AX27 | ESKETAMINUM |
| 348 | J07BB02-03 | VACCIN GRIPAL |
| 349 | J07AL0202 | vaccin pmneumococic polizaharidic |
| 350 | J07AH08-09 | vaccin meningococic |
| 351 | J07BK01 | VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT |
| 352 | J07AJ52 | VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR |
| 353 | J07BD52 | VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR) |
| 354 | J07BC01 | VACCIN HEPATITIC B |
| 355 | J07BM03 | VACCIN PAPILOMAVIRUS |
| 356 | A16AA07 | METRELEPTINUM |
| 357 | L01FX25 | MOSUNETUZUMABUM |
| 358 | L03AA14 | LIPEGFILGRASTIMUM |
| 359 | L04AA43-SHUa | RAVULIZUMABUM |
| 360 | L04AA43-HPN | RAVULIZUMABUM |
| 361 | S01LA04 | RANIBIZUMABUM |
| 362 | S01XA18 | CICLOSPORINUM |
| 363 | V03AE05 | OXIHIDROXID SUCROFERIC |
| 364 | A10BK01 | DAPAGLIFLOZINUM |
| 365 | A16AB25 | OLIPUDASE ALFA |
| 366 | J05AX28 | BULEVIRTIDUM |
| 367 | L01EA06 | ASCIMINIBUM |
| 368 | L01EH03 | TUCATINIBUM |
| 369 | L01FA01 | RITUXIMABUM |
| 370 | L01FX17 | SACITUZUMAB GOVITECAN |
| 371 | L04AB04-HS | ADALIMUMABUM |
| 372 | L04AB04-UV | ADALIMUMABUM |
| 373 | L04AC19 | SATRALIZUMABUM |
| 374 | L04AA03 | IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE |
05.09.2024Tabelul din Anexa nr. 1 a fost completat de Punctul 1., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1, cod (A001E): DCI ORLISTATUM
Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate
Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriție ce afectează copiii, adolescenții și adulții, indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalență în continuă creștere, România ocupând locul 3 printre țările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalența sa la toate categoriile de vârstă, ci și prin implicațiile socio-economice și mai ales prin comorbiditățile asociate care cresc riscul relativ al mortalității la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicațiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie și consumul de energie ale organismului.
În consecință, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creșterea activității fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acționează prin inhibarea specifică și de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbția lipidelor cu cca 30%.
Datorită mecanismului de acțiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, amețeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) și nici asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezența a cel puțin uneia din următoarele comorbidități: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicația se va administra acestor pacienți doar dacă nu au contraindicații de tratament cu orlistat.B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidități asociate, dacă nu au contraindicațiile tratamentului cu orlistat.C. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% și/sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.D. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.E. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).G. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a. Vârstăb. Dovada includerii într-un program de învățământ și dovada nerealizării de venituric. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală, circumferința șoldului și raportul talie/șoldB. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:
–etapelor și ritmului de creștere în greutate;
–rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă);
–antecedentelor fiziologice și patologice;
–apariției și evoluției comorbidităților asociate.
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:
–Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienții cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienții cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;
–EKG, consult cardiologic;
–Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliții lor la pacienții cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic și prolactină la bărbați;
–Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENȚILOR OBEZI
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă, IMC, topografia țesutului adipos și prezența complicațiilor specifice obezității (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:
1.IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;
2.IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;
3.IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidități asociate;
4.Topografia abdominală a țesutului adipos (raport talie/șold > 1 la bărbat și 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicații metabolice și cardiovasculare;
5.Probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială (consult psihologic de specialitate).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar și creșterea activității fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat poate fi omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferință talie, circumferință șolduri, raport talie/șold), glicemia bazală, testul oral de toleranță la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienții diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale și ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea inițială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.
2.Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3.Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR CU OBEZITATE1. Pacienții care au contraindicație la tratamentul cu orlistat:
–afectare renală;
–afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);
–afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbție);
–afectare pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.
2.Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.
23.Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate4. Apariția sarcinii în cursul tratamentului5. Complianța scăzută la tratament și monitorizare6. Încheierea a 12 luni de tratament.
Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate tratați cu orlistatum, cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient și sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unități peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unități peste percentila 95 dar cu comorbidități semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă și activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicații ortopedice.B. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.C. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicație utilizată pentru controlul obezității.F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.H. Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a. Vârstăb. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominalăc. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) și înscrierea acestuia pe nomogramele de creștered. Măsurarea tensiunii arteriale și compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicațiilor (susținute prin documente anexate), a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:
–Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Explorarea unei eventuale disfuncții endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamiceII. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de:A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;B. Prezența comorbidităților sau a complicațiilor:
1.diabet zaharat sau toleranță inadecvată la glucoză sau rezistență la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranță la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);
2.coexistența dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);
3.steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecțioasă negativi);
4.prezența hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);
5.existența apneei de somn;
6.probleme ortopedice;
7.probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială.C. Dorința pacienților de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuși și de aparținători),D. Eșecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică (punctul II.1.B).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriționiști, pediatri, endocrinologi).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă și activitate fizică.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat trebuie omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriționist sau pediatru, numiți mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse
2.Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Revenirea la normal a parametrilor metabolici
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3.Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor
4.Procedura de avizare a terapiei:
La inițierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.
Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficiența acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR - COPII CU OBEZITATE– Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2– Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariția sarcinii la adolescente– Complianța scăzută la tratament și monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2, cod (A002C): DCI PALONOSETRONUMI. Definiția afecțiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogeneII. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL
● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
● Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie)
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogeneIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau– Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapieV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:
● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
● fără greață (conform Scala Likert)
–parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse severe– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeza refractară la tratament și necesită medicație de urgență– Non-compliant - nu se aplicăVII. Reluare tratament (condiții) - NAVIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
GREAȚA
Definiție: senzația neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoțită de simptome autonome, ex: paloare, transpirație rece, salivație, tahicardie, diaree.
VOMA
Definiție: expulzarea forțată a conținutului gastric prin gură.
1.Evaluați greața/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?2. Tratați potențialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greața ex. constipație severă, durere severă, infecție, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.
3.Prescrieți cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situație în parte.
4.Prescrieți medicație regulat și "la nevoie".
5.Dacă greața persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieți SC (pe fluturaș/seringă automată) sau PR.
6.Nu schimbați calea de administrare până când greața nu dispare.
7.Evaluați regulat răspunsul la antiemetic.
8.Optimizați doza de antiemetic. Dacă aveți un beneficiu mic/nu aveți beneficiu după 24 - 48 h, reevaluați posibilele cauze ale senzației de greață.
Ați găsit cauza reală?
↓
Dacă NU - schimbați pe un antiemetic alternativ.
↓
Dacă DA - schimbați pe un antiemetic de linia a II-a.
| CAUZA | Medicament I alegere | Medicament a II-a alegere |
|---|---|---|
| Medicamentos indusă (opioide, antibiotice, anticonvulsivante, digitalice, teofiline, estrogeni etc.) | Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA Metoclopramid 10 - 20 mg tds.po/sc | Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara |
| Chimioterapie | Ondasetron 8 mg bd/tds./po Granisetron 1 - 2 mg.po.sc/zi Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd. | Metoclopramid 10 - 20 mg.tds.po/sc sau 30 - 60 mg/24 h SA. |
| Radioterapie | Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd | Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd. |
| Hipertensiune intracraniană | Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd Ciclizina 50 mg.tds.sc | Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara |
| Dereglări metabolice (hipercalcemie, uremie) | Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA | Levomepromazina 6,25 - 25 mg po/sc seara |
| Staza gastrică Ileus dinamic (ocluzie funcțională) | Metoclopramid 10 - 20 mg.tds.po/sc | Domperidone 10-20 mg qds po/sl (Motilium - tb 10 mg) |
| Ocluzie gastrointestinală | Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utilă în ocluzii înalte SAU Haloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util în ocluzii joase; /- Dexametazona 8 mg./zi sc. | Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc |
| Frică/Anxietate (Greață anticipatorie) | Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds po/sl | Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara |
| Greață la mișcare | Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc, po | Emetostop = Meclozinum tb 30 mg - 1 tb înainte cu 1 h la nevoie se repetă după 24 h |
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4, cod (A005E): DCI PARICALCITOLUM1. Indicații
Paricalcitolum este recomandat în:
1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori față de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei și/sau a carenței/deficienței de vitamină D [25(OH)D serică > 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].
2.BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
*)Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.
3.Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:
–la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;
–tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.
2.Tratament
Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere:
1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH > 500 pg/mL: 2μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.
2.BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă):a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână.
Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;
3.BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.
Ajustarea dozei:
1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial în funcție de iPTH seric:a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).
2.BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric:a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 0,04 μpg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16 μg x 3/săptămână;c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare;d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1.în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
2.în BCR stadiul 5 dializă când:a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL);b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL);d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;e. absența răspunsului terapeutic definită prin:
–persistența iPTH peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;
–apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).
Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.
Monitorizare1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
2.în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;d. aluminemie - în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfați semestrial.Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (A006E): DCI CALCITRIOLUMIndicații
Calcitriolum este indicat în:
1.BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita țintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR5] după corectarea deficitului nutrițional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică.
2.BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică și nu au semne de intoxicație cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).
TratamentȚinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere:
1.în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25 μg/zi pe cale orală;
2.în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la ședințele de hemodializă, în funcție de nivelul iPTH:a. 1,5 - 4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300 - 600 pg/mL;b. 3 - 12 μg/săptămână pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;c. 9 - 21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.
Ajustarea dozei:
1.în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă este recomandată la 1 - 3 luni interval în funcție de iPTH seric: se face la 1 - 3 luni, în funcție de în funcție de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 25 - 30%;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;d. dacă iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
2.în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcție de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% - se menține aceeași doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă, fără a depăși doza de 4 μg la o administrare;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă;d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1.în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă când:a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2.în BCR stadiul 5 dializă când:a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. aluminemia crește este peste 60 μg/L;e. nu este obținut răspunsul terapeutic, situație definită drept persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfați) sau apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă:a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
2.în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;b. fosfatemie - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;c. iPTH - lunar în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor până la obținerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie și calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreținere, dacă doza de VDRAn și concentrația iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d. aluminemie - semestrial.Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1.tip 1;
2.tip 2 (formă acută neuronopată);
3.tip 3 (formă cronică neuronopată).
Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:
–valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:
1.Retard de creștere2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3. Citopenie severă:a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție4. Boală osoasă:
a)simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice;
b)modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroză avasculară;
c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză5. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)
6.Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boalăII. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:
1.Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2. Citopenie severă:a. Hb < 9 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție3. Boală osoasă activă definită prin:
a)episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase;
b)modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară;
c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză4. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)III. Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60 - 80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.
Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.
C. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):
1.Anemia*):
–hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
● 11 g/dl (la femei și copii);
● ≥ 12 g/dl (la bărbați)
2.Trombocitopenia*):
–fără sindrom hemoragipar spontan;
–trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
● de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
● la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3.Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1)– reducerea volumului hepatic cu:
● 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
● 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4.Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic < 2 - 8 x N*2)– reducerea volumului splenic cu:
● 30 - 50% (după primul an de TSE)
● 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5.Dureri osoase*)– absente după 1 - 2 ani de tratament6. Crize osoase*)– absente7. Ameliorare netă a calității vieții8. La copil/adolescent:
–normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală
Recomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ......... tabel I– în cursul monitorizării .............. tabel II
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 tabel III
*)Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
*1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
*2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:
1.Lipsă de complianță la tratament;
2.Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului (TRS).
Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip I
Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului
| Ex. Bioumorale | Evaluarea organomegaliei**) | Evaluarea bolii osoase | Ex. Cardio- Pulmonare | Calitatea Vieții |
| - Hemoleucograma: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite - Markeri Biochimici*) Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1)) ACE Fosfataza acidă tartrat rezistentă - Analiza mutațiilor - Teste hepatice AST/ALT bilirubina (directă și indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina - Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbAlC Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritina - Evaluări imunologice: Imunoglobuline cantitativ - Teste opționale: capacitate totală de legare a Fe Vit B12 | 1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric) 2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric) | 1. IRM***) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) 2. Rgr. - femur (AP-bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mână pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani) 3. DEXA (de coloana lombară și de col femural bilateral) | 1. ECG 2. Rgr. toracic 3. Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. | SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine) Somatometrie - talia (cm)/STS - greutatea (kg)/IMC |
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*)unul dintre cele trei teste
**)organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
***)IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării
| Pacienți fără terapie de substituție enzimatică | Pacienți cu terapie de substituție enzimatică | |||
| La fiecare 12 luni | La fiecare 12 - 24 luni | La fiecare 6 luni | La fiecare 12 - 24 luni | |
| Hemoleucograma | ||||
| Hb | X | X | X | |
| Nr. trombocite | X | X | X | |
| Markeri biochimici Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1) ACE Fosfataza acidă tartrat rezistentă | X | X (oricare din teste) | ||
| Evaluarea organomegaliei*) | ||||
| Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) | X | X | ||
| Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) | X | X | ||
| Evaluarea bolii osoase | ||||
| 1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) | X | X | ||
| 2. Rgr.: - femur (AP-bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani) | X | X X | X X X | |
| 3. DEXA (de coloană lombară și de col femural) | X | X | ||
| 5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV | X | |||
| Teste bio-umorale***) | X | X | ||
| Calitatea vieții | X X | |||
| SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) | X | X | ||
| Somatometrie | X | X | ||
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*)organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
**)IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
***)A se vedea în tabelul I
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip III
Tabelul III
| Toți pacienții | Pacienți FARA terapie enzimatică | Pacienți CU terapie enzimatică | |||
|---|---|---|---|---|---|
| La debut | La fiecare 6 luni | La fiecare 12 luni | La fiecare 6 luni | La fiecare 12 luni | |
| Antecedente personale neurologice | |||||
| Semne și simptome neurologice: | |||||
| Examenul Nervilor Cranieni | |||||
| Mișcări oculare rapide (sacade orizontale) | |||||
| Nistagmus | X | X | X | ||
| Strabism convergent | X | X | X | ||
| Urmărirea lentă a unui obiect | X | X | X | ||
| Vorbirea | |||||
| Disartrie | X | X | X | ||
| Alimentație | |||||
| Tulb. de masticație | X | X | X | ||
| Tulb. de deglutiție | X | X | X | ||
| Stridor | X | X | X | ||
| Postura capului | |||||
| Retroflexie | X | X | X | ||
| Evaluare motorie | |||||
| Mioclonii | X | X | X | ||
| motricitate fină | |||||
| Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani) | X | X | X | ||
| Atingeri rapide fine | X | X | X | ||
| Motricitate | |||||
| Slăbiciune musculară | X | X | X | ||
| Spasticitate | X | X | X | ||
| Tremor în repaos și la întindere | X | X | X | ||
| Manif. extrapiramidale | X | X | X | ||
| Ataxie | X | X | X | ||
| Reflexe | X | X | X | ||
| Convulsii | |||||
| Tip, Frecvență, Medicație | X | X | X | ||
| Teste Neurologice | |||||
| EEG | X | X | X | ||
| Audiogramă | X | X | X | ||
| Potențiale auditive evocate | X | X | X | ||
Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrie
*)manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.
4.Obiectivele terapiei de substituție enzimatică: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).II. Stabilirea schemei de tratament prin substituție enzimatică la pacienții cu BOALĂ FABRY
Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră.
Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.
III. Criterii de excludere din tratamentul de substituție enzimatică (anexa 1, anexa 2)1. Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică2. Reacții adverse severe la medicamentIV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ
| Evaluare | Obiective, criterii și mijloace | Periodicitatea evaluării, Recomandări |
|---|---|---|
| Generală | Date demografice | inițial |
| Activitatea enzimatică | inițial | |
| Genotip | inițial | |
| Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) | inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Pedigree-ul clinic | inițial, actualizat la fiecare 6 luni | |
| Renală | Creatinină, uree serică | Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Dializă, transplant (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Cardiovasculară | T ensiunea arterială | Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| ECG, echocardiografie | Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți < 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*) | |
| Monitorizare Holter, coronarografie | Suspiciune aritmii, respectiv, angor | |
| Aritmii (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Angor (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Infarct miocardic (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Neurologică | Respirație (normală, hipohidroză, anhidroză) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Toleranța la căldură/frig | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Durere cronică/acută (da/nu), tratament | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Depresie (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) | Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) | |
| ORL | Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Audiograma | Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) | |
| Gastro entero logică | Dureri abdominale, diaree (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Dermatologică | Angiokeratoame (prezență, evoluție) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Respiratorie | Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Fumat (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Spirometrie | inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni | |
| Oftalmologică | Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic | inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene |
| Alte teste de laborator | Profil lipidic Profil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.) | inițial, anual inițial, dacă este accesibil |
| Teste de laborator specializate | GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-agalsidasum beta | Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile |
| Durere/calitatea vieții | Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) | Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| Efecte adverse ale terapiei | Monitorizare continuă |
V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu BOALĂ FABRY ce nu beneficiază de tratament de substituție enzimatică se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
| Domeniu de patologie | Manifestări | Tratament adjuvant și profilactic |
|---|---|---|
| Renală | Proteinurie Uremie | Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); |
| Cardiovasculară | Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă | Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac; |
| Neurologică | Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente | Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; |
| ORL | Vertij Hipoacuzie Surditate | Trimetob enzamidă, proclorp erazină; Protezare auditivă; Implant cohlear; |
| Dermatologică | Angiokerato ame | Terapie cu laser; |
| Respiratorie | Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; | |
| Gastrointestinală | Stază gastrică | Mese mici, fracționate; metoclopramid |
VII. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
–BOALA FABRY -
FO nr. Aflat în evidență din .....
Număr dosar/
Pacient
Nume ........ Prenume .............
Data nașterii ....... CNP ........
Adresa .......................
Telefon .....................
Casa de Asigurări de Sănătate ......
Medic curant
Nume ......... Prenume ......... CNP ....
Parafa și semnătura ...................
Specialitatea .................
Unitatea sanitară ..........
1.Solicitare:
| Inițială: În continuare: | Da Da | Nu Nu |
Doza de agalzidază beta recomandată
2.Date clinice
Talia ..........(cm)
Greutatea .......(Kg)
Data debutului clinic .........
Data confirmării diagnosticului .........
Metoda de diagnostic utilizată:
–determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului ..........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată ............
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3.Evaluarea renală
Data .............
Creatinina serică .......
Uree serică ..........
Proteinurie .........
Creatininurie .......
Clearance creatininic ......
| Dializă Transplant renal | Da Da | Nu Nu |
4.Evaluarea cardiovasculară
Data .........
Tensiunea arterială .....
| Cardiomiopatie hipertrofică Aritmii Angor Infarct miocardic Insuficiență cardiacă congestivă Electrocardiogramă Ecocardiografie Investigații/intervenții cardiace semnificative | Da Da Da Da Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu |
5.Evaluarea neurologică
Data ...........
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ..............
Toleranța la căldură/frig .................
Durere cronică/acută ....................
Tratament antialgic ....................
| Depresie Accident vascular cerebral Atac ischemic cerebral tranzitor Examinare imagistică cerebrală | Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu |
6.Evaluare ORL
Data ........
| Hipoacuzie/Surditate Acufene Vertij Audiograma | Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu |
7.Evaluare gastroenterologică
Data ...........
| Dureri abdominale Diaree | Da Da | Nu Nu |
8.Evaluare dermatologică
Data ..........
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
9.Evaluare respiratorie
Data ............
| Tuse Sindrom de obstrucție bronșică Spirometrie | Da Da Da | Nu Nu Nu |
10.Evaluare oftalmologiei
Data .........
| Acuitate vizuală Oftalmoscopie Ex. biomicroscopic | Da Da Da | Nu Nu Nu |
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)
Data completării ........
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12.Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ......
13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) ...........
.............................................
14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv
............................................
............................................
15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Agalzidază beta
Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni
Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ........ pentru perioada recomandată.
16.Alte observații referitoare la tratament
...........................................
...........................................
Semnătura și parafa medicului curant
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul .........., CNP ..............., domiciliat în ............., telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
| Nume prenume pacient, Nume prenume medic curant, | Semnătura, Semnătura, |
Data ........
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro
Adulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
3.Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Hipoglicemia.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPARTI. Definiție
Insulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidă- insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată și în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
III. Doze și mod de administrare:
Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 - 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.
Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart.
Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de lan. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați."Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.
III. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.
3.Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.
4.Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPARTI. Definiție
Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
II. Criterii de includere
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare:
1.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.
2.La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.
3.Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.
4.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.
5.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
6.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.
Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.
Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINA
Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg)
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina
Adulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.
2.Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.
3.Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0-15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.
4.Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.
Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical
III. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.
IV. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Hipoglicemie
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.
● Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
● Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.
VI. Reacții adverse
● Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
● Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.În monoterapie:
–la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni. Insulinorezistență importantă este sugerată de:
● indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp
● circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei
● alte elemente ale sindromului metabolic.
2.În terapie orală dublă, în asociere cu:
–metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3.În terapie orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
4.Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.
În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)– insuficiență hepatică– cetoacidoză diabetică– neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară– hematurie macroscopică neinvestigată– boala cardiacă ischemică.V. Precauții– Retenția hidrică și insuficiență cardiacă.– Monitorizarea funcției hepatice.– Tulburări oculare.– Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.– Anemia.– Hipoglicemia.– Tulburări osoase.– Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați.– Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 a fost modificat de Punctul 2. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)I. Indicație
Tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
Pacienți adulți cu diabet zaharat cu tulburări senzitive din polineuropatia diabetică.
III. Doze și mod de administrare
La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.
Modul și durata de administrare
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.
IV. Contraindicații
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.
V. Atenționări și precauții speciale
La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic.
În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
VI. Reacții adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate.
Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, medici cu competență/atestat în diabet, medici din specialitatea neurologie, cardiologie, medicină internă, medicină de familie.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;II. Doze și mod de administrare
Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2.Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3.Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] > 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.
4.Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
5.Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
6.Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.
7.Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide și în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:
–cefalee;
–susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16 a fost modificat de Punctul 3. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIRI. Definiție
Insulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare:
1.Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.
2.Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.
3.Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice4. Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.
5.Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).
6.Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani.
Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienți
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.
2.Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată.
3.Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINEI. Definiție
Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN- ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin
Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.
III. Doze și mod de administrare1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale.
2.Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice.
3.Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
4.Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta.
5.Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă.
Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.
II. Doze și mod de administrare1. Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație.
2.Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.III. Contraindicații
Combinația este contraindicată la pacienții cu:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)– Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:
–Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– Alăptare
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică2. Funcția renală3. Intervenția chirurgicală4. Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod5. Retenția de lichide și insuficiență cardiacă6. Monitorizarea funcției hepatice7. Creșterea în greutate8. Hipoglicemia9. Tulburările oculare10. Ovarele polichistice11. Altele12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
13.Combinația nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.VI. Reacții adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 a fost modificat de Punctul 4. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate
Insulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
III. Doze și mod de administrare1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFAI. Indicația terapeutică
În terapia de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficiență de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulți, adolescenți și copii indiferent de vârstă.
Boala Pompe, cunoscută și ca deficiență de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă. Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în țesuturi.
Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă și forma cu debut tardiv.
Tabloul clinic
Forma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară și dificultăți de alimentație în primul an. Este afectată musculatura cardiacă și netedă, sistemul pulmonar și gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficiența cardiorespiratorie în primul an de viață.
Forma cu debut tardiv este și ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate și tulburări de mers. Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forței musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină și musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilație nocturnă), progresie spre insuficiență respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice și intercostale. Incidența manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari și la adulții cu boală Pompe.
O altă complicație severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidență de 2,7% la acești pacienți, mai mare decât în populația generală și care este a doua cauză de deces.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecțiuni neuromusculare.
Caracteristic bolii Pompe este scăderea forței musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca și semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale și a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea mușchilor masticatori poate duce la tulburări de masticație și deglutiție, rezultând în malnutriție.
AANEM (American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice și paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe.
Criterii de diagnostic conform AANEM:
1.Testarea forței musculare: hipotonie musculară predominant proximală.
2.Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul mușchilor paraspinali, potențiale de acțiune polifazice, de amplitudine mică și durata scurtă ale unității motorii, descărcări de potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive.
3.Teste funcționale respiratorii (spirometrie): scăderea capacității vitale forțate cu mai mult de 10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului.
4.Teste de laborator:
–creatinkinaza și transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale.
5.Teste pentru confirmarea diagnosticului:a. Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite (sau fibroblaști, țesut muscular).– biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activității enzimei GAA la nivelul fibroblaștilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obțin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susținut de prezența acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică.– DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activității enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe.b. Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa-glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic.c. Imagistică prin rezonanță magnetică a corpului- (la pacienți cu formă cu debut tardiv).Evoluție și pronostic
Forma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă și speranța de viață foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienței cardiace și/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viață.
Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluția naturală a acestei forme este extrem de variabilă și imprevizibilă, unii pacienți suferind o deteriorare rapidă a funcției musculaturii scheletice și respiratorii care duce la pierderea capacității de deplasare și insuficiență respiratorie, alții progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice și a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puțin severă și, în consecință, o perioadă de supraviețuire mai lungă.
Terapia de substituție enzimatică
Tratamentul de substituție enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa.
Terapia cu Alglucozidază alfa încetinește progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii și vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcției respiratorii și ale deficitului motor.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1. Criterii nespecifice:
a)Clinice:
● pentru forma infantilă - debut din primele luni de viață– hipotonie musculară extremă "floppy infant– retard în achizițiile motorii– infecții respiratorii frecvente– insuficiență respiratorie progresivă– apnee nocturnă– cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă– macroglosie– tulburări de deglutiție– hepatomegalie– malnutriție
● pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an– scăderea progresivă a forței musculare– deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză)– insuficiență respiratorie cronică progresivă
b)Paraclinice:
● enzime musculare: valori crescute (CPK, LDH)
● electromiograma: traseu de tip miogen
● biopsia musculară: conținut crescut de glicogen
● probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea):
–scăderea capacității vitale forțate.
2.Criterii specifice:
a)enzimatic:
–dozarea activității enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaști, țesut muscular, sau– dozarea activității enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot)
Valoarea acesteia la pacienții cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;
b)molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA)
Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni și în funcție de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul.
Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienții la care diagnosticul a fost confirmat specific.
III. Stabilirea schemei terapeutice a pacienților cu Boală PompeDozarea și inițierea tratamentului:
Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos.
Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză inițială de 1 mg/kg și oră și să fie crescută treptat cu 2 mg/kg și oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacții asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg și oră.
IV. Monitorizarea pacienților cu Boală Pompe1. În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective:a. ameliorarea deficitului motorb. ameliorarea cardiomiopatieic. reluarea ritmului de creștere normald. creșterea capacității de eforte. calitatea vieții: net ameliorată
Pacienții care beneficiază de tratament cu substituție enzimatică trebuie reevaluați prin următoarele teste (preferabil de același examinator și în același perioadă a zilei):
| Test | Frecvență |
|---|---|
| Evaluarea forței musculare segmentare (scala MRC 0-5) | La 6 luni |
| Spirometrie (capacitate vitală forțată) | |
| Interval de timp pe ventilație/zi | |
| “six-minute walk” test | |
| Evaluarea calității de viață (formularul SF36) | |
| Teste de laborator | Frecvență |
| Creatinkinaza | La 3 luni în primul an după diagnostic, apoi la 6 luni |
| Transaminaze hepatice | |
| Titru de anticorpi | |
| Teste funcționale/imagistică | Frecvență |
| EMG | la debut |
| Electrocardiogramă | la debut, apoi periodic și la indicație clinică |
| Ecografie cardiacă | |
| Audiometrie | |
| DEXA (screening pentru osteoporoză/ostepenie) | Anual |
| Polisomnografie | Anual |
| Radiografie toracică | la debut, apoi la indicație clinică |
| Gazometrie | la debut, apoi la indicație clinică |
Grupe speciale de pacienți
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază.
Alăptarea
Date limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici. Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.
V. Criterii de excludere a pacienților din tratament1. Lipsă de complianță la tratament;
2.Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit și/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepțional).
Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului.
VI. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitățile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică medicală.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 21 a fost modificat de Punctul 2., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)I. Indicație terapeutică:
–prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatinăII. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL– Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)– Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)– Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapieIII. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogeneIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.
Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:
● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
● fără greață (conform Scala Likert)
–parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse severe - nu este cazul– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgențăVII. Reluare tratament (condiții) - NAVIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.
11.03.2022Actul a fost modificat de Punctul 3. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDECI. Indicații
Tratamentul diabetului zaharat la adulți , adolescenți și copii de la vârsta de 1 an.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
Pacienți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.
III. Doze și mod de administrare
Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.
Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
● Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate.
Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.
Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice.
Inițierea tratamentului.
● La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei.
● La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.
a. Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulina bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulina bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la:
–schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba– schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba
b. Pacienți cu diabet zaharat de tip 1.
Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic.
Combinații terapeutice
Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.
În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.
Grupuri speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.
Mod de administrare
Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate.
● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.
● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbția.
● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).
VI. Precauții, atenționări Precauții speciale pentru utilizare.a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară.b. Creșterea/Scăderea necesarului de insulină.
Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.
Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
c. Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.d. Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.f. Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune.
Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei.
Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulina:
–Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide.
Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină:
–Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol.
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea.a. Sarcina. Utilizarea Tresiba la gravide cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu. O cantitate moderată de date din studii clinice și de după punerea pe piață a medicamentului cu privire la femeile gravide (mai mult de 400 de sarcini finalizate), nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. Tratamentul cu Tresiba poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în trimestrele al doilea și al treilea. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemiei și ajustarea dozei de insulină în funcție de persoană.b. Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.
Reacții adverse
Hipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații.
Tabel 1 - Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec
| Clasificarea pe aparate, sisteme și organe | Tip | Frecvență |
|---|---|---|
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate, Urticarie | Rare |
| Tulburări metabolice și de nutriție | Hipoglicemie | Foarte frecvente |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Lipodistrofie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic | Frecvente Mai puțin frecvente |
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie.
Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții.
Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară:
● Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză.
● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.
20.12.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)I. Indicație:
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Doze și mod de administrare
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare.
Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.
Doza inițială
Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:
| Tratament anterior | ||||
| Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1) | Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 20 și ≤ 30 unități | Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 30 și ≤ 60 unități | ||
| Doza inițială și stiloul injector (pen-ul) | Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10- 40) | 10 trepte de dozare (10 unități/5µg)*) | 20 trepte de dozare (20 unități/10µg)*) | |
| Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30- 60) | 30 trepte de dozare (30 unități/10µg)*) | |||
*)unități insulină glargin (100 unități/ml)/μg lixisenatidă
**)Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:
● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.
Ajustarea dozei
Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus.
Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.
Atenționări speciale:
1.Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta = 75 ani este limitată.
2.Insuficiență renală
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.
3.Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
4.Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Precauții
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
1.Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ:
–schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.
2.Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
3.Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți.
4.Insuficiență renală severă
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal
5.Medicamente administrate concomitent~.
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
6.Deshidratare:
Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
7.Formare de anticorpi
Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Evitarea erorilor de medicație
Pacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.
Grupe de pacienți neinvestigate
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide și pioglitazonă.
Reacții adversea. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro- intestinale.
Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii.
b. Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem.
c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității.d. Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării.
Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum)
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.
01.02.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE LIXISENATIDUM) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:
–La pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree - terapie triplă– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy - terapie triplă– La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă
II. Doze și mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
III. Monitorizarea tratamentului:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
2.Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
3.Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 25 a fost modificat de Punctul 5. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care:
1.nu pot obține un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformina administrată oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o formă de comprimate separate2. în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree.
3.în terapie în combinație triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze și mod de administrare
Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.– Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:
● Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
–Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate:
● Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.
–Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree:
● Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
–Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină:
● Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.
Grupurile speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
| GFR ml/min | Metformină | Vildagliptină |
|---|---|---|
| 60 - 89 | Doza maximă zilnică este de 3000 mg | Fără ajustarea dozei. Doza maximă de 100 mg/zi |
| Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. | ||
| 45 - 59 | Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. | Doza zilnică maximă este de 50 mg. |
| 30 - 44 | Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. | |
| < 30 | Metformina este contraindicată | |
Insuficiență hepatică
Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
Copii și adolescenți
Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinației (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)– Precomă diabetică– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)– Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt:
● deshidratare,
● infecție severă,
● șoc,
● administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate
–Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
● insuficiența cardiacă sau respiratorie,
● infarctul miocardic recent,
● șocul.
–Insuficiență hepatică– Intoxicație alcoolică acută, alcoolism– Sarcină, Alăptare.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generalități
Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
Funcția renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.
Monitorizarea enzimelor hepatice
Testele funcției hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul.
Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Intervenții chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.VIII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 26 a fost modificat de Punctul 6. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mgI. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.
II. Doze și mod de administrare
Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
III. Monitorizarea tratamentului:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină < 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.
Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.
Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 a fost modificat de Punctul 7. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)I. Indicații terapeutice
Combinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
● la pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie
● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente
● pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.
La pacienții la care se recomandă inițial tratament cu Dapagliflozin + Metformin 5 mg/1000 mg și la care este necesară reducerea dozei de metformin datorită toleranței reduse la metformin 2000 mg/zi, se poate recomanda Dapagliflozin + Metformin 5 mg/850 mg.
III. Doze și mod de administrare
Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2.
Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min)
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5 mg/850 mg sau 5 mg/1000 mg.
3.1.Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie, metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat sau pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.
Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
3.2.Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metformin
Pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja, sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.
3.3.Categorii speciale de paciențiA. Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR < 60 ml/minut.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală
| RFG ml/minut | Metformin | Dapagliflozin |
|---|---|---|
| 60 – 89 | Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. |
| 45 – 59 | Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. |
| 30 – 44 | Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă . |
| < 30 | Metformin este contraindicat. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Datorită experienței limitate, inițierea dapagliflozin la RFG < 25 ml/min nu este recomandată. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este probabil absentă. |
B. Insuficiență hepatică
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică.
C. Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică.
IV. Monitorizarea tratamentului:
–de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V. Contraindicații
Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.;
–Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
–Pre-comă diabetică;
–Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min);
–Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum:
● Deshidratare.
● Infecție severă.
● Șoc;
–Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:
–Insuficiență cardiacă sau respiratorie.– Infarct miocardic recent.– Insuficiență hepatică;
–Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.6.2. Acidoză lactică
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.
6.3.Funcția renală
Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții RFG < 45 ml/minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă.
Monitorizarea funcției renale
Funcția renală trebuie evaluată:
● Înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea.
● Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.
6.4.Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterială
Se recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.
În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia.
6.5.Cetoacidoza diabetică
Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
6.6.Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).
6.7.Infecții ale tractului urinar
Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
6.8.Vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.
6.9.Amputații ale membrelor inferioare
Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
6.10.Intervenție chirurgicală
Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 28 a fost modificat de Punctul 3., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 29 cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) - concentrația 5 mg/10 mgI. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:– pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,– atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2)
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale
Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită acută:
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
Monitorizarea funcției renale
Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează:
● Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an
● Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.
● În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație - saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut.
● Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice
Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația - saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).
Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică
Combinația - saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă
Cetoacidoza diabetică
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 29 a fost modificat de Punctul 9. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 30 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1.Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,2. Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, și pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicațiilor sau intoleranței,3. Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree și metformina - când exercițiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze și mod de administrare
În condițiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineața și 50 mg seara.
În condițiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineața.
Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente
Informații suplimentare privind populațiile speciale
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin teste frecvente ale funcției hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.
Pacienții care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncție hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin.
După renunțarea la tratamentul cu Vildagliptin și normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reinițiat.
Insuficiență cardiacă
Nu există experiență privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienți cu clasa funcțională NYHA IV și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute.
Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienților cu antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
La pacienții cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariției hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția leziunilor cutanate buloase și exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menținerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Generale
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 30 a fost modificat de Punctul 10. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1.în terapia orală dublă în asociere cu:
● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.
● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.
2.în terapie orală tripla, în asociere cu metformin și o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.
3.în terapie combinată, în asociere cu insulină și metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
III. Monitorizarea tratamentului:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale
Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită.
Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 31 a fost modificat de Punctul 11. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 32 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.
1.în terapia dublă în asociere cu:
–metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.
2.în terapia triplă:
–la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate.
3.Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze și mod de administrare
Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat:
–Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.– sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.
EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.
Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată.
Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea tratamentului:
–de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauții1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2.Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
4.Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
6.Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7.EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.
8.Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.VI. Reacții adverse
Tulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața.
Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.
Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 32 a fost modificat de Punctul 12. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 33 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUMI. Indicații
Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
Terapie dublă asociată: la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindionă sau metformin și insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
III. Doze și mod de administrare1. DozeA. Inițierea. Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.B. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
Asocierea cu insulina
Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.
Pentru combinația metformină și insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienților insuficient controlați cu metformin și insulină, care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg
La Grupe speciale de pacienți– Pacienți vârstnici (> 65 de ani)– Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pacienți cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienți.– Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Copii și adolescenți
La adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani
2.Mod de administrare
Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).
Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)– Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.– Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți– Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece estea sociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată– Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa,au fost raportate în studiile clinice și în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.– Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.– Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneA. Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.B. Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici.C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.
Alăptarea
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.
Fertilitatea
Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Liraglutid nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
Reacții adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid.
Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid
| Aparate sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Foarte rare |
|---|---|---|---|---|---|
| Infecții și infestări | Rinofaringită Bronșită | ||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Reacții anafilactice | ||||
| Tulburări metabolice și de nutriție | Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar | Deshidratare | |||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee Amețeli | ||||
| Tulburări cardiace | Creșterea frecvenței cardiace | ||||
| Tulburări gastrointestinale | Greață Diaree | Vărsături Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipație Gastrită Flatulență Distensie abdominală Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare | Evacuare gastrică întârziată | Obstrucție intestinală | Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă) |
| Tulburări hepatobiliare | Litiază biliară Colecistită | ||||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Erupție cutanată tranzitorie | Urticarie Prurit | |||
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută | ||||
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Oboseală Reacții la locul de injectare | Febră | |||
| Investigații diagnostice | Valori crescute ale lipazemiei*) Valori crescute ale amilazemiei*) | ||||
*)Din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate.
Hipoglicemia
Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.
Reacții adverse gastro-intestinale
Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață și cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.
Pacienții cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min și respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Reacții adverse la nivelul locului de injectare
Prurit, edem ușor, erupție la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare.
Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.
Reacții alergice: Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.
Supradozaj
La doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu și hipoglicemie severă.
În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 33 a fost modificat de Punctul 13. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUMI. Indicație:
Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.Dublă terapie:
Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară,
2.Tripla terapie:
a)Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăb) Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăc) Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăd) Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăIII. Doze și mod de administrare
Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.
În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză inițială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau pioglitazona.
Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).
Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/1,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1 c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale
Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale.
Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți.
Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia.
Hipoglicemie
Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face si de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 34 a fost modificat de Punctul 14. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUMI. Indicații și criterii de includere în tratamentul specific:
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, după cum urmează:
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + iSGLT2
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + iSGLT2
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutică 1 și 2) + metforminum + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutică 1) + pioglitazonum + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutică 1) + sulfoniluree
Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior
Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1 mg/săptămânal semaglutidum ulterior
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice:
● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor
● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Mențiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral și Semaglutidum injectabil subcutanat.
Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.
Nu se pot administra concomitent forma orală și forma injectabilă.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translatați pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceștia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translatați pe Semaglutidum oral concentrație 7 mg sau 14 mg/zi; aceștia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
Doze și mod de administrare
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Doze
Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.
Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
Mod de administrare
Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (> 72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Doze
Doza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obține efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare.
Mod de administrare
Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.
Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade.
II. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun.III. Contraindicați
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1.
Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.
Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică
Efecte gastrointestinale
Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.
Pancreatită acută
Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.
Retinopatie diabetică
La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
Conținutul de sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conține sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.
VI. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă și/sau orală și de către medici desemnați sau medicii de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 35 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUMI. Indicație:
Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la dieta și exercițiul fizic ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau asociată altor medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.Monoterapie: atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau a contraindicației.
2.Dublă terapie:a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.b. Empagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.c. Empagliflozinum în asociere cu agoniști ai receptorului GLP-1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.d. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.e. Empagliflozinum în asociere cu insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
3.Triplă terapie:
Empagliflozinum cu Metformin și Sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și inhibitori ai DPP4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și agoniști ai receptorului de GLP1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Empagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Criterii de excludere:
–DZ tip I– Vârsta ≥ 85 de ani– Vârsta sub 18 ani– pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienți cărora li se efectuează dializă– Pacienți cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
III. Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi.
Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
La pacienții cu diabet zaharat și insuficiență cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.
IV. Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări speciale la grupe speciale de pacienți
DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1.
1.Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat.
2.Insuficiență renală*)
* Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.
Pentru indicația de diabet zaharat de tip 2 la pacienții cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr <60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 mp sau ClCr sub 30 ml/minut.
Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. Pentru tratamentul insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi inițiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.
3.Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți.
4.Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.
5.Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.
La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența cetoacidozei, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.
VIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUMI. Indicații:
Dapagliflozina este indicată la pacienții adulți și la copii cu vârsta de 10 ani și peste, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, în asociere cu dietă și programul de exerciții fizice.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.Monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranței2. În asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat tip 2 atunci când acestea nu sunt suficiente pentru controlul diabetului după cum urmează:a. Dublă terapie:
–Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.b. Triplă terapie:
–Dapagliflozinum cu Metformin și sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu metformin și inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăIII. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior iar la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și insuficiență cardiacă se recomandă aceeași doză, de 10 mg Dapagliflozinum.
Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
IV. Monitorizarea tratamentului:
–de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V. Contraindicații
Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:
–Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.– Insuficiența renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcție de rata de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi inițiată la pacienții cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienței limitate, inițierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienții cu RFG < 25 ml/minut. La pacienții cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut și este probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienții cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătățirea controlului glicemic în continuare.– Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2 (SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.– Insuficiența hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea dozei inițiale de 5 mg și în funcție de toleranță, se poate ajusta la 10 mg.– Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum și se instituie tratamentul specific acesteia.VII. Întreruperea tratamentului:
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 38 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:A. Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
1.în terapia dublă în asociere cu:
–metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;
–un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.
2.în terapia triplă– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.II. Doze și mod de administrare
Doze
Doza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 p,g Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.
Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 p,g Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 p,g soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.
Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului.
Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbAlc.
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
2.Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți.
3.Insuficiență renală
Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.
4.Hipoglicemie
Pacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
5.Asocieri cu alte medicamente
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.
6.Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studii
Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).
7.Deshidratare
Pacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
8.Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității.
9.Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei.
10.Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
11.HipoglicemiaVI. Reacții adverse1. Hipoglicemie2. Tulburări gastro-intestinale3. Reacții la nivelul locului de injectare4. Reacții alergice. Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate.
5.Frecvența cardiac. A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 p,g lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații.
Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
02.06.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 38 a fost modificat de Punctul 18. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA
Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei.
La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi , și apariția manifestărilor clinice din boala Fabry.
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA
În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pun viața în pericol.
1.Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
–Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);
–Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;
–Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
–Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;
–ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;
–Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;
–Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;
–Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2.Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:
–Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala.– Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1):
–Adulții și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.– Adulții și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacienții diagnosticați începând cu varsta de 7 ani și eligibili pentru includerea în tratament pot iniția tratamentul cu agalsidasum alfa.
4.Indicațiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de alfa-galactosidază A).
5.Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry:
–ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.II. SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENȚII ADULȚI ȘI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY
Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute.
Soluția perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase.
La copii și adolescenți (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii și adolescenți (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neașteptate privind siguranța.
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu vârsta peste 65 ani și în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la acești pacienți, deoarece nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea tratamentului.
Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Imunogenicitatea
Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociați cu efecte clinice semnificative asupra siguranței (de exemplu reacții la perfuzie) sau a eficacității.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferința medicului sau pacientului pentru terapie orală.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1, anexa 2)1. Reacții adverse severe la medicament2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA
| Evaluare | Obiective, criterii și mijloace | Periodicitatea evaluării, Recomandări |
|---|---|---|
| Generală | Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic | inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni* inițial, actualizat la fiecare 6 luni |
| Renală | Creatinină, uree serică | Inițial, la fiecare 6 luni* |
| Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Dializă, transplant (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Cardiovasculară | Tensiunea arterială ECG, echocardiografie | Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani* |
| Monotorizare Holter, coronarografie | Suspiciune aritmii, respectiv, angor | |
| Aritmii (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Angor (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Infarct miocardic (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Neurologică | Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Toleranța la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* | |
| Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24-36 luni* | |
| ORL | Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma | Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24-36 luni* |
| Gastro enterologică | Dureri abdominale, diaree (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Dermatologică | Angiokeratoame (prezență, evoluție) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Respiratorie | Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Fumat (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Spirometrie | inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24-36 luni | |
| Oftalmologică | Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic | inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene |
| Alte teste de laborator | Profil lipidic | inițial, anual |
| Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) | inițial, dacă este accesibil | |
| Teste de laborator specializate | GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta | Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile |
| Durere/calitatea vieții | Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) | Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* |
| Efecte adverse ale terapiei | Monitorizare continuă |
| Domeniu de patologie | Manifestări | Tratament adjuvant și profilactic |
|---|---|---|
| Renală | Proteinurie Uremie | Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); |
| Cardiovasculară | Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă | Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac; |
| Neurologică | Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente | Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; |
| ORL | Vertij Hipoacuzie Surditate | Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear; |
| Dermatologică | Angiokerato ame | Terapie cu laser; |
| Respiratorie | Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; | |
| Gastrointestinală | Stază gastrică | Mese mici, fracționate; metoclopramid |
VII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie.
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
–BOALA FABRY -
FO nr. Aflat în evidență din....
Număr dosar/
Pacient
Nume ........ Prenume ...........
Data nașterii ............ CNP ..........
Adresa ...........................
Telefon ..........................
Casa de Asigurări de Sănătate ...........
Medic curant
Nume ........ Prenume ......... CNP ....
Parafa și semnătura .........
Specialitatea .............
Unitatea sanitară..........
1.Solicitare:
| Inițială: În continuare: | Da Da | Nu Nu |
Doza de agalzidază alfa recomandată ...........
2.Date clinice
Talia .......(cm)
Greutatea .......(Kg)
Data debutului clinic ............
Data confirmării diagnosticului ..........
Metoda de diagnostic utilizată:
–determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului .........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
–Analiza ADN: mutația identificată ..........
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3.Evaluarea renală
Data ...................
Creatinina serică .........
Uree serică ..............
Proteinurie ..............
Creatininurie ............
Clearance creatininic ....
| Dializă Transplant renal | Da Da | Nu Nu |
4.Evaluarea cardiovasculară
Data ..................
Tensiunea arterială .......
Cardiomiopatie hipertrofică
| Aritmii Angor Infarct miocardic Insuficiență cardiacă congestivă Electrocardiogramă Ecocardiografie Investigații/intervenții cardiace semnificative | Da Da Da Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu |
5.Evaluarea neurologică
Data ........
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ........
Toleranța la căldură/frig .................
Durere cronică/acută ..................
Tratament antialgic .................
| Depresie Accident vascular cerebral Atac ischemic cerebral tranzitor Examinare imagistică cerebrală | Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu |
6.Evaluare ORL
Data ...........
| Hipoacuzie/Surditate Acufene Vertij Audiograma | Da Da Da Da | Nu Nu Nu Nu |
7.Evaluare gastroenterologică
Data ..........
| Dureri abdominale Diaree | Da Da | Nu Nu |
8.Evaluare dermatologică
Data .........
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
9.Evaluare respiratorie
Data ..........
| Tuse Sindrom de obstrucție bronșică Spirometrie | Da Da Da | Nu Nu Nu |
10.Evaluare oftalmologiei
Data .......
| Acuitate vizuală Oftalmoscopie Ex. biomicroscopic | Da Da Da | Nu Nu Nu |
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)
Data completării ..........
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12.Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) ..........
13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .................
..............................................................
14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv
..............................................................
..............................................................
15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Agalzidază alfa
Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o dată la 2 săptămâni
Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ....... pentru perioada recomandată.
16.Alte observații referitoare la tratament
..............................................................
..............................................................
Semnătura și parafa medicului curant
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul .........................., CNP ............., domiciliat în ................, telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ......., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
| Nume prenume pacient, Nume prenume medic curant, Data ................. | Semnătura, Semnătura, |
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUMI. Generalități Definiție
Sindromul Hunter este determinat de deficiența de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan și dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradați în lizozomii diferitelor organe și țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradați conduce la alterarea structurii și funcțiilor țesuturilor și celulelor, rezultând multiple disfuncții de organe și sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice și progresive.
Incidența estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuți, este aproape exclusiv la populația masculină, deși au fost raportate cazuri și în rândul populației feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X și până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale acesteia.
Diagnostic
Diagnosticul precoce este esențial pentru creșterea șanselor de îmbunătățire a condiției pacienților cu sindrom Hunter și implică o combinație între diagnosticul clinic, biochimic și molecular.
Diagnosticul clinic
În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viață. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcție de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde și discrete până la severe.
De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuși diferitelor intervenții chirurgicale înainte de diagnostic și de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter.
În primele luni de viață simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală și inghinală, statură mică, față aspră, macroglosie și hiperplazie gingivală.
Manifestări clinice
● disfuncții respiratorii superioare și creșterea frecvenței infecțiilor respiratorii superioare;
● sindromul de apnee în somn este una din complicațiile destul de comune;
● interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter și este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 și L2 cu apariția cifozei, creșterea diametrului antero-posterior al toracelui și subțierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian;
● abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;
● scăderea acuității auditive;
● cardiomiopatie și boală valvulară;
● neurologic:
–două treimi din pacienți au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia și semnele clinice apar mai târziu cu disfuncții neurologice minime. La această categorie de pacienți dezvoltarea psihică și cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian și hidrocefaliei;
–în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare.
În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieții ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienței cardiace.
Prevalența semnelor și simptomatologia clinică a pacienților cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos:
| Organ/Regiune anatomică | Semne/Simptomatologie | Prevalența (%) |
|---|---|---|
| Regiunea capului | Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie | 95 |
| ORL | Macroglosie | 70 |
| Otită medie | 72 | |
| Scăderea auzului | 67 | |
| Obstrucție nazală | 34 | |
| Creșterea tonsilelor/adenoide | 68 | |
| Cardiovascular | Murmur cardiac | 62 |
| Boală valvulară | 57 | |
| Gastro-intestinal | Hernie abdominală | 78 |
| Hepato splenomegalie | 89 | |
| Osteoarticular | Redoare articulară cu limitarea funcțională sau contractură | 84 |
| Cifoză/Scolioză | 39 | |
| Neurologic | Hidrocefalie | 17 |
| Convulsii | 18 | |
| Dificultăți la înghițire | 27 | |
| Sindrom de canal carpian | 25 | |
| Dificultăți de efectuare a manevrelor de finețe | 33 | |
| Hiperactivitate | 31 | |
| Tulburări cognitive | 37 | |
| Tulburări comportamentale | 36 |
Diagnosticul biochimic
În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuți, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor urinari poate fi cantitativă, dar și calitativă (prin electroforeză și cromatografie) și are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creșterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului și heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienței iduronat-2-sulfatazei.
Diagnosticul molecular
Deși nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale genei.
II. Tratament
Tratamentul pacienților cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obținută dintr-o linie de celule umane, și care este analog al enzimei produse pe cale naturală.
III. Criterii de includere în tratament:
Pacienți de sex masculin, dar și feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deși toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra și la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranță și un raport beneficiu-risc similar cu al pacienților peste 5 ani.
IV. Criterii de excludere din tratament
Contraindicații absolute:
● hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlată;
● istoric de reacții anafilactice/anafilactoide.
Contraindicații relative - administrarea se face după stabilizare și control:
● tulburări ale sistemului nervos - cefalee, amețeală, tremor;
● tulburări cardiace - aritmie, tahicardie;
● tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială;
● tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecțiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare;
● tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături;
● tulburări cutanate - erupții cutanate extinse, eritem cutanat extins.
Atenționări speciale
La unii pacienți au fost observate reacții anafilactice care pot pune viața în pericol și după câțiva ani de la inițierea tratamentului. Reacții anafilactice tardive au fost observate și până la 24 de ore de la reacția inițială.
V. Doze
Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacții adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienților care au fost tratați timp de mai multe luni în spital și care au o bună toleranță la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.
VI. Monitorizarea tratamentului
La pacienții sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic.
Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos:
| Evaluare | Recomandare | |
|---|---|---|
| Istoric medical | Evaluare clinică și evaluarea dezvoltării | Bianual |
| Examinare fizică | Evaluare clinică, măsurarea greutății, înălțimii, tensiunii arteriale, circumferința craniului | Bianual |
| Neurologic | Evaluare cognitivă | Anual |
| Cardiovascular | Ecocardiogramă, EKG | Anual |
| Musculoscheletal | Evaluarea osteoarticulară | Anual |
VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului
● formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică;
● după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident;
● exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;
● declin neurologic progresiv;
● reacții adverse grave legate de administrarea idursulfazei;
● comorbidități amenințătoare de viață;
● sarcină;
● alăptare.
VIII. Prescriptori:
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialitățile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie.
*)Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu boală Gaucher
| Pacienți fără terapie de substituție enzimatică | Pacienți cu terapie de substituție enzimatică | |||||
| Care NU au atins ținta terapeutică | Care au atins ținta terapeutică | In momentul schimbării dozei sau în prezența unei complicații clinice | ||||
| La fiecare 12 luni | La fiecare 12 - 24 luni | La fiecare 3 luni | La fiecare 12 - 24 luni | La fiecare 12 - 24 luni | semnifica tive | |
| Hemoleucogramă | ||||||
| Hb | X | X | X | X | ||
| Nr. trombocite | X | X | X | X | ||
| Markeri biochimici Chitotriozidaza, sau alți markeri disponibili | X | X | X | X | ||
| Evaluarea organomegaliei*) | ||||||
| Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) | X | X | X | X | ||
| Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) | X | X | X | X | ||
| Evaluarea bolii osoase | ||||||
| 1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) | X | X | X | X | ||
| 2. Rgr.: - femur (AP-bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 14 ani) | X | X X | X X X | X X X | X X X | |
| 3. DEXA (de coloană lombară și de col femural) | X | X | X | X | ||
| 5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV | X | X | X | |||
| Teste bio-umorale***) | X | X | X | X | ||
| Calitatea vieții | ||||||
| SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) | X | X | X | X | ||
*)organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100.
**)IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de același medic specializat în această direcție, cu încadrare în grade de severitate Terk și stadii Dusseldorf.
***)TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza alcalină.
| Greutatea pacientului (kg) | Volumul total de perfuzie (ml) | Pasul 1 Viteza de perfuzie inițială 0-15 de minute (ml/oră) | Pasul 2 15-30 de minute (ml/oră) | Pasul 3 30-45 de minute (ml/oră) | Pasul 4 45-60 de minute (ml/oră) | Pasul 5 60-75 de minute (ml/oră) | Pasul 6 75-90 de minute (ml/oră) | Pasul 7 90+ minute (ml/oră) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| < 25 | 100 | 3 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| ≥ 25 | 250 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 |
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Anafilaxie și reacții alergice grave
S-au raportat anafilaxie și reacții alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător și echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacții, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgență. La pacienții care au manifestat reacții alergice în timpul perfuziei, este necesară precauție la readministrare.
Reacții legate de perfuzie
Reacțiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacții alergice. Pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcție de gradul de severitate al reacției și să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei și/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacție gravă trebuie efectuată cu precauție și monitorizare atentă de către medicul curant.
Compresia măduvei spinării/cervicale
SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienții care au primit elosulfase alfa, cât și la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinență urinară și a materiilor fecale) și trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat.
Dietă cu restricție de sodiu
Acest medicament conține 8 mg sodiu per flacon și se administrează în soluție pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.
Sorbitol
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.
Date disponibile privind reproducția la animale au evidențiat excreția de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaște dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de așteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru copil.
Nu s-a observat afectarea fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
elosulfase alfa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat amețeli în timpul perfuziilor; dacă amețeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Reacții adverse
Majoritatea reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacții adverse apărute după inițierea perfuziei și până la sfârșitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice și au inclus anafilaxie, hipersensibilitate și vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu Vimizim și cu ≥ 5% mai mult în comparație cu placebo) au fost dureri de cap, greață, vărsături, pirexie, frisoane și dureri abdominale. IR au fost în general ușoare sau moderate, iar frecvența a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament și au avut tendința de a avea loc mai puțin frecvent în timp.
Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacțiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu elosulfase alfa.
Reacțiile adverse sunt definite în funcție de frecvență astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate.
Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu elosulfase alfa MedDRA
| Clasificarea pe aparate, sisteme și organe | MedDRA Termenul preferat | Frecvența |
|---|---|---|
| Tulburări ale sistemului imunitar | Anafilaxie | Mai puțin frecvent |
| Hipersensibilitate | Frecvent | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Dureri de cap | Foarte frecvent |
| Amețeli | Foarte frecvent | |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | Dispnee | Foarte frecvent |
| Tulburări gastro-intestinale | Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greață | Foarte frecvent |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Mialgie | Frecvent |
| Frisoane | Foarte frecvent | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Pirexie | Foarte frecvent |
III. Prescriptori
Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie în cazul pacienților adulți, neurologi, genetica medicală din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacienților în Centrul de expertiza în boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFAI. Indicație Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată
Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.
În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afectează activitatea enzimei alfa-manozidază.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducând la apariția simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa
În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică.
Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.
Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii.
1.Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:
–La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere– Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii– La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie;
–Scăderea pragului de percepție a durerii.– La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.– Respirator: deteriorarea funcției pulmonare– Imunodeficiență și infecții– Pierderea auzului– Afectarea vederii
Cu timpul, unele dintre manifestările clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.
În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social.
În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.
2.Criterii de confirmare a diagnosticului AM:
Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală.
Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.
Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:
–Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser >4 ^mol/L au fost considerate ridicate.– Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaști (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5-15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.– Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote în gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii.– Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha- mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an internațional working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):
–Pacienți ≤ 10 ani!Imagine
*MPS = mucopolizaharidoză
–Pacienți > 10 ani!Imagine
3.Indicațiile terapiei cu velmanaza alfa în AM:
Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată.
4.Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:
–ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale AM.
III. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienții cu AM
Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.
Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numărul de flacoane care se utilizează trebuie calculat în funcție de greutatea fiecărui pacient. Dacă numărul calculat de flacoane include o fracție, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg.
IV. Contraindicații
Reacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
V. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
2.Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.
3.Complianța scăzută la tratament.
4.Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.VI. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu am la inițierea și pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFA
Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va rămâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora.
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
| Evaluare | Obiective, criterii și mijloace | Periodicitatea evaluării, Recomandări |
|---|---|---|
| Generală | Activitatea enzimatică Genotip Anamneza Ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) | Inițial Inițial Inițial Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo- femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. | Ecografie musculo-scheletală Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală) Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani) RMN cerebral/ coloana vertebrală și Viteza de conducere nervoasă | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, si la fiecare 24 luni* Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* Inițial, si la fiecare 6/12 luni |
| Funcție respiratorie redusă | Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minute Determinarea saturației de O2 Spirometrie | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Afectarea funcției cognitive | Evaluare psihologică | Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Neurologică | Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic RMN cerebral | Inițial,la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni* |
| ORL | Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma/ Potențiale auditive evocate | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Cardiologică | Scăderea capacității de efort EKG Ecocardiograma | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni* |
| Nefrologică | Alterarea funcției renale. Examen de urina, Urocultură, Creatinină | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Digestivă | Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Hematologică/Imunologică | Infecții respiratorii recidivante/deficit imun Hemo-leucograma Imunograma | Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Oftalmologică | Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic | Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Teste specifice de laborator | anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa Oligozaharide în ser/urină | La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi) Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului |
| Durere/calitatea vieții | Ameliorarea calității vieții-examen clinic obiectiv | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Efecte adverse ale terapiei | Raportare la Agentia Națională a medicamentului | Monitorizare continuă |
VII. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie, hematologie pediatrica, psihiatrie, nefrologie din unitățile de specialitate prin care se derulează programul.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFAI. Indicații
Terapia de substituție enzimatică la pacienții cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecțiune denumită și deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1).
Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în creier.
Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii.
Fiecare flacon de conține cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluție (30 mg/ml)
II. Criterii de includere în tratament
● Pacienții care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat în urma evaluării activității enzimei TPP1
● *În Europa sunt clinici unde se tratează și la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului
● Există consimțământul scris al părintelui sau tutorelui legal și acordul acestuia, dacă este cazul.
● Părintele sau aparținătorul legal au capacitatea de a respecta cerințele protocolului, în opinia medicului curant.
III. Criterii de excludere:
● Pacientul are o altă boală neurologică moștenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2
● Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie)
● Necesită suport de ventilație, cu excepția suportului neinvaziv noaptea
● Are contraindicații pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficiență respiratorie severă sau anomalii de coagulare)
● Are contraindicații pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier)
● Pacientul are infecții severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată
● Pacientul este predispus la complicații după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienții cu hidrocefalie sau șunturi ventriculare
● Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa
● Are o afecțiune medicală sau o circumstanță care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic.
● Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.
Precauții speciale
Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
IV. TratamentDoze și mod de administrare
Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale.
Doze
Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară.
În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)
Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice.
Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți.
Ajustări ale dozei
Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent. Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate.
Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului.
Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1).
Tabel 1: Doza și volumul de Cerliponasum alfa
| Grupe de vârstă | Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni (mg) | Volumul soluției de cerliponază alfa (ml) |
| între momentul nașterii și < 6 luni | 100 | 3,3 |
| între 6 luni si < 1 an | 150 | 5 |
| între 1 an și < 2 ani | 200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare) | 6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare) |
| peste 2 ani | 300 | 10 |
Mod de administrare
Utilizare intracerebroventriculară.
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
O tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării.
Cerliponasum alfa și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință.
Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.
După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat.
Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa
Administrați Cerliponasum alfa înainte de soluția de spălare.
1.Marcați linia de perfuzie cu eticheta "Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară".
2.Atașați seringa care conține Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 μm. Vezi Figura 1.3. Amorsați componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa.
4.Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta (vezi Contraindicații și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
5.Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective.
6.Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular.
7.Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. ● Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
8.Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). ● Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției.
9.Așezați seringa care conține Cerliponasum alfa în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
10.Inițiați perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
11.Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.
12.Verificați ca seringa cu "Cerliponasum alfa" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de tubulatură. Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale.
Figura 1: Montarea sistemului de perfuzarePerfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălare
Administrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa.
1.Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare.
2.Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
3.Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
4.Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.
5.Verificați ca seringa cu "soluție de spălare" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie.
6.Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției.
7.Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale.
Contraindicații
Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal.
Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Complicații asociate cu dispozitivul
La pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat.
Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul.
Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de administrare și Contraindicații). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.
După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.
Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv.
În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni.
Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă.
V. Monitorizarea tratamentuluiMonitorizare clinică siparaclinică
Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani. Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare).
Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2
| Domeniul | Scorul | Evaluarea |
|---|---|---|
| Funcția motorie | 3 | In mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice. |
| 2 | Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente. | |
| 1 | Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască. | |
| 0 | Nu mai poate să meargă sau să se târască. | |
| Funcția de limbaj | 3 | în aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin. |
| 2 | Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil). | |
| 1 | Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile. | |
| 0 | Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile |
Copii și adolescenți
În momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienții cu o afecțiune LCN2 avansată și nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic.
Reacție anafilactică
Nu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
VI. Întreruperea tratamentului
● În cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa.
● Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului.
● Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul.
Reacții adverse posibile
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):
–febră– vărsături– stare de iritabilitate– convulsii (crize)– reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației, răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau incontinență
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):
–infecții bacteriene asociate cu dispozitivul– încetinirea bătăilor inimii– dispozitivul nu funcționează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie
Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată după datele disponibile)– dispozitivul este dislocat și nu funcționează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie– inflamare a creierului din cauza unei infecții asociate cu dispozitivul
Acest medicament poate cauza și alte reacții adverse:
Reacții adverse foarte frecvente:
–durere de cap– nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului– rezultate anormale ale activității electrice a inimii (ECG)– celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator– infecții ale nasului sau gâtului (răceală)– probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat)
Reacții adverse frecvente:
–durere– erupție trecătoare pe piele– urticarie– "căderea în față" a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)– durere de stomac– scurgeri ale dispozitivului– vezicule apărute în gură sau pe limbă– umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor– stare de nervozitate– tulburare la stomac sau în intestine
Raportarea reacțiilor adverse
Este necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare.
VII. Prescriptori
Medici specialiști în neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYTBUTYRATEI. Indicații terapeutice
Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând: deficiența de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinat- sintetază (ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul în N-acetil-glutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina (ORNT1).
Doze și mod de administrare
Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de:
● 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg.
● 9,9 - 13,0 g/mP/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenți și adulți.
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.
II. Criterii de tratament
Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia.
Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea, alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea în evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente).
Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viață) și, de asemenea, la pacienții cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parțial, manifestat după prima lună de viață).
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru, neurolog, biochimist, farmacist, nutriționist).
Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulții și la copiii capabili să înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să înghită comprimate și pentru pacienții cu disfagie.
III. Monitorizare terapeutică: concentrațiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esențiali (în special aminoacizi cu lanț ramificat), carnitină și proteine serice trebuie menținute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menținută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l.
Abordarea terapeutică nutrițională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conținut redus de proteine și în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esențiali și de carnitină.
La pacienții diagnosticați cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/mP/zi.
Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/mP/zi este necesară la pacienții diagnosticați cu deficit de ASS sau ASL.
Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.
Doza totală zilnică trebuie divizată în cantități egale și administrată la fiecare masă principală (de exemplu de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantități mari de apă.
În timpul tratamentului se vor urmări atent posibile:
–scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale și fosfatului.– creșteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului și sodiului.– creștere ponderală.
IV. Contraindicații– Sarcina.– Alăptarea.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienții cu disfagie datorită riscului potențial de ulcerație esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac.
Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conține 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenți cu 2,5 g (108 mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecință Natrii Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală gravă, și în stările clinice în care apar retenție de sodiu și edeme.
Deoarece metabolismul și excreția fenilbutiratului de sodiu se desfășoară la nivelul ficatului și rinichilor, Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.
Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreția renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu.
Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienți, chiar și în timpul terapiei.
Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgență medicală.
VI. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreția renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu.
Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol și valproat. Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentrațiile amoniacului plasmatic.
Se recomandă controlul mai frecvent al concentrațiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente.
VII. Reacții adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie Mai puțin frecvente: anemie aplastică, echimoză
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetență
Tulburări psihice
Frecvente: depresie, irascibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: sincopă, cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: edem
Mai puțin frecvente: aritmie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, disgeuzie
Mai puțin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: erupții cutanate, mirosul anormal al pielii
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente: acidoza tubulară renală
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Foarte frecvente: amenoree, menstruație neregulată
VIII. Durata tratamentului
Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea transplantului de ficat).
Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie și pediatrie.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUMI. Definiție
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (p- glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1.tip 1;
2.tip 2 (forma acută neuronopată);
3.tip 3 (forma cronică neuronopată).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:
–valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) și terapia de reducere a substratului (TRS) și este necesar toata viata. In țara noastră, sunt disponibile în prezent doua medicamente încadrate în prima categorie TSE (Imiglucerasum și Velaglucerase) care se administrează intravenos și alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat și Miglustatum), care se administrează per oral.
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienți cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma ușoară sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicații la TSE). In aceasta situație Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celălalt medicament din categoria TRS, disponibil în România), decizând în consecință. Înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.
Tabelul 1
| Ex. Bioumorale | Evaluarea organomegaliei** | Evaluarea bolii osoase | Ex. Cardio-Pulmonare | Calitatea Vieții |
| - Hemoleucogramă: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite - Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta - Analiza mutațiilor - Teste hepatice AST/ALT bilirubina (directă si indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina - Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritină - Teste opționale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12 | 1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric) 2. Volumul hepatic (IRM /CT volumetric) | 1. IRM*** (secțiuni coronale; T1 si T2 ) a întregului femur (bilateral) 2. Rgr. - femur (AP- bilateral) - coloană vertebrală (LL) 3. DEXA (de coloana lombara si de col femural bilateral) | 1. ECG 2. Rx. toracic 3 .Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida - PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. | SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional si stare de bine) |
Evaluare la stabilirea diagnosticului
*1) markeri sensibili ai activității bolii * unul dintre cele trei teste
** organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
II. Criterii de includere în tratament
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulți cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicații):
1.Creștere viscerală:
a)Splenomegalie: ≤ 5 MN* (forma ușoară); >5 → ≤ 15 MN* (forma medie)
b)Hepatomegalie: ≤ 1,25 MN* (forma ușoară); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)
*Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicația menționată sub tabele.
2.Citopenie:
a)Hb scăzută (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - <12 g/dl → ≥10 g/dl (forme ușoare); <10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii)
b)Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme ușoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc (forme medii)
3.Boală osoasă ușoară/moderată definită prin: dureri osoase (dacă se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulara.
III. Criterii de excludere a pacienților1. Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți2. Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei < 30ml/min și 1,73mp)
3.Insuficiență hepatică4. Sarcină și alăptareIV. Schema terapeutică
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.
La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 mp, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 mp administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea pacienților
Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:
1.Anemia:
● hemoglobina trebuie să crească:
–≥ 11 g/dl (la femei);
–≥ 12 g/dl (la bărbați)
2.Trombocitopenia:
● fără sindrom hemoragipar spontan;
● trombocitele trebuie să crească:
–de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
–la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3.Hepatomegalia
● obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN*1)
4.Splenomegalia
● obținerea unui volum splenic < 2-8xN*2)
5.Dureri osoase
● absente
6.Crize osoase
● absente
7.Ameliorare netă a calității vieții
| Parametru | La fiecare 6 luni | La fiecare 12-24 luni |
|---|---|---|
| Hemoleucograma | ||
| Hb | X | X |
| Nr. Trombocite | X | X |
| Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta | X (oricare din teste) | |
| Evaluarea organomegaliei* | ||
| Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) | X | |
| Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric) | X | |
| Evaluarea bolii osoase | ||
| 1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral) | X | |
| 2. Rgr.: | X | |
| - femur (AP- bilateral) | X | |
| - coloana vertebrala (LL) | X | |
| 3. DEXA (de coloana lombara si de col femural) | X | |
| Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV | X | |
| Teste bio-umorale*** | X | |
| Calitatea vieții | ||
| SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) | X |
TABEL PAG. 146
*1) markeri sensibili ai activității bolii
* organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
*** A se vedea în tabelul nr. I
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul să continuie tratamentul:
–diaree (raportată la 80% dintre pacienți), flatulență și dureri abdominale.– tremor (raportat la 37% dintre pacienți)– scădere în greutate (raportată la 8% dintre pacienți).
2.Evoluție nefavorabilă a bolii sub tratament3. Lipsa de complianta la tratament.
În situația întreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea în vedere tratamentul cu Eligustat.
VII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.
a)Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
b)Trombocite < 60.000/mmc sauc) Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.A.2. Pentru pacienții care au primit anterior tratament specific de substituție enzimatică (Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:
1.Creștere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă2. Citopenie:
a)Hb: normal sau scăzută < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
b)Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie)
c)Neutropenie (< 500/mmc): absentă sau prezentă sau leucopenie simptomatică cu infecție (absentă sau prezentă)
3.Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.
Inițierea terapiei: genotipare a CYP2D6
Înainte de inițierea tratamentului cu eliglustat, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHERDoze
● La metabolizatorii intermediari (MI) și la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.
● La metabolizatorii lenți (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată.
Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.
Contraindicații:
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Pacienți care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A și pacienți care sunt metabolizatori lenți (ML) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situații determină concentrații plasmatice semnificativ crescute de eliglustat.
Atenționări speciale:
1.Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) și metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.2. Pacienți cu insuficiență hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
3.Pacienți cu insuficiență renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
4.Pacienți vârstnici (≥ 65 ani). În studiile clinice au fost înrolați un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu s-au observat diferențe semnificative între profilurile de eficacitate și siguranță ale pacienților vârstnici și ale pacienților tineri.
5.Pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca prelungirea ușoară a intervalelor pe ECG la concentrații plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienții cu afecțiuni cardiace (insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit și în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) și clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).
6.Sarcina și alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să se evite tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii și al alăptării.C. MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENȚII CU BOALĂ GAUCHER TIP 1 SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTAT
Anumiți pacienți netratați anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puțin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La acești pacienți, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.
La pacienții cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituție enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcție de toți parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.
Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituție enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.
Reacții adverse
Majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare și tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacție adversă la eliglustat este diareea. Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:
1.Lipsă de complianță la tratament;
2.Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, necesitatea utilizării unor medicații concomitente contraindicate
Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se va face de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.
| Evaluare | Obiective, criterii și mijloace | Periodicitatea evaluării, Recomandări |
|---|---|---|
| Generală | Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic | inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni*) inițial, actualizat la fiecare 6 luni |
| Renală | Creatinină, uree serică | Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Dializă, transplant (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Cardiovasculară | Tensiunea arterială | Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| ECG, echocardiografie | Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți < 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*) | |
| Monitorizare Holter, coronarografie | Suspiciune aritmii, respectiv, angor | |
| Aritmii (da/nu) Angor (da/nu) Infarct miocardic (da/nu) Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Neurologică | Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Toleranța la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) | |
| Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) | |
| ORL | Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma | Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*) |
| Gastroenterologică | Dureri abdominale, diaree (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Dermatologică | Angiokeratoame (prezență, evoluție) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Respiratorie | Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni |
| Fumat (da/nu) | Inițial, la fiecare 6 luni | |
| Spirometrie | inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni | |
| Oftalmologică | Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic | inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene |
| Alte teste de laborator | Profil lipidic | inițial, anual |
| Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) | inițial, dacă este accesibil | |
| Teste de laborator specializate | GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta | Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile |
| Durere/calitatea vieții | Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) | Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) |
| Efecte adverse ale terapiei | Monitorizare continuă |
Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTAT se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul VI, dar cu periodicitate anuală.
VII. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale bolii Fabry
| Domeniu de patologie | Manifestări | Tratament adjuvant și profilactic |
|---|---|---|
| Renală | Proteinurie | Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; |
| Uremie | Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); | |
| Cardiovasculară | Hipertensiune arterială | Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;; |
| Hiperlipidemie | Statine; | |
| Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe | Cardiostimulare permanentă | |
| Stenoze coronariene semnificative | PTCA sau by-pass aortocoronarian | |
| Insuficiență cardiacă severă | Transplant cardiac | |
| Neurologică | Crize dureroase și acroparestezii | Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;; |
| Profilaxia accidentelor vasculocerebrale | Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor | |
| Depresie, anxietate, abuz de medicamente | Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei | |
| ORL | Vertij | Trimetobenzamidă, proclorperazină; |
| Hipoacuzie | Protezare auditivă; | |
| Surditate | Implant cohlear; | |
| Dermatologică | Angiokeratoame | Terapie cu laser; |
| Respiratorie | Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; | |
| Gastrointestinală | Stază gastrică | Mese mici, fracționate; metoclopramid |
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie.
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
–BOALA FABRY -
FO nr. Aflat în evidență din ..........
Număr dosar/
Pacient
Nume .......... Prenume ..........
Data nașterii .......... CNP ..........
Adresa ..........
Telefon ..........
Casa de Asigurări de Sănătate ..........
Medic curant
Nume .......... Prenume .......... CNP ..........
Parafa și semnătura ..........
Specialitatea ..........
Unitatea sanitară ..........
1.Solicitare:
| Inițială: | Da | Nu |
|---|---|---|
| În continuare: | Da | Nu |
| Doza de Migalastatul recomandată .......................... | ||
2.Date clinice
Talia .......... (cm)
Greutatea .......... (Kg)
Data debutului clinic ..........
Data confirmării diagnosticului ..........
Metoda de diagnostic utilizată:
–determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori .......... (valori de referință ale laboratorului ..........)
Se anexează în copie buletinul de analiză)
–Analiza ADN: mutația identificată ..........
Se anexează în copie buletinul de analiză)
3.Evaluarea renală
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Creatinina serică .......... | ||
| Uree serică ................ | ||
| Proteinurie ................ | ||
| Creatininurie .............. | ||
| Clearance creatininic ...... | ||
| Dializă | Da | Nu |
| Transplant renal | Da | Nu |
4.Evaluarea cardiovasculară
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Tensiunea arterială ........ | ||
| Cardiomiopatie hipertrofică | Da | Nu |
| Aritmii | Da | Nu |
| Angor | Da | Nu |
| Infarct miocardic | Da | Nu |
| Insuficiență cardiacă congestivă | Da | Nu |
| Electrocardiogramă | Da | Nu |
| Ecocardiografie | Da | Nu |
| Investigații/intervenții cardiace semnificative | Da | Nu |
5.Evaluarea neurologică
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) .......... | ||
| Toleranța la căldură/frig ............. | ||
| Durere cronică/acută .................. | ||
| Tratament antialgic ................... | ||
| Depresie | Da | Nu |
| Accident vascular cerebral | Da | Nu |
| Atac ischemic cerebral tranzitor | Da | Nu |
| Examinare imagistică cerebrală | Da | Nu |
6.Evaluare ORL
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Hipoacuzie/Surditate | Da | Nu |
| Acufene | Da | Nu |
| Vertij | Da | Nu |
| Audiograma | Da | Nu |
7.Evaluare gastroenterologică
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Dureri abdominale | Da | Nu |
| Diaree | Da | Nu |
8.Evaluare dermatologică
Data .......
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
9.Evaluare respiratorie
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Tuse | Da | Nu |
| Sindrom de obstrucție bronșică | Da | Nu |
| Spirometrie | ||
10.Evaluare oftalmologiei
| Data ....................... | ||
|---|---|---|
| Acuitate vizuală | Da | Nu |
| Oftalmoscopie | Da | Nu |
| Ex. biomicroscopic | ||
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)
Data completării .........
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)
12.Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) ............
13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) .....................
..................................................................
14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv
...............................................
...............................................
...............................................
15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:
Migalastatul
Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeași oră, conform Indicațiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) și anexa 1.
Perioada de tratament recomandată: în funcție de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viața.
Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada recomandată.
16.Alte observații referitoare la tratament
...............................................
...............................................
...............................................
Semnătura și parafa medicului curant
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ADULT
Subsemnatul ..........., CNP ..........., domiciliat în ..........., telefon ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul o dată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume pacient,
Semnătura,
Nume prenume medic curant,
Semnătura,
Data ...........
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ADOLESCENT (12-18 ani)
Subsemnatul
Adolescentul: ...........
CNP adolescent: ...........
Subsemnații ...........,
CNP: ...........
CNP: ...........
(se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)
Cu domiciliul în ..........., telefon ........... în calitate de reprezentant legal al adolescentului ........... diagnosticat cu ........... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul o dată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume (părinți sau aparținători)
Semnătura,
Nume prenume adolescent(în vârsta de 12-18 ani)
(facultativ)
Nume prenume medic curant,
Semnătura,
Data ...........
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 50 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUMI. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:
–Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;
–Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);
–Pacienți cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;
–Pacienți cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedită– Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;
–Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); ^– Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an;
–Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic - situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;
–Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).– La pacienți cu fibrilație atriala fără proteze valvulare sau cu stenoza mitrală moderat-severa este de preferat administrarea DOAC față de VKA (din punct de vedere al siguranței referitoare la riscul de sângerare). Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC și SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC și DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face ținând cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului.
Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:
–în cazul endartcrectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SA1P/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare 1);
–în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidență C, clasa de recomandare 1)– Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirină
II. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienții cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)– Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel:
● în cazul tratamentului conservator 300 mg
● în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial o doza de 300 - 600 mg,
● după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
–Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
● în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
● în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice;
● iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75-100 mg/zi în terapie unică;
–În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doză de încărcare.
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.
Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.
Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:
–La pacienții adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de încărcare de 300 mg clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi și AAS (75 mg-100 mg o data pe zi).– Tratamentul cu clopidogrel și AAS trebuie inițiat în decurs de 24 ore de la eveniment și continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.
La pacienții cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel în prevenție secundara este 75 mg.
III. Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.
IV. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Insuficiență hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– Alăptare.V. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 51 a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETAIndicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
TratamentȚinta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFAIndicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
TratamentȚinta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFAIndicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
TratamentȚinta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL și 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.
2.Ajustarea doze i se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa.Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 55, cod (B014I): DCI SULODEXIDUM
Sulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Sulodexide este indicat în:
–prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței TVP,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă..
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.
II. Doze și mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.
Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.
Doza și frecvența administrării ot fi modificate la indicațiile medicului.
Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului.
Diateză și boli hemoragice.
V. Reacții adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional:
Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii.
Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUMI. Definiția afecțiunii:
Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane.
Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității.
Deficiența factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de sângerare, incidența sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moștenită într-un mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal bărbații și femeile. Deficiența congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viața în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central și gastrointestinale.
Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafață a trombocitelor, GPIIb/IIIa (ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor și o retracție redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă și poate duce la episoade de sângerare letală.
II. Stadializarea afecțiunii:
Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.
III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)
NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți:
● pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB
● pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX
● pacienți cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex
● pacienți cu deficit congenital de factor VII
● pacienți cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente, sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu ușurință
IV. Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
Episoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:
–două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;
–o singură injecție cu 270 μg/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore.
Episoade de sângerări severe
Doza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Proceduri invazive/intervenții chirurgicale
Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2-3 săptămâni până la obținerea vindecării.
Dozajul la copii:
Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți.
b. Hemofilia dobândită
Doze și intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
c. Deficit de factor VII
Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Intervalul de dozaj recomandat pentru adulți și copii în tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 15-30 μg/kg corp la fiecare 4-6 ore, până la obținerea hemostazei. Doza și frecvența administrării trebuie adaptate individual.
d. Trombastenia Glanzmann
Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5-2,5 ore). Pentru a se asigura obținerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puțin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru pacienții care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.
V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven.– reacții adverse:
Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate și sisteme, frecvența raportărilor reacțiilor adverse după punerea pe piață a medicamentului, incluzând reacțiile grave și mai puțin grave au inclus: reacții alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienții predispuși la asemenea afecțiuni) etc.
–comorbidități
În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.
–Nonresponderi
NovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.
Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.
–noncompliant - nu este cazul
Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților.
VII. Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazulVIII. PRESCRIPTORI– medici hematologi– medici de specialitate cu competență în hematologie– medici de specialitate anestezie și terapie intensivă– medici pediatric
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 56 a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUMI. CRITERII DE ELIGIBILITATE– insuficiență venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6– boala hemoroidalăII. TRATAMENTA) Insuficiență Venoasă Cronică în funcție de stadiul bolii, după următorul protocol:
1.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți fără semne palpabile sau vizibile de Insuficiență Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzație de picior greu, senzație de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritați cutanate și oricare alte simptome atribuabile Insuficiență Venoasă Cronică.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică în funcție de fiecare caz în parte.
2.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu telangiectazii (venule intradermice confluate și dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 și 3 mm, tortuoase).
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–scleroterapie.
3.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2
Descrierea pacienților conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu vene varicoase - dilatații venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–scleroterapie;
–tratament chirurgical*).
*)Tehnica va fi selectată în funcție de fiecare caz în parte și în funcție de dotarea și experiența centrului medical.
4.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3
Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienți cu edeme - definite ca și creșterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii și țesutului celular subcutanat, evidențiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior și ulterior la nivelul întregului membru inferior.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
5.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4
Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:
C4a - pacienți care prezintă:
–pigmentația - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă și ulterior coapsă.– Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecința Insuficienței Venoase Cronice, dar poate să fie și secundară tratamentelor locale aplicate.
C4b - pacienți care prezintă:
–Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii și țesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferențial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienței Venoase Cronice foarte avansate.– Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluție circumferențială, înconjurate de capilare dilatate și uneori de hiperpigmentare.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
6.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5,6
Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:
–C5 - ulcer venos vindecat– C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanță care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–tratament topic local*);
–tratament antibiotic sistemic**).
*)Tratamentul topic local va fi ales în concordanță cu fiecare caz în parte.
**)Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezența unor dovezi bacteriologice de infecție tisulară cu streptococ beta-hemolitic.
B) Boala Hemoroidală1. Atacul hemoroidal acut:
Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită și sângerare, uneori însoțite de prurit anal.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi– antialgice eventual tratament topic local– tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă
2.Boala Hemoroidală Cronică
Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
3.Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal
Sarcina este un factor de risc pentru apariția sau evoluția Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
4.Managementul pacienților cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie
Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări și dureri postoperatorii prelungite.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
III. PRESCRIPTORI
Prescrierea este efectuată de către medici specialiști cardiologi, interniști, dermatologi, chirurgi și medicii de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELORI. Indicații
DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu:
–sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau– istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brilique 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
II. Criterii de includerea) Vârstă peste 18 ani;
b)Pacienți cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian);
c)Pacienți cu istoric de IM, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului.III. Contraindicații și precauții de administrarea. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;b. Sângerare patologică activă;c. Antecedente de hemoragii intracraniene;d. Insuficiență hepatică severă;e. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.IV. Durata tratamentului
Tratamentul inițiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.
Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienții cu istoric de IM și proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienții cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandata a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani.
V. Tratament
După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni
Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienții cu istoric de IM peste 12 luni, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului inițial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienții cu istoric de IM, cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi inițiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS.
Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).
VI. Monitorizare
Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.
În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
VII. Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitățile mai sus menționate.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 59 cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM ETEXILATUMAbrogat.
28.09.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 59 a fost abrogat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUMAbrogat.
28.09.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 60 a fost abrogat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUMAbrogat.
28.09.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 61 a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUMI. Indicație:
Tratamentul adulților, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor.
II. Criterii de includere:
Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o boală autoimună hematologică rară sau microangiopatie trombotică caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și disfuncție multiplă de organ.
Afectând de obicei adulții (în 91% din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, în special sexul feminin (de 2,5- 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) și are o incidență de 2- 4 cazuri/1 milion de locuitori.
Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o afecțiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinică:
–Trombocitopenie, epistaxis, vânătăi, petesii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale;
–Anemie hemolitică microangiopatică;
–Afectare neurologică: pareză, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoțite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, comă;
–Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creșterea ureei și creatininei;
–Febră variabilă(> 37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii.– pTTD este cauzată de o deficiență severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezenței autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activității ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leagă de trombocite și induce agregare plachetară.
Apariția pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:
–boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic),– sarcina (în trimestrul III) și utilizarea de estrogeni,– neoplasme,– infecții (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli),– medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel),– transplant de celule stem,– operații pe cord,– forme familiale.
Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13< 10% și sunt prezenți anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitative). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ și pTTD este considerată o urgență medicală, nu este recomandat să se aștepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor și simptomelor clinice.
III. Tratament:
Doze:
Prima doză
Injecție intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.
Doze ulterioare
Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic.
Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand).
Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab.
Doză omisă
În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.
IV. Monitorizarea tratamentului:
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vârstnici
Deși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici.
Mod de administrare
Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală.
Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal.
Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:
Hemoragie activă semnificativă clinic
Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic.
Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică.
Risc crescut de hemoragie
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.
Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți antiplachetari și/sau a heparinei cu
Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.
La pacienții cu coagulopatii
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienții cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea clinică atentă.
La pacienții care vor fi supuși intervențiilor chirurgicale
În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce privește procedura planificată.
Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.
Insuficiență hepatică severă
La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți.
Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.
VII. Criterii de intrerupere a tratamentului:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80).
VIII. Prescriptori:
Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM1. AdulțiI. Criterii de includere
Romiplostinum este indicat pacienților adulți cu trombocitopenie imună primară (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.
III. Tratament
Doze:
● romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată;
● doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului;
● calcularea dozei:
Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a pacientului exprimată în μg
Doza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată (a se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml)
Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 μg/kg de romiplostim.
Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μg
Cantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată = 75 μg x 1 ml/500 μg = 0,15 ml
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:
–Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 mcg
| Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare | Conținutul total de romiplostim al flaconului | Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile | Cantitatea administrată și volumul | Concentrați a finală | ||
| 250 µg | 375 µg | 0,72 ml | = | 250 µg în 0,5 ml | 500 µg/ml |
● ajustarea dozelor:
–doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite > 50 x 10^9/l;
–numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate;
–doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită;
| Numărul trombocitelor (x 10^9/l) | Acțiune |
|---|---|
| < 50 | Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg. |
| > 150 timp de 2 săptămâni consecutive | Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg. |
| > 250 | Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 µg/kg. |
–Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.– Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau autoadministrare.
Pacienții adulți care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să își autoadministreze soluția injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi îngrijește. Pacienții eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiți cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienții trebuie observați din nou în timpul procesului de reconstituire și administrare a Romiplostinum. Pacienților care demonstrează abilitatea de reconstituire și autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrării. În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
–eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
–semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
–necomplianța pacientului.V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
2.Copii cu vârsta de un an și pesteI. Criterii de includere
Romiplostim este indicat pentru pacienții cu trombocitopenie imună primară (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.
III. Doze
Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată.
Doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului.
| Doza individuală a pacientului (µg) | Doza individuală a pacientului (µg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în µg/kg La inițierea tratamentului, pentru calcularea dozei inițiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală. • La copii și adolescenți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcție de numărul de trombocite și modificările greutății corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutății corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni. | ||||||
| Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 µg | Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: | ||||||
| Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare | Conținutul total de romiplostim al flaconului | Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile | Cantitatea administrată și volumul | Concentrația finală | |||
| 250 µg | 375 µg | 0,72 ml | = | 250 µg în 0,5 ml | 500 µg/ml | ||
| Concentrația rezultată este 500 µg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/500 µg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 mcg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 µg /kg = 75 µg Cantitatea corespunzătoare de Nplate care trebuie injectată = 75 µg x 1 ml/500 µg = 0,15 ml | |||||||
| Dacă doza individuală a pacientului este < 23 µg | Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel | ||||||
| Romiplostinum în flacon cu o singură utilizare | Adăugați acest volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți pentru preparate injectabile, la flaconul reconstituit | Concentrația după diluare | |||||
| 250 µg | 2,25 ml | 125 µg/ml | |||||
| Concentrația rezultată este 125 µg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/125 µg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) | |||||||
| Exemplu | În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de inițiere este 1 µg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µg Întrucât doza este < 23 µg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei exacte. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform procedurii mai sus descrise. Concentrația rezultată este 125 µg/ml. Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 µg/125 µg/ml = 0,08 ml | ||||||
Ajustarea dozelor
Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită.
Ajustați doza după cum urmează:
| Numărul trombocitelor (x 10^9/l) | Acțiune |
|---|---|
| < 50 | Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg. |
| > 150 timp de 2 săptămâni consecutive | Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg. |
| > 250 | Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 µg/kg |
Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.
Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau de către aparținătorii care au fost instruiți să administreze copiilor medicația; nu este permisă autoadministrarea la copii și adolescenți.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
2.eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
3.semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;
4.hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
5.necomplianța pacientului.V. Prescriptori:
Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAGA. ADULȚII. Indicația terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu TIP care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline).
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1.Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
2.Doze:
–Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.Ajustarea dozelor:
–După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
| Număr de trombocite | Ajustarea dozei sau răspuns |
|---|---|
| < 50000/microl după cel puțin 2 săptămâni de tratament | Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. |
| > = 50000/microl până la < = 150000/microl | Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. |
| > 150000/microl până la < = 250000/microl | Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză. |
| > 250000/microl | Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este < = 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. |
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.
–La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3.Monitorizarea tratamentului:
–Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:
● progresive sau
● persistente timp de > = 4 săptămâni sau
● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau
● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
–Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI. Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urinăVII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
B. COPIII. Indicația terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline)
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1.Mod de administrare:
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
2.Doze:
–Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani).– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani).– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.Ajustarea dozelor:
–După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
| Număr de trombocite | Ajustarea dozei sau răspuns |
|---|---|
| < 50000/microl după cel puțin 2 săptămâni de tratament | Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. |
| > = 50000/microl până la < = 150000/microl | Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. |
| > 150000/microl până la < = 250000/microl | Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză. |
| > 250000/microl | Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este < = 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. |
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.
–La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3.Monitorizarea tratamentului:
–Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:
● progresive sau
● persistente timp de > = 4 săptămâni sau
● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau
● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
–Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI. Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi– La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urinăVII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie și oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.
26.04.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG a fost modificat de Punctul 1 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETAIndicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
TratamentObiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp, riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
DozeDoza inițială
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializați și la cei predializați, și de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializați peritoneal.
Ajustarea dozei inițiale
Se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:
1.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%;
2.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 50%;
3.dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
Doza maximă nu trebuie să depășească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Doza de întreținere
După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.
Doza săptămânală totală recomandată este între 75 și 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializați.
Pentru bolnavii dializați peritoneal, doza recomandată este între 25 și 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.
Pentru bolnavii predializați, doza maximă nu trebuie să depășească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000 UI) o dată la 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă:
1.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum zeta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
2.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti- eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXI- POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETAIndicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
TratamentObiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze1. Doza inițialăa. la pacienții în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecție unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecție unică intravenoasă sau subcutanatb. la pacienții dializați 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), în injecție unică intravenoasă sau subcutanat
Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5- 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenți de stimulare a eritropoezei) nu se modifică.
2.După atingerea Hb țintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienții tratați o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5- 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1- 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta.Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂI. Indicații terapeutice
Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru:A. tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent la adolescenți și adulți.
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1 mioferlinei sau a heparansulfat3Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1-INH cauza rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.
Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.
Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt:
a)episoade recurente de angioedem fără urticarie și/saub) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sauc) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1 și 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabilește prin testare genetică, cu identificarea mutației la nivelul genei SERPING1.
În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutații la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).
III. Criterii de includere în tratamentA. tratament de urgență (al atacurilor) și prevenție pre-procedurală- pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.
B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent - pdC1-INC 2000 UI pacienți adolescenți și adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
pdC1-INH 100 UI/ml - pacienți adolescenți, adulți și copii (6 - 11 ani) cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
Recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză
În primul an tratamentul va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
Se va iniția cu precauție tratamentul cu pdC1-INH 2000 UI la pacienții cu tulburări de coagulare. (Tromboza a apărut în încercările de tratament cu doze mari de C1-INH cu administrare i.v. La dozele recomandate pentru administrare subcutanată, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între evenimentele tromboembolice și utilizarea concentratului de C1-INH.)
În caz de sarcină/intenție de sarcină se va anunța medicul curant în vederea deciziei inițierii/continuării tratamentului.
Există date limitate, dar care nu sugerează un risc crescut, ca urmare a utilizării medicamentelor cu inhibitor uman de esterază C1, la gravide. Inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane.
Nu există informații cu privire la excreția pdC1-INH în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.
Fertilitatea: inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu s-au realizat studii cu pdC1-INH referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale.
IV. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
V. Mod de administrarea) pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI– pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze 500 UI (pdC1-INH 100 UI/ml) și Berinert (pdC1-INH 500 UI).– Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.– Soluția preparată se administrează prin injectare intravenoasă fiind aprobat și pentru auto-administrare.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat, cu un debit de 1 ml/minut– Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 25°C.b) pdC1_INH 2000 UI– pdC1-INH 2000 UI se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă sub denumirea comercială Berinert (pdC1-INH 2000 UI).– Soluția preparată se administrează prin injectare subcutanată fiind aprobat și pentru auto-administrare.– Locul recomandat pentru injectarea subcutanată este zona abdominală, iar viteza de administrare este cea tolerată de către pacient.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat, de preferat, imediat sau în decurs de maxim 8 ore și trebuie păstrată doar în flacon! Nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți în seringă.– pdC1-INH 2000 UI se va păstra la temperaturi de sub 30°C. Produsul nu va fi congelat și nu va fi utilizat după data de expirare înscrisă pe etichetă și cutie.– Flaconul se va ține în cutie, pentru a fi protejat de lumină!– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI respectiv 2000 UI– Se recomandă notarea datei, volumului administrat și numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.– Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B.– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI, 2000 UI poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.– Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că a fost oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.Doze:A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UIa. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.– pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac.b. Copii (2 - 11 ani):
Greutate > 25 kg:
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă
Greutate 10 - 25 kg:
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă
B. Tratamentul pre-procedural:
–pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI
Indicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologice
a. Adulți:
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriib. Adolescenți (12 - 17 ani):
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriic. Copii (2 - 11 ani):
Greutate > 25 kg:
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
Greutate 10 - 25 kg– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
C. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor): pdC1-INH 100 UI/ml, 2000 UI
Indicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii
a. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.– pdC1-INH 2000 UI - doza recomandată este de 60 UI/kg masă corporală de 2 ori pe săptămână (la interval de 3-4 zile), administrat prin injectare subcutanăb. Copii (6 - 11 ani):
–pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual.
În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
Observație!
Pe tot parcursul tratamentului de prevenție de rutină a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
VI. PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
pdC1-INH (100 UI, 500 UI) și pdC1-INH 2000 UI poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.
Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, în funcție de vârsta pacientului.
În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului.
Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, în funcție de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).
Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 67 a fost modificat de Punctul 4., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUMI. Definiție
Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficiența de CI - inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2 - 5 zile. Calitatea vieții acestor pacienți este profund alterată.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutații spontane), a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin examenul de laborator. Diagnosticul tipului 1 și 2 de AEE se stabilește prin valori scăzute sub 50% față de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferențe de manifestare clinică între cele două tipuri.
III. Indicații terapeutice
Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar (AAE) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
IV. Criterii de includere în tratament
În programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienții cu vârsta > 2 ani cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficiență de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide și lăuze. În timpul sarcinii icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH.
Nu se cunoaște dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.
În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
VI. Mod de administrare
Icatibant se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală.
Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.
Se recomandă ca prima administrare și prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală. Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 și 25°C).
VII. Doze
Adulți: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută).
În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obține o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecție cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecție nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecție de icatibant, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecții cu icatibant.
Copii și adolescenți: doza recomandată este în funcție de greutatea corporală, după cum urmează:
| 12- 25 kg | 10 mg (1,0 ml) |
|---|---|
| 26- 40 kg | 15 mg (1,5 ml) |
| 41- 50 kg | 20 mg (2,0 ml) |
| 51- 65 kg | 25 mg (2,5 ml) |
| Peste 65 kg | 30 mg (3,0 ml) |
La copil nu se administrează doza/atac.
VIII. Monitorizarea tratamentului
O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea jurnalului pacientului, eliberat de acesta.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.
În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după auto administrarea injecției, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituție medicală.
IX. Prescriptori
Icatibant este prescris de medicii din specialitățile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă și medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE.
Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată prescrierea de 3 doze pacienților cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicație neutilizată după termenul de expirare.
Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze corespunzătoare fiecărei prescripții și numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în jurnalul propriu a datei și orei administrării, localizării atacului și lipirea etichetei medicației înaintea fiecărei noi prescripții.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUMI. Definiția afecțiunii:
Boala arterială periferică (BAP) a membrelor inferioare - evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic.
BAP DE TIP DEGENERATIV:
–aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială– senile - predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale– diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza– microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole
BAP DE TIP INFLAMATOR:
–Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger)– panvasculita de etiologie necunoscută– interesează arterele și venele la indivizi tineri 20 - 40 ani– apare la mari fumători, de sex masculin– evoluează inexorabil spre necroza extremităților
II. Stadializarea afecțiunii:
–Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective– Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă;
–Stadiul III: durere ischemică de repaus;
–Stadiul IV: ulcerație ischemică, necroză, gangrene.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:
Pacienții diagnosticați cu BAP a membrelor inferioare, stadiile II - IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7D, cod (CDD3I): DCI IVABRADINUMI. INDICAȚII– Tratamentul bolii coronariene ischemice– Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulți cu boală coronariană ischemică și ritm sinusal. Ivabradina este indicată:
● la adulți care au intoleranță sau contraindicație la beta-blocante
● în asociere cu beta-blocante la pacienți insuficient controlați cu o doză optimă de beta- blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.
II. TRATAMENT
Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi și în funcție de efectul clinic și cel asupra frecvenței cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se crește la 2 x 7,5 mg/zi.
III. PRESCRIPTORI
Tratamentul este inițiat de medici cardiologi/medici specialiști de medicină internă și medici de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICII. INDICAȚIE
● Post-infarct miocardic cu fracție de ejecție < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită
● în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinații cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient.
II. Stadializarea afecțiuniiIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– nivel al trigliceridelor > 500 mg/dLIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)– În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomandă ca agenții de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizați numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obține rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenți, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanța dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienții care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunității continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic și a profilului lipidic.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)– hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).VII. Prescriptori
Tratamentul este inițiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet și boli de nutriție, nefrologie și este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză și pe durata recomandată de medicul care inițiază tratamentul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUMDefiniții1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca:a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină)
retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);
sau
b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG).2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 - 300 mg/24 ore sau 20 - 200 micrograme/minut sau între 20 - 200 mg/g creatinină la bărbat și 30 - 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absența infecțiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate și a insuficienței cardiace.Indicații
Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA și eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA și eRFG > 30 mL/min.
Tratament
Obiectivea. Dispariția/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;c. Reducerea degradării funcției renale.
Doze
300 mg/zi, în priză unică.
Întreruperea tratamentului
Este indicată numai în caz de efecte adverse: creșterea cu > 30% a creatininei serice față de valoarea bazală, în absența altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală și impune evaluare și tendința la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicații asociate. Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluția spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflați sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni și apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) și potasiul seric.
Prescriptori
Medici nefrologi și diabetologi.
Evaluarea riscului cardiovascular global și managementul riscului - Algoritm
Numele pacientului .................. Sex ............ Vârsta ...........
!ImagineProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02): DCI TAFAMIDIS
Indicații:
Indicația 1: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.
Indicația 2: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienți adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM)
Posologie și monitorizare:
Pentru indicația 1 - Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în managementul pacienților cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.
Doza: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.
Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienții și să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienții supuși unui transplant hepatic.
Pentru indicația 2 - Tratamentul se inițiază sub supravegherea unui medic cu experiență în managementul pacienților cu cardiomiopatie determinate de amiloidoza cu transtiretină (CM-ATTR).
Doză: 61 mg o dată pe zi, administrată oral
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Administrarea tafamidis la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.
PRESCRIERE:
Pentru indicația 1
Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienții adulți, într-o clinică universitară de Neurologie sau/și de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu).
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuiește bolnavul. Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (și, după caz și de laborator), în clinica universitară în care s-a inițiat acest tip de tratament.
Pentru indicația 2
Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face după stabilirea diagnosticului de certitudine a amiloidozei cu transtiretină cu afectare cardiacă la pacienții adulți (peste 18 ani) într-o clinică universitară de cardiologie, de către un medic primar cardiolog.
În caz de suspiciune la pacienții cu antecedente medicale specifice, semne de insuficiență cardiacă sau cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie stabilit de către un medic cu experiență în diagnosticul amiloidozei și cardiomiopatiilor.
Suspiciunea amiloidozei cardiace se bazează pe date ecocardiografice, electrocardiografice și de rezonanță magnetică cardiacă.
Confirmarea diagnosticului de amiloidoză ATTR va include date pozitive la cel puțin una din investigațiile următoare:
–scintigrafie cu bifosfonați (captare miocardică de gradul 2 sau 3),– evaluare histologică (biopsie) din țesuturi unde amiloidul poate fi identificat,– testare genetică cu secvențierea genei TTR, conducând la stabilirea tipului de amiloidoză ATTR (ereditară sau wild type). Este obligatorie excluderea amiloidozei AL prin efectuarea imunoelectroforezei proteinelor și a dozării lanțurilor ușoare kappa și lambda la nivel plasmatic și/sau urinar și consult hematologic.
Dacă scintigrafia cu bifosfonați pozitivă grad 2 sau 3 este însoțită de MGUS, trebuie stabilit tipul de amiloid prin biopsie cardiacă sau extracardiacă cu tiparea amiloidului, în echipă multidisciplinară care să includă și medici hematologi.
Afectarea cardiacă în cadrul amiloidozei ATTR se stabilește prin cel puțin două din următoarele:
–modificări ecocardiografice (poate include grosime crescută pereți ventriculari stângi minim 12 mm, disfuncție sistolică longitudinală, aspect de cardiomiopatie restrictivă),– modificări la RM cardiac (poate include grosime parietală minim 12 mm, captare tadivă contrast difuză subendocardică sau cirumferențială, kinetică anormală contrast, volum extracelular estimat minim 40%),– captarea miocardică gradul 2 sau 3 la scintigrafie cu bifosfonați.
Se recomandă ca inițierea tratamentului să se facă la pacienți cu insuficiență cardiacă în clasă funcțională I, II sau III NYHA. Nu există în acest moment date suficiente care să susțină administrarea Tafamidis în clasa IV NYHA.
Tratamentul se va acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Continuarea prescrierii se poate face prin scrisoare medicală în ambulatoriu de către un medic cardiolog din zona teritorială unde locuiește pacientul. La intervale de 6 luni, medicul teritorial va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică și paraclinică în clinica universitară de cardiologie în care s-a inițiat tratamentul.
Grupe speciale de pacienți1. Copii și adolescenți: nu există date pentru utilizarea tafamidis la copii sau adolescenți2. Vârstnici: nu există o limită superioară a vârstei de administrarea a tafamidis; nu sunt necesare ajustări de doză în funcție de vârstă;
3.Femei de vârstă fertilă: nu există date de siguranță în timpul sarcinii; în timpul tratamentului cu tafamidis, precum și o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit.
4.Insuficiență hepatică și renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.
02.09.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IV ABRADINUM)
1.Definiție afecțiune - angină pectorală cronică stabilă2. Criterii de includere: terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare3. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta-blocante)– Bradicardie simptomatică– Șoc cardiogen– Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)– Bloc AV de gradul 2 și 3– Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficiență cardiacă severă– Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică– Insuficiență cardiacă instabilă sau acută– Pacienți care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta– Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)– Angină pectorală instabilă– Boală vasculară periferică severă– Feocromocitrom netratat– Insuficiență hepatică severă– Acidoză metabolică– Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) și nefazodonă– Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace– Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate4. Tratament
Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineața și o dată seara.
Combinația trebuie utilizată doar la pacienții a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienți cu insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienți cu insuficiență hepatică: poate fi administrat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Se recomandă precauție atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Vârstnici: poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici
Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
5.Monitorizarea tratamentului
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară).
Măsurarea frecvenței cardiace: Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei.
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenția aritmiilor cardiace și, foarte probabil, își pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcția nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariție a fibrilației atriale este crescut. Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienților tratați cu ivabradină, pentru apariția fibrilației atriale (susținută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitațiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienții cu insuficiență cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) și desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizați.
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie inițiat la pacienții cu o frecvență cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă de repaus scade și se menține la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranță privind asocierea ivabradinei cu nitrați și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.
Insuficiența cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienți.
Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situații.
Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcției retiniene nu sunt cunoscute încă.
Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcției vizuale. Precauții speciale trebuie luate în cazul pacienților cu retinită pigmentară.
Precauții generale legate de tratamentul cu betablocante
6.Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUMI. Indicații
Tratamentul pacienților adulți cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă.
II. Criterii de includerea) În caz de inițiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ):
(1)pacienți simptomatici, cu simptome de insuficiență cardiacă, cu fracție de ejecție redusă, clasele NYhA II, III sau IV:
(1.1) în ciuda tratamentului optim cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA) sau blocanți de receptor ai angiotensinei (BRA)
sau
(1.2) cărora nu li se administrează în prezent IECA sau BRA
(2)Fracție de ejecție < 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac);
b)În caz de inițiere a terapiei la pacienții spitalizați:
Pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută sau insuficiență cardiacă cronică agravată, stabilizați hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracție de ejecție < 40%.
c)Pentru continuarea terapiei la pacienți aflați pe tratament cronic cu Sacubitrilum/Valsartanum, inițiați în afara sistemului de asigurări sociale de sănătate:
Document medical care să ateste că pacientul este de cel puțin 1 lună pe tratament cu Sacubitrilum/Valsartanum, la inițiere fiind respectate criteriile prevăzute la pct a) sau b), după caz.
III. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie administrat concomitent cu un IECA sau un BRA. Din cauza riscului posibil de apariție a angioedemului la administrarea concomitentă cu un IECA, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat timp de cel puțin 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu IECA.– Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică ≤ 95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă reducerea dozei dacă nu s-a început cu doza minimă, ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (Child-Pugh clasa C), la pacienții cu angiedem ereditar sau idiopatic– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu se inițiază la pacientele însărcinate (nu este recomandată administrarea în primul trimestru de sarcină și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină)IV. Administrare
Inițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24/26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului (RCP). Sacubitrilum/Valsartanum se poate iniția în următoarele condiții, îndeplinite cumulativ:
–pacienți cu tensiune arterială sistolică ≥ 100 mmHg;
–pacienți cărora nu li se administrează concomitent un IECA sau BRA.
Continuare: Doza inițială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).
Durata tratamentului: tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în funcție de evoluția clinică a pacientului. Pentru menținerea beneficiilor clinice, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum trebuie continuat pentru pacienții a căror fracție de ejecție se ameliorează în urma tratamentului (inclusiv dacă fracția de ejecție este peste 40%, sub tratament).
Administrarea la pacienții cu insuficiență renală:
–la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 mp) nu este necesară ajustarea dozei;
–la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min/1,73 mp) trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x 2/zi;
–la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 mp) se recomandă precauții și o doză inițială de 24 mg/26 mg x 2/zi, conform RCP.
V. Monitorizarea tratamentului
La inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică sau tensiunea scade sub 95 mmHg, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitrilum/Valsartanum.
Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale și a valorilor serice ale potasiului și creatininei.
Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienții care prezintă factori de risc pentru aceasta, cum sunt insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, cei care au un regim alimentar cu conținut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, sau valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent, scăderea temporară a dozelor sau întreruperea administrării.
VI. Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUMI. Indicații și criterii de includere
Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) și dislipidemie mixtă primară
Alirocumab este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non- familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:
–în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.
II. Doze și mod de administrare
Doza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).
Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul inițierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcție de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament.
Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.
Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
| Clase de risc | Ținta de LDL-colesterol | |
|---|---|---|
| RCV foarte crescut | Indivizi cu cel puțin una din următoarele: • BCV atcrosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotieă documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide. • DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani • BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 mp) • Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major • SCORE ≥ 10%. | < 55 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament |
| RCV crescut | Indivizi cu: • Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului >310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg | < 70 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament |
| • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major • Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali • BRC moderată (RFGe = 30- 59 mL/min/1,73 mp) • SCORE ≥ 5% și < 10% | ||
| RCV moderat | • Pacienți cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu durata < 10 ani și fără FR adiționali • SCORE≥ 1% și < 5% | < 100 mg/dl |
| RCV scăzut | • SCORE < 1% | <115 mg/dl |
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.
Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului.
Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.
Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.
III. Monitorizarea tratamentului
Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni.
După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.
Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Precauții de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat.
Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp).
Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.
VII. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 a fost modificat de Punctul 7. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)I. Indicație - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituție pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială și nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină și ezetimib administrate concomitent în aceleași doze.II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:
–controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.III. Criterii de excludere:
Contraindicații:
–Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;
–Pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
–În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;
–Pacienții cu miopatie;
–Pacienții tratați concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecții bacteriene.
IV. Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;
–Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. In stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinația cu doză fixă în concentrația corespunzătoare.– Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același moment al zilei;
–Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;
–Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)I. Definiție - DislipidemieII. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:
● care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau
● ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.
III. Criterii de excludere:
Contraindicații:
–la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;
–la pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
–în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;
–la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min);
–la pacienții cu miopatie;
–la pacienții tratați concomitent cu ciclosporină.
IV. Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;
–Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente;
–Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;
–Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite;
–Utilizarea la pacienții vârstnici: La pacienții cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.– Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 - 6). Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child Pugh 7 - 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.– Rasă: La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică.– Administrarea la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie: La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori de protează ce includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, și/sau tipranavir).V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)I. Indicații
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă
II. Criterii de includere
Pacienți cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecțiuni:1) Hipertensiune arterial esențială și2) Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic:
–Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),– Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau– Hipercolesterolemie familială homozigotă
și la care la care tensiunea arteriala esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual și concomitent, la aceleași doze ca și în combinația în doză fixă
III. Contraindicații– Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienți– Pacienții cu insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min– Pacienții cu insuficiență hepatica severă sau cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);
–În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;
–Pacienții cu miopatie;
–Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată.IV. Precauții și situații speciale– La pacienți cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinație. La pacienții cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice și a potasemiei în timpul tratamentului– La pacienții cu insuficiență hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei.– La pacienții cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 se recomandă monitorizarea funcției hepatice și renale în timpul tratamentului– La pacienții cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezența unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei.– Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot crește concentrațiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ și, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente și rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent și ajustarea cu atenție a dozelor de rosuvastatină.V. Administrare
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienților trebuie să fie controlată cu aceleași doze de substanțe active, administrate individual și concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeași cu a componentelor individuale ale combinației administrate în momentul schimbării medicației.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active a combinației, indiferent de motiv (de exemplu, o afecțiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariția unei interacțiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.
VI. Monitorizare
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUMIntroducere:
Sclerodermia (SSc) este o afecțiune reumatică rară asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Ulcerațiile digitale sunt o complicație frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienți. 32% dintre pacienții cu SSc au ulcerații recurente sau persistente, 30% au ulcerații severe (cu evoluție spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulcerațiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputație sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncției endoteliale la pacienții cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanțe vasoconstrictoare cunoscute și care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia și remodelarea vasculară și este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât și pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.
Studiile la pacienții tratați cu bosentan (studiul RAPIDS-1 și studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulcerații digitale noi, mai puține ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunțat la pacienții cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).
I. Criterii de includere1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.
Criterii de diagnostic SSc:
Scleroza tegumentelor proximal de articulațiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele:
| CRITERIU | SUBCRITERIU | SCOR |
|---|---|---|
| Afectare cutanată | Edem al degetelor | 2 |
| Sclerodactilie | 4 | |
| Leziuni digitale prezente | Ulcerații digitale | 2 |
| Cicatrici stelate | 3 | |
| Telangiectazii | Prezente | 2 |
| Anomalii ale capilarelor patului unghial | La examenul capilaroscopic prezența megazapilarelor sau scăderea certă a densității anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arhitecturii rețelei capilare | 2 |
| Afectare pulmonară | Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puțin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie interstițială difuză documentată prin tomografie pulmonară sau prin scăderea capacității vitale < 60% din valoarea prezisă | 2 |
| Fenomen Raynaud | prezent | 3 |
| Anticorpi specifici | Ac anti-centromer Ac anti-topoizomerază I (Scl-70) Ac anti-ARN-polimerază III | 3 |
| Scor Total | Scor ≥ 9 = ScS |
2.Prezența unui Ac antinuclear specific și capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru inițiere tratament.
3.Prezența ulcerațiilor actuale sau cel puțin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condițiile unei bune complianțe la terapia standard.
Ulcerațiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puțin a stratului epidermic.
Cicatricile datorate ulcerațiilor, istoricul de gangrene/amputație, ulcerațiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicații.
Se recomandă utilizarea următoarelor definiții:
Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulcerații active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
4.Eșecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul și prevenția ulcerațiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecție Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.II. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh;
● Concentrații plasmatice inițiale ale aminotransferazelor hepatice (AST și/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului;
● Utilizarea concomitentă a ciclosporinei;
● Sarcină;
● Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure.
III. Schema terapeutică
Tratamentul cu Bosentan trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.
Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni.
IV. Monitorizarea eficacității
Endpoint primar:
● reducerea numărului de ulcerații digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament;
● tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulcerațiilor dar un criteriu al eficacității constă în menținerea unei ulcerații vindecate timp de 12 săptămâni.
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calității vieții:
● ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud și ulcerații cu > 50%;
● ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.).
V. Monitorizarea efectelor adverse
Valorile concentrațiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentrații plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei.
Hemograma - se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni.
SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂȚIIEvaluarea ulcerațiilor
| Mână dreaptă | Dimensiuni | Durere | Denudare | Cicatrice/ Detritus necrotic | Calcificări | Data apariției | |
| Deget I | |||||||
| Deget II | |||||||
| Deget III | |||||||
| Deget IV | |||||||
| Deget V | |||||||
| Mână stângă | Deget I | ||||||
| Deget II | |||||||
| Deget III | |||||||
| Deget IV | |||||||
| Deget V |
*)Vor fi evaluate cu predilecție ulcerațiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
Evaluarea calității vieții
HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră obișnuite din ultima săptămână
| Fără nici o dificultate (0) | Cu dificultate (1) | Cu mare dificultate (2) | NU pot (3) | |
|---|---|---|---|---|
| ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIRE Ați putut să: - Vă îmbrăcați singură, inclusiv să vă încheiați la șireturi? - Vă spălați pe cap? | ||||
| RIDICARE Ați putut să: - Vă ridicați de pe un scaun obișnuit? - Vă așezați sau să vă ridicați din pat? | ||||
| MÂNCAT Ați putut să: - tăiați carne? - Ridicați ceașca sau paharul plin la gură? - Deschideți o cutie nouă de lapte? | ||||
| MERS Ați putut să: - Vă plimbați în aer liber pe teren plat? - Urcați cinci trepte? |
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:
| Baston | Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, încălțător cu mâner lung) |
| Cadru ajutător pentru mers | Ustensile special adaptate |
| Cârje | Scaun special adaptat |
| Scaun cu rotile | Altul (specificați) |
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
| Îmbrăcare | Mâncat |
| Ridicare | Mers |
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră din ultima săptămână
| Fără nici o dificultate (0) | Cu dificultate (1) | Cu mare dificultate (2) | NU pot (3) | |
|---|---|---|---|---|
| IGIENĂ PERSONALĂ Ați putut să: - vă spălați și să vă ștergeți pe corp? - faceți o baie în cadă? - vă așezați și să ridicați capacul de pe WC? | ||||
| ÎNTINDERE Ați putut să: - vă întindeți și să coborâți un obiect de 2,5 kg (cum ar fi un pachet de zahăr) aflat deasupra capului? - vă aplecați să adunați haine de pe jos? | ||||
| APUCAREA UNOR OBIECTE Ați putut să: - deschideți portierele mașinii? - deschideți borcane deja desfăcute? - deschideți și să închideți robinetul? | ||||
| ACTIVITĂȚI Ați putut să: - Faceți drumuri scurte, ca de exemplu, să mergeți la cumpărături, la poștă sau să cumpărați ziarul? - Vă urcați și să coborâți din mașină? - Faceți diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea aspiratorului sau grădinăritul? |
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:
| Colac de WC încălțat | Cadă de baie cu bară de sprijin |
|---|---|
| Dispozitiv/scaun special montat în cadă | Dispozitive cu mâner lung pentru apucat |
| Desfăcător de borcane (pentru borcane deja desfăcute) | Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp |
| Altul |
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
| Igiena personală | Apucarea și desfacerea unor obiecte |
| Întindere | Cumpărături și treburi gospodărești |
Scale analog vizuale1. În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă ................ limitare severă
2.În ultima săptămână cât de mult interferă ulcerațiile cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă ................ limitare severă
| Data ....................... | Semnătură pacient ...................... |
| Evaluare | Valoarea inițială | Data evaluării inițiale | Valoarea actuală |
|---|---|---|---|
| HAQ-DI | |||
| VAS Raynaud | |||
| VAS ulcerații |
Prescriptori
Medici din specialitatea reumatologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUMI. Definiția afecțiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).II. Stadializarea afecțiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):a. Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerologb. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțământului informat (vezi anexă)c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăpteazăIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Pentru adulți doză de inițiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato- venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 lunib. Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zic. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerologV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)a. Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrialb. Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, îndurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei Ac. Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase)VI. Criterii de excludere din tratament:
–Apariția de reacții adverse– Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului– Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizareVII. Reluare tratament (condiții) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato- venerologVIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologieProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05) a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUMI. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinumA. Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.B. Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.C. Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.D. Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional.E. Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.F. Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.G. Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.H. Pacienți cu Boala Cushing, cu persistenta bolii post chirurgical și/sau radioterapie, sau pacienți cu Boala Cushing forma severa, în vederea pregătirii intervenției chirurgicale.I. Pacienți cu adenoame hipofizare nefuncționale, persistente și evolutive post chirurgie și/sau radioterapie.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:
a)Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcțională:
–excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);
–insuficiența hepatică sau renală severe;
–excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);
b)Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor pentru alte terapii (susținute prin documente anexate).
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:
–Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– În cazul macroprolactinoamelor și:
● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH
● Ex. oftalmologie: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual.
–Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
4.Evaluări hormonale și imagistice (RMN) pentru pacienții cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar nefuncțional– Istoricul tratamentelor anterioare– Dovada RMN a persistenței bolii și a caracterului sau evolutiv– Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de:a. dimensiunile adenomului și eventuală extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologie).b. existența insuficienței hipofizare asociate;c. dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM
Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul 1.1).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță.
Doza inițială este de 0,25-0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienți rezistenți dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) și dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate crește progresiv doza până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011).
Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.
În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.
Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive.
Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
B. După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).
2.Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienții cu prolactinom:A. Criterii de control terapeutic optim:
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițiale
B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițiale
C. Criterii de control terapeutic minim:
● Simptomatologie controlată
● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor ≤ 2 x normal)
● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar
3.Criterii de ineficientă terapeutică:
● Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal)
● Valori ale PRL > 2 x normal
● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar
● Neinfluențarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la inițierea tratamentului
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)– Apariția reacțiilor adverse la tratament;
–Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;
–Complianța scăzută la tratament și monitorizare.– Progresia tumorala după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncționale.– Absența diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.VI. PRESCRIPTORI
Inițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face și de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata recomandată în scrisoare.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 a fost modificat de Punctul 8. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGESTCombinații
Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activității foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convențional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcție de factori multipli, deși simptomele ce reflectă declinul activității ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.
Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive și de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului și aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariția osteoporozei, boli cardiovasculare, modificări psihice și alte fenomene asociate. Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporțională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie și prevenția/tratarea osteoporozei și reducerea riscului de fractură. Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice și pe orice cale de administrare.
În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbție sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos și previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză și de fractură.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinateA. Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru:
–tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie;
–simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este țintit pentru simptome vulvo-vaginale;
–prevenția osteoporozei de postmenopauză; dacă indicația este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. anamneza și examen clinic;B. examen ginecologic;C. investigații paraclinice:
–examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;
–examen Babeș-Papanicolau;
–mamografie bilaterală;
–evaluarea densității minerale osoase - examen DXA - în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate.– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;
–investigarea tulburărilor de coagulare.
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate:
–determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10 - 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată.– consult cardiologic cu EKG.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) și de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicația va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Când se folosește terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvențială sau continuă a progestativului; cea mai obișnuită schema terapeutică este cea secvențială de mimare a secreției și a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugați sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alți produși) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în același regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinații estro-progestative fără pauză caracteristică regimurilor secvențiale. Dozele de estrogeni sunt aceleași cu cele menționate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite și utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absența sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
–clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual;
–examen ginecologic - bianual;
–examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic– inițial la 3 luni, apoi bianual;
–DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;
–mamografie bilaterală - anual;
–evaluare endometrială prin ecografie transvaginală - bianual.– examen Babeș-Papanicolau - anual.
2.Criterii de eficacitate terapeutică:
–ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor și de troficitate3. Criterii de ineficiență terapeutică:
–menținerea simptomatologiei de tip vegetativ și atrofic– scăderea densității minerale osoase sau apariția de fracturi de fragilitateV. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
● Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici:
–cancer de sân prezent, trecut, suspect;
–alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;
–sângerare genitală nediagnosticată;
–hiperplazie endometrială netratată;
–trombo-embolism venos - tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli trombo-embolice;
–boala trombo-embolică arterială recentă sau activă - angină, infarct miocardic;
–HTA netratată;
–Boala hepatică activă;
–Dislipidemie severă;
–Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau excipienți;
–Porfiria cutanea tarda.– Litiaza biliară - poate fi agravată de terapie;
–Migrena cu aură.
● Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.
● Durata terapiei peste 5 ani.
● Intervențiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenției.
● Apariția reacțiilor adverse la tratament;
● Complianța scăzută la tratament și monitorizare.
Prescriptori: Medici endocrinologi și ginecologi, cu respectarea protocolului, inițiază tratamentul, ce poate fi continuat și de medicul de familie în baza scrisorii medicale.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFAI. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.
II. Stadializarea afecțiunii:
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin și masculin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazai < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Femei care nu au ovulatie și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc
Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obișnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat.
Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.
Femei care nu au ovulatie, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.
În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.
Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.
Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent.
Bărbați infertili cu deficite hormonale
Hipogonadism hipogonadotrop - la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogeneză
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:
Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:
1.Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent:
1.Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
3.Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua alia ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentuluic. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigații generale:
–Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:
–Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN Investigații generale– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular, pilozitate– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Spermocultură– Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron– Ecografic testiculară prostată– PSA– Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze– Spermogramă - înainte de inițiere
Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:
–Alte analize hormonale: funcție tiroidiană, prolactină,– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Investigații genetice– feritină, transferină, CTLF– investigații imunologice
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni
2.Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/1)
Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 șansa de succes este redusă)– Temperatura bazală
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/1 (250 - 300 pg/ml)
dacă > 3000 pmol/1 (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea Luteală)– se poate face reducție foliculară
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal– creștere în greutate– distensie abdominală ușoară– ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduită terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
Forma medie:
–greață, vomă, durere abdominală– dispnee– distensie abdominală, ascită moderată– ovare < 12 cm diametru
Conduită terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
Formă severă:
–ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană
Conduită terapeutică:
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină și heparină– prudență deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4.Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–vârsta tânără– masă corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:
–Spermogramă– ± Spermocultură– Testosteron
Criterii de eficiență a tratamentului– Valori ale testosteronului în limite normale– Spermogramă - obținere spermatozoizi viabili
VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2.Comorbidități:
–carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului și hipofizei– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficiența primară ovariană– pentru sexul masculin - tumori testiculare, creșteri PSA - suspiciune carcinom de prostată3. Sarcina și alăptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 a fost modificat de Punctul 9. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUMI. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
II. Tip de tratament
Inseminare Intrauterină cu Stimulare Ovariană
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– Condiția esențială - integritate anatomică și funcțională a trompelor uterine.– Ganirelixum se folosește împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovariană.– Infertilitate neexplicată– Infertilitate datorată ostilității cervicale– Endometrioză ușoară– Infertilitate datorată anticorpilor antispermaticiIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH.
Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absența maturării foliculare, totuși experiența clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum și FSH trebuie administrate aproximativ în același timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate și folosite locuri diferite de injectare.
Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului și mărimii de foliculi în curs de maturare, și nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică umană. Din cauza timpului de înjumătățire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecții precum și intervalul între ultima injecție și injecția de hCG nu trebuie să depășească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineața, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanșării ovulației. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecție trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanșării ovulației.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă.– Tumori de ovar– Hemoragii vaginale nediagnosticate– Insuficiență ovariană primară– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Hipersensibilitate de hormonul GnRH– Insuficiența moderată sau severă a funcției hepatice– Sarcină sau alăptare.Comorbidități:
Reacții adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacție cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).
În studii clinice, la o oră după injectare, incidența a cel puțin o reacție locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum și 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacțiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienți.
Profil Non-responder:
–Vârsta > 40 ani– Istoric de răspuns ovarian slab anterior– Istoric de chirurgie ovariană– AFC redus, volum ovarian redus– Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol– Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)– Nivel scăzut de inhibina B (sub 45 PG/Ml)– Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/ml)
Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratamentVIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competență în tratamentul infertilității.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 87, cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUMI. Definiția afecțiunii
Indicații: menoragie idiopatică
II. Stadializarea afecțiunii
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserția sistemului intrauterin să se facă în condiții optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcționale care depășesc 80 de ml cantitativ și 7 zile ca durată.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe brațul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reține 5 ml sânge) și prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse:
Reacțiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare și se răresc cu timpul. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacții adverse raportate în ordinea frecvenței au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash și prurit), secreții vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziției, greață și edeme. Ocazional s-au raportat alte reacții adverse: creștere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacții adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituție hormonală în combinație cu preparate estrogenice.
Cele mai frecvente reacții adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate și dismenoree.
Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puțin 3 luni.
Când este folosit în combinație cu terapia de substituție hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an și 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.
În cazul eșecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecțiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h, dar incidența acestora este mică. Dispozitivul sau părți din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriți (chisturi ovariene funcționale), care pot fi diagnosticați la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h.
–Co-morbidități/Contraindicații
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenții produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecțiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecții ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiții asociate cu creșterea sensibilității la infecții; afecțiuni hepatice acute sau tumori hepatice.
–Non-responder– Nu este cazul– Non-compliant– Vedeți reacții adverseVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserția imediat după extragerea celui anterior.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFAI. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
INDICAȚII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecțiunii:Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficiențe de LH și FSH.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
La femeile cu deficiență de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecții zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicație, toată experiența clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obținută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.
Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75 - 150 UI FSH.
Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creșteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.
După obținerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecție cu lutropina alfa și FSH trebuie administrată o injecție unică cu 5000 - 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la o insuficiență prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare și susținerea fazei luteale.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA1. Administrare de FSH 75 - 150 UI și 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)În cazul unui răspuns prezent:
1.Se menține doza de 75 - 150 UI FSH și 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
3.Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10-a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11-a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13 ale ciclului.
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua 15 a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 5 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne.
3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare).b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament;
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigații generale:
–Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:
–Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni
2.Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);
–Temperatura bazală;EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH;
–amânarea administrării de hCG (coasting);
–anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);
–se poate face reducție foliculară.EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal;
–creștere în greutate;
–distensie abdominală ușoară;
–ovare de 5 - 8 cm diametru.
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale.
Forma medie:
–greață, vomă, durere abdominală;
–dispnee;
–distensie abdominală, ascita moderată;
–ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale;
Forma severă:
–ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;
–hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;
–insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;
–reechilibrare hidroelectrolitică;
–administrare de albumină și heparină;
–prudență deosebită în administrarea de diuretice;
–paracenteza, toracocenteza;
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4.Factori de risc:
–vârsta tânără;
–masă corporală redusă;
–sindromul ovarelor polichistice;
–valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
–dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
–antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți.
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
2.Comorbidități:
–carcinom ovarian, uterin sau mamar;
–tumori active, netratate ale hipotalamusului și hipofizei;
–creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;
–hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;
–malformații incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina;
3.Sarcina și alăptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUM
Menopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale și simptomatologia ei este consecința deficitului estrogenic prin declinul funcției hormonale ovariene.
Vârsta de apariție a menopauzei este de 47 - 55 ani (în medie 51 de ani).
Simptomatologia menopauzei cuprinde:
–simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitații, tulburări de somn, cefalee;
–simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;
–simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecții recurente de tract urinar, incontinență urinară;
–simptome cardiovasculare: creșterea incidenței bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creșterea colesterolului total și a LDL colesterolului și scăderea HDL cholesterol;
–osteoporoză și fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creșterea resorbției osoase; femeile pierd în cursul vieții cca 50% din osul trabecular și 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, șold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate.
Indicații terapeutice:
–tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);
–profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;
–prevenirea osteoporozei.
Se administrează femeilor cu menopauză recent instalată (1 - 4 ani), durata tratamentului este de 1 - 2 ani. Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).
Evaluarea inițială include:
–istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;
–examen clinic;
–TA;
–Glicemie, TGO, TGP;
–examen ginecologic;
–mamografie;
–ecografie utero-ovariană (endometru);
–EKG, examen cardiologic.
Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).
Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale.
Contraindicațiile terapiei cu tibolonum:
–tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);
–HTA;
–Diabet zaharat;
–Astm bronșic;
–Lupus eritematos systemic;
–Epilepsie;
–Migrenă/cefalee severă;
–Otoscleroză;
–Sechele AVC, BCI;
–Boli hepatice;
Prescriptori: medici endocrinologi și ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETAI. Definiția afecțiunii
Anovulație cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice).
II. Stadializarea afecțiunii
Nu e cazul.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Disfuncții hipotalamo-pituitare OMS-2:– Amenoree/oligomenoree.– FSH prezent/scăzut.– Prolactină normală.– Ovar polichistic.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Există mari variații inter și intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convențională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.
O schemă de tratament secvențial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puțin 7 zile, până la 14 zile.
Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Anovulația cronică:
Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creșterea foliculară și/sau concentrațiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creștere zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menține doza zilnică până când se obțin condițiile preovulatorii.
Condițiile preovulatorii se obțin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puțin 18 mm diametru și/sau sunt atinse concentrațiile plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l)
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta și ovulația poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG).
Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentrațiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezența unor foliculi preovulatori multipli care depășesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Hipersensibilitate la substanță activă.– Tumori de ovar.– Hemoragii vaginale nediagnosticate.– Insuficiență ovariană primară.– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice.– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Comorbidități:
Reacții adverse:
Reacții locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roșeață, edem local, mâncărime, majoritatea fiind ușoare și trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacții generalizate incluzând eritem, urticarie, erupție cutanată și prurit. In cazuri foarte rare, ca și la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.
–Profil Non-responder:
Vârsta > 40 ani
Istoric de răspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovariană
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)
Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/Ml)
–Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratamentVIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINATI. Definiția afecțiunii
Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecțiune complexă caracterizată prin imperiozitate micțională însoțită sau nu de incontinență urinară, asociată de obicei cu polachiurie și nocturie, în absența infecției sau a altei patologii dovedite (definiție ICS - Societatea Internațională de Continență).
II. Stadializarea afecțiunii
| TIP | SIMPTOME PREZENTE |
|---|---|
| Vezica hiperactivă „uscată” | Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie |
| Vezică hiperactivă „umedă” | Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plus Incontinență urinară |
| Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin urgență | Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară prin urgență |
| Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin stress | Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară de stress |
| Incontinența urinară de stress | Incontinență urinară la efort, sau după strănut sau tuse |
Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Tratamentul simptomatic al incontinenței de urgență și/sau frecvenței crescute și urgenței micțiunilor, așa cum pot apărea la pacienții de sex feminin și masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doze și mod de administrareDoze
Adulți inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.
Populații speciale
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență (clearance creatinină <= 30 ml/min) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.
Pacienții cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratați cu precauție fără a depăși 5 mg o dată pe zi. Inhibitori potenți ai citocromilor P450 3A4
Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate și tolerabilitate pentru Solifenacinum succinat atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85)
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Contraindicații
Solifenacinum succinat este contraindicat la:
–Pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust și la pacienți cu risc pentru afecțiunile de mai sus.– Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului;
–Pacienți sub hemodializă;
–Pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol
–Reacții adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacții adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienții tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Tabelul de mai jos indică informațiile obținute cu solifenacinum succinat în studii clinice.
| Clasificarea MeDRA pe sisteme și organe | Comune > 1/100, <1/10 | Neobișnuite > 1/1000, <1/100 | Rare > 1/10000, <1/1000 |
|---|---|---|---|
| Gastrointestinale | Constipație Greață Dispepsie Durere abdominală | Reflux gastroesofagian Uscăciunea gâtului | Obstrucția colonului Impastarea fecalelor |
| Infecții și infestări | Infecții de tract urinar Cistite | ||
| Sistem nervos | Somnolență Disgeuzie | ||
| Tulburări oculare | Vedere încețoșată | Uscăciune oculară | |
| Tulburări generale și la locul de administrare | Oboseală Edemul membrului inferior | ||
| Tulburări toracice, respiratorii și mediastinale | Uscăciune nazală | ||
| Tulburări dermatologice și subcutanate | Piele uscată | ||
| Tulburări renale și urinare | Dificultăți micționale | Retenție urinară |
Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacții alergice. Totuși, apariția reacțiilor alergice nu poate fi exclusă.
–ComorbiditățiAtenționări și precauții speciale
Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente (insuficiența cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția un tratament antibacterian adecvat.
Solifenacinum succinat se administrează cu precauție la pacienții cu:
–risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic;
–tulburări obstructive gastrointestinale;
–risc de motilitate gastrointestinală scăzută;
–insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;
–insuficiența hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;
–administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;
–hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonați);
–neuropatie autonomă.
Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității detrusorului.
Pacienților cu probleme de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbția glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Sarcina și alăptareaSarcina
Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare și fetale sau asupra nașterii. Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în administrarea la gravide.
Alăptare
Nu există date despre excreția Solifenacinului succinat în laptele matern. La șoareci, solifenacinum succinat și/sau metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.
–Non-respondenți
Nu există date clinice.
–Non-complianți
În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Referință: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg și 10 mg
VII. Prescriptori
Medicii specialiști ginecologi, urologi și uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 92, cod (G010N): DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINATIndicații
Tolterodina și Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinență urinară, frecvență crescută a micțiunilor și incontinență prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca și terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice și enurezis nocturn.
Tratament
Doze
● Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcție de răspunsul individual și toleranță. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcției renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă și nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.
● Solifenacinum
Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depășească 5 mg/zi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORIDIndicații
Cinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecționate:
1.iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;
2.absența corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceștia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10.2 mg/dL) și hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei și reducerea dozelor;
3.calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL;
4.aluminemie < 20 µg/L sau între 20 - 60 µg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ.
TratamentȚinta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.
Doza de întreținere: între 30 - 180 mg/zi și trebuie individualizată (uzual 60 - 90 mg/zi).
Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creșterea secvențială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariția hipocalcemiei:
–30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcție de:
1.în funcție de calcemie (clinic și paraclinic):a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menținută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;b. calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL și/sau apariția semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se crește concentrația calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaților vitaminei D (dacă fosfatemia este < 5,5 mg/dL și produsul fosfo-calcic < 55 mgp/dLp). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie și reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creșterea calcemiei > 8,4 mg/dL și dispariția semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
2.în funcție de nivelul iPTH seric:a. între 150 - 300 pg/mL - se menține aceeași doză;b. peste 300 pg/mL - se crește doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2 - 4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariția hipocalcemiei;c. sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de:
1.Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).
2.Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.
3.iPTH sub 150 pg/mL.
4.Neresponsivitate la cinacalcet:a. persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;b. apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
2.Fosfatemie și produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
3.iPTH - lunar în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4.Aluminemie - anual.Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUMI. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
II. Stadializarea afecțiunii:Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice.
Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate. Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent.
Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației.
Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației.
Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei.
SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM):
1.Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;
2.Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării);
3.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm);
4.Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;
5.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);
6.Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a cicluluiV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne;
3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigații generale:
–Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatită B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:
–Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației);b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni.
2.Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
–Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l).
Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);
–Temperatura bazală.
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH;
–amânarea administrării de hCG (coasting);
–anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);
–se poate face reducție foliculară.EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal;
–creștere în greutate;
–distensie abdominală ușoară;
–ovare de 5 - 8 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale;
Forma medie:
–greață, vomă, durere abdominală;
–dispnee;
–distensie abdominală, ascită moderată;
–ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale;
Forma severă:
–ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată;
–hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;
–insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;
–reechilibrare hidroelectrolitică;
–administrare de albumină și heparină;
–prudență deosebită în administrarea de diuretice;
–paracenteză, toracocenteză;
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):
–Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm– Estradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:
–vârsta tânără;
–masa corporală redusă;
–sindromul ovarelor polichistice;
–valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
–dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;
–antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți– Sindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Comorbidități: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe3. Sarcina și alăptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Tratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.
A. COPII
SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII
Promovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.
Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menționate.
Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTEREI.
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGHI.
1.1.Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice.
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):
–Criteriul auxologic– Talie ≤ -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sex
sau
Talie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani
sau cu 1 DS/interval nedefinit
sau
Talie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic– Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică– Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.– Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar
Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani și băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale).
*)EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:
Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.– la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului.
Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției.
**)La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie și de o valoare GH < 5 ng/ml.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:
–au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex;
–statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS;
–au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică;
–au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;
–fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii
Această indicație se codifică 251.
I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).
Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:
–Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;
–Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii;
–Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;
–La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.
Această indicație se codifică 865.
I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos:
–talie ≤ -2 DS;
–criteriile de velocitate descrise la 1.1;
–status nutrițional optim;
–anomaliile metabolice minimizate;
–terapia steroidă redusă la minim.
În timpul terapiei este obligatoriu:
–Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim;
–Corectarea anemiei;
–Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);
–Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 și PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);
–Administrare de derivați de vitamina D.
Această indicație se codifică 251.
I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:
–Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2);
–Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;
–Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;
–Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă.
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferențial).
Considerații de terapie:
–Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
–Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
–Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
–Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
Această indicație se codifică 261.
Considerații tehnice
Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21^st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959
Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)
Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus
Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1
Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.
DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 Primingul se va realiza:
–la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi– la băieți cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile– atât la fete cât și la băieți fi-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH
(* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):
–criterii antropometrice*– radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;
–dozare IGF-1*;
–dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.– biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*– dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*.– imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1).– în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Deficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.
3."situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)IV.
1.Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:
–auxologici– de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)– clinic (efecte adverse)– aderența la tratament
Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.
IV.
2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:
În cursul primului an de tratament:
–în nanismul prin deficit GH un câștig DS talie de cel puțin 0,5– în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3
În cursul următorilor ani de tratament:
–reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere.
Rezultatul reevaluării poate fi:
–Ajustarea dozei zilnice– Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
IV.
3.Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:
–Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Atingerea taliei dorite sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani– Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2.V. Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I.1.3 - boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări.B. PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE (COPILĂRIE- ADULT):
Perioada de tranziție la pacienții cu deficit de hormon de creștere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălțimii adulte.
Chiar dacă o viteză de creștere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creșterea statură se încheie, o creștere somatică dependentă de hormonul de creștere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de creștere are efecte asupra metabolismului osos și lipidic, compoziției corpului și calității vieții (QoL), și după atingerea înălțimii adulte;
Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienții necesită continuarea tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru a obține mineralizarea completă a scheletului și pentru a preveni potențialele modificări ale compoziției corporale și ale metabolismului lipidic găsite la adulții cu DGH.
După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de creștere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistența a deficitului GH și oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă.
Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum - de către medicul care a inițiat și monitorizat terapia în scopul promovării creșterii.
Retestarea nu este necesară la:
● pacienții în tranziție cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză și niveluri scăzute de IGF-1 seric (<-2,0 SDS);
● la pacienții cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare;
● la pacienții cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepția neurohipofizei ectopice
La acești pacienți terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv.
Pacienți care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziție:
● pacienți cu DGH izolat idiopatic, care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 și -2 SDS) sau scăzute (< -2 SDS);
● pacienți cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar;
● pacienți cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică;
● istoric de iradiere craniană (la acești pacienți - se are în vedere retestarea și mai târziu în timpul perioadei de tranziție sau la vârsta adultă- dacă dovedesc status de suficiență GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cât dozele de radiații sunt mai mari și cu cât durata de timp de la terapie este mai mare.
Atunci când sunt prezente și alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare;
La pacienții cu DGH izolat idiopatic - și IGF-1 seric ≥ 0 SDS, - retestarea și terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat.
Pot fi utilizate ca și teste de stimulare ale secreției GH:
–Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua)– Testul la Arginina + GHRH* ( folosind cut-off în funcție de IMC): IMC < 25 kg/mp- GH < 11 ng/ml; IMC 25-30 kg/mp - GH < 8 ng/ml; IMC > 30 kg/mp, GH < 4 ng/ml) sau– Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau– Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml).
(* preparatele nu sunt înregistrate în România)
În momentul întreruperii rhGH și reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă și o evaluare completă care să includă: compoziția corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic și glucidic. Dacă DGH este confirmat și este reinstituită terapia rhGH în scop substitutiv - aceste examene trebuiesc efectuate periodic, așa cum este prezentat în secțiunea C.
La reluarea terapiei cu rhGH la pacienții în tranziție, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie.
Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4- 0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depășirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 > 2 SDS). Doza trebuie modificată în funcție de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare și considerentele individuale ale pacientului. Pacienții vor fi monitorizați ca tineri adulți conform secțiunii C.
C. ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Introducere
Deficitul de hormon de creștere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorită consecințelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calității vieții, în special prin reducerea forței musculare și a capacității de efort, alterarea compoziției corporale (reducerea masei musculare și creșterea țesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Însă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistența și alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienții cu hipopituitarism și deficit de GH au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) și a diabetului zaharat (Abs R 1999). În prezent, există studii care au arătat că tratamentul cu hormon de creștere ameliorează insulinorezistența, factorii de risc cardiovascular și calitatea vieții.
Pacienții cu hipopituitarism și DGHA care primesc doar tratament convențional, fără tratament cu hormon de creștere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalității la rate similare cu populația generală (Svensson J 2004).
La nivel internațional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulți, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop internațional, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul și Tratamentul Adulților cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internațional de către autoritățile de sănătate și asociațiile profesionale.
Recomandările GRS au fost modificate după organizarea celui de-al doilea workshop, în 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost înglobate în ghiduri noutățile care au apărut în ultimii 10 ani (1).
Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)I.1. Tratamentul cu GH la adulții cunoscuți cu DGH din copilărie și care au atins înălțimea finală
● Scopul tratamentului după oprirea creșterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completă incluzând acumularea de masă osoasă și masă musculară
● Terapia de substituție cu GH este bine să fie continuată la toți adulții tineri cu DGHA persistent după atingerea înălțimii finale
● Adolescenții cu DGH care refuză tratamentul trebuie să fie atent monitorizați. Evidența unor anomalii ale compoziției corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuție cu pacientul.
I.2. Tratamentul cu GH la pacienții cu DGHA dobândit în viața adultă:
● îmbunătățire a compoziției corporale
● prezervării masei scheletale
● normalizarea factorilor de risc cardiovascular
● menținerea statusului IGF-1
● nivel optim de funcționare fizică și psihologică
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE LA ADULT (DGHA)I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA)
1.Adulții cu DGH cu debut în copilărie care nu au beneficiat de inițierea tratamentului substitutiv la începutul perioadei de tranziție;
2.Pacienții cu semne și simptome de boală hipotalamo hipofizară3. Pacienții care au fost supuși radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului.
4.Pacienții care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului.
N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate apărea de novo la adulți, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicație de terapie substitutivă cu rhGH.
I.2. Testele diagnostice pentru DGHA1. IGF-1 +/- IGF BP32. Testul de toleranță la insulină (TTI)
3.Testul la glucagon4. Testul la GHRH și arginină hidroclorid5. Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP)
6.Testul la macimorelinI.
2.1.Ierarhizarea centrelor în care se poate efectua testarea:
Screening-ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog.
Evaluarea completă pe baza protocolului prezent și completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, și anume în clinicile de endocrinologie din București, Cluj Napoca, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Sibiu, Craiova și Constanța
I.2.2. Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5)1. TTI - testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare și are avantajul stimulării ACTH.
2.Glucagon - alternativa potrivită pentru cazurile când TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile3. GHRH + arginină hidroclorid - evaluează capacitatea secretorie maximală4. GHRH + growth hormone-releasing peptide (GHRP) - evaluează capacitatea secretorie maximală5. Macimorelin - agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală, aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulți,
| Test | Doza | Metoda | Orar recoltare (min) | Observații |
|---|---|---|---|---|
| Arginină hidrocloridă 5% | 11 ml/kgc (0,5 g/Kgc) | Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min | 0-30-60-90 | Atenție la administrare la copii cu probleme hepatice, renale Prelungirea infuziei poate duce la iritație locală, flushing, grețuri, vărsături |
| Arginină - GHRH*) | Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min GHRH | Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus | 0-30-60-90 120-150 | Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor Greață, parestezii, afectarea gustului |
| Glucagon | 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular | Administrare nediluat | 0-60-120-150-180 | Grețuri, vărsături, crampe abdominale |
| Clonidina | 0,15 mg/mp, maximum 0,25 mg - per os | se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic | 0-60-90-120 | Nu la pacienți cu afectare cardiacă Poate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10 - 25 mmHG și diastolică cu 5 - 15 mmHg În caz de hipotensiune persistentă și simptomatică după aport hidric și sodat per os se recomandă menținerea clinostatismului, linie IV cu SF în ritm rapid, eventual inj i.v de hidrocortizon/dopamină |
| Insulina | 0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate | - se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic - se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic - la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați | 0-15-30-45-60-90 | Risc de convulsii, comă hipoglicemia Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH Hipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștiență se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v |
*)este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție
Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
| GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - BĂIEȚI | ||
|---|---|---|
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 33 + 0 | 1.13 | 1.95 |
| 33 + 1 | 1.17 | 1.99 |
| 33 + 2 | 1.21 | 2.03 |
| 33 + 3 | 1.25 | 2.07 |
| 33 + 4 | 1.29 | 2.11 |
| 33 + 5 | 1.33 | 2.15 |
| 33 + 6 | 1.37 | 2.18 |
| 35 + 0 | 1.40 | 2.22 |
| 34 + 1 | 1.44 | 2.26 |
| 34 + 2 | 1.48 | 2.29 |
| 34 + 3 | 1.51 | 2.33 |
| 34 + 4 | 1.55 | 2.36 |
| 34 + 5 | 1.58 | 2.40 |
| 34 + 6 | 1.62 | 2.43 |
| 35 + 0 | 1.65 | 2.47 |
| 35 + 1 | 1.69 | 2.50 |
| 35 + 2 | 1.72 | 2.53 |
| 35 + 3 | 1.75 | 2.57 |
| 35 + 4 | 1.78 | 2.60 |
| 35 + 5 | 1.82 | 2.63 |
| 35 + 6 | 1.85 | 2.66 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 36 + 0 | 1.88 | 2.69 |
| 36 + 1 | 1.91 | 2.72 |
| 36 + 2 | 1.94 | 2.75 |
| 36 + 3 | 1.97 | 2.78 |
| 36 + 4 | 2.00 | 2.81 |
| 36 + 5 | 2.03 | 2.84 |
| 36 + 6 | 2.06 | 2.87 |
| 37 + 0 | 2.08 | 2.89 |
| 37 + 1 | 2.11 | 2.92 |
| 37 + 2 | 2.14 | 2.95 |
| 37 + 3 | 2.17 | 2.97 |
| 37 + 4 | 2.19 | 3.00 |
| 37 + 5 | 2.22 | 3.03 |
| 37 + 6 | 2.24 | 3.05 |
| 38 + 0 | 2.27 | 3.08 |
| 38 + 1 | 2.29 | 3.10 |
| 38 + 2 | 2.32 | 3.12 |
| 38 + 3 | 2.34 | 3.15 |
| 38 + 4 | 2.37 | 3.17 |
| 38 + 5 | 2.39 | 3.19 |
| 38 + 6 | 2.41 | 3.22 |
| 39 + 0 | 2.43 | 3.24 |
| 39 + 1 | 2.46 | 3.26 |
| 39 + 2 | 2.48 | 3.28 |
| 39 + 3 | 2.50 | 3.30 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 39 + 4 | 2.52 | 3.32 |
| 39 + 5 | 2.54 | 3.34 |
| 39 + 6 | 2.56 | 3.36 |
| 40 + 0 | 2.58 | 3.38 |
| 40 + 1 | 2.60 | 3.40 |
| 40 + 2 | 2.62 | 3.42 |
| 40 + 3 | 2.64 | 3.44 |
| 40 + 4 | 2.66 | 3.46 |
| 40 + 5 | 2.68 | 3.48 |
| 40 + 6 | 2.70 | 3.49 |
| 41 + 0 | 2.71 | 3.51 |
| 41 + 1 | 2.73 | 3.53 |
| 41 + 2 | 2.75 | 3.55 |
| 41 + 3 | 2.76 | 3.56 |
| 41 + 4 | 2.78 | 3.58 |
| 41 + 5 | 2.80 | 3.59 |
| 41 + 6 | 2.81 | 3.61 |
| 42 + 0 | 2.83 | 3.62 |
| 42 + 1 | 2.84 | 3.64 |
| 42 + 2 | 2.86 | 3.65 |
| 42 + 3 | 2.87 | 3.67 |
| 42 + 4 | 2.88 | 3.68 |
| 42 + 5 | 2.90 | 3.69 |
| 42 + 6 | 2.91 | 3.71 |
| LUNGIME NAȘTERE (cm) - BĂIEȚI | ||
|---|---|---|
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 33 + 0 | 39.4 | 43.8 |
| 33 + 1 | 39.6 | 44.0 |
| 33 + 2 | 39.8 | 44.2 |
| 33 + 3 | 40.0 | 44.3 |
| 33 + 4 | 40.2 | 44.5 |
| 33 + 5 | 40.4 | 44.7 |
| 33 + 6 | 40.6 | 44.8 |
| 35 + 0 | 40.8 | 45.0 |
| 34 + 1 | 41.0 | 45.1 |
| 34 + 2 | 41.1 | 45.3 |
| 34 + 3 | 41.3 | 45.4 |
| 34 + 4 | 41.5 | 45.6 |
| 34 + 5 | 41.7 | 45.7 |
| 34 + 6 | 41.8 | 45.9 |
| 35 + 0 | 42.0 | 46.0 |
| 35 + 1 | 42.2 | 46.2 |
| 35 + 2 | 42.3 | 46.3 |
| 35 + 3 | 42.5 | 46.4 |
| 35 + 4 | 42.6 | 46.6 |
| 35 + 5 | 42.8 | 46.7 |
| 35 + 6 | 43.0 | 46.8 |
| 36 + 0 | 43.1 | 47.0 |
| 36 + 1 | 43.2 | 47.1 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 36 + 2 | 43.4 | 47.2 |
| 36 + 3 | 43.5 | 47.4 |
| 36 + 4 | 43.7 | 47.5 |
| 36 + 5 | 43.8 | 47.6 |
| 36 + 6 | 44.0 | 47.7 |
| 37 + 0 | 44.1 | 47.8 |
| 37 + 1 | 44.2 | 47.9 |
| 37 + 2 | 44.4 | 48.1 |
| 37 + 3 | 44.5 | 48.2 |
| 37 + 4 | 44.6 | 48.3 |
| 37 + 5 | 44.7 | 48.4 |
| 37 + 6 | 44.9 | 48.5 |
| 38 + 0 | 45.0 | 48.6 |
| 38 + 1 | 45.1 | 48.7 |
| 38 + 2 | 45.2 | 48.8 |
| 38 + 3 | 45.3 | 48.9 |
| 38 + 4 | 45.5 | 49.0 |
| 38 + 5 | 45.6 | 49.1 |
| 38 + 6 | 45.7 | 49.2 |
| 39 + 0 | 45.8 | 49.3 |
| 39 + 1 | 45.9 | 49.4 |
| 39 + 2 | 46.0 | 49.5 |
| 39 + 3 | 46.1 | 49.6 |
| 39 + 4 | 46.2 | 49.7 |
| 39 + 5 | 46.3 | 49.8 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 39 + 6 | 46.4 | 49.8 |
| 40 + 0 | 46.5 | 49.9 |
| 40 + 1 | 46.6 | 50.0 |
| 40 + 2 | 46.7 | 50.1 |
| 40 + 3 | 46.8 | 50.2 |
| 40 + 4 | 46.9 | 50.3 |
| 40 + 5 | 47.0 | 50.3 |
| 40 + 6 | 47.1 | 50.4 |
| 41 + 0 | 47.2 | 50.5 |
| 41 + 1 | 47.3 | 50.6 |
| 41 + 2 | 47.4 | 50.7 |
| 41 + 3 | 47.5 | 50.7 |
| 41 + 4 | 47.5 | 50.8 |
| 41 + 5 | 47.6 | 50.9 |
| 41 + 6 | 47.7 | 51.0 |
| 42 + 0 | 47.8 | 51.0 |
| 42 + 1 | 47.9 | 51.1 |
| 42 + 2 | 48.0 | 51.2 |
| 42 + 3 | 48.0 | 51.2 |
| 42 + 4 | 48.1 | 51.3 |
| 42 + 5 | 48.2 | 51.4 |
| 42 + 6 | 48.3 | 51.4 |
| GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - FETE | ||
|---|---|---|
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 33 + 0 | 1.15 | 1.85 |
| 33 + 1 | 1.19 | 1.89 |
| 33 + 2 | 1.23 | 1.93 |
| 33 + 3 | 1.27 | 1.97 |
| 33 + 4 | 1.31 | 2.01 |
| 33 + 5 | 1.35 | 2.05 |
| 33 + 6 | 1.38 | 2.09 |
| 35 + 0 | 1.42 | 2.13 |
| 34 + 1 | 1.46 | 2.16 |
| 34 + 2 | 1.49 | 2.20 |
| 34 + 3 | 1.53 | 2.24 |
| 34 + 4 | 1.56 | 2.27 |
| 34 + 5 | 1.59 | 2.31 |
| 34 + 6 | 1.63 | 2.34 |
| 35 + 0 | 1.66 | 2.38 |
| 35 + 1 | 1.69 | 2.41 |
| 35 + 2 | 1.72 | 2.44 |
| 35 + 3 | 1.75 | 2.48 |
| 35 + 4 | 1.78 | 2.51 |
| 35 + 5 | 1.81 | 2.54 |
| 35 + 6 | 1.84 | 2.57 |
| 36 + 0 | 1.87 | 2.60 |
| 36 + 1 | 1.90 | 2.63 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 36 + 2 | 1.93 | 2.66 |
| 36 + 3 | 1.96 | 2.69 |
| 36 + 4 | 1.99 | 2.72 |
| 36 + 5 | 2.01 | 2.74 |
| 36 + 6 | 2.04 | 2.77 |
| 37 + 0 | 2.06 | 2.80 |
| 37 + 1 | 2.09 | 2.83 |
| 37 + 2 | 2.11 | 2.85 |
| 37 + 3 | 2.14 | 2.88 |
| 37 + 4 | 2.16 | 2.90 |
| 37 + 5 | 2.19 | 2.93 |
| 37 + 6 | 2.21 | 2.95 |
| 38 + 0 | 2.23 | 2.97 |
| 38 + 1 | 2.25 | 3.00 |
| 38 + 2 | 2.27 | 3.02 |
| 38 + 3 | 2.30 | 3.04 |
| 38 + 4 | 2.32 | 3.06 |
| 38 + 5 | 2.34 | 3.09 |
| 38 + 6 | 2.36 | 3.11 |
| 39 + 0 | 2.38 | 3.11 |
| 39 + 1 | 2.40 | 3.15 |
| 39 + 2 | 2.41 | 3.17 |
| 39 + 3 | 2.43 | 3.19 |
| 39 + 4 | 2.45 | 3.21 |
| 39 + 5 | 2.47 | 3.22 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 39 + 6 | 2.48 | 3.24 |
| 40 + 0 | 2.50 | 3.26 |
| 40 + 1 | 2.52 | 3.28 |
| 40 + 2 | 2.53 | 3.29 |
| 40 + 3 | 2.55 | 3.31 |
| 40 + 4 | 2.56 | 3.33 |
| 40 + 5 | 2.58 | 3.34 |
| 40 + 6 | 2.59 | 3.36 |
| 41 + 0 | 2.61 | 3.37 |
| 41 + 1 | 2.62 | 3.39 |
| 41 + 2 | 2.63 | 3.40 |
| 41 + 3 | 2.64 | 3.41 |
| 41 + 4 | 2.66 | 3.43 |
| 41 + 5 | 2.67 | 3.44 |
| 41 + 6 | 2.68 | 3.45 |
| 42 + 0 | 2.69 | 3.46 |
| 42 + 1 | 2.70 | 3.48 |
| 42 + 2 | 2.71 | 3.49 |
| 42 + 3 | 2.72 | 3.50 |
| 42 + 4 | 2.73 | 3.51 |
| 42 + 5 | 2.74 | 3.52 |
| 42 + 6 | 2.75 | 3.53 |
| LUNGIME NAȘTERE (cm) - FETE | ||
|---|---|---|
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 33 + 0 | 39.5 | 43.4 |
| 33 + 1 | 39.7 | 43.6 |
| 33 + 2 | 39.9 | 43.7 |
| 33 + 3 | 40.1 | 43.9 |
| 33 + 4 | 40.3 | 44.1 |
| 33 + 5 | 40.5 | 44.2 |
| 33 + 6 | 40.6 | 44.4 |
| 35 + 0 | 40.8 | 44.6 |
| 34 + 1 | 41.0 | 44.7 |
| 34 + 2 | 41.1 | 44.9 |
| 34 + 3 | 41.3 | 45.0 |
| 34 + 4 | 41.4 | 45.2 |
| 34 + 5 | 41.6 | 45.3 |
| 34 + 6 | 41.8 | 45.4 |
| 35 + 0 | 41.9 | 45.6 |
| 35 + 1 | 42.1 | 45.7 |
| 35 + 2 | 42.2 | 45.8 |
| 35 + 3 | 42.3 | 46.0 |
| 35 + 4 | 42.5 | 46.1 |
| 35 + 5 | 42.6 | 46.2 |
| 35 + 6 | 42.8 | 46.4 |
| 36 + 0 | 42.9 | 46.5 |
| 36 + 1 | 43.0 | 46.6 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 36 + 2 | 43.2 | 46.7 |
| 36 + 3 | 43.3 | 46.8 |
| 36 + 4 | 43.4 | 47.0 |
| 36 + 5 | 43.5 | 47.1 |
| 36 + 6 | 43.7 | 47.2 |
| 37 + 0 | 43.8 | 47.3 |
| 37 + 1 | 43.9 | 47.4 |
| 37 + 2 | 44.0 | 47.5 |
| 37 + 3 | 44.1 | 47.6 |
| 37 + 4 | 44.2 | 47.7 |
| 37 + 5 | 44.4 | 47.8 |
| 37 + 6 | 44.5 | 47.9 |
| 38 + 0 | 44.6 | 48.0 |
| 38 + 1 | 44.7 | 48.1 |
| 38 + 2 | 44.8 | 48.2 |
| 38 + 3 | 44.9 | 48.3 |
| 38 + 4 | 45.0 | 48.4 |
| 38 + 5 | 45.1 | 48.5 |
| 38 + 6 | 45.2 | 48.6 |
| 39 + 0 | 45.3 | 48.7 |
| 39 + 1 | 45.4 | 48.7 |
| 39 + 2 | 45.5 | 48.8 |
| 39 + 3 | 45.6 | 48.9 |
| 39 + 4 | 45.6 | 49.0 |
| 39 + 5 | 45.7 | 49.1 |
| Vârsta gestațională (săptămâni + zile) | -2 | 0 |
| 39 + 6 | 45.8 | 49.2 |
| 40 + 0 | 45.9 | 49.2 |
| 40 + 1 | 46.0 | 49.3 |
| 40 + 2 | 46.1 | 49.4 |
| 40 + 3 | 46.2 | 49.5 |
| 40 + 4 | 46.2 | 49.5 |
| 40 + 5 | 46.3 | 49.6 |
| 40 + 6 | 46.4 | 49.7 |
| 41 + 0 | 46.5 | 49.8 |
| 41 + 1 | 46.6 | 49.8 |
| 41 + 2 | 46.6 | 49.9 |
| 41 + 3 | 46.7 | 50.0 |
| 41 + 4 | 46.8 | 50.0 |
| 41 + 5 | 46.8 | 50.1 |
| 41 + 6 | 46.9 | 50.2 |
| 42 + 0 | 47.0 | 50.2 |
| 42 + 1 | 47.1 | 50.3 |
| 42 + 2 | 47.1 | 50.3 |
| 42 + 3 | 47.2 | 50.4 |
| 42 + 4 | 47.3 | 50.5 |
| 42 + 5 | 47.3 | 50.5 |
| 42 + 6 | 47.4 | 50.6 |
Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă)
| Criteriu Clinic | Definiție |
|---|---|
| Născut mic pentru vârsta gestațională (greutate și/sau lungime) | ≤ -2 DS pentru vârsta gestațională |
| Falimentul creșterii postnatale | Talie la 24 ± 1 luni ≤ -2 DS sau talie ≤ -2 DS în urma taliei țintă genetic |
| Macrocefalie relativă la naștere | Circumferința craniană la naștere ≥ 1.5 DS deasupra greutății la naștere și/sau lungimii exprimate în DS |
| Frunte bombată | Protruzia frunții anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1 - 3 ani) |
| Asimetrie corporeală | Diferența de lungime a membrelor ≥ 0,5 cm sau asimetria brațelor Diferența de lungime a membrelor < 0,5 cm cu minim alte două părți ale corpului asimetric (una neinteresând fața) |
| Tulburări de hrănire și/sau IMC scăzut | IMC ≤ -2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului |
| Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Fete | Vârsta | Medie (cm) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 50.33 | 1.97 | 2 ani | 8 luni | 92.70 | 3.85 | 5 ani | 4 luni | 112.4 4 | 4.86 | 8 ani | 128.33 | ||
| 1 lună | 53.55 | 2.09 | 2 ani | 9 luni | 93.43 | 3.88 | 5 ani | 5 luni | 112.9 9 | 4.88 | 8 ani | 1 lună | 128.78 | |
| 2 luni | 56.78 | 2.22 | 2 ani | 10 luni | 94.16 | 3.92 | 5 ani | 6 luni | 113.5 4 | 4.90 | 8 ani | 2 luni | 129.23 | |
| 3 luni | 60.01 | 2.34 | 2 ani | 11 luni | 94.90 | 3.96 | 5 ani | 7 luni | 114.0 9 | 4.92 | 8 ani | 3 luni | 129.68 | |
| 4 luni | 62.25 | 2.38 | 3 ani | 95.63 | 4.00 | 5 ani | 8 luni | 114.6 4 | 4.95 | 8 ani | 4 luni | 130.13 | ||
| 5 luni | 64.49 | 2.42 | 3 ani | 1 lună | 96.27 | 4.04 | 5 ani | 9 luni | 115.1 9 | 4.97 | 8 ani | 5 luni | 130.58 | |
| 6 luni | 66.73 | 2.46 | 3 ani | 2 luni | 96.90 | 4.08 | 5 ani | 10 luni | 115.7 4 | 4.99 | 8 ani | 6 luni | 131.03 | |
| 7 luni | 68.20 | 2.51 | 3 ani | 3 luni | 97.54 | 4.12 | 5 ani | 11 luni | 116.2 9 | 5.01 | 8 ani | 7 luni | 131.47 | |
| 8 luni | 69.67 | 2.56 | 3 ani | 4 luni | 98.18 | 4.16 | 6 ani | 116.8 4 | 5.04 | 8 ani | 8 luni | 131.92 | ||
| 9 luni | 71.14 | 2.61 | 3 ani | 5 luni | 98.82 | 4.20 | 6 ani | 1 lună | 117.3 6 | 5.06 | 8 ani | 9 luni | 132.37 | |
| 10 luni | 72.42 | 2.66 | 3 ani | 6 luni | 99.45 | 4.24 | 6 ani | 2 luni | 117.8 7 | 5.09 | 8 ani | 10 luni | 132.82 | |
| 11 luni | 73.70 | 2.70 | 3 ani | 7 luni | 100.0 9 | 4.28 | 6 ani | 3 luni | 118.3 9 | 5.11 | 8 ani | 11 luni | 133.27 | |
| 1 an | 74.98 | 2.75 | 3 ani | 8 luni | 100.7 3 | 4.32 | 6 ani | 4 luni | 118.9 0 | 5.14 | 9 ani | 133.72 | ||
| 1 an | 1 lună | 76.02 | 2.82 | 3 ani | 9 luni | 101.3 7 | 4.35 | 6 ani | 5 luni | 119.4 2 | 5.16 | 9 ani | 1 lună | 134.19 |
| 1 an | 2 luni | 77.06 | 2.90 | 3 ani | 10 luni | 102.0 0 | 4.39 | 6 ani | 6 luni | 119.9 3 | 5.19 | 9 ani | 2 luni | 134.67 |
| 1 an | 3 luni | 78.10 | 2.97 | 3 ani | 11 luni | 102.6 4 | 4.43 | 6 ani | 7 luni | 120.4 5 | 5.21 | 9 ani | 3 luni | 135.14 |
| 1 an | 4 luni | 79.13 | 3.04 | 4 ani | 103.2 8 | 4.47 | 6 ani | 8 luni | 120.9 7 | 5.24 | 9 ani | 4 luni | 135.61 | |
| 1 an | 5 luni | 80.17 | 3.11 | 4 ani | 1 lună | 103.8 6 | 4.50 | 6 ani | 9 luni | 121.4 8 | 5.26 | 9 ani | 5 luni | 136.09 |
| 1 an | 6 luni | 81.21 | 3.19 | 4 ani | 2 luni | 104.4 4 | 4.52 | 6 ani | 10 luni | 122.0 0 | 5.29 | 9 ani | 6 luni | 136.56 |
| 1 an | 7 luni | 82.15 | 3.24 | 4 ani | 3 luni | 105.0 2 | 4.55 | 6 ani | 11 luni | 122.5 1 | 5.31 | 9 ani | 7 luni | 137.04 |
| 1 an | 8 luni | 83.09 | 3.30 | 4 ani | 4 luni | 105.6 0 | 4.57 | 7 ani | 123.0 3 | 5.34 | 9 ani | 8 luni | 137.51 | |
| 1 an | 9 luni | 84.02 | 3.36 | 4 ani | 5 luni | 106.1 8 | 4.60 | 7 ani | 1 lună | 123.4 7 | 5.37 | 9 ani | 9 luni | 137.98 |
| 1 an | 10 luni | 84.96 | 3.41 | 4 ani | 6 luni | 106.7 6 | 4.62 | 7 ani | 2 luni | 123.9 1 | 5.39 | 9 ani | 10 luni | 138.46 |
| 1 an | 11 luni | 85.90 | 3.47 | 4 ani | 7 luni | 107.3 4 | 4.64 | 7 ani | 3 luni | 124.3 5 | 5.42 | 9 ani | 11 luni | 138.93 |
| 2 ani | 86.83 | 3.53 | 4 ani | 8 luni | 107.9 2 | 4.67 | 7 ani | 4 luni | 124.8 0 | 5.45 | 10 ani | 139.41 | ||
| 2 ani | 1 lună | 87.57 | 3.57 | 4 ani | 9 luni | 108.5 0 | 4.69 | 7 ani | 5 luni | 125.2 4 | 5.48 | 10 ani | 1 lună | 139.90 |
| 2 ani | 2 luni | 88.30 | 3.61 | 4 ani | 10 luni | 109.0 8 | 4.72 | 7 ani | 6 luni | 125.6 8 | 5.51 | 10 ani | 2 luni | 140.40 |
| 2 ani | 3 luni | 89.03 | 3.65 | 4 ani | 11 luni | 109.6 6 | 4.74 | 7 ani | 7 luni | 126.1 2 | 5.54 | 10 ani | 3 luni | 140.90 |
| 2 ani | 4 luni | 89.76 | 3.69 | 5 ani | 110.2 4 | 4.77 | 7 ani | 8 luni | 126.5 7 | 5.57 | 10 ani | 4 luni | 141.40 | |
| 2 ani | 5 luni | 90.50 | 3.73 | 5 ani | 1 lună | 110.7 9 | 4.79 | 7 ani | 9 luni | 127.0 1 | 5.60 | 10 ani | 5 luni | 141.90 |
| 2 ani | 6 luni | 91.23 | 3.77 | 5 ani | 2 luni | 111.3 4 | 4.81 | 7 ani | 10 luni | 127.4 5 | 5.63 | 10 ani | 6 luni | 142.39 |
| 2 ani | 7 luni | 91.96 | 3.81 | 5 ani | 3 luni | 111.8 9 | 4.84 | 7 ani | 11 luni | 127.8 9 | 5.66 | 10 ani | 7 luni | 142.89 |
| Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Fete | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | |||
| 10 ani | 8 luni | 143.39 | 6.81 | 13 ani | 4 luni | 157.7 8 | 6.51 | 16 ani | 163.1 5 | 5.83 | ||||
| 10 ani | 9 luni | 143.89 | 6.85 | 13 ani | 5 luni | 158.0 7 | 6.47 | 16 ani | 1 lună | 163.2 0 | 5.83 | |||
| 10 ani | 10 luni | 144.38 | 6.89 | 13 ani | 6 luni | 158.3 6 | 6.43 | 16 ani | 2 luni | 163.2 4 | 5.83 | |||
| 10 ani | 11 luni | 144.88 | 6.93 | 13 ani | 7 luni | 158.6 5 | 6.38 | 16 ani | 3 luni | 163.2 9 | 5.82 | |||
| 11 ani | 145.38 | 6.97 | 13 ani | 8 luni | 158.9 4 | 6.34 | 16 ani | 4 luni | 163.3 4 | 5.82 | ||||
| 11 ani | 1 lună | 145.89 | 6.98 | 13 ani | 9 luni | 159.2 3 | 6.29 | 16 ani | 5 luni | 163.3 8 | 5.82 | |||
| 11 ani | 2 luni | 146.40 | 7.00 | 13 ani | 10 luni | 159.5 2 | 6.25 | 16 ani | 6 luni | 163.4 3 | 5.82 | |||
| 11 ani | 3 luni | 146.91 | 7.01 | 13 ani | 11 luni | 159.8 1 | 6.20 | 16 ani | 7 luni | 163.4 7 | 5.81 | |||
| 11 ani | 4 luni | 147.42 | 7.02 | 14 ani | 160.1 0 | 6.16 | 16 ani | 8 luni | 163.5 2 | 5.81 | ||||
| 11 ani | 5 luni | 147.93 | 7.03 | 14 ani | 1 lună | 160.2 6 | 6.14 | 16 ani | 9 luni | 163.5 7 | 5.81 | |||
| 11 ani | 6 luni | 148.44 | 7.04 | 14 ani | 2 luni | 160.4 3 | 6.13 | 16 ani | 10 luni | 163.6 1 | 5.80 | |||
| 11 ani | 7 luni | 148.95 | 7.05 | 14 ani | 3 luni | 160.5 9 | 6.11 | 16 ani | 11 luni | 163.6 6 | 5.80 | |||
| 11 ani | 8 luni | 149.45 | 7.06 | 14 ani | 4 luni | 160.7 6 | 6.09 | 17 ani | 163.7 0 | 5.80 | ||||
| 11 ani | 9 luni | 149.96 | 7.07 | 14 ani | 5 luni | 160.9 2 | 6.07 | 17 ani | 1 lună | 163.7 4 | 5.80 | |||
| 11 ani | 10 luni | 150.47 | 7.08 | 14 ani | 6 luni | 161.0 9 | 6.06 | 17 ani | 2 luni | 163.7 7 | 5.79 | |||
| 11 ani | 11 luni | 150.98 | 7.09 | 14 ani | 7 luni | 161.2 5 | 6.04 | 17 ani | 3 luni | 163.8 1 | 5.79 | |||
| 12 ani | 151.49 | 7.11 | 14 ani | 8 luni | 161.4 2 | 6.02 | 17 ani | 4 luni | 163.8 4 | 5.79 | ||||
| 12 ani | 1 lună | 151.92 | 7.07 | 14 ani | 9 luni | 161.5 8 | 6.00 | 17 ani | 5 luni | 163.8 8 | 5.79 | |||
| 12 ani | 2 luni | 152.35 | 7.04 | 14 ani | 10 luni | 161.7 5 | 5.99 | 17 ani | 6 luni | 163.9 1 | 5.79 | |||
| 12 ani | 3 luni | 152.77 | 7.00 | 14 ani | 11 luni | 161.9 1 | 5.97 | 17 ani | 7 luni | 163.9 5 | 5.79 | |||
| 12 ani | 4 luni | 153.20 | 6.97 | 15 ani | 162.0 8 | 5.95 | 17 ani | 8 luni | 163.9 8 | 5.79 | ||||
| 12 ani | 5 luni | 153.63 | 6.93 | 15 ani | 1 lună | 162.1 6 | 5.94 | 17 ani | 9 luni | 164.0 2 | 5.78 | |||
| 12 ani | 6 luni | 154.05 | 6.90 | 15 ani | 2 luni | 162.2 5 | 5.93 | 17 ani | 10 luni | 164.0 6 | 5.78 | |||
| 12 ani | 7 luni | 154.48 | 6.86 | 15 ani | 3 luni | 162.3 4 | 5.92 | 17 ani | 11 luni | 164.0 9 | 5.78 | |||
| 12 ani | 8 luni | 154.91 | 6.83 | 15 ani | 4 luni | 162.4 3 | 5.91 | 18 ani | 164.1 3 | 5.78 | ||||
| 12 ani | 9 luni | 155.33 | 6.80 | 15 ani | 5 luni | 162.5 2 | 5.90 | |||||||
| 12 ani | 10 luni | 155.76 | 6.76 | 15 ani | 6 luni | 162.6 1 | 5.89 | |||||||
| 12 ani | 11 luni | 156.19 | 6.73 | 15 ani | 7 luni | 162.7 0 | 5.88 | |||||||
| 13 ani | 156.62 | 6.69 | 15 ani | 8 luni | 162.7 9 | 5.87 | ||||||||
| 13 ani | 1 lună | 156.91 | 6.65 | 15 ani | 9 luni | 162.8 8 | 5.86 | |||||||
| 13 ani | 2 luni | 157.20 | 6.60 | 15 ani | 10 luni | 162.9 7 | 5.85 | |||||||
| 13 ani | 3 luni | 157.49 | 6.56 | 15 ani | 11 luni | 163.0 6 | 5.84 |
| Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 50.63 | 2.03 | 2 ani | 8 luni | 94.13 | 3.94 | 5 ani | 4 luni | 113.30 | 4.86 | 8 ani | 129.5 1 | 5.64 | ||
| 1 lună | 54.18 | 2.17 | 2 ani | 9 luni | 94.87 | 3.98 | 5 ani | 5 luni | 113.84 | 4.89 | 8 ani | 1 lună | 129.9 7 | 5.66 | |
| 2 luni | 57.73 | 2.30 | 2 ani | 10 luni | 95.62 | 4.02 | 5 ani | 6 luni | 114.39 | 4.92 | 8 ani | 2 luni | 130.4 3 | 5.68 | |
| 3 luni | 61.28 | 2.44 | 2 ani | 11 luni | 96.36 | 4.06 | 5 ani | 7 luni | 114.93 | 4.95 | 8 ani | 3 luni | 130.8 9 | 5.70 | |
| 4 luni | 63.57 | 2.46 | 3 ani | 97.10 | 4.11 | 5 ani | 8 luni | 115.48 | 4.98 | 8 ani | 4 luni | 131.3 5 | 5.72 | ||
| 5 luni | 65.86 | 2.48 | 3 ani | 1 lună | 97.70 | 4.14 | 5 ani | 9 luni | 116.03 | 5.01 | 8 ani | 5 luni | 131.8 0 | 5.75 | |
| 6 luni | 68.15 | 2.50 | 3 ani | 2 luni | 98.31 | 4.17 | 5 ani | 10 luni | 116.57 | 5.04 | 8 ani | 6 luni | 132.2 6 | 5.77 | |
| 7 luni | 69.65 | 2.54 | 3 ani | 3 luni | 98.91 | 4.20 | 5 ani | 11 luni | 117.12 | 5.07 | 8 ani | 7 luni | 132.7 2 | 5.79 | |
| 8 luni | 71.15 | 2.57 | 3 ani | 4 luni | 99.51 | 4.24 | 6 ani | 117.66 | 5.09 | 8 ani | 8 luni | 133.1 8 | 5.81 | ||
| 9 luni | 72.65 | 2.61 | 3 ani | 5 luni | 100.12 | 4.27 | 6 ani | 1 lună | 118.17 | 5.12 | 8 ani | 9 luni | 133.6 4 | 5.83 | |
| 10 luni | 73.93 | 2.68 | 3 ani | 6 luni | 100.72 | 4.30 | 6 ani | 2 luni | 118.68 | 5.14 | 8 ani | 10 luni | 134.1 0 | 5.85 | |
| 11 luni | 75.22 | 2.75 | 3 ani | 7 luni | 101.32 | 4.33 | 6 ani | 3 luni | 119.18 | 5.16 | 8 ani | 11 luni | 134.5 6 | 5.88 | |
| 1 an | 76.50 | 2.83 | 3 ani | 8 luni | 101.92 | 4.37 | 6 ani | 4 luni | 119.69 | 5.18 | 9 ani | 135.0 2 | 5.90 | ||
| 1 an | 1 lună | 77.54 | 2.89 | 3 ani | 9 luni | 102.53 | 4.40 | 6 ani | 5 luni | 120.20 | 5.20 | 9 ani | 1 lună | 135.4 5 | 5.92 |
| 1 an | 2 luni | 78.58 | 2.96 | 3 ani | 10 luni | 103.13 | 4.43 | 6 ani | 6 luni | 120.70 | 5.23 | 9 ani | 2 luni | 135.8 8 | 5.94 |
| 1 an | 3 luni | 79.63 | 3.03 | 3 ani | 11 luni | 103.73 | 4.47 | 6 ani | 7 luni | 121.21 | 5.25 | 9 ani | 3 luni | 136.3 2 | 5.97 |
| 1 an | 4 luni | 80.67 | 3.09 | 4 ani | 104.34 | 4.50 | 6 ani | 8 luni | 121.72 | 5.27 | 9 ani | 4 luni | 136.7 5 | 5.99 | |
| 1 an | 5 luni | 81.71 | 3.16 | 4 ani | 1 lună | 104.90 | 4.52 | 6 ani | 9 luni | 122.22 | 5.29 | 9 ani | 5 luni | 137.1 8 | 6.02 |
| 1 an | 6 luni | 82.76 | 3.23 | 4 ani | 2 luni | 105.47 | 4.54 | 6 ani | 10 luni | 122.73 | 5.31 | 9 ani | 6 luni | 137.6 2 | 6.04 |
| 1 an | 7 luni | 83.66 | 3.29 | 4 ani | 3 luni | 106.03 | 4.56 | 6 ani | 11 luni | 123.24 | 5.34 | 9 ani | 7 luni | 138.0 5 | 6.07 |
| 1 an | 8 luni | 84.57 | 3.35 | 4 ani | 4 luni | 106.59 | 4.58 | 7 ani | 123.74 | 5.36 | 9 ani | 8 luni | 138.4 8 | 6.09 | |
| 1 an | 9 luni | 85.47 | 3.41 | 4 ani | 5 luni | 107.16 | 4.60 | 7 ani | 1 lună | 124.23 | 5.38 | 9 ani | 9 luni | 138.9 2 | 6.11 |
| 1 an | 10 luni | 86.38 | 3.48 | 4 ani | 6 luni | 107.72 | 4.62 | 7 ani | 2 luni | 124.71 | 5.41 | 9 ani | 10 luni | 139.3 5 | 6.14 |
| 1 an | 11 luni | 87.28 | 3.54 | 4 ani | 7 luni | 108.29 | 4.64 | 7 ani | 3 luni | 125.19 | 5.43 | 9 ani | 11 luni | 139.7 8 | 6.16 |
| 2 ani | 88.19 | 3.60 | 4 ani | 8 luni | 108.85 | 4.66 | 7 ani | 4 luni | 125.67 | 5.45 | 10 ani | 140.2 2 | 6.19 | ||
| 2 ani | 1 lună | 88.93 | 3.64 | 4 ani | 9 luni | 109.42 | 4.68 | 7 ani | 5 luni | 126.15 | 5.48 | 10 ani | 1 lună | 140.6 4 | 6.22 |
| 2 ani | 2 luni | 89.68 | 3.68 | 4 ani | 10 luni | 109.98 | 4.70 | 7 ani | 6 luni | 126.63 | 5.50 | 10 ani | 2 luni | 141.0 7 | 6.25 |
| 2 ani | 3 luni | 90.42 | 3.73 | 4 ani | 11 luni | 110.55 | 4.72 | 7 ani | 7 luni | 127.11 | 5.52 | 10 ani | 3 luni | 141.5 0 | 6.28 |
| 2 ani | 4 luni | 91.16 | 3.77 | 5 ani | 111.11 | 4.74 | 7 ani | 8 luni | 127.59 | 5.55 | 10 ani | 4 luni | 141.9 3 | 6.31 | |
| 2 ani | 5 luni | 91.90 | 3.81 | 5 ani | 1 lună | 111.66 | 4.77 | 7 ani | 9 luni | 128.07 | 5.57 | 10 ani | 5 luni | 142.3 5 | 6.34 |
| 2 ani | 6 luni | 92.65 | 3.85 | 5 ani | 2 luni | 112.20 | 4.80 | 7 ani | 10 luni | 128.55 | 5.59 | 10 ani | 6 luni | 142.7 8 | 6.37 |
| 2 ani | 7 luni | 93.39 | 3.89 | 5 ani | 3 luni | 112.75 | 4.83 | 7 ani | 11 luni | 129.03 | 5.62 | 10 ani | 7 luni | 143.2 1 | 6.40 |
| Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | Băieți | Vârsta | Medie (cm) | DS (cm) | ||||
| 10 ani | 8 luni | 143.64 | 6.43 | 13 ani | 4 luni | 160.58 | 8.12 | 16 ani | 174.77 | 7.06 | |||||
| 10 ani | 9 luni | 144.0 6 | 6.46 | 13 ani | 5 luni | 161.19 | 8.15 | 16 ani | 1 lună | 174.90 | 7.03 | ||||
| 10 ani | 10 luni | 144.4 9 | 6.49 | 13 ani | 6 luni | 161.80 | 8.17 | 16 ani | 2 luni | 175.03 | 6.99 | ||||
| 10 ani | 11 luni | 144.9 2 | 6.52 | 13 ani | 7 luni | 162.41 | 8.19 | 16 ani | 3 luni | 175.17 | 6.96 | ||||
| 11 ani | 145.3 5 | 6.55 | 13 ani | 8 luni | 163.02 | 8.22 | 16 ani | 4 luni | 175.30 | 6.92 | |||||
| 11 ani | 1 lună | 145.8 4 | 6.60 | 13 ani | 9 luni | 163.63 | 8.24 | 16 ani | 5 luni | 175.43 | 6.89 | ||||
| 11 ani | 2 luni | 146.3 3 | 6.65 | 13 ani | 10 luni | 164.24 | 8.27 | 16 ani | 6 luni | 175.57 | 6.85 | ||||
| 11 ani | 3 luni | 146.8 2 | 6.70 | 13 ani | 11 luni | 164.85 | 8.29 | 16 ani | 7 luni | 175.70 | 6.81 | ||||
| 11 ani | 4 luni | 147.3 1 | 6.76 | 14 ani | 165.46 | 8.32 | 16 ani | 8 luni | 175.83 | 6.78 | |||||
| 11 ani | 5 luni | 147.8 0 | 6.81 | 14 ani | 1 lună | 165.95 | 8.28 | 16 ani | 9 luni | 175.97 | 6.74 | ||||
| 11 ani | 6 luni | 148.2 9 | 6.86 | 14 ani | 2 luni | 166.44 | 8.24 | 16 ani | 10 luni | 176.10 | 6.71 | ||||
| 11 ani | 7 luni | 148.7 9 | 6.91 | 14 ani | 3 luni | 166.93 | 8.20 | 16 ani | 11 luni | 176.23 | 6.67 | ||||
| 11 ani | 8 luni | 149.2 8 | 6.96 | 14 ani | 4 luni | 167.41 | 8.16 | 17 ani | 176.37 | 6.64 | |||||
| 11 ani | 9 luni | 149.7 7 | 7.01 | 14 ani | 5 luni | 167.90 | 8.12 | 17 ani | 1 lună | 176.43 | 6.63 | ||||
| 11 ani | 10 luni | 150.2 6 | 7.06 | 14 ani | 6 luni | 168.39 | 8.08 | 17 ani | 2 luni | 176.49 | 6.61 | ||||
| 11 ani | 11 luni | 150.7 5 | 7.11 | 14 ani | 7 luni | 168.88 | 8.05 | 17 ani | 3 luni | 176.55 | 6.60 | ||||
| 12 ani | 151.2 4 | 7.16 | 14 ani | 8 luni | 169.37 | 8.01 | 17 ani | 4 luni | 176.62 | 6.59 | |||||
| 12 ani | 1 lună | 151.8 2 | 7.23 | 14 ani | 9 luni | 169.86 | 7.97 | 17 ani | 5 luni | 176.68 | 6.58 | ||||
| 12 ani | 2 luni | 152.3 9 | 7.31 | 14 ani | 10 luni | 170.35 | 7.93 | 17 ani | 6 luni | 176.74 | 6.57 | ||||
| 12 ani | 3 luni | 152.9 7 | 7.38 | 14 ani | 11 luni | 170.84 | 7.89 | 17 ani | 7 luni | 176.81 | 6.56 | ||||
| 12 ani | 4 luni | 153.5 4 | 7.45 | 15 ani | 171.33 | 7.85 | 17 ani | 8 luni | 176.87 | 6.54 | |||||
| 12 ani | 5 luni | 154.1 2 | 7.52 | 15 ani | 1 lună | 171.61 | 7.79 | 17 ani | 9 luni | 176.93 | 6.53 | ||||
| 12 ani | 6 luni | 154.6 9 | 7.59 | 15 ani | 2 luni | 171.90 | 7.72 | 17 ani | 10 luni | 176.99 | 6.52 | ||||
| 12 ani | 7 luni | 155.2 7 | 7.66 | 15 ani | 3 luni | 172.19 | 7.65 | 17 ani | 11 luni | 177.06 | 6.51 | ||||
| 12 ani | 8 luni | 155.8 4 | 7.74 | 15 ani | 4 luni | 172.47 | 7.59 | 18 ani | 177.12 | 6.50 | |||||
| 12 ani | 9 luni | 156.4 2 | 7.81 | 15 ani | 5 luni | 172.76 | 7.52 | ||||||||
| 12 ani | 10 luni | 156.9 9 | 7.88 | 15 ani | 6 luni | 173.05 | 7.46 | ||||||||
| 12 ani | 11 luni | 157.5 7 | 7.95 | 15 ani | 7 luni | 173.33 | 7.39 | ||||||||
| 13 ani | 158.1 4 | 8.02 | 15 ani | 8 luni | 173.62 | 7.33 | |||||||||
| 13 ani | 1 lună | 158.7 5 | 8.05 | 15 ani | 9 luni | 173.91 | 7.26 | ||||||||
| 13 ani | 2 luni | 159.3 6 | 8.07 | 15 ani | 10 luni | 174.19 | 7.19 | ||||||||
| 13 ani | 3 luni | 159.9 7 | 8.10 | 15 ani | 11 luni | 174.48 | 7.13 |
Teste de stimulare a secreției de GH
| Test | Doza | Metoda | Orar recoltare (min) | Observații |
|---|---|---|---|---|
| Arginină hidroclorid- GHRH | - Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min - GHRH | Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus | 0-30-60-90-120 150 | Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor Greață, parestezii, afectarea gustului |
| Glucagon | 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular | Administrare nediluat | 0-60-120-150 180 | Grețuri, vărsături, crampe abdominale |
| Insulina | 0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate | - se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic -se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic - la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați | 0-15-30-45- 6090 | Risc de convulsii, comă hipoglicemică Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH Hipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v |
| Macimorelin | 0.5 mg/kgcorp | Soluția orală se administrează în 30 de minute | 30-45-60-90 | Poate cauza disgeuzie. Se recomanda efectuarea EKG si întreruperea medicației ce poate determina prelungirea QT. |
11.03.2022Actul a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUMI. Definiția afecțiunii
Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.
În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q 11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii.
Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.
II. Diagnostic
Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.
Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH
Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)
| Specialitate | Măsuri specifice |
|---|---|
| Endocrinologie | Auxologie - înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertar Vârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană - TSH, FT4 Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului Ax GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH Dacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans) Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol Evaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală - DXA sau bioimpedanță |
| Genetică medicală | Testare genetică Sfat genetic |
| Evaluare nutrițională (pediatru/ endocrinolog/ diabetolog/ dietetician) | Jurnal de dietă Evaluare compoziție dietă Evaluare consum de calorii Controlul alimentelor disponibile |
| Neurologie și psihiatrie pediatrică | Teste psihometrice adecvate vârstei Fizioterapie - la nevoie |
| O.R.L. | Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie |
| Pneumologie | Obligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn Studiu polisomnografie |
| Ortopedie pediatrică | Radiografie coloană vertebrală - evaluare risc scolioză |
Vârsta de inițiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.
Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.
IV. Tratament - doze, mod de administrare
Pacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp.
În perioada de tranziție - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.
Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
Această indicație se codifica la prescriere 858
V. Monitorizare
Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.
Reguli monitorizare– La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare 1GF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.– La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale– La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase– Repetare polisomnografie:
● în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei
● în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
–Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie– Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie– Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4)– Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazai ±ACTH, respectiv teste dinamice– Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbAlc, OGTT)– Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă– Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.
Criterii de întrerupere a terapiei:
–Apneea de somn severă– Epifizioliza– Apariția crizelor comițiale– Dezvoltarea unei neoplazii– Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.
Criterii de scădere a dozelor:
–Apneea moderată– Hipertensiunea intracraniană benignă– Edeme– Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei– Apariția rezistenței la insulină
VI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3-6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.
GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța).
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96 a fost modificat de Punctul 10. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMININTRODUCERE
Creșterea liniară postnatală la copii este influențată de o serie de factori de mediu și genetici printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creștere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creștere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol și de factor de creștere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreției IGF-1 care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid- labilă (ALS) și proteina de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS și IGFBP-3) este de asemenea dependent de un nivel normal de GH.
Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producție inadecvată de IGF-1, în ciuda unei secreții suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creșterii staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creștere (GHR) și poartă denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.
Din punct de vedere genetic și molecular sunt descrise și alte defecte sau anomalii postreceptor ce afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutații ale genei IGF-1.
Indicație– tratamentul de lungă durată al deficitului de creștere la copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între 2 - 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII
● Promovarea pe termen lung a unei creșteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de IGF-1 în condiții de siguranță terapeutică.
● Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a populației normale, dacă este posibil.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex, cu vârsta osoasă întârziată față de vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriția,
afecțiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum și orice alte cauze de faliment al creșterii și care se încadrează în una din următoarele situații*):
*)este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutațiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea și păstrarea probelor de ADN înainte de inițierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.
● Pacienții cu tabloul clinic și genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutațiilor în gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice - hipotrofia etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în șa") sau cei cu alte mutații documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceștia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 și/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru vârstă și sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS - IS 02/254 WHO reference standard și cu precizarea intervalului de confidență.
● În absența trăsăturilor clasice de nanism Laron și/sau a mutațiilor identificate pentru DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape:
–Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puțin un test pentru aprecierea secreției GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid- GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă și sex este înalt sugestivă pentru rezistență la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreției de GH;
–Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi și în ziua 5. O creștere a IGF 1 fața de valoarea bazală cu mai puțin de 15 ng/ml și/sau a IGFBP3 cu mai puțin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu Mecasermin (*) evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni):a. criterii antropometrice*) (greutate, înălțime, talie în poziție șezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*)
● standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);c. aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959d. dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidență)e. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**).f. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totală, ionică, fosfatemie, explorarea funcției tiroidiene*)g. fund de ochi*)h. examen cardiologic cu ecografie cardiacă)i. opțional DXA - întregul corp)j. opțional - examen ORL - status auditiv, status tonsilar)k. opțional, în cazuri selecționate, și în cadrul unor laboratoare acreditate - IGFBP3 (proteina de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).l. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice)SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)
● Terapia cu Mecasermin trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creșterii la copii.
● Contraindicațiile inițierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanța activă și prezența sau suspiciunea de neoplazii active.
● Inițierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potențial de hipoglicemie.
● Doza de inițiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 - 30 de minute după o masă sau gustare - doza se menține cel puțin o săptămână și se va crește treptat, doar în lipsa reacțiilor adverse, cu 40 ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 - 2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menținere, de 120 ug/kg corp de două ori pe zi. După fiecare creștere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial (dimineața și seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic susținut și intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni.
● Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 - 4 luni și vor include– evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigdaliene,– consiliere dietetică.– evaluarea aderenței la tratament (prezentarea flacoanelor goale)– monitorizarea apariției celor mai frecvente reacții adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetații adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacții alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă.
● Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie.
● Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori există suspiciune de non-complianță), examen cardiologic cu ecografie cardiacă și radiografie de mână pentru vârstă osoasă.
● Opțional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) și audiologie. În caz de simptomatologie clinică se recomandă și polisomnografie și pulsoximetrie.
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN– Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experiență în terapia de promovare a creșterii la copil (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj) numit evaluator.– Criterii de apreciere a eficienței terapiei: în cursul primului an de tratament creșterea velocității de creștere cu cel puțin 30% față de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din întârzierea de creștere– În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere– Rezultatul reevaluării poate fi:
–ajustarea dozei zilnice,– oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.– Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:
–Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
Prescriptori: medici endocrinologi și pediatri. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUMI. Indicație:
Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenție chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică, sau la care intervenția chirurgicală a eșuat
Boala Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calității vieții pacienților, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară și hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum și cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populația normală.
Aceasta indicație se codifică la prescriere prin codul 252 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid:
Pacienți adulți ≥ 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situații:
–Persistența sau recidiva bolii după intervenția chirurgicală (hipofizectomie);
–Intervenția chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică.
a. Boala Cushing activă este documentată prin:
–Pacient cu cel puțin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate– lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau 2mg x2 zile– două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h– pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00– Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m.-nesupresat– La pacienții care au fost supuși hipofizectomiei, examen histopatologic va fi atașat, eventual imunohistochimia pozitivă pentru ACTH, dacă este disponibilă.– În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de inițierea terapiei cu Pasireotidum și examene imagistice: RMN sau CT hipofizar.
Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat.
b. Înaintea inițierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigații suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluției pacientului în tratament cu Pasireotidum):
–Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun și hemoglobina glicozilată (HbA1c);
–Enzimele hepatice: TGO, TGP;
–Ecografia de colecist;
–Consultul cardiologic și EKG;
–Evaluarea funcției adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.III. Contraindicații pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:
–Pacienți cu boala Cushing care au indicație de intervenție chirurgicală;
–Pacienți cu insuficiență hepatică severă;
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum– Doza inițială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecție subcutanată, de două ori pe zi sau Pasireotid LAR, 10 mg administrat im/28 zile .– Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum. Pasireotid LAR se adminstrează intramuscular profund la 28 zile.– Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, se utilizează doza inițială recomandată, cu monitorizarea reacției de răspuns și a tolerabilității.– Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile;
–Rezolvarea reacțiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, în administrarea sc, de două ori pe zi, iar în cazul administrării im, cu 10 mg/28 zileV. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:
–Examen clinic;
–Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienții care prezintă o reducere semnificativă a concentrațiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menține beneficiul terapeutic.– La pacienții tratați cu Pasireotid sc, poate fi avută în vedere o creștere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcție de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient.– La pacienții tratați cu Pasireotid LAR, doza poate fi crescută până la maxim 40 mg/28 zile im în funcție de răspuns și tolerabilitate.– Pacienții care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuți în vedere pentru întreruperea tratamentului.
2.Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3-6 luni de tratament, prin:
–Examen clinic;
–Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic;
–Dozarea ACTH;
–Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT).VI. Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Pasireotidum:
1.Monitorizarea metabolismului glucozei:
–Monitorizarea glicemiei â jeun și a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienții cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie inițiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid.
Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum și ulterior, periodic, după cum se impune în funcție de evoluția individuală a pacienților. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei â jeun la 4 săptămâni și a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid.
–Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă inițierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt.
2.Monitorizarea funcției cardiace pentru riscul de bradicardie și a alungirii intervalului QT:
–Pacienții cu afecțiuni cardiace și/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizați;
–Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienții cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.).
3.Evaluarea funcției hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină– Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni și apoi la 6 luni. Creșteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, și în cazul confirmării creșterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice.
4.Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului.
5.Monitorizarea funcției adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluția clinică o impune, în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacității;
–Reacții adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate);
–Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare a evoluției sub tratament;
–Lipsa de răspuns după două luni de tratament.VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum
Tratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații:
1.Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:
–fractură de fragilitate în ultimele 12 luni– fracturi multiple osteoporotice– fracturi de fragilitate la cel puțin 12 luni de la inițierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic– fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung– scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata în calcul în cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata major)– probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX(R) (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf).
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în anexa 1.
2.Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.
2.1.Riscul crescut de fractură se definește conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:
–fractură de fragilitate în antecedente– scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS– scor T între -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)
*)examenul DXA trebuie efectuat la același aparat, la interval de un an.
3.Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2.Anexa nr. 1
| Categoria de vârstă (ani) | PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă) | PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fiecare fractură majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă) |
| 50-54 | 5,8 | 7 |
| 55-60 | 7.1 | 8,5 |
| 60-64 | 8,7 | 10,5 |
| 65-69 | 10 | 12 |
| 70-74 | 12 | 14,4 |
| 75-79 | 13 | 15,6 |
| 80-84 | 14 | 16,8 |
| Peste 85 | 12 | 14,4 |
II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum1. Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață.
2.Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:
–apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului;
–pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei.
3.Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei nejustificate medical)
4.Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:
–copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
–sarcina și alăptarea;
–hipercalcemie preexistentă;
–hiperparatiroidismul;
–insuficiență renală severă;
–boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;
–creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
–radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;
–pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.III. Medici prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.
IV. Alte recomandări:
–Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;
–Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc.– Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool.V. MONITORIZAREa) Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului:
1.Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
2.DXA coloană și/sau DXA șold. In condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius);
3.Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
4.Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
5.Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
6.Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator):
–fosfatază alcalină;
–calcemie;
–PTH;
–25OH vitamina D;
–TSH, fT4;
–osteocalcina și cross-laps.
b)Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:
1.Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții;
2.Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată);
3.DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius);
4.Evaluare biochimică:
–fosfatază alcalină;
–calcemie;
–25OH vitamina D;
–osteocalcină, cross-laps.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 a fost modificat de Punctul 11. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂA. Indicații: boli neurologice degenerative/inflamator-imune
● Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie1. Criterii de includere în tratament:
–pacienți cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie– pacienți cu afecțiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen2. Tratament:
–Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 2 - 5 zile– Repetiția curelor la 4 - 6 săptămâni
II. Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică1. Criterii de includere în tratament:
–pacienți cu poliradiculonevrita acuta Guillain Barre– pacienți cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune– tratamentul acut al crizei miastenice2. Tratament:
–Doza: 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 5 zileIII. Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare- boli neurologice degenerative/inflamator-imune.B. Indicații: Imunodeficiențele primareI. Criterii de includere
Pacient 0-18 ani și adulți, cu unul dintre următoarele diagnostice:
1.Imunodeficiențe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:
–Agamaglobulinemie– Imunodeficiență comună variabilă– Sindroame hiper IgM– Deficit de subclase de IgG*) care nu răspunde la antibioterapia profilactică
*)Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, polizaharidic, a se vedea mai jos) și/sau proteic (tetanic, difteric)
–Deficiențe simptomatice de anticorpi specifici**) care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-pneumococic polizaharidic și nici la antibioterapia profilactică
**)Necesită vârsta de peste 2 ani și documentarea prin dubla dozare a anticorpilor IgG antipneumococici - inițial înainte de vaccinare și la 2 luni după o doză de vaccin anti-pneumococic polizaharidic, la ambele fiind necesară evidențierea de titruri neprotective (titrul protectiv este definit printr-o valoare de ≥ 1.3 mcg/ml sau prin creșterea titrului global de anticorpi IgG anti-pneumococici de cel puțin doua ori postvaccinare; se interpretează în contextul istoricului vaccinal).
–Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării***)
***)Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.
2.Imunodeficiențe combinate severe3. Imunodeficiențe combinate4. Imunodeficiențe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge, sindrom Kabuki cu imunodeficienta)
5.Alte imunodeficiențe primare (de exemplu sindrom Griscelli)
II. Criterii de excludere a pacienților din tratament (dacă este cazul)
Reacția anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicație de administrare a aceluiași produs.
Dacă tratamentul cu Ig este totuși necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.
III. Tratament:
–la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;
–dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.;
–doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !).
Contraindicații:
Hipersensibilitate la substanța activă (IgG) sau la oricare dintre excipienții enumerați. Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special în cazurile foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA.
Hipersensibilitate sistemică cunoscută la hialuronidază sau la hialuronidază umană recombinantă.
IV. Precauții. Atenționări
Imunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital.
Pacientul trebuie să fie bine hidratat.
Se va folosi premedicație (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri selecționate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări anterioare).
Se vor respecta cu strictețe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcție și de toleranța pacientului.
Pacienții care au în istoric o reacție anafilactică (nu reacție transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse din sânge, pot fi testați pentru prezența anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar - dacă nu există aceasta opțiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicație și se va pregăti de fiecare dată trusa de urgență (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluție cristaloidă).
Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.
V. Schimbarea terapiei
Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte adverse la acel pacient.
La indicația medicului curant și dacă familia și pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de substituție cu imunoglobulină pe cale subcutanată.
VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice și a evoluției sub tratament– nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru deficitele pure de anticorpi și minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienții cu bronșiectazie; uneori, poate fi necesar chiar și un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP și complicații ale acestora;
–doza folosită trebuie să asigure protecție față de infecțiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare, enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) și nu față de orice infecție;
Bronșiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece în secreții; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau antineutrofilică (azitromicină)
VII. Întreruperea tratamentului
Tratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producției normale de imunoglobuline, ca urmare a transplantului de maduvă sau celule stem sau ca urmare a tratamentului genetic).
VIII. Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare - tratamentul sindromului de imunodeficienta primara.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUMIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.
TratamentȚinta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
| Stadiul BCR | Ribavirinum |
|---|---|
| 1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) | 800 – 1200 mg în două doze |
| 3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) | 400 – 800 mg (Nu este recomandată când eRFG < 50 mL/min) |
| 5 (eRFG < 15mL/min) | Nu este recomandată |
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUMIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
| Stadiul BCR | Peginterferonum alfa 2b |
|---|---|
| 1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) | 1,5 mcg/kg – săpt., s.c. |
| 3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) | 1 mcg/kg – săpt., s.c. |
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 1 mcg/kg – săpt., s.c. |
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2AIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcțional: renal:
| Stadiul BCR | Doza Peginterferonum alfa 2a |
|---|---|
| 1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) | 180 mcg/kg – săpt., s.c. |
| 3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) | 135 mcg/kg – săpt., s.c. |
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 135 mcg/kg – săpt., s.c. |
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUMIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
| eRFG (mL/min) | |||||
| ≥ 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD | |
| Lamivudina | 100 mg p.o. la 24 ore | 100 mg inițial, apoi 50 mg, p.o. la 24 ore | 100 mg inițial, apoi 25 mg, p.o. la 24 ore | 35 mg inițial, apoi 15 mg, p.o. la 24 ore | 35 mg inițial, apoi 10 mg, p.o. la 24 ore |
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2BIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unități/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2AIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unități x 3/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUMIndicații
Pacienții cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
| eRFG (mL/min) | |||||
| ≥ 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD | |
| Entecavirum | 0.5 mg p.o. la 24 ore | 0.25 mg p.o. la 24 ore | 0.15 mg p.o. la 24 ore | 0.05 mg p.o., la 24 ore | Administrare după HD |
| Entecavirum (la non- responsivi la lamivudina) | 1 mg p.o. la 24 ore | 0.5 mg p.o. la 24 ore | 0.3 mg p.o. la 24 ore | 0.1 mg p.o. la 24 ore | Administrare după HD |
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUMIndicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
TratamentȚinta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
| eRFG (mL/min) | |||||
| ≥ 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD | |
| Adefovir | 10 mg p.o. la 24 ore | 10 mg p.o. la 48 ore | 10 mg p.o. la 72 ore | - | 10 mg p.o. la 7 zile |
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
● A. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1]2) Contact fără proceduri invazive [2]3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]
● B. Tratament AB :1) Fără AB [1]2) Cu AB în antecedente [2]
● C. Caracteristicile pacientului:1) Tânăr - fără comorbidități [1]2) Vârstnic cu comorbidități [2]3) Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT
Tratament
Schema de tratament:
Se inițiază tratamentul cu Caspofungin și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
–70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
● A. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1]2) Contact fără proceduri invazive [2]3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]
● B. Tratament AB:1) Fără AB [1]2) Cu AB în antecedente [2]
● C. Caracteristicile pacientului:1) Tânăr - fără comorbidități [1]2) Vârstnic cu comorbidități [2]3) Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT
[sau 3]
Tratament
Schema de tratament:
Se inițiază tratamentul cu voriconazol și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
–iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză și infecții severe cu alte mucegaiuri. În infecțiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.– oral (comprimate și suspensie):
● Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi
● Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIUI. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecțiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienții cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puțin 6 ani.II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:A. Criterii de includere:
–infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroză chistică.– vârsta peste 6 aniB. Criterii de excludere:
–refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul– incapacitatea pacientului de a inhala corect– prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicamentIII. TRATAMENT
Doze– Adulți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore.
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 111 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUMIntroducere
Isavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasă și orala, este aprobat în SUA și UE pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.
I. Indicația terapeutică
Pacienții adulți diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză în condiții particulare
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedită micologic și care îndeplinesc minim una din condițiile de mai jos:
–la adulți pentru tratamentul mucormicozei la pacienții la care amfotericina B este inadecvată, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie în sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– la adulți pentru tratamentul aspergilozei invazive, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B sau Voriconazol este contraindicat.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză care nu pot tolera opțiunile terapeutice actuale din cauza toxicității crescute, sau datorita interacțiunii cu alte medicamente pe care acești pacienți le iau.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la eșec terapeutic bine documentat.
Aspergiloza invaziva la:
–pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malignă
2.Criterii de excludere
Pacienți la care datele clinice, și biologice, microbiologice, imagistice și histopatologice nu susțin forma invazivă de aspergiloza
Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții următori:
–Manitol (E421)– Acid sulfuric
Pacienți cu sindrom de QT scurt congenital
Administrare concomitentă cu ketoconazol.
Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (> 200 mg la fiecare 12 ore).
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acțiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină și sunătoare sau cu inductori moderați ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină și etravirină.
III. TratamentEvaluarea preterapeutică
Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinările de mai jos la:
–pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malign– pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.
● Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendință la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze.
● CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu "semnul lunei" sau semnul Monad și la examinarea CT în dinamica, deplasarea micetomului, care "cade" în interiorul cavității la schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal în decubit anterior.
● Lavajul bronhoalveolar, puncția - biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.
● Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări și la examenul micologic se evidențiază aspergilus.
● Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și frotiuri Gram și Giemsa pozitive. Este confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitros.
● Test PCR pozitiv.
● Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv.
Doza de administrare
Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasă (PEV) sau oral, dozele putând fi utilizate alternativ.
Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire și diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orală 200 mg la 8 ore, în primele 48 de ore.
Doza de întreținere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic.
În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenție raportul beneficiu/risc
Datorită biodisponibilității orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orală la cea intravenoasă este adecvată în cazul în care aceasta are indicații clinice.
Mod de administrare la grupe speciale de pacienți– Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, experiența clinică la pacienții vârstnici este limitată.– Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.– Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal.– Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A și B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la acești pacienți nu este recomandată, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul potențial depășește riscurile.
IV. Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității:
Diminuarea până la dispariția leziunilor descrise mai sus.
Monitorizarea următoarelor tulburări:
–Tulburări hematologice și limfatice: Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie– Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate– Tulburări metabolice și de nutriție- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriție– Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie– Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolență; Convulsii; Sincopă; Amețeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice și vestibulare Vertij– Tulburări cardiovasculare - Fibrilație atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitații Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale - Dispnee; Insuficiență respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie;
–Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greață; Durere abdominală Dispepsie; Constipație; Distensie abdominală– Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită– Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei– Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat - Erupție cutanată tranzitorie; Prurit; Peteșii; Alopecie;
–Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv - Durere lombară– Tulburări renale și ale căilor urinare-Insuficiență renală.
V. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de către medicii oncologi, hematologi, infecționiști, ORL-iști, medicii specialiști din centrele acreditate pentru activitatea de transplant și nominalizate prin ordin al ministrului sănătății, medici din specialități clinice conform competentelor și poate fi continuat, pentru administrarea orală în ambulatoriu de medici din specialitățile clinice, conform competentelor sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata indicate în aceasta.
04.06.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM1. Indicație
Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienți adulți cu ciroză compensată - Child - Pugh A, tratați anterior cu agenți antivirali cu acțiune directă DAA și fără răspuns terapeutic
2.Criterii de includere
Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect și complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecționist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecție) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică)
Comentarii:
1.Pacienții cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiția ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigațiile imagistice efectuate la cel puțin 24 săptămâni să arate lipsa recurenței bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind inițierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice și evoluția nefavorabilă.
2.Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ, cu rata de recidivă redusă, necesită și consultul și acordul medicului curant (hematolog, oncolog).
3.Pacienții cu coinfecție B - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB, utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv, dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
4.Pentru coinfecția VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV.
5.Tratamentul și monitorizarea infecției VHC la pacienții posttransplant hepatic sau posttransplant de organe solide se vor efectua în centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/centrul de transplant care a luat în evidență pacientul (pentru pacienții care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/ infecționist din centru, deoarece sunt necesare asigurarea în permanență a imunosupresiei și ajustarea dozelor de imunosupresoare.
Eficacitatea și siguranța nu au fost evaluate la pacienții posttransplant hepatic. În consecință utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor și beneficiilor, iar medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
3.Evaluarea preterapeutică– Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. Dacă viremia este mai veche de 6 luni față de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.– Transaminazele serice (ALT, AST)– Hemograma– Albumina serică– Bilirubina totală– TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6– Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului– Creatinina serică și clearance la creatinină– Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast)– Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)– Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puțin unul din acești parametri este pozitiv, se efectuează viremia VHB.– Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienții cu transplant– Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punctul de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.– Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi rezumatul caracteristicilor produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
4.Criterii de excludere/Contraindicații– Pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral susținut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior și cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecție)– Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh > 6 puncte– Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă postprocedură– Afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ– Pacienți cu insuficiență renală cronică severă (e GFR < 30 ml/min/1,73 m^2) sau pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă
În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienților cu insuficiență renală în stadiul terminal și nu a fost studiat la pacienții cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la acești pacienți în absența altor opțiuni terapeutice“. Deci această contraindicație poate fi considerată o contraindicație relativă. Medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
–Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: toate interacțiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului și listarea graficului de interacțiuni posibile.
5.Tratament - posologie:
Combinații (SOFOSBUVIR 400 mg + VELPATASVIR 100 mg + VOXILAPREVIR 100 mg) - 1 cp/zi
Durata tratamentului:
–12 săptămâni
Monitorizarea tratamentului
–La terminarea tratamentului:
–transaminazele serice, hemograma, albumina, INR.
–La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:
–viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC
Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs și ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel), se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
6.Criterii de evaluare a rezultatului terapieia) Răspuns virusologic susținut (RVS-12):
–ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b)Eșec terapeutic:
–ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
7.Prescriptori
Medicii din specialitatea gastroenterologie și medici din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bacău, București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CASA OPSNAJ.
15.03.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.386 din 8 martie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 219 din 15 martie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM
Indicație: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecției cu virusul imunodeficienței umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg
I. Definiția afecțiunii
Infecția HIV/SIDA este o infecție cu virusul imunodeficienței umane, cronică, progresivă, care afectează și elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui tratament antiviral, evoluția este spre deces prin boli infecțioase cu germeni oportuniști. Evoluția bolii grefată de infecțiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.
II. Stadializarea afecțiunii
Conform definiției CDC revizuite în 2003, infecția HIV/SIDA recunoaște:
● stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% și nu sunt manifestări clinice;
● stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 și 499/ml sau procentual între 14 și 28%;
● stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.
Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecția cronică progresivă într-o infecție cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidități. În acest sens, în prezent se folosește o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral și să prevină apariția rezistenței - asociere și secvențiere conform ghidurilor naționale și internaționale. Dolutegravir aparține unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în țară. Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății, publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opțiunea de tratament preferată pentru toate categoriile de pacienți (1).
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
● pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg, infectați cu HIV-1, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;
● naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament;
● experimentați la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază și fără rezistență documentată la această clasă.
● experimentați la terapia ARV cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți 6 - 18 ani
Farmacocinetica dolutegravirum la pacienți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și 18 ani, expuși tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doză orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu dolutegravirum 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. În prezent, FDA și EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică, cu doze adaptate în funcție de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani și greutatea de peste 15 kg (1).
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populațională a dolutegravirum în care s-au folosit date obținute de la adulți infectați cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravirum.
Insuficiență renală
Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienții care fac dializă.
Insuficiență hepatică
Dolutegravirum este metabolizat și eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au arătat scăderea fertilității sau risc mutagen.
Sex
Analizele de farmacocinetică populațională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de fază IIb și de fază III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum.
Rasă
Analizele de farmacocinetică populațională nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mg
Doze
Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienți infectați cu HIV-1 este de (WHO, 2018):
● 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulți și adolescenți > 40 kg fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază
● La această categorie de pacienți, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei)
● 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienții cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrează
● 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 și 40 kg
● 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 și 30 kg
● 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 și 20 kg.
Modificarea dozelor
Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustați (Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează bustați nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r și Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacțiunilor conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale și nu numai.
Durata
Durata tratamentului ARV este pe toată viața, în condițiile în care se menține supresia virală ca urmare a eficienței schemei și a complianței pacientului. In condițiile apariției eșecului virusologic, conduita va fi dată de rezultatele testelor de rezistență și conform ghidurilor în vigoare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, având în vedere posibilitatea apariției sindromului de reconstrucție imună sau a reacțiilor de hipersensibilizare necunoscute.
Parametrii biochimici:
● creatinina serică și enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP
● de verificat după 2 săptămâni de la inițierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare.
Ambele situații nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va acționa conform practicii locale și RCP-ului produselor.
Parametrii imunologici și virusologici:
● HIV-RNA, CD4;
● la 6 luni de la inițierea schemei de tratament care conține și dolutegravirum.
Obținerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 - 12 luni de la inițierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului național.
Criterii de excludere din tratament:
● pacienții cu hipersensibilizare cunoscută la substanța de bază sau la excipienți;
● concomitența unei suferințe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale;
● pacienții cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.
VI. Reluare tratament (condiții):
Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă:
● nu a fost anterior oprit pentru alergie și/sau hipersensibilizare;
● testele de rezistență nu documentează mutații specifice care să crească FC (fold change).
VII. Prescriptori:
Medicii specialiști în boli infecțioase din centrele regionale HIV și din spitalele de boli infecțioase din țară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările și completările ulterioare.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală)I. Indicația terapeutică
Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) și al bolii induse de virusul citomegalic la adulți CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament– Adulți cu vârsta ≥ 18 ani CMV-seropozitivi [R+]– Pacienții care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice2. Criterii de excludere:
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii– pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare– Administrare concomitentă cu pimozidă.– Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot.– administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină.– pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severăIII. Tratament
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule stem hematopoietice.
Tratamentul trebuie început după TCSH.– Tratamentul poate să fie inițiat în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant.
În plus față de tratamentul inițial profilactic cu letermovir pentru 100 zile, profilaxia poate fi extinsă până la 200 zile după transplant pentru pacienții cu risc mare de reactivare a infecției CMV.
Mod de administrare:
–Tratamentul cu letermovir se administrează oral o dată pe zi, în doză de 480 mg. Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat.
Durata de administrare:
–Profilaxia prelungită cu letermovir până la 200 zile după transplant este benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu CMV.– Conform studiului recent P040^4, administrarea profilactică de letermovir poate fi făcută până la 200 zile.
Asociere cu alte medicamente:
–Risc de reacții adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacțiunilor cu alte medicamente– Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:
● posibile reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
● scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.
Asocierea cu Ciclosporina:
În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi.– Dacă administrarea ciclosporinei este inițiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi.– Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi.– Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienți– Insuficiență hepatică - Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală- letermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă.– Insuficiență renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.– Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea letermovir la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Interacțiuni medicamentoase
Letermovir trebuie utilizat cu prudență concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A și al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil și chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă și/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent.
În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir, precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.
Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine.
Excipienți
Letermovir conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (preemptive therapy (PET)).
VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internării pacientului și ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog sau medicul de familie aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidență, în baza scrisorii medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menționa obligatoriu doza de administrare și numărul de zile de tratament cu letermovir rămase din durata recomandată de administrare de 200 zile după transplant.
26.04.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) a fost modificat de Punctul 2 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
Imunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat (IgSC) (Gammanorm*, Cutaquig*) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*).
* Produse autorizate pe piață în România până în prezent
DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–sindroame de imunodeficiență primară:
● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale
● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)
● imunodeficiențe combinate
● deficite de subclasă IgG
● deficite anticorpice specifice
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
–Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (cu vârsta între 0 și 18 ani) cu sindroame de imunodeficiență primară cum sunt:
● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale
● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)
● imunodeficiențe combinate
● deficite de subclasă IgG cu infecții recurente
● deficite anticorpice specifice
SELECȚIA PACIENȚILOR
Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:
–au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă– au abord venos dificil– administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă– prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital– au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară– solicită această cale de administrare
Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
Eligibilitatea pacientului
Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).
Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:
–Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului– Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg– Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)– Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg– Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată– Să respecte regulile de asepsie– Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz– Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare)– Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită– Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor– Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament– Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul
Contraindicații ale administrării IgSC și FSCIg– Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază– Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)– Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice– Afectarea capacității de a înțelege– Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută
Încetarea administrării IgSC și FSCIg– la cererea pacientului / tutorelui legal– pacient necompliant– evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte– reacții severe la locul de administrare– reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienți– oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de IgSC și FSCIg
TRATAMENT:
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței.
Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât și pentru FSCIg se inițiază în spital după ce pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul / părintele și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.
Scheme de administrare
Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.
A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IglV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig.
Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă.
Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni și respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.
Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante.
a)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se va administra săptămânal.
b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conținând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).
Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care crește permeabilitatea țesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a țesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstițiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 0,5 zile. Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acționează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile și permeabilitatea țesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.
La fiecare infuzie, inițial se va administra subcutanat și în același loc hialuronidaza și apoi imunoglobulină.
Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalențele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1.
| Echivalentele între hialuronidază și imunoglobulină | ||
|---|---|---|
| Hialuronidaza umană recombinantă | Imunoglobulină normală umană 10% | |
| Volum (ml) | Proteină (grame) | Volum (ml) |
| 1,25 | 2,5 | 25 |
| 2,5 | 5 | 50 |
| 5 | 10 | 100 |
| 10 | 20 | 200 |
| 15 | 30 | 300 |
Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Inițierea administrării de Ig HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se optează și este prezentată în Tabelele 2 și 3.
Tabelul 2. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni
| Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC | Procentul din doza finală |
|---|---|
| Săptămâna 1 | 25% |
| Săptămâna 2 | 50% |
| Săptămâna 3 | Nu se administrează |
| Săptămâna 4 | 100% |
Tabelul 3. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni
| Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC | Procentul din doza Finală |
|---|---|
| Săptămâna 1 | 25% |
| Săptămâna 2 | 50% |
| Săptămâna 3 | Nu se administrează |
| Săptămâna 4 | 75% |
| Săptămâna 5 | Nu se administrează |
| Săptămâna 6 | Nu se administrează |
| Săptămâna 7 | 100% |
După perioada de inițiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 și respectiv 4 săptămâni în funcție de regimul ales.
B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:
a)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv– după atingerea stării de echilibru a concentrațiilor de IgG, se administrează doze de întreținere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)– ajustarea dozelor și a intervalului dintre administrări se face în funcție de nivelul concentrației minime plasmatice și de frecvența infecțiilor.
b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)
C. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată și optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:
a)Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig)
Se administrează aceeași doză săptămânală dar se inițiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creșterea progresivă a acesteia.
b)Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)
În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.
Mod de administrare
● Calea subcutanatăa) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare– doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcție de toleranța pacientului.– viteza inițială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site– viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcție de toleranța pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100 ml/ora pentru toate site-urile la un loc.– viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe.– când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri– dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților.
b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Inițial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe același cateter pe care se va administra și imunoglobulină, la nivelul fiecărui site.
Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.
Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de locuri (site-uri) de administrare și de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 și 7). Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.
Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare și greutate sub 40 kg
| Primele 2 infuzii | Următoarele infuzii | |
|---|---|---|
| Interval in minute | Viteza în ml/oră/site | Viteza în ml/oră/site |
| 10 | 5 | 10 |
| 10 | 10 | 20 |
| 10 | 20 | 40 |
| 10 | 40 | 80 |
| Restul infuziei | 80 | 160 |
Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare și greutate peste 40 kg
| Primele 2 infuzii | Următoarele infuzii | |
|---|---|---|
| Interval în minute | Viteza în ml/oră/site | Viteza în ml/oră/site |
| 10 | 10 | 10 |
| 10 | 30 | 30 |
| 10 | 60 | 120 |
| 10 | 120 | 240 |
| Restul infuziei | 240 | 300 |
Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate sub 40 kg
| Primele 2 infuzii | Următoarele infuzii | |
|---|---|---|
| Interval în minute | Viteza în ml/oră/site | Viteza în ml/oră/site |
| 10 | 10 | 20 |
| 10 | 20 | 40 |
| 10 | 40 | 80 |
| 10 | 80 | 160 |
| Restul infuziei | 160 | 320 |
Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate peste 40 kg
| Primele 2 infuzii | Următoarele infuzii | |
|---|---|---|
| Interval în minute | Viteza în ml/oră/site | Viteza în ml/oră/site |
| 10 | 20 | 20 |
| 10 | 60 | 60 |
| 10 | 120 | 240 |
| 10 | 240 | 480 |
| Restul infuziei | 300 | 600 |
● Calea intramusculară– Se utilizează în cazuri excepționale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată și numai pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);
–Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig– Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.
Monitorizarea în cursul administrării (IgSC și FSCIg)
Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:
–înainte de administrare– la încheierea administrării– se va observa pacientul cel puțin pentru 20 de minute după terminare.
Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.
Locul de administrare
Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)
Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC.
În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.
Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig)
Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de părțile laterale superioare și mediane ale abdomenului și zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)
Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)
Tabelul 8. Atenționări speciale
| Produs | Conținutul în sodiu | |
|---|---|---|
| Gammanorm | 60mg/24 ml | |
| CutaQuig | 33mg/48ml sau 13,8mg/20ml | |
| HyQvia | Hialuronidaza | 4,03 mg/ml |
| Imunoglobulina | 0 | |
Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată
| Reacție la locul de injectare (paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție) | - Evaluați alergia la leucoplast-utilizați leucoplast hipoalergenic - Evaluați diametrul acului-alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat - Evaluați lumgimea acului-dacă este orea scurt infuzia se realizează intradermic - Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular - Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site - Evitați injectarea Ig în stratul intradermic- verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere - Schimbați locul de infuzie - Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice |
| Scurgere la locul de injectare | - Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat - Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul - Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului - Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site - Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă |
| Disconfort extrem datorat acului | - Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal - Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic - Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice |
| Timp de infuzie prea lung | - Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei - Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri - Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată |
| Refluarea sângelui | - Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc |
CONTRAINDICAȚII:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Nu se administrează intravenos.– Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:
–Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului.– Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A.– Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni.
● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
–Interferența cu testele serologice.
● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs).
Copii și adolescenți
Nu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Siguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.
Fertilitatea
Experiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.
REACȚII ADVERSE:
Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.
Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent:
–în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,– când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau– când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.
În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător.
Prevenirea potențialelor complicații:
–injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală– monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării:
● pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare
● toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare.
Reacțiile de hipersensibilitate:
–Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, Fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție.– În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.– În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții.
Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.
Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.– La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție.– Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome.– Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 10.
Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu
| Reacție | Acțiune 1 | Acțiune 2 |
|---|---|---|
| Ușoară (frecvent cutanată) Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție | Aplică gheață la locul afectat | Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h |
| Moderată Cefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate | Oprește infuzia pentru 30 de minute | Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit. Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse. |
| Severă Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează | Oprește infuzia Sună la 112 pentru a primi ajutor urgent Întinde-te sau așează-te confortabil | Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede |
PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din unitățile sanitare care derulează PROGRAMUL NAȚIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de imunodeficiență primară.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 a fost modificat de Punctul 13. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUMI. INDICAȚII TERAPEUTICE:
Administrare orală:
● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
● Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne
Administrare în perfuzie i.v.:
● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
II. DOZE și MOD DE ADMINISTRARE:
Pentru administrare orală:
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priză unică.
Dacă este necesar doza se poate crește, ceea ce depășește 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
| Gradul de insuficiență renală | Clearance-ul creatininei ml/min | Doze |
|---|---|---|
| Ușoară | 50 – 80 ml/min | 1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor) |
| Moderată | 30 – 50 ml/min | 1200 mg/zi |
| Severă | < 30 ml/min | 800 mg/zi |
Pentru administrare în perfuzie i.v.:
● 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puțin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).
● la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
| Gradul de insuficiență renală | Clearance-ul creatininei (ml/min) | Micșorarea dozei, cu (%) |
|---|---|---|
| Ușoară | 50 – 80 | 25 |
| Moderată | 12 – 50 | 25 - 50 |
| Severă | < 12 | 50 |
III. CONTRAINDICAȚII:
● Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonați
● Hipocalcemia
● Pacienți tratați cu bifosfonați la care s-a raportat osteonecroza
IV. PRESCRIPTORI: inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUM
Indicațiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă:
● forma secundar progresivă a SM
● în cazul eșecului tratamentului imunomodulator
MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat și înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (și de către alte autorități naționale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluției SM
Efectele dovedite ale produsului:
● scade frecvența puseelor și/sau invaliditatea clinică
● ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă și SM progresiv-recurentă, dar cu riscul reacțiilor adverse importante– hematologice– cardiotoxicitate severă
(În general însă, dacă indicația terapeutică și evaluarea clinică și biologică sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)
Doza:
● 12 mg/mp suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni
● o doză maximă cumulativă de 140 mg/mp suprafață corporală
● în total 8 - 12 doze în 2 - 3 ani
(sub monitorizarea atentă a funcției cardiace, HLG și funcției hepatice)
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluției SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant își asumă responsabilitatea indicației și a supravegherii siguranței și eficacității tratamentului.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 119 cod (L002C) a fost abrogat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 120 cod (L003C) a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (L004C): DCI BEVACIZUMABUMA. Cancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologiea) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia;
b)Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia.V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întrerupere a tratamentuluia) definitivă– prima progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia a doua– a doua progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia întâi– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente (grad 3/4)– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră– evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE
b)temporară– intervenție chirurgicală majorăVII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 122 cod (L005C) a fost abrogat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 123 cod (L006C) a fost abrogat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUMA. PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDEI. Indicații
● Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv.
● Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc mare de recidivă în urma rezecției GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv.
● Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice
● Tratament de rechallenge la pacienții cu GIST-uri maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretratați cu imatinib și sunitinib
II. Criterii de includere
● Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive– Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)– Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib și sunitinib– Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici:
() dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut > 5/50HPF
() dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic
() localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor < 2cm și cu index mitotic < 5/50HPF
() marginile chirurgicale microscopic pozitive
() ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției
● Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice
● Vârsta > 18 ani
● Indice de performanță ECOG 0-2
● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
III. Criterii de excludere:
● sarcină/alăptare
● hipersensibilitate cunoscută la medicament
● GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă
IV. Posologie:
● GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.
● DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).
V. Criterii de întrerupere
● Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia
● Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi
● Necomplianța pacientului
● Decizia pacientului
● Decizia medicului prescriptor
● Deces
VI. Monitorizarea răspunsului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii (criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luniVII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B. PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE
Indicații:
1.Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1 +2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1 +3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)
4.Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Ra
Criterii de includere: A. La pacienții adulți:
1.LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon3. LMC Ph1+ - faza blastică4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
5.LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)
6.SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)
7.Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RaB. La pacienții copii și adolescenți:
1.LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1+ - faza accelerată3. LMC Ph1+ - faza blastică4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
Modalități de prescriere:
–Pentru pacienții nou diagnosticați tratamentul se inițiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicație, medicul prezentând pacientului cea mai bună opțiune atât din punct de vedere medical, cât și financiar;
–În cazul inițierii tratamentului cu medicamente generice la pacienții nou diagnosticați se recomandă continuarea terapiei cu același tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul inițial;
Tratament:A. Doze:
1.Pacienți adulți:
–LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– LMC faza accelerată și criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 800 mg/zi– Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi– Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi– sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
* modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant
2.copii și adolescenți:
–LMC faza cronică și faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp și poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 800 mg);
–LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 600 mg);B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC. Ajustări sau modificări ale dozei:
● Toxicitate hematologică (mielosupresie):
–în cazul apariției neutropeniei și trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.
● Toxicitate nehematologică:
–reacție adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.– Toxicitate hepatică:
() când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN și concentrațiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. o tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.– în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (ușoară, moderată sau severă) sau cu insuficiență renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcție de toleranță; monitorizare hepatică și renală– înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecția cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB– monitorizarea atentă a pacienților cu afecțiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) și al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1- FCDP-Ra
Întreruperea tratamentului:
–reacții adverse inacceptabile– intoleranța la tratament– eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul Multiplu (MM)II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant.– indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.– indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea tratamentului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară):
–Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.– Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.– Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior)– pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice:
● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
● Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.
–pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție)
● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament,
● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
● Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group).
Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte):
–nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),– serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,– leziunile osoase prin imagistică,– determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),– plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară– cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie.
| Subcategorie de răspuns | Criterii de răspuns |
|---|---|
| CR molecular | CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 |
| CR imunofenotipic | CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) |
| CR strict (sCR) | CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistohmie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori |
| CR | Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO |
| VGPR | Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin eletroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus Proteina M urinară < 100 mg/24 ore |
| PR | Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. |
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:
–Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și– în cazul insuficienței hepatice severe.
VI. REACȚII ADVERSE– Infecții și infestări:
● foarte frecvente: herpes zoster,
● frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
–Tulburări hematologice și limfatice:
● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
● frecvente: leucopenie, limfopenie.
–Tulburări ale sistemului nervos:
● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,
● frecvente: amețeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.
–Tulburări qastro-intestinale:
● foarte frecvente: vărsături, diaree, greață, constipație,
● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulență, distensie abdominală, sughiț, ulcerații bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
–Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
● foarte frecvente: erupții cutanate,
● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupții cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudorație, piele uscată, eczemă.
VII. CO-MORBIDITĂȚI– Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală– Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat.VIII. PRESCRIPTORI:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar)I. Indicații:
1.Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV3. Leucemia limfatică cronică CD20+4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) etc.]II. Criterii de includere:
1.Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.b. tratament de linia a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapieb. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapiec. care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie3. Leucemia limfatică cronică CD20+a. netratata anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapieb. pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL etc.)a. tratament de linia 1, a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducțieb. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inducțieCriterii de excludere:
1.Infecții severe, active2. Hepatita cronică VHB + active3. Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele de șoarece sau la excipienții din compoziția produsului.
4.Pacienți sever imunocompromiși.Metode de diagnostic:
–hemoleucograma+ formula leucocitară– examen medular– imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux– examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităților, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferențial excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii.
* De reținut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.
–probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică– examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).– testele citogenetice și de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.– testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatită activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate și să primească acordul specialistului hepatolog.III. Tratament:A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile saub. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecarui ciclu - total 8 cicluriB. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâniC. LLC:a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de– 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
sau
b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)c. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doza de 500 mg/mp administrare intravenoasă rituximabul se oprește după ciclul 6.
Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o dată/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
D. Tratament de mentinere:a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)Monitorizarea tratamentului:
–Monitorizare hematologică– Pacienții trebuiesc monitorizați la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariția unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecțiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.– Monitorizare atentă cardiologică la pacienții cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică– Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+IV. Întreruperea tratamentului:a. progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinicb. toxicitate inacceptabilăc. reactivare hepatita Bd. apariția leucoencefalopatiei multifocale progresivee. infecții severe, active.V. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUMI. Indicația terapeutică: Trombocitemia esențialăII. Criterii de includere în tratament
Diagnostic pozitiv de trombocitemie esențială.
Decizie individualizată în funcție de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică și anamneză, viteză de creștere a numărului de trombocite după diagnostic, afecțiuni concomitente și factori de risc pentru accidente tromboembolice.
Criterii de risc pentru tromboză și embolism:a. Vârsta peste 60 de anib. Antecedente trombohemoragicec. Numărul plachetelor (peste 1000 X 10^9/L)d. Factorii adiționali de risc: trombofilia moștenită (deficiențe de proteine C și S, mutația Leiden a FV, deficiență antitrombină etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII și FVIII, ca și nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alți factori de risc recunoscuți includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecții sistemice, afecțiuni maligne adiționale, intervenții chirurgicale majore.
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienții medicamentului– insuficiență hepatică moderată sau severă– insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).– afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)
În caz de rezistență terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament.
În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână și doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărțită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.
Doza totală zilnică nu trebuie să depășească 5 mg.
Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienții cu risc crescut cu indicație pentru agenți tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adițional. La pacienții cu risc scăzut fără factori adiționali trombofilici (indicația pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10/L pare satisfăcător.
Tratamentul de menținere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menține toată viața.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico- paraclinici și periodicitate)– Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.– Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%).– După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.– Precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QT.– Monitorizare hepato-renală.– Se recomandă precauție în utilizarea la copii și adolescenți.VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide– Intoleranța/hipersensibilitate la administrarea ANG– Reacții adverse– Eșec terapeuticVIII. Prescriptori: medici hematologi și oncologi, după cazProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2BA. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie cu celule păroaseI. CRITERII DE INCLUDERE:
–Tratamentul pacienților cu leucemie cu celule păroase.II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienții care au fost, cât și pentru cei care nu au fost supuși splenectomiei.– La majoritatea pacienților cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.– Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină) poate necesita șase luni sau mai mult.– Dacă boala nu prezintă o evoluție rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menținută această schemă de tratament.III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse:
() întrerupere tratament în caz de:
–afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
–reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
–evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
–dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:
–Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:
–Medicii Hematologi, OncologiB. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie mieloidă cronicăI. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienților adulți cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl pozitivă.II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.– S-a demonstrat că unii pacienți obțin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).– Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menține remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 - 5 milioane UI/mp și zi).III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse:
() Întrerupere tratament în caz de:
–afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
–reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
–evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
–dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:
–Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
Non-responder:
● Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puțin o remisie hematologică parțială sau o citoreducție relevantă din punct de vedere clinic.
V. PRESCRIPTORI:
–Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)C. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Limfom folicularI. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducție, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.– Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puțin una dintre următoarele caracteristici:
● masă tumorală mare (> 7 cm),
● apariția unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),
● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38°C, timp de peste opt zile sau transpirații nocturne),
● splenomegalie depășind zona ombilicului,
● obstrucție majoră a organelor sau sindrom de compresie,
● afectare orbitală sau epidurală,
● efuziune seroasă sau leucemie.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.– Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse:
() Întrerupere tratament în caz de:
–afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
–reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
–evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
–dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:
–Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:
–Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)D. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Mielom multipluI. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Ca terapie de întreținere, la pacienții la care s-a obținut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei inițiale de inducție, reinducție și/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice.II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Mielom multiplu: Terapie de întreținere: La pacienții care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia inițială de inducție, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse:
() întrerupere tratament în caz de:
–afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
–reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
–evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
–dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:
–Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI– Medicii Hematologi, OncologiE. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primara (PMF))I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:
–Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS– Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționaleII. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.– Intoleranță/rezistență la hidroxiuree sau alte droguri– Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungatIII. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creșterii la 15 MU X3/săptămânăIV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse:
() Întrerupere tratament în caz de:
–afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativa de suicid,– reacții de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
() În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
() Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
() O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
() Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.
● Co-morbidități:
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, OncologiF. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Melanom MalignI. STADIALIZAREA AFECȚIUNII– Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom MalignII. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienții care după intervenția chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurență sistemică, de exemplu pacienții cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele < 500/mmc– ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale– Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe– Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze– Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC)– Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată– Hepatită cronică la pacienți care sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.– Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente– Transplant cu tratament imunosupresor– Afecțiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convențional– Existența sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicide– AlăptareaIV. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI:
–Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele < 250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)– ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)– Intoleranța persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b– Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia),– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare)– Prelungirea markerilor de coagulare la pacienții cu hepatită cronică– Afecțiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente– Depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid– AlăptareaV. TRATAMENT– Terapie de inducție: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane Ui/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;
–Tratament de întreținere, 10 milioane Ui/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.– Alternativa de tratament - regimul cu doze medii/mici (pentru pacienții cu toleranță dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane Ui/mp, 3 zile pe săptămână.VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Testele hematologice standard și analizele de biochimie a sângelui (numărul total și diferențiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliți, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică și creatinină serică) trebuie efectuate la toți pacienții înainte și apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducție a terapiei și lunar în timpul fazei de întreținere a terapiei
Electrocardiograma trebuie efectuată înainte și în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienții cu tulburări cardiace preexistente și/sau care sunt în stadii avansate de cancer
Înainte de inițierea tratamentului, la toți pacienții trebuie efectuat un examen oftalmologie
Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
VII. RELUAREA TRATAMENT– După remiterea reacției adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.IX. PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.G. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Tumoră carcinoidăI. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Tumoră carcinoidă
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice și cu sindrom carcinoidIII. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienții cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul și după intervenția chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
● Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare
() Non-responder NA
() Non-compliant NA Reluare tratament (condiții) - NA
VI. PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicalăProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 129, cod (L01AA09): DCI BENDAMUSTINUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Leucemie limfatică cronică (LLC)II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– Tratamentul de primă linie la pacienții cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină.III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)– Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl)– Intervenții chirurgicale majore cu mai puțin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului– Infecții, în special cele care implică leucopenie– Vaccinare împotriva febrei galbeneIV. TRATAMENT
Tratamentul cu bendamustin trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Administrare în monoterapie - 100 mg/mp suprafață corporală în zilele 1 și 2, la intervale de 4 săptămâni
Mod de administrare– perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute– reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)Ajustarea dozelor
● Toxicitate hematologică– Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl; tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la > 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/μl.– Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite și trombocite este atinsă după 14 - 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni.– În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei.
● Toxicitate non-hematologică– Reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent.– În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.– În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.– insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl); la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.– insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un clearance al creatininei > 10 ml/minut– Pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.– În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 și 2 a ciclului respectiv de tratament.
V. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE:
● Mielosupresie.– În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei și neutrofilelor, cel puțin săptămânal.– Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite > 4000/μl și/sau trombocite > 100000/μl
● Infecții.– Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai predispuși la infecții, unele grave și chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV)]– Pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a tratamentului pentru semne și simptome respiratorii și sfătuiți să raporteze cu promptitudine apariția semnelor de infecție (febră sau simptome respiratorii, etc.).
● Reactivarea hepatitei B.– Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal.– Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului;
–Pacienții cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului trebuie consultați de specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B.– Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea acestuia.
● Reacții cutanate.– Pot apărea erupții cutanate tranzitorii, reacții toxice cutanate și exantem bulos [sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale.– Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice.– Reacțiile cutanate pot fi progresive și pot crește ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat.– Dacă reacțiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt.– În cazul reacțiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
● Pacienți cu tulburări cardiace.– În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentrația potasiului seric; când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu și trebuie efectuată ECG.
● Sindromul de liză tumorală (SLT).– Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină și, fără intervenție terapeutică, poate duce la insuficiență renală acută și deces.– Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în special a concentrațiilor de potasiu și acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza).– Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.
● Anafilaxie.– În general, simptomele sunt ușoare (febră, frisoane, prurit și erupții cutanate tranzitorii); rareori pot apărea reacții anafilactice și anafilactoide severe.– Pacienții trebuie întrebați despre simptome sugestive ale reacțiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament.– La pacienții care au prezentat anterior reacții adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacțiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi.– Pacienții care au prezentat reacții de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retratați.
● Contracepție.– Clorhidratul de bendamustină este teratogen și mutagen.– Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.– Pacienții de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul și până la 6 luni după tratament. Aceștia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potențialului de apariție a infertilității ireversibile.
● Interacțiuni medicamentoase– Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potența efectul asupra măduvei osoase al bendamustinei și/sau al medicamentelor administrate concomitent.– Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanță al pacientului sau care diminuează funcția medulară.– Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.– Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, și crește riscul de infecție, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.– Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potențial de interacțiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir și cimetidină.
● Sarcina.– Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar; în această situație sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut și trebuie monitorizate cu atenție.– Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
● Fertilitatea.– Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât și în timpul tratamentului cu bendamustină.– Bărbații care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilității apariției infertilității ireversibile, înainte de inițierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei.
● Alăptarea.– Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
VI. REACȚII ADVERSE
Cele mai frecvente reacții adverse la clorhidratul de bendamustină sunt:
–reacții adverse hematologice (leucopenie, trombopenie),– reacții de toxicitate dermatologică (reacții alergice),– simptome constituționale (febră),– simptome gastro-intestinale (greață, vărsături).
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUIÎnaintea începerii tratamentului:
–examen clinic– hemoleucograma cu formula leucocitară– probe hepatice (transaminaze, bilirubină)– antigene hepatice– probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)– potasiu seric– ex. imagistice– ECGPe parcursul tratamentului:
● examen clinic:
● semne și simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:
–febră– sindrom hemoragic– semne și simptome respiratorii– erupții cutanate,– grețuri, vărsături– icter, etc
● hemoleucograma cu formula leucocitară
● probe hepatice (transaminaze, bilirubină)
● antigene hepatice - periodic la indicația medicului
● probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)
● potasiu seric
● ex. imagistice - la indicația medicului
● ECG - la indicația medicului
VIII. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficiența tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL):
–criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei - și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală (după caz).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–leucemia limfoblastică acută (LLA)II. INDICAȚIE– Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)– la copii și adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial– care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament,– după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și– pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Copii și adolescenți:
–Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.– Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 75 x 10^9/l) și revenirea la normal a funcției organelor.– Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienții care prezintă toxicitate semnificativă
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Următorii parametri trebuie să fie monitorizați îndeaproape la pacienții care urmează tratament cu clofarabină:
–Hemoleucograma completă și numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienții care dezvoltă episoade de citopenie.– Funcția renală și hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ și după tratament.
● Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creștere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.
–Statusul funcției respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor și greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum și imediat după încheierea ei.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE:
–la pacienții la care nu apare o ameliorare hematologică și/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile și riscurile potențiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curantIV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienți– Pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.– Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul și după tratamentul cu clofarabină– La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viața în pericol)V. PRESCRIPTORI: medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T)– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),– care nu au răspuns sau au suferit o recădere– în urma tratamentului cu cel puțin două linii de chimioterapie.III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze– Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice.– Doza recomandată de nelarabină pentru adulți este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 și 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Doza recomandată de nelarabină pentru copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani.
Mod de administrare:
–Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă și administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienții adulți și cu durata de o oră la copii și adolescenți.
Ajustarea dozelor:
–Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicități, inclusiv toxicitatea hematologică.– Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit față de pacienții mai tineri.– Nelarabina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică.
Perioada de tratament– Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)– Se recomandă ca pacienții care primesc tratament cu nelarabină să fie observați atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.– Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.– Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienții cu insuficiență renală trebuie atent monitorizați pentru apariția reacțiilor toxice.– Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienților cu risc de sindrom de liză tumorală.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Eficiența terapiei se evaluează până la:
–apariția unui răspuns complet (numărul de blaști la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau– până la apariția unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt:
–la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUMA. Forma farmaceutica cu administrare subcutanaI. Indicație:
–leucemie acută mieloidă (LAM)– leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)– sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mareII. Criterii de includere:
1.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20 - 30% blaști și linii multiple de displazie, conform clasificării OMS.
2.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu > 30% blaști medulari conform clasificării OMS.
3.Tratamentul pacienților adulți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10 - 29% blaști medulari, fără boală mieloproliferativă și neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
4.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare, conform sistemului internațional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)III. Criterii de excludere de la tratament:
–sarcină, alăptare,– tumori maligne hepatice,– hipersensibilitate la produs.IV. Tratament:
1.Dozare și mod de administrare:
Azacitidina a fost demonstrat că obține răspunsuri terapeutice hematologice, prelungește timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) și crește calitatea vieții.
Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație împotriva grețurilor și a vărsăturilor.
2.Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eșecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.
3.Monitorizarea tratamentului:a. Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate:
–hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri.– evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului este necesară la pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară.– funcția hepatică– funcția renală– semnele și simptomele de hemoragie (gastrointestinală și intracraniană) trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.b. Investigații pe parcursul tratamentului– hematologie - sânge periferic– hemograma la 2 - 3 zile (sau la indicație)– tablou sanguin - la sfârșitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicație– hematologie - măduvă osoasă– aspirat medular - la sfârșitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaști) pentru evaluarea răspunsului– biochimie– uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– procalcitonină în caz de febră cu culturi negative– hemostază - la indicație– imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicație– bacteriologie– hemoculturi - ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic– exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc. la indicație– cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului– test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergilozăc. La sfârșitul tratamentului de inducție– hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare– citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice și medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - în caz că există un marker inițial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale.d. La sfârșitul tratamentului– hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă– citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - dacă există un marker inițial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare și pe parcursul tratamentului (la 3 luni)
4.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.
În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.
Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaști sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absența imunofenotipului de celulă stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/și moleculare, unde este cazul).
V. Criterii de întrerupere a tratamentului
S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidina. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.
La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.
VI. Prescriptori
Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).
B. Forma farmaceutica cu administrare oralăI. Indicația terapeutică
Indicat ca tratament de întreținere la pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.
III. Criterii de exludere. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina
Alăptarea
IV. Tratament
Tratamentul cu Azacitidina trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.
1.Doze
Doza recomandată este de 300 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi pe o perioada de 14 zile de tratament urmată de o perioadă fără tratament de 14 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Prelungirea schemei de dozare de la 14 la 21 zile de cicluri repetate de 28 zile trebuie luată în considerare în cazul recidivei LMA unde procentul de blaști atinge 5% până la 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă.
Modificarea dozelor se recomandă în caz de reacții adverse:
● Pentru Neutropenie de gradul 4, Neutropenie febrila de gradul 3, Trombocitopenie de gradul 4 sau trombocitopenie de gradul 3 cu hemoragie,– La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– La apariția în cadrul a 2 cicluri consecutive se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.
● Pentru reacțiile adverse Gradul 3 și peste cu greață, vărsături sau diaree, sau alte evenimente nonhematologice de Gradul 3 sau mai mare:
–La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– În cazul reapariției toxicității se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.
Doze omise sau întârziate
Dacă se omite o doză de Azacitidina sau aceasta nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie luată cât mai curând posibil în aceeași zi. Următoarea doză programată trebuie luată apoi la ora obișnuită în ziua următoare. Nu trebuie luate două doze în aceeași zi.
Dacă apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi.
Se revine apoi la ora obișnuită de administrare a dozei în ziua următoare.
2.Mod de administrare
Azacitidina comprimate se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, înghițite întregi, aproximativ aceeași oră în fiecare zi.
În timpul primelor 2 cicluri de tratament pacienților trebuie să li se administreze un tratament antiemetic cu 30 minute înaintea fiecărei doze. Tratamentul profilactic antiemetic poate fi omis după 2 cicluri, dacă nu au apărut greața sau vărsăturile.
Tratamentul trebuie continuat până când procentul de blaști atinge cel mult 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă sau până la apariția toxicității inacceptabile.
3.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Azacitidina pentru administrare orală nu trebuie utilizata în mod interschimbabil cu azacitidina injectabilă din cauza diferențelor de expunere, dozare și a schemei de tratament.
Azacitidina poate fi administrata pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă fără ajustarea dozei inițiale.
Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală (BT) < limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferază (AST) > LSVN sau BT 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare a AST). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 până la 3 x LVSN) și severă (BT > 3 x LSVN) trebuie monitorizați mai frecvent pentru observarea reacțiilor adverse, fiind necesare ajustări corespunzătoare ale dozei.
Se recomandă precauție și monitorizare în cazul administrării concomitente cu alte medicamente antineoplazice, deoarece nu se pot exclude efecte farmacodinamice antagoniste, aditive sau sinergice.
Comprimatele conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament. Bărbații trebuie sfătuiți să evite conceperea unui copil în timpul tratamentului și că trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament.
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost în ordinea frecventei: greața, vărsăturile, diareea, neutropenia, fatigabilitatea/astenia, constipația, trombocitopenia, durerile abdominale, infecțiile tractului respirator, artralgiea, scăderea apetitului alimentar, neutropenia febrilă, durerile lombare, leucopenia, durerea la nivelul extremităților și pneumoniea.
Reacțiile adverse grave cele mai frecvente au fost neutropenia febrilă (6,8%) și pneumonia (5,1%).
Reacțiile adverse cele mai frecvente care au necesitat încetarea definitivă a tratamentului au fost greața (2,1%), diareea (1,7%) și vărsăturile (1,3%).
Reacțiile adverse care au necesitat întreruperea administrării dozei au inclus neutropenie (19,9%), trombocitopenie (8,5%), greață (5,5%), diaree (4,2%), vărsături (3,8%), pneumonie (3,4%)1, leucopenie (2,5%), neutropenie febrilă (2,1%) și dureri abdominale (2,1%)4.
Reacțiile adverse care au necesitat reducerea dozei au inclus neutropenie (5,5%), diaree (3,4%), trombocitopenie (1,7%) și greață (1,7%).
4.Monitorizarea tratamentului
Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului.
Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete o dată la două săptămâni în primele 2 cicluri (56 zile), o dată la două săptămâni în următoarele 2 cicluri după ajustarea dozei și ulterior în fiecare lună, înaintea începerii următoarelor cicluri de tratament.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu Azacitinina forma orală trebuie întrerupt dacă procentul de blaști depășește 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă, sau dacă medicul consideră că este necesar. Întreruperea, reducerea sau încetarea tratamentului poate fi necesară pentru abordarea terapeutică a toxicității hematologice, gastro-intestinale.
VI. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUMI. INDICAȚII: leucemie acută mieloidăII. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
–Pacienți adulți, nou diagnosticați cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) - care nu sunt candidați pentru chimioterapia standard de inducție.III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienți.– insuficiență cardiacă congestivă severă– boală cardiacă instabilă clinicIV. TRATAMENT - Doze și mod de administrare:
–Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.– Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafață corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament).– Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depășească 100 mg/mp.– În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.– Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic al pacientului și de toxicitatea observată.– Se recomandă ca pacienții să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obținerea unei remisiuni complete sau parțiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri.– Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absența progresiei evidente.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Hemoleucograma completă înainte de fiecare ciclu de tratament– Mielosupresia și reacțiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia și neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum și reluarea acestuia după stabilizarea reacțiilor adverse– Monitorizarea funcției hepatice și renaleCRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE– Răspunsul la terapia de inducție este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.– În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.– Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaști < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creștere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament și trebuie avute în vedere opțiuni terapeutice alternative la decitabinaV. PRESCRIPTORI: medici din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)I. INDICAȚIE:A. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
B. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică tratate anterior
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/metastatică.
Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cât și tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2.
II. CRITERII DE INCLUDERE:
1.Pentru indicația prevăzută la pct. A
● Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR)
● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicație pentru unele dintre acestea:
–chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine;
*)Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanță, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 12 luni de finalizarea acestuia.
–terapie țintită molecular: inhibitori EGFR și terapie antiangiogenică.
● Vârsta > 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
2.Pentru indicația prevăzută la pct. B
● Diagnostic de neoplasm gastric în stadiu metastatic (mGC)
● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente(*) incluzând chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, săruri de platină, taxani sau irinotecan și terapia țintită asupra (HER2) dacă pacientul este HER2 pozitiv și/sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 dacă terapiile sunt disponibile și pacienții eligibili (dacă nu există contraindicații pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus).
(*) Pot fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvantă, (chimioterapie sau chimioradioterapie) dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 6 luni de finalizarea acestuia.
● Vârsta > 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1
● Progresie după cel puțin 2 linii de tratament standard anterioare sau pacienții care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare
● Pacienți care au înregistrat progresie într-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare
II. CRITERII DE EXCLUDERE:
● Insuficiența renală severă
● Insuficiența hepatică moderată sau severă
● Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
III. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Doze
Doza recomandată de DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulți, atât pentru indicația prevăzută la pct. A cât și pentru indicația prevăzută la pct. B este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 și în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depășească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi).
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.
Tabelul 1 - Calculul dozei în funcție de suprafața corporală (SC)
| Doza de inițiere | SC (mp) | Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) | Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) | Doza zilnică totală (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 35 mg/mp | 1,07 - 1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 |
| 1,23 - 1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,38 - 1,52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,53 - 1,68 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,69 - 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 1,84 - 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| 1,99 - 2,14 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2,15 - 2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
| ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Mod de administrare
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară.
Ajustări ale dozelor recomandate
Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creșterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 și 4.
Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
| Parametru | Criterii de întrerupere | Criterii de reluare*a) |
|---|---|---|
| Neutrofile | < 0,5 x 10^9/l | ≥ 1,5 x 10^9/l |
| Trombocite | < 50 x 10^9/l | ≥ 75 x 10^9/l |
*a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.
Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice
| Reacție adversă | Recomandări privind ajustarea dozei |
| • Neutropenie febrilă • CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4 (< 0,5 x 10^9/l) sau trombocitopenie (< 25 x 10^9/l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână întârziere în începerea următorului ciclu de tratament • CTCAE*) Reacții adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice | • Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referință. • La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/mp/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4). • Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/mp/doză, administrată de două ori pe zi. • Nu creșteți doza după ce aceasta a fost redusă. |
*)Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse.
Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcție de suprafața corporală (SC)
| Doza redusă | SC (mp) | Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) | Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) | Doza zilnică totală (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp la 30 mg/mp | |||||
| 30 mg/mp | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| 1,09 - 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,25 - 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,40 - 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,55 - 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,70 - 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,95 - 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 2,10 - 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp la 25 mg/mp | |||||
| 25 mg/mp | < 1,10 | 25*a) | 2*a) | 1*a) | 50*a) |
| 1,10 - 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,30 - 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,50 - 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,70 - 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,90 - 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 2,10 - 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/mp la 20 mg/mp | |||||
| 20 mg/mp | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 - 1,34 | 25*a) | 2*a) | 1*a) | 50*a) | |
| 1,35 - 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 - 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 - 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 - 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
*a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Insuficiență renală ușoară (CrCl între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (CrCl între 30 și 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30 - 59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60 - 89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice.
Insuficiență renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Insuficiență hepatică ușoară
Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Insuficiență hepatică moderată sau severă
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor Național Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.
Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului
Toxicitate gastro-intestinală
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree.
Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.
Femei aflate la vârsta fertilă
Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului și până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )și până la 6 luni după tratament. Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilității feminine sau masculine.
Intoleranța la lactoză. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de Lapp-lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Statusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității.
Tratamentul nu trebuie început dacă:
–numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 x 10^9/l,– valoarea trombocitelor este < 75 x 10^9/,– pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.
În urma tratamentului cu DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecții grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).
V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 135, cod (L01CD04): DCI CABAZITAXELUMI. Indicație
CABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior după o schemă de tratament conținând docetaxel.
II. Criterii de includere1. Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic2. Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic)
3.Rezistență la "castrare" sau hormonorezistență4. Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel5. ECOG 0-26. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant, specialist în Oncologie MedicalăIII. Criterii de excludere1. Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienți.
2.Număr de neutrofile mai mic de 1500/mmc.
3.Insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).
4.Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbeneIV. Mod administrare
Utilizarea CABAZITAXELUM trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială și bronhospasmul.
Premedicație
Premedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puțin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate:
–antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),– corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și– antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)
Profilaxia cu antiemetice este recomandată și se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.
Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală.
Doze
Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/mp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.
Ajustarea dozelor - conform informațiilor din RCP.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic.
Riscul de neutropenie:
Neutropenia este cea mai frecventă reacție adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât și la 6 - 8 zile după administrarea acestuia.
Pacienților tratați cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociației Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) și/sau ghidurilor instituționale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicațiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanță slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutrițional deficitar sau alte comorbidități grave) care îi predispun la un risc crescut de complicații ale neutropeniei prelungite.
V. Grupe speciale de paciențiPacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudență și sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranței, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/mp. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 și ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/mp.
Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN).
Pacienți cu insuficiență renală
Cabazitaxelul este excretat în proporție foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, care nu necesită ședințe de hemodializă. Pacienții care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min și 1,73 mp) trebuie tratați cu precauție și monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului.
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienți vârstnici.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%.
Copii și adolescenți
Cabazitaxel nu prezintă indicație relevantă la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea cabazitaxel la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite
VI. Monitorizare– Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanță (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 și 6 luni, în funcție de decizia medicului curant– Biologic: valori hematologice și biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie).– PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 și 3 luni, în funcție de decizia medicului curantVII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 136, cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUMI. Indicații:
a)Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuturi moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;
b)În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.II. Criterii de includere:
a)Liposarcoame și leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eșecul tratamentului cu antracicline și ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platinăb) Vârstă > 18 anic) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant)III. Criterii de excludere:
a)Alte tipuri de sarcoame de părți moi (cu excepția celor precizate mai sus)
b)Carcinom ovarian tratat anterior cu antraciclinec) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienți.
d)Infecții concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
e)Alăptaref) Asocierea cu vaccinul febrei galbeneIV. Posologiea) Sarcoame de țesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămânib) Cancer ovarian: 1,1 mg/m suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m), la 3 săptămâni.
Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).
V. Monitorizare– parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului.– se va monitoriza imagistic evoluția bolii (la 3 - 6 luni).VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului:
a)Neutropenie febrilă mai mult de 5 zileb) Trombocitopenie sub 25.000/mmcc) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVNd) Creșterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21e) Orice reacții adverse de gradul 3 sau 4 (greață, vărsături, astenie, etc.)Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
| Sarcoame de țesuturi moi | Cancer ovarian | ||
|---|---|---|---|
| Trabectedin | Trabectedin | DLP | |
| Doza inițială | 1,5 mg/mp | 1,1 mg/mp | 30 mg/mp |
| Prima reducere | 1,2 mg/mp | 0,9 mg/mp | 25 mg/mp |
| A doua reducere | 1 mg/mp | 0,75 mg/mp | 20 mg/mp |
Reescaladarea dozei nu este permisă.
Atenționări:
–Insuficiența hepatică– Insuficiența renală– Neutropenia și trombocitopenia– Greață și vărsături– Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)– Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice– Reacții la locul de injectare– Reacții alergice– Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS)– Alte reacții
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului:
1.Progresia bolii2. Deces3. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile4. Decizia medicului.
5.Decizia pacientului.
VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști de oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)I. INTRODUCEREI.
1.Definiție/Nomenclatură
Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriole, capilare și venule și asociate cu prezența de anticorpi circulanți antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienți, în conformitate cu 2012 Revised Internațional Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități clinico-patologice:
–granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;
–poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența inflamației granulomatoase;
–granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;
–vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal).
Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c- ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul.
Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificați.
Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA.
I.2. Epidemiologie
Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.
În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 și 0,5 - 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% și 60 - 97%.
II. DIAGNOSTIC/EVALUAREII.
1.Diagnostic
Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.
Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.
II.
2.Evaluare– Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate.– Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă.– Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.– Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).III. TRATAMENTIII.
1.Principii terapeutice
Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului.
Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament.
Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.
Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:
–terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ținta terapiei de inducție" la 3 - 6 luni este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în absența terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi).
Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.
–terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienții la care remisiunea s-a obținut cu RTX și glucocorticoizi pot fi trecuți pe RTX.
"Ținta terapiei de menținere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice.
–terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.– terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură în această situație.
III.
2.Locul rituximabului (original și biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive
Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum sunt ANCA.
Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducție a remisiunii cât și în terapia de menținere a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active.
III.
2.1.Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX (original și biosimilar)
Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original și biosimilar) este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:
1.vârsta peste 18 ani;
2.confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:
–pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c- ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda EL1SA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
–combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;
Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa4).
–biopsie tisulară (renală, pulmonară cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de glomerulonefrită pauci-imună sau vasculită necrotică a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este posibilă efectuarea ei;
3.confirmarea gradului de activitate al bolii:
–forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS ≥ 3.– asociate cu una dintre următoarele condiții:
4.contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului:
–hipersensibilizare la CF;
–deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au făcut pre- tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;
–cistită și obstrucție a tractului urinar;
sau
5.forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu documentație doveditoare).
sau
6.tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător.
sau
7.antecedente de carcinom uro-epitelial
sau
8.la pacienți cu potențial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere.
III.
2.2.Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitiveIII.
2.2.1.Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
III.
2.2.2.Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
III.
2.3.1.Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active:
–375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie.– precedat de– pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "țintei" terapiei de inducție a remisiunii.
Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână.
III.
2.3.2.Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM sever active– 2 perfuzii a 500 mg intravenos, separate printr-un interval de 2 săptămâni, ulterior administrându-se câte o perfuzie de 500 mg intravenos la interval de 24 săptămâni.
Administrarea rituximabului (original și biosimilar) se va face pe o perioadă de minimum 24 luni după obținerea remisiunii (absența semnelor și simptomelor clinice). în cazul pacienților cu risc crescut de recurență a bolii, medicul trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de menținere a remisiunii până la 5 ani.
După inducția remisiunii cu rituximab (original și biosimilar), tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM nu trebuie inițiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original și biosimilar).
După inducția remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM trebuie inițiat în interval de 4 săptămâni de la obținerea remisiunii.
III.
2.4.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM active sever
● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face astfel:
–I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)
● Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu:
–examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: B VAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
III.
2.4.1.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM active sever
● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face la 24 săptămâni
● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face cu:
–examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: BVAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni
III.
2.5.Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului (original și biosimilar) din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.
2.pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.
3.pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;
4.pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).
5.pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.
6.hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.
7.sarcina și alăptarea.
8.pacienți cu stări de imunodeficiență severă.
9.administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.
10.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.
11.orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului.
12.atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).
13.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.
14.pierderea calității de asigurat.IV. Prescriptori
Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:
–date generale legate de pacient– date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)– date legate de vasculită
● tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)
● tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)
–date legate de boală
● boală nou diagnosticată
● boală cu recădere
● boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creșterea screatininei cu > 30%)
● boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză
–antecedente patologice/comorbidități– medicație– status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv)– evaluarea activității bolii conform cu BVAS.– evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;
–evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L– bilanț biologic– justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
–preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;
Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX (original și biosimilar) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original și biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX (original și biosimilar).
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)
| 1. manifestări generale - mialgia - artralgia/artrita - febră > 38° C - scădere ponderală > 2 kg | 6. manifestări cardiovasculare - absența pulsului - boala cardiacă valvulară - pericardita - durerea cardiacă ischemică - cardiomiopatia - insuficiența cardiacă congestivă |
| 2. manifestări cutanate - infarct - purpura - ulcer - gangrena - alte vasculite cutanate | 7. manifestări digestive - peritonita - diaree sanguină - durerea abdominală ischemică |
| 3. manifestări mucoase/oculare - ulcere bucale - ulcere genitale - inflamație glandulară - proptosis (semnificativ) - sclerita/episclerita - conjunctivită/blefarită/keratită - vedere încețoșată - scăderea bruscă a vederii - uveita - modificări retiniene (vasculită, tromboză, exúdate, hemoragii) | 8. manifestări renale - hipertensiune arterială - proteinuria > 1 - hematuria > 10 hematii/câmp microscopic - creatinina: 1,41 - 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) - creatinina: 2,83 - 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) - creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) - creșterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearence-ului creatininei cu > 25% |
| 4. manifestări oto-rino-laringologice - secreție nazală sanguină, cruste, ulcere sau granuloame nazale - afectarea sinusurilor paranazale - stenoza subglotică - afectarea conductului auditiv - pierderea senzorială a auzului | 9. Manifestări neurologice - cefalee - meningită - confuzie (organic) - crize epileptiforme (non-hipertensive) - accident vascular cerebral - leziune de măduvă a spinării - paralizie de nervi cranieni - neuropatie periferică senzorială - mononevrită multiplex |
| 5. manifestări pulmonare - wheezing - noduli sau cavități - lichid pleural/pleurită - infiltrate - afectare endo-bronșică - hemoptizie masivă/hemoragie alveolară - insuficiență respiratorie |
Vasculitis Damage Index (VD1)
| 1. Manifestări musculo-articulare - atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune - artrită erozivă/deformantă - osteoporoză/colaps vertebral - necroză avasculară - osteomielită | 7. manifestări vasculare periferice - absența pulsului (la o extremitate) - al doilea episod de absența pulsului (la o extremitate) - stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică - elaudicație > 3 luni - pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice) - pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice) - pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice) - tromboză venoasă complicată |
| 2. manifestări cutanate și mucoase - alopecia - ulcere cutanate - ulcere bucale | 8. manifestări renale - rata filtrării glomerulare < 50% - proteinuria > 0,5 g/24 h - boală renală în stadiu avansat |
| 3. manifestări oculare - cataractă - modificare retiniană - atrofie optică - afectarea vederii/diplopie - orbie (1 ochi) - orbire (al 2-lea ochi) - distrucție a peretelui orbital | 9. manifestări neuropsihice - afectare cognitivă - psihoză majoră - crize epileptiforme - accident vascular cerebral - accident vascular cerebral (al 2-lea) - leziuni de nervi cranieni - neuropatie periferică - mielită transversă |
| 4. manifestări oto-rino-laringologice - pierderea auzului - blocaj nazal/secreție cronică/cruste - colaps al șeii nasului/perforație septală - sinuzită cronică/leziuni radiologice - stenoză subglotică (fără chirurgie) - stenoză glotică (cu chirurgie) | 10. manifestări digestive - infarct intestinal/rezecție - insuficiență mezenterică/pancreatită - peritonită cronică - stricturi esofagiene/chirurgie |
| 5. manifestări pulmonare - hipertensiune pulmonară - fibroză pulmonară - infarct pulmonar - fibroză pleurală - astm (cronic) - scăderea cronică a respirației - afectarea funcției pulmonare | 11. manifestări toxice medicamentoase - insuficiență gonadală - insuficiență medulară - diabet zaharat - cistită chimică - neoplazia |
| 6. manifestări cardiace - angina/angioplastia - infarct miocardic - infarct miocardic (ulterior) - cardiomiopatia - boala valvulară - pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza - TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive |
Chestionarul EQ-5D-3L
Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifați un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi.
Mobilitate
[ ] Nu am probleme în a mă deplasa
[ ] Am unele probleme în a mă deplasa
[ ] Sunt obligat/ă să stau în pat
Propria îngrijire
[ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă
[ ] Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul
[ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă
Activități obișnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activități în familie, timp liber)
[ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite
[ ] Am unele probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite
[ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activitățile mele obișnuite
Durere/Stare de disconfort
[ ] Nu am dureri sau stare de disconfort
[ ] Am dureri sau o stare de disconfort moderate
[ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice
Neliniște/Deprimare
[ ] Nu sunt neliniștit/ă sau deprimat/ă
[ ] Sunt moderat neliniștit/ă sau deprimat/ă
[ ] Sunt extrem de neliniștit/ă sau deprimat/ă
Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteți imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteți imagina este marcată cu 0.
Vă rugăm să indicați pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceți acest lucru cu un X pe scara din dreapta.
Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)
| 1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindru hematici 2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavități, infiltrate fixe 3. Ulcere orale sau secreții nazale (purulente sau sanghinolente) 4. Inflamația granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereții vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare) |
| Prezența a 2- 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% și o specificitate de 92,0% |
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 a fost modificat de Punctul 14. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUMCancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
● în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
● în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienții la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)
● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan
II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
● în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
● în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienții la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament
● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan
–vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezenteIV. Posologie– 6 mg/kg la 2 săptămâniV. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– progresia bolii– sarcină/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientuluib) temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicalăProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMABI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Leucemia Limfatică Cronică (LLC)
II. INDICAȚII TERAPEUTICE1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior și care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină;
2.Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină și alemtuzumab;
3.Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina și Ciclofosfamida4. Vârsta > 18 ani;III. CRITERII DE INCLUDERE:
1.Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaționale cu boală activă care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit:a. insuficiența medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie și/sau trombocitopenie)b. splenomegalie masivă (> 6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomaticăc. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomaticăd. limfocitoza progresivă cu creștere > 50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 lunie. Oricare dintre următoarele simptome:
–scădere ponderală ≥ 10% în ultimele 6 luni– status de performanță ECOG ≥ 2 (incapabil de muncă sau de a desfășura activități uzuale)– Febra > 38° cu durata de ≥ 2 săptămâni fără dovadă de infecție– Transpirații nocturne cu durata de > 1 lună fără dovadă de infecție2. Leucemie limfatică cronică:a. netratat anteriorb. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităților3. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina și Alemtuzumab,4. Leucemie limfatică cronică recidivată5. Vârsta peste 18 aniIV. CRITERII DE EXCLUDERE:
Infecții severe, active:
1.Hepatita cronică VHB + activă2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului.
V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ȘI EVALUARE RISC:
1.anamneza, examen clinic2. hemoleucograma + formula leucocitară3. examen medular4. imunofenotiparea limfocitelor din sânge și/sau măduva prin citometrie în flux sau5. examen histopatologic + teste imunohistochimice6. testele citogenetice și de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
7.probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică8. examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
9.testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatita activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluați și să primească acordul specialistului hepatolog.VI. TRATAMENT
Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice și în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.
Premedicație
Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienților li se va administra întotdeauna premedicație conform următoarelor scheme de administrare:
–administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus– administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus– administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).
Doze:
LLC netratată anterior:
Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obținerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin
LLC refractară
Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie și 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4 - 5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).
LLC recidivantă
Pentru LLC recidivantă, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina și Ciclofosfamida
Mod de administrare:
–Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă și trebuie diluat înainte de administrare.– Soluția pentru perfuzie se obține prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) și trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.– Viteza de administrare a perfuziei inițiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacții rata de perfuzie va crește (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore și 30 min.– Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creștere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.– Reacții adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.
● În cazul unor reacții adverse ușoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea inițială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariția reacțiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de inițiere a perfuziei. Se poate continua creșterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
● În cazul unei reacții adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă și reinițiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creșterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
Monitorizare:
–Evaluare preterapeutică
● Verificarea diagnosticului
● Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezența/absența semne B, hemograma completă
● înregistrare status performanță (ECOG)
● hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
● alte analize de biochimie, funcție renală, hepatică și ionograma
● teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
● opțional, deleția 17 / mutație p53
● evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.
–Evaluare risc apariție sindrom de liza tumorală cu prevenția și tratarea acestuia– Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariția neutropeniei prelungite și a neutropeniei cu debut întârziat.– Toți pacienții trebuie să fie verificați pentru semne de infecție cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs și anticorpilor anti-HBc înainte de inițierea tratamentului cu Ofatumumab.
● În cazul pacienților cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecțioase pentru supravegherea și inițierea terapiei antivirale pentru VHB.
● Pacienții cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB trebuie monitorizați pentru semnele clinice și de laborator ale infecției cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab și timp de 6 - 12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
–Pacienții cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent.
Modificări de doze:
● toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală ușoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
● toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze
VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Evaluarea eficacității terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al Național Cancer Institute Working Group (NCIWG).
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienți.– Reacții severe și recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab. Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă.– Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab.– Apariția de aritmii cardiace grave sau care pun viața pacientului în pericol.– Semne de progresie a boliiIX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMAB
Indicație: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil)
I. Indicații:
Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat).
II. Criterii de includere
● pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic
● Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1)
● Status de performanță ECOG 0-2*) (*vezi observația de mai jos)
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*vezi observația de mai jos)
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisă administrarea anterioară a altor modulatori ai imunității, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1.
● Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru ipilimumab*) (*vezi observația de mai jos)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*) (*vezi observația de mai jos)
● Insuficiență hepatică severă*) (*vezi observația de mai jos)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) (*vezi observația de mai jos)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) (*vezi observația de mai jos)
*)Observație: pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă. Ipilimumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:
● doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4 cicluri.
Regimul de inducție recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. Testele funcției hepatice (TFH) și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab.
Conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun poate necesita reținerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab și inițierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare.
Nu se recomandă reducerea dozelor.
Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reținerea dozelor sunt prezentate în R.C.P-ul produsului. Doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
V. Monitorizarea tratamentului:
● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la intervale de 8-16 săptămâni, în funcție de decizia medicului curant.
● Pentru a confirma etiologia, reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boală existente)
● Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 141 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMABA. Carcinomul renal avansat (face obiectul unui contrat cost-volum)I. Indicații:
Combinația nivolumab plus ipilimumab este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)– Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internațional Metastatic RCC Database Consortium):
● mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal,
● status de performanță alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%,
● nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,
● calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,
● numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,
● numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale
Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere*).
*)Observație:
Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate/ale afecțiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezența unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesită tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente.
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Pacientă însărcinată sau care alăptează– Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actualIV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:
Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel:
–În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni):
● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;
● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute
–În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de întreținere), prima doză de nivolumab trebuie administrată:
● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni;
–SAU
● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni
–Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție.– Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab.– Nu se recomandă reducerea dozelor.– În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adaugă terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).
V. Monitorizarea tratamentului:
● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică)
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.
B. Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum)I. Indicație
Nivolumab în asociere cu Ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
–Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos)– Indice al statusului de performanță ECOG 0-1– Pacienți netratați anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastaticăIII. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la substanțele active (NIVOLUMAB, Ipilimumab, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Pacienți ale căror tumori prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK– Pacienți cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemicăIV. Tratament și mod de administrarea) Doze recomandate:
Nivolumab - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni
Ipilimumab - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni
Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri)– După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumab la fiecare 6 săptămâni– În cazul apariției unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumab-ului, acesta poate fi oprit, iar nivolumab continuat în monoterapie (tot 360 mg la 3 săptămâni).
b)Durata tratamentului:
–Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.– Tratamentul poate fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic și medicul oncolog consideră că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentuluic) Mod de administrare:
–Nivolumab:
● se poate utiliza Nivolumab 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumab 100 mg și 40 mg, în funcție de achiziții și stocurile existente
● este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus)
● perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm
● doza totală de Nivolumab necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%)
● Nivolumab trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumab și apoi de chimioterapie (toate în aceeași zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi și filtre pentru perfuzie diferite
–Ipilimumab
● poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentrații între 1 și 4 mg/ml.
–Chimioterapia pe bază de săruri de platina - regimuri utilizate:
● carboplatină (AUC 5 sau 6) și pemetrexed 500 mg/mp urmată sau nu de terapie de întreținere cu pemetrexed (indiferent de histologie)
● cisplatin 75 mg/mp și pemetrexed 500 mg/mp urmată sau nu de terapie de întreținere cu pemetrexed (pentru NSCLC non-scuamos);
● carboplatină (ASC 6) și paclitaxel 200 mg/mp (pentru NSCLC scuamos).
d)Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici.– Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu Ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumab în monoterapie, în funcție de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi– Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecțiile oportuniste.V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI– În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament și apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuată evaluarea imagistică vor fi stabilite de către medicul curant, în funcție de particularitățile pacientului respectiv).– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic– reacții adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente– Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie oprit definitiv:
● în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol:
() Diaree sau colită de grad 4
() Creșteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale
() Creșteri de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei
() Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viața în pericol
● în cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei
–Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile administrați agenților terapeuticiVII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTINI. INDICAȚII TERAPEUTICE
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
–după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau– după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.
● Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA
● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior
Diagnostic
Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
● În Limfomul Hodgkin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL.Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice:
–computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie);
–tomografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate)– datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
–hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice și albuminei, sunt obligatorii;
–testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II-III, grad de recomandare A);
–stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin);
–testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung;
–chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).
● Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)
● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,– după TCSA (transplant de celule stem autologe)– după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.
● Pacienți adulți cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:
–pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de primă linie– pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de primă linie– pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).
● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)
● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior
III. CRITERII DE EXCLUDERE:
● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
● administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
IV. TRATAMENT
● LH netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.– Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
● LH recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.
● LH cu risc de recidivă sau progresie– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
● LACMs netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.– Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.– Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LACMs netratat anterior
● LACMs recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.
● LCCT– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.– Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.– Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
Ajustări ale dozei
● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:
–se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mmc; < LIN - 1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 109/l);
–se întrerupe doza până când toxicitatea devine = grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 - 500/mmc; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 109/l). Se consideră factorii de creștere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.
-> LIN=limita inferioară a valorilor normalului
● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:
–se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției);
–se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activitățile cotidiene);
–se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.
Durata tratamentului:
● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
● La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
● La pacienții cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
● Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
● La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
● Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.
● Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste.
● Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
● Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
● Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală
● Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie)
● Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
● Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
● Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.
● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:
● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale;
● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
01.02.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 9, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 143, cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUMII. IndicațieA. Cancer mamar incipient - Pertuzumab este indicat în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie pentru:
● Tratament neoadjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau în stadiu incipient cu risc înalt de recurență
● Tratament adjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc înalt de recurență
B. Prima linie terapeutică pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)
Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansată (prima linie de tratament pentru boală avansată).
III. Criterii de includere:
–pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani);
–status de performanță ECOG 0-2;
–pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)– stadiu incipient (în situație neoadjuvantă sau adjuvantă) la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurență*)– stadiu avansat local sau inflamator (în situație neoadjuvantă**)– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2– FEVS ≥ 50%.
*)În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și de afectarea ganglionară.
**)În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.
IV. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
–sarcină/alăptare;
–hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți– tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații:
● semne și simptome sugestive de insuficientă cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)
● scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.
● în cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului)
–pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.– dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab.– dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorită toxicității specifice a acestuia, de ex. toxicitate hematologică sau neuropatie periferică), tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.V. Durata tratamentului:
● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament și cu posibilitatea de continuare ulterior intervenției chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă)
● În cazul tratamentului adjuvant ***), pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.
***)inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab, trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicală, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurenta
VI. Schema terapeutică la trei săptămâni:
Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.
Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:
–o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporală
fie ca
–o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.
VII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 144, cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUMI. Indicații:
Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv:
1.metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*), separat sau în asociere. Pacienții trebuie:
● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau
● să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.
2.incipient - în cazul tratamentului adjuvant al pacienților adulți care prezintă boală invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.
*)Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.
II. Criterii de includere:a. vârstă peste 18 ani;b. ECOG 0-2;c. FEVS ≥ 50%.d. pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții:
–stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.– stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab- emtasine în liniile anterioare.– neoplasm mamar local avansat inoperabil.– boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.– boala invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
● pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR)
● afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
● sarcină/alăptare;
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1
● Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri în total, cu excepția cazurilor de recurență a bolii sau toxicități inacceptabile pentru stadiul incipientV. Schema terapeutică:
Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.
Modificarea dozei
Tratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului.
După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine.
Scheme de reducere a dozei
| Schema de reducere a dozei (Doza inițială este de 3.6 mg/kg) | Doza care va trebui administrată |
|---|---|
| Prima reducere a dozei | 3 mg/kg |
| A doua reducere a dozei | 2.4 mg/kg |
| Necesitatea reducerii în continuare a dozei | întreruperea tratamentului |
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)
| Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la ≤ 5 x LSN | Gradul 3 (mai mare ca 5 până la ≤ 20 x LSN) | Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN) |
| Nu este necesară modificarea dozei | Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad ≤ 2 (> 2,5 până la < 5 x LSN; apoi se va reduce doza) | Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine |
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:
| Gradul 2 (< > 1,5 până la ≤ 3 X LSN) | Gradul 3 (< > 3 până la ≤ 10 X LSN) | Gradul 4 (< 10 X LSN) |
| Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad £ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN). Nu este necesară modificarea dozei. | Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad ≤ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN); apoi se va reduce doza | Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine |
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:
| Gradul 3 (Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mmc) | Gradul 4 (Numărul trombocitelor: < 25.000/mmc) |
| Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc). Nu este necesară modificarea dozei. | Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75.000/mmc); și apoi se va reduce doza. |
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi
| FEVS < 40% | FEVS > 45% | FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este < 10% puncte sub valoarea inițială | FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea inițială | ICC simptomatică |
| Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într- un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine. | Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. | Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. | Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu 10% puncte din valoarea inițială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine. | Se va întrerupe administra rea Trastuzumab emtasine. |
Neuropatie periferică
Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine.
Pacienții cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție.
Pacienții cu insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
IV. Întreruperea tratamentului
În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum și în următoarele situații:
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VII. Monitorizare:
–Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.– Evaluare imagistică periodicăVIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 145, cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMABI. Indicația terapeutică1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.
2.Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
3.Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab la pacienții care obțin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior.II. Criterii de includere în tratament– pacienții cu LLC și indicație de inițiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament și care au alte afecțiuni care induc intoleranță la administrarea unei doze complete de fludarabină.– pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puțin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta.– pacienții cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratați anteriorIII. Criterii de excludere– hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezența unei infecții active și trebuie acordată atenție atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienții cu infecții recurente sau cronice în antecedente– pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu Obinutuzumab– Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial– nu se administrează Obinutuzumab copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informații privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstăIV. TratamentA. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg.
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.
● Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
–Ziua 1:
() în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenție pentru a putea depista reacțiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).
() dacă nu apare vreo reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeași zi.
() dacă apare o reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2.
–Ziua 8 - doză completă (1000 mg)– Ziua 15 - doză completă (1000 mg)
● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
● Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
B. Limfom folicular (LF):a. Pacienți cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior - în combinație cu chimioterapie
● Inducție:
–6 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau,– 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison)– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab în combinație cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca mono terapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
● Terapie de inducție (Obinutuzumab + CHOP sau CVP)– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
–Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
● Terapie de menținere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează (în funcție de care survine primul).
b. Pacienți cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
● Inducție:
–6 cicluri de tratament de 28 zile în combinație cu bendamustina– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
● Terapie de inducție– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
–Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
–Bendamustina se administrează în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 1 - 6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90 mg/mp/zi
● Terapie de menținere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează.
Profilaxia și premedicația în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)
Se consideră că pacienții cu încărcătură tumorală mare și/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/l] și/sau insuficiență renală [Clcr < 70 ml/min]) au risc de SLT și trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia:a. hidratare corespunzătoareb. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sauc. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12 - 24 de ore înainte de inițierea tratamentului.
Profilaxia și premedicația în cazul apariției reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)
● Ziua 1, ciclul 1:– corticosteroizi i.v: recomandat la pacienții cu LF și obligatoriu pentru pacienții cu LLC - cu o ora înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină)
● Ziua 2, ciclul 1:– corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină)– se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab și în decursul primei ore după administrare, datorită posibilității de apariție a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:
–hemoleucogramă cu formulă leucocitară– biochimie: funcția renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) și acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.– evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
Periodic:
–hemoleucograma cu formulă leucocitară– biochimie: funcție renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină– ionograma: potasiu seric– reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:
–lipsă de răspuns sau intoleranțăVII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA
INDICAȚII:
● Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem
● Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.
Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate.
În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2).
Doze și mod de administrare
Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.
Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de 100 mg/mp per ciclu, în total.
Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare.
Sunt posibile două moduri de administrare:
● perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/mp
● sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/mp, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6x10^6 UI/mp pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60x 10^6 UI/mp per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:
● pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
● funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/μl, număr de plachete > 20000/μul, hemoglobin > 8,0 g/dl
● funcție hepatică adecvată: valori serice ale al anin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
● funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 mp
Modificarea dozei de Dinutuximab Beta
În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală.
Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta
| () Reacție adversă | () Severitate | () Modificarea tratamentului |
|---|---|---|
| () Oricare | () Grad 1-2 | () Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul inițial de perfuzie |
| () Reacție de hipersensibilitate | () de exemplu hipotensiune arterială | () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul () de perfuzie inițial |
| () Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie | () Se întrerupe perfuzia () După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50% | |
| () Oricare | () Grad ≥ 3 | () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport. Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă dispare () sau se ameliorează până la gradul 1-2. După rezolvare, se mărește până la () ritmul inițial |
| () | () Recurentă | () Se întrerupe perfuzia o Se reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare |
| () Reacție de hipersensibilitate | () de exemplu bronhospasm, angioedem | () Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile () ulterioare |
| () Sindromul de scurgere capilară | () | () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau se () ameliorează până la gradul 1 -2 |
Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice:
● anafilaxie de gradul 3 sau 4
● neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită
● neuropatie periferică de gradul 3
● toxicitate oculară de gradul 3
● hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice
● sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)
Insuficiență renală și insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică
Mod de administrare
Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată.
Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați
Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Durere
Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult.
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Această schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.
Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.
Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.
● Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta.
● Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta.
● În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta.
● În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
● Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria.
Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.
Premedicație
Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament.
Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate
Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.
Sindromul de scurgere capilară (CLS)
Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii.
Tulburări neurologice ocular
Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de-Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice.
Infecții sistemice
Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.
Toxicități hematologice
A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-a și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent.
Corticosteroizi
Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital.
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare.
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.
Reacții adverse: pot fi consultate în RCP
PRESCRIPTORI:
● Inițierea și continuarea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau sau medic de specialitate oncologie medicală cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
● Inițierea și continuarea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM1. MELANOMUL MALIGNI. Indicații (face obiectul unui contract cost volum):
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații:
1.Indicația 1 - pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicație de tratament cu intenție paleativă.
2.Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-2*)– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*)
Nivolumabum se administrează în monoterapie.
B. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-1– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă:
–vârsta mai mare de 18 ani– Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță)– Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.– Status de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.– Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
*)Observație:
Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă:
Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
–la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă:
–Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.– În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
Grupe speciale de pacienți:
–Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
–Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
–Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie
Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală
Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun
● Pneumonită mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Colită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Hepatită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Endocrinopatii mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.
● Erupții cutanate mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
2.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer)I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapieIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
–Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiență hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*)Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
3.CARCINOMUL RENAL AVANSATI. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)– Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renalIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
–Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*)Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog
4.LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapieI. Indicații
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotinIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV. Tratament
Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată:
–240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
Ajustări ale dozei:
–NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.– Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individual
| Reacția adversă mediată imun | Severitate | Ajustarea tratamentului |
|---|---|---|
| Pneumonită mediată imun | Pneumonită de grad 2 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei |
| Pneumonită de grad 3 sau 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Colită mediată imun | Diaree sau colită de grad 2 și 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară |
| Diaree sau colită de grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Hepatită mediată imun | Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale | Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară |
| Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale | Se întrerupe permanent tratamentul. | |
| Nefrită și disfuncție renală mediată imun | Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei | Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei |
| Creștere de grad 4 a creatininei | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Endocrinopatii mediate imun | hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor |
| insuficiență suprarenaliană grad 2 | ||
| Diabet zaharat grad 3 | ||
| Hipotiroidism grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Hipertiroidism grad 4 | ||
| Hipofizită grad 4 | ||
| insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4 | ||
| Diabet zaharat grad 4 | ||
| Erupții cutanate mediate imun | Rash cutanat grad 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei |
| Rash cutanat grad 4 | ||
| Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN) | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Alte reacții adverse mediate imun | Grad 3 (prima apariție) | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor |
| Miocardita grad 3 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi. | Se întrerupe permanent tratamentul |
*)Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.– Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
6.CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie și intervenție chirurgicalăI. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani,– Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncțiunii eso-gastrice sau esofagian– Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală radicală (rezecție completă).– Stadiul II definit prin:
● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0;
● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0.
● Stadiu III definit prin:
● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0
● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0
● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0
–Categoriile T și N fiind definite astfel:
● T1 tumora limitată la mucoasa și submucoasa stomacului.
() T1a tumora limitată la mucoasa gastrică
() T1b tumora invadează submucoasa
● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului
● T3 tumora invadează seroasa stomacului
● T4 tumora a depășit seroasa stomacului și este împărțită în T4a și T4b:
() T4a tumora a depășit seroasa stomacului
() T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal.
● N0 nu există ganglioni limfatici invadați.
● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadați.
● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadați.
● N3 este împărțit în N3a și N3b:
() N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadați.
() N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadați.
–Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele stații ganglionare:
● Inferior (dreapta) gastrici,– Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric și infrapiloric), Pancreatico-duodenali
● Splenici– Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici
● Superior (stânga) gastric– Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni
() Perigastric, NOS
() Celiaci
() Hepatici
–Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele stații ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică– Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și:
● Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0: minim 1 mm de marginile de rezecție proximală, distală sau circumferențială.
● Boală patologică reziduală (absența unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii și a ganglionilor limfatici cel puțin ypT1 și/sau ypN1 în piesele de rezecție
–Scor de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolaumabIII. Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
1.Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
2.Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
3.Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
4.Insuficiența hepatică severă*)
5.Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*)Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică, imagistică și endoscopică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică și endoscopică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (și secvențialitate):
● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg.
● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni
–Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
7.CARCINOM UROTELIAL - tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIMI. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIM.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenție chirurgicală cu viză radicală (R0) și care prezintă risc ridicat de recidivă– Riscul ridicat de recidivă este definit astfel:
● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienții care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin și
● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienții care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin
–Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și:
● Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0
–Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1%– Status de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 90 de zile înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolumabIII. Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):
1.Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
2.Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
3.Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
4.Insuficiența hepatică severă*)
5.Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*)Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient
Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) și diareea (16,8%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 147 a fost modificat de Punctul 5., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM1. CANCERUL PULMONARI. Indicații1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
2.În asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
3.În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
● în monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic și PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată
● În asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absenta mutațiilor EGFR sau ALK și independent de scorul PD-L1.– Pacienții aflați în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directa între cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arată diferențe semnificative între cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacității).– Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie să fie ghidată de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia
● În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții
● sarcina și alăptare
● mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IV
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doza:
● Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, atât în monoterapie, cât și în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al carcinomului pulmonar.
● Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nabpaclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze și ritm de administrare)
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
● Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
● Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
● Considerații generale
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate.
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
● Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
● Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
● Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5 - 1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1 - 2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
● Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
● Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi iar în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de substituție corespunzător. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obținerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție, fără întreruperea tratamentului cu pembrolizumab și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament de substituție hormonală corespunzător.
● Alte reacții adverse mediate imun
Următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe și letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Reacții asociate administrării intravenoase
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea acesteia și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice, ca premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatic1ă, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2.MELANOM MALIGNI. Indicații
Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți și adolescenți:
Indicația 1 - monoterapie pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste, cu melanom avansat (nerezecabil și metastatic)
Indicația 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecție completă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru indicația 1:
● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala
● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
* În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)
Pentru indicația 2 - (pacienți cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă):
● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani
● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz)
● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab
● Status de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptare
● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1).
IV. TratamentEvaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicații):
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii și încadrarea într-una dintre indicații)
● Evaluare biologica - care va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente)
Doza și mod de administrare:
Doza recomandată pentru pacienții adulți este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.
Doza recomandată în monoterapie la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2 mg/kg greutate corporala (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pentru indicația 1, pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienții stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcție de posibilitățile tehnice locale și de evoluția clinică a pacientului).
Pentru indicația 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. După inițierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizați corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, la cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o noua creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanță (indicația 2) se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament).
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulți.
Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică pentru pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.
3.CARCINOAME UROTELIALEI. Indicație
Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conține săruri de platină.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observație: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizările la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Carcinom urotelial avansat local și/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic și tratat anterior pentru aceasta indicație, cu un regim pe baza de săruri de platina
● Sunt eligibili pacienți care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe baza de săruri de platina și care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia.
● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala
● Status de performanta ECOG 0-2
● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)
● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptare
● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. TratamentEvaluare pre-terapeutică:
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii)
● Evaluare biologica - care va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente)
Doza și mod de administrare:
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Durata tratamentului:
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară/moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată/severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
4.LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC)I. Indicații
Tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eșec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puțin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opțiune de tratament-monoterapie.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– vârsta peste 3 ani– pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar:
● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eșuat
sau
● care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului la puțin două linii de tratament anterioare
III. Criterii de excludere:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Tratament:
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandatăa) Pacienți adulți
● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau
● 400 mg la interval de 6 săptămâni
administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
b)Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste
● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute
c)Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum și administrarea se vor face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
d)NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.Durata tratamentului
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Modificarea dozei
● NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
● poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1:
Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
| Reacții adverse mediate imun | Severitate | Modificarea tratamentului |
|---|---|---|
| Pneumonită | Gradul 2 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradele 3 sau 4 sau recurență de gradul 2 | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Colită | Gradele 2 sau 3 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul 4 sau recurență de gradul 3 | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Nefrită | Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori LSVN | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Endocrinopatii | Insuficiență suprarenală grad 2 Hipofizită | Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală |
| Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4 Hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad ≥ 3 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. | |
| Hipotiroidism | Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. | |
| Hepatită | Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Reacții cutanate | Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Alte reacții adverse mediate imun | În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3) Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barre gradele 3 sau 4 Gradul 4 sau recurență de gradul 3 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul |
| Reacții adverse asociate administrării în perfuzie | Gradele 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv tratamentul |
26.04.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM a fost modificat de Punctul 3 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUMI. INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL)II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
–Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD 19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.– Pacienți copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare– Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD 19 pozitivă. Pacienții cu LLA cu precursor de celulă B și cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eșec la tratamentul cu cel puțin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) și să nu aibă opțiuni alternative de tratament - Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD 19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1%III. CONTRAINDICAȚII:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului)IV. TRATAMENT– Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice– La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea– La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare– Pentru pacienții copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puțin în primele 3 zile ale ciclului.– La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu– Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizare
Doze și mod de administrare:
● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată– Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
o RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc)
o RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc)
–Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului
Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului:
| Greutate corporală pacient | Ciclul 1 | Ciclurile ulterioare | |||
| Zilele 1 - 7 | Zilele 8 - 28 | Zilele 29 - 42 | Zilele 1 - 28 | Zilele 29 - 42 | |
| Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) | 9 mcg/zi în perfuzie continuă | 28 mcg/zi în perfuzie continuă | Interval de 14 zile fără tratament | 28 mcg/zi în perfuzie continuă | Interval de 14 zile fără tratament |
| Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC) | 5 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi) | 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) | 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) | ||
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă– MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite– Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate.
Doza recomandată (la pacienții cu o greutate corporală de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului:
| Ciclul(ri) de tratament | |
|---|---|
| Inducție Ciclul 1 | |
| Zilele 1 - 28 | Zilele 29 - 42 |
| 28 mcg/zi | Interval de 14 zile fără tratament |
| Consolidare ciclurile 2 - 4 | |
| Zilele 1 - 28 | Zilele 29 - 42 |
| 28 mcg/zi | Interval de 14 zile fără tratament |
● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut– Pacienților copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducție și 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.
| Un ciclu de consolidare | Greutatea pacienților mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) | Greutatea pacienților mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC) |
| Zilele 1-28 | 28 mcg/zi | 15 mcg/mp/zi (a nu se depăși 28 mcg/zi) |
● Premedicație și medicație adjuvantă:
–La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic– La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).– La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab– Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic– Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
● Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):
–Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi)
● Ajustarea dozelor– Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic.– Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului– Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou– Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel)
| Toxicitate | Grad*) | Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg | Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45 kg |
|---|---|---|---|
| Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală | Grad 3 | Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare | Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare |
| Grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Toxicitate neurologică | Convulsii | Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. | Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. |
| Grad 3 | Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul | Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul | |
| Grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Creșterea valorilor enzimelor hepatice | Grad 3 | Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. | Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi. Se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. |
| Grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul. | Se întrerupe permanent tratamentul. | |
| Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant) | Grad 3 | Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. | Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. |
| Grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | Se întrerupe permanent tratamentul |
*)Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului.
● Mod de administrare:
–Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.– Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP– Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.– Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:
o 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
o 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
o 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
o 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Siguranța și eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni.
● Evenimente neurologice– au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc.– timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile– majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului– rata mai mare de apariție la vârstnici– se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice
● Infecții.– La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECG ≥ 2.– Monitorizarea atentă și tratament prompt
● Sindromul de eliberare de citokine– Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață– Timpul mediu de debut a fost de 2 zile– Monitorizare atentă
● Reacțiile de perfuzie– În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei– Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare– Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament
● Sindromul de liză tumorală– Poate fi amenințător de viață– Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
● Imunizări– Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament– Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
VI. PRESCRIPTORI:
Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog.
Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUMI. Indicații:A. Cancer gastric1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină.
2.Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvatB. Cancer hepatocelular
În monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib.
C. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFR
Ramucirumab în combinație cu erlotinib este indicat ca primă linie de tratament al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, metastazat, care prezintă mutații activatoare ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)
D. Cancer pulmonar fără celule mici
Ramucirumab în asociere cu docetaxel este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
II. Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil/cancer pulmonar fără celule mici metastatic care prezintă mutații activatoare EGFR/cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platinăIII. Criterii de includere:
1.Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină2. Pacienți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib3. Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul metastatic care prezintă mutații EGFR4. Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină5. Vârsta > 18 aniIV. Tratament și mod de administrareA. Cancer gastric
Tratament de linia a II-a în combinație cu paclitaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice.
Tratament de linia a II-a în monoterapie
Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă.
B. Carcinom hepatocelular metastatic
Tratament de linia a II în monoterapie
Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab
C. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFR
Tratament de linia I în combinație cu erlotinib
Doza recomandată de ramucirumab în combinație cu erlotinib este de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Statusul mutației EGFR ar trebui determinat înainte de inițierea tratamentului cu ramucirumab și erlotinib, folosindu-se o metodă de testare validată. Doza și modalitatea de administrare pentru erlotinib sunt cele standard - prevăzute în protocolul acestui produs.
D. Cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
Tratament de linia a II în combinație cu docetaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 10 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile înainte de perfuzia cu docetaxel. Dacă prima perfuzie este tolerată, toate perfuziile ulterioare cu ramucirumab pot fi administrate în decurs de 30 de minute
V. Criterii de excludere din tratament
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● La pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, ramucirumab este contraindicat dacă apar cavități la nivelul tumorii sau tumora a atins vase majore de sânge
VI. Monitorizarea tratamentului:
Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel
| Criterii | |
|---|---|
| Neutrofile | Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L Zilele 8 și 15: ≥ 1,0 x 10^9/L |
| Trombocite | Ziua 1: > 100 x 10^9 /L Zilele 8 și 15: ≥ 75 x 10^9/L |
| Bilirubină | ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) |
| Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT) | Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN |
În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.
Pentru administrarea în combinație cu docetaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea docetaxel
| Criterii | |
|---|---|
| Neutrofile | Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L |
| Trombocite | Ziua 1: ≥ 100 x 10^9/L |
| Bilirubină | ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) |
| Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT) | Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN |
Modificarea dozelor:
1.Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%2. Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA3. Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)
| Doza inițială RAMUCIRUMAB | Prima reducere a dozei | A doua reducere a dozei |
|---|---|---|
| 8 mg/kg | 6 mg/kg | 5 mg/kg |
| 10 mg/kg | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații:
proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic
În cazul în care există hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical care nu poate
fi controlată în condiții de siguranță cu terapie antihipertensivă
la pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever
la pacienții la care survin perforații gastro-intestinale
în cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4
dacă apar fistule spontane
dacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4
progresia bolii
Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puțin 4 săptămâni înainte de o intervenție chirurgicală electivă. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care există complicații ale vindecării plăgilor, până la vindecarea completă a plăgii
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUMI. INDICAȚII:
–Mielomul Multiplu (MM)– Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)II. CRITERII DE INCLUDERE
Mielom Multiplu (MM)– În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.– În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.– În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c.– În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate
Amiloiodoza cu lanțuri ușoare– În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu amiloidoză sistemică cu lanțuri ușoare (AL) nou diagnosticată - doar DARATUMUMABUM s.c.
CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți– sarcina și alăptarea.– infecția activă VHB necontrolată adecvat– vârsta sub 18 ani– Pacienți cu afecțiuni ereditare de intoleranță la fructoză
II. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.
Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.
Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată
Înaintea inițierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecției cu VHB. La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infecționist specializat în tratamentul infecției cu VHB.
Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecționist.
Doza recomandată este de:a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilăb. 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată
Schema de administrare:
Mielom multiplu1. Mielom multiplu recent diagnosticatA. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 6 | săptămânal (6 doze în total) |
| Săptămânile 7 - 54*a) | la interval de trei săptămâni (16 doze în total) |
| Din săptămâna 55 până la progresia bolii*b) | la interval de patru săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55.
Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni.
Melfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
| Etapa de tratament | Săptămâni | Schemă |
|---|---|---|
| Inducție | Săptămânile 1 - 8 Săptămânile 9 - 16*a) | săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (4 doze în total) |
| Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS | ||
| Consolidare | Săptămânile 1 - 8*b) | la interval de două săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS.
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1 - 4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.
Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.
Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1 - 2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3 - 4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6
C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 8 Săptămânile 9 - 24*a) | săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (8 doze în total) |
| Din săptămâna 25 progresia bolii*b) | la interval de patru săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 - 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5)
2.Mielom multiplu recidivant/refractorA. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 8 | săptămânal (8 doze în total) |
| Săptămânile 9 - 24*a) | la interval de două săptămâni (8 doze în total) |
| Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) | la interval de patru săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 - 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5)
B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
Doza recomandată de daratumumabum este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3 - 5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul de mai jos
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 8 | săptămânal (8 doze în total) |
| Săptămânile 9 - 24*a) | la interval de două săptămâni (8 doze în total) |
| Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) | la interval de patru săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 ani).
În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanată
C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 9 | săptămânal (9 doze în total) |
| Săptămânile 10 - 24*a) | la interval de două săptămâni (5 doze în total) |
| Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) | la interval de patru săptămâni |
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.
*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani, cu IMC < 18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi
Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)*a)
*a) În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~ 2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu.
Doza recomandată de daratumumabum este de 1800 mg soluție injectabilă administrată subcutanat pe durata a aprox. 3 - 5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare
| Săptămâni | Schemă |
|---|---|
| Săptămânile 1 - 8 | săptămânal (8 doze în total) |
| Săptămânile 9- 24*b) | la două săptămâni (8 doze în total) |
| Din săptămâna 25 până la progresia bolii*c) | la patru săptămâni |
*b) Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9.
*c) Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25.
Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeței corporale; doză maximă 500 mg) și dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienții cu vârsta > 70 ani sau cu un indice de masă corporală [IMC] < 18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranță anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni].
În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecției, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum.
3.Mod administrare
Rate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă
După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.
| Volum după diluare | Rata de perfuzare inițială (prima oră) | Creșteri ale ratei de perfuzare*a) | Rata maximă de perfuzare | |
|---|---|---|---|---|
| PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 | ||||
| Opțiunea 1 (perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1 | 1.000 ml | 50 ml/oră | 50 ml/oră la fiecare oră | 200 ml/oră |
| Opțiunea 2 (perfuzie în doză divizată) | ||||
| Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg) | 500 ml | 50 ml/oră | 50 ml/oră la fiecare oră | 200 ml/oră |
| Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg) | 500 ml | 50 ml/oră | 50 ml/oră la fiecare oră | 200 ml/oră |
| PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg)*b) | 500 ml | 50 ml/oră | 50 ml/oră la fiecare oră | 200 ml/oră |
| PERFUZII ULTERIOARE (începând cu săptămâna 3 - 16 mg/kg)*c) | 500 ml | 50 ml/oră | 50 ml/oră la fiecare oră | 200 ml/oră |
*a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP).
*b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.
*c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.
Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie
Administrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată– Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3 - 5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.– Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta– Daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat– Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat daratumumabum.
4.Premedicație și medicație adjuvantă:a. Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.
Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1 - 3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:
Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)– Monoterapie:
● Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.
–Tratament asociat:
● Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab.
● Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.
● Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează perfuzia sau injecția cu daratumumab
● În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison)
● Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).
● Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).
b. Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.
Medicația administrată după perfuzie s-au injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP) și se administrează astfel:
–Monoterapie:
● În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).
–Tratament asociat:
● Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab
● Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare
● Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori.
După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.
c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster
Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.
5.Modificarea dozelor.
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
6.Omiterea unei (unor) doze.
Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.
IV. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII.A. Reacțiile legate de perfuzie (RLP)
a)concentrat pentru soluție perfuzabilă– raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar.– pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.– abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie:
● înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP.
● în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.
● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:
() Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.
() Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.
() Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.
b)soluție injectabilă subcutanată– Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți– Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).– Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie– Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție– Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitive– Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumabB. Neutropenia/Trombocitopenia:
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție.
C. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):
Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.
Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.
Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.
În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice.
Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate.
C. Interferența cu determinarea Răspunsului Complet:
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa.
D. Femeile cu potențial fertil/Contracepția
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.
E. Sarcina
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.
F. Alăptarea
Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.
REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă– Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie– Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee– Tulburări cardiace: fibrilație atrială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături– Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare– Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic– Reacții legate de perfuzie
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța 39ctive sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Contraindicații conform RCP ciclofosfamidă:
● hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați
● infecții acute
● aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului
● infecție a tractului urinar
● toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei
● obstrucție a debitului urinar
● sarcină
● alăptare
● persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și risc
–Contraindicații legate de administrarea tratamentului cu bortezomib:
–Hipersensibilitate la substanța activă, bor sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Infiltrat pulmonar acut difuz și pericardită.
V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Mielom Multiplu
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
| Subcategorie de răspuns | Criterii de răspuns |
|---|---|
| CR molecular | CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 |
| CR imunofenotipic | CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) |
| CR strict (sCR) | CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori |
| CR | Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO |
| VGPR | Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore |
| PR | Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. |
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic și tratament al amiloidozei sistemice tip lanț ușor (AL)
Monitorizarea răspunsului la tratament:
–La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50%– După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l
Evaluarea pacienților lunar în primul an și atâta timp cât sunt în tratament. EFPP și dozare FLC lunar (la 2 luni).
Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriți următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni:
–Troponina, NTproBNP– Creatinina, Proteinuria/24 ore– Teste hepatice– ECG, Ecocardiografie
Criterii validate pentru evaluarea răspunsului precoce (la 3 și 6 luni de tratament):
1.Răspuns hematologic:
–Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice și urinare negative + lanțuri ușoare libere– (FLC) normale– Very Good Parțial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl– Răspuns parțial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%– Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% și cu > 300 ng/L3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina / 24 ore)
4.Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% și / sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm5. Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătățirea vitezelor de conducere (EMG)
Criterii pentru întreruperea tratamentului:
Numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25000/μl sau în cazul asocierii cu 40rednison și 40rednisone, dacă numărul de trombocite este ≤ 30000/μl.
Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 10^9 /l sau NAN ≤ 0,75 x 10^9 /l într-o zi în care se administrează bortezomib (alta decât ziua 1).
În caz de toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul ≥ 3 tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până când simptomele toxicității s-au remis la Gradul 1 sau valoarea inițială. Apoi, bortezomib poate fi reinițiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/mp la 1 mg/mp, sau de la 1 mg/mp la 0,7 mg/mp).
În caz de neuropatie Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 se recomandă întreruperea tratamentului cu bortezomib până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se reinițiază tratamentul cu bortezomib, se scade doza la 0,7 mg/mp o dată pe săptămână.
În caz de neuropatie Gradul 4 (consecințe cu risc letal; se recomandă intervenție imediată) și/sau neuropatie vegetativă severă se întrerupe tratamentul cu bortezomib
VI. PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICINI. Indicații:
INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:
–ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.– ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.
II. Criterii de includere în tratament:
–Pacienți adulți cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22.– Pacienți adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un ITK să fi eșuat.III. Criterii de excludere din tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de sodiu, Trometamină)– Pacienți care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.– Pacienți cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).IV. Tratament:
–INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.– Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.– INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.
● Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.
● Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toți pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.
DOZE:
Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este de 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp).
Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.
Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de:
● pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp) sau,
● pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp)
● Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.
| Ziua 1 | Ziua 8 | Ziua 15 | |
|---|---|---|---|
| Schema de dozare pentru Ciclul 1 | |||
| Toți pacienții: | |||
| Doza (mg/mp) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Durata ciclului | 21 de zile | ||
| Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament | |||
| Pacienții care au obținut RC sau RCi: | |||
| Doza (mg/mp) | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Durata ciclului | 28 de zile | ||
| Pacienții care nu au obținut RC sau RCi: | |||
| Doza (mg/mp) | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| Durata ciclului | 28 de zile | ||
RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 x 10^9/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 x 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.
RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 x 10^9/l și/sau NAN < 1 x 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.– Recomandări premedicație:
● Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mmc.
● Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză
● Pentru pacienți cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicație pentru reducerea nivelului de acid uric și hidratarea. Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare.
Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Atenționări:
La pacienții cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii.
Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice.
VI. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM1. Definiția afecțiunii: cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule miciI. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platina
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) și face obiectul unui contract cost-volum.
II. Criterii de includere:
1.vârstă peste 18 ani2. status de performanță ECOG 0-23. pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platinăIII. Criterii de excludere:
1.sarcina/alăptare2. hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți3. insuficiența renală severă4. pacienți cu afecțiuni autoimune active*)
5.istoric de imunodeficiență*)
6.istoric de reacții adverse severe mediate imun*)
7.afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*)
8.tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumab. *)
*)Notă: pentru criteriile 4 - 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei)– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant)– Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcție de decizia medicului curant
Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreținere cu durvalumab
În vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată).– În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).– În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având în vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab.
Doza
Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienții cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcție de greutate, echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creșterea greutății peste 30 kg.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.
Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediată sau non-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia.– După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Tratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum și a atitudinii terapeutice.
| Reacție adversă | Severitate*a) | Modificarea tratamentului cu Durvalumab | Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva |
| Pneumonită mediată imun/ boală pulmonară interstițială | Grad 2 | Se amână administrarea | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv administrarea | Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei | |
| Hepatită mediată imun | Grad 2 cu ALT sau AST >3-5 x LSN și/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN | Se amână administrarea | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 cu AST sau ALT >5-≤8 x LSN sau bilirubină totală >3-≤5x LSN | |||
| Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| ALT sau AST >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză | |||
| Colită sau diaree mediată imun | Grad 2 | Se amână administrarea | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Hipertiroidism mediat imun, tiroidită | Grad 2-4 | Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice | Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8 |
| Hipotiroidism mediat imun | Grad 2-4 | Fără modificări | Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic |
| Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun | Grad 2-4 | Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic |
| Diabet zaharat de tip 1 mediat imun | Grad 2-4 | Fără modificări | Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic |
| Nefrită mediată imun | Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea inițială | Se amână administrarea | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea inițială sau >3-6xLSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid) | Grad 2, pentru >1 săptămână | Se amână administrarea | Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 | |||
| Grad 4 | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Miocardită mediată imun | Grad 2 | Se amână administrarea*b) | Inițiați tratament cu prednison 24 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Miozită/polimiozită mediată imun | Grad 2 sau 3 | Se amână administrarea*c) | Inițiați tratament cu prednison 14 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei |
| Grad 4 | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Reacții asociate administrării în perfuzie | Grad 1 sau 2 | Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei | Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie |
| Grad 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv administrarea | ||
| Infecții | Grad 3 sau 4 | Se amână administrarea până la stabilizare clinică. | |
| Alte reacții adverse mediate imun | Grad 3 | Se amână administrarea*d) | Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei |
| Grad 4 | Se întrerupe definitiv administrarea |
*a) Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
*b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
*c) Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie.
*d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic– toxicitate inacceptabilă,– după un tratament de maximum 12 luni– Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2.Definiția afecțiunii - Cancer bronhopulmonar cu celule miciI. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid și sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer". extensive-stage small cell lung cancer
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
1.vârstă peste 18 ani2. Indice al statusului de performanță ECOG 0-23. pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netratați anterior (necesită confirmare histologică a bolii și imagistică a stadiului avansat); pot fi incluși în tratament pacienți care au fost diagnosticați cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.
4.Pot beneficia de acest protocol pacienții tratați pentru stadiu incipient (limitat) de boala și care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puțin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.
*)Notă: pentru situațiile 1-6, în absența datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.
1.pacienții cu istoric de radioterapie a toracelui2. pacienți cu afecțiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)
3.pacienții cu istoric de imunodeficiențe primare active4. istoric de reacții adverse severe mediate imun5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepția corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecție HIV sau pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumabum
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu extins - ES-SCLC)– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinație cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie.
Pacienții cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcție de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinație cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală crește > 30 kg.
Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediata/ne- mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament în funcție de tipul efectului secundar.– După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere
V. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic– Toxicitate inacceptabilă– Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacțiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).– Decizia medicului sau a pacientuluiVII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
01.02.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 10, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM1. CARCINOM CU CELULE MERKELI. Indicații
Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
● Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil.
● Avelumab poate fi utilizat în indicația menționată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară).
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Insuficiență renală severă
● Insuficiență hepatică severă
*)Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:
*)După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab și pembrolizumab).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC);
–boală autoimună activă sau în antecedente;
–antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani;
–transplant de organ;
–afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau C.
IV. Tratament
Doze
Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni
● necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Management
Pacienții care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar și la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:
● Reacții asociate perfuziei
● Pneumonită mediată imun
● Hepatită mediată imun
● Colită mediată imun
● Patologii endocrine mediate imun:
–Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie)– Insuficiență suprarenaliană– Diabet zaharat de tip 1
● Nefrită și disfuncție renală mediate imun
● Alte reacții severe adverse mediate imun:
–miocardită care a inclus cazuri letale,– miozită,– hipopituitarism,– uveită,– sindrom Guillain-Barre
Managementul acestor efecte secundare presupune:
–amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar)– consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.)– corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecție pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)– alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituție hormonală, etc.)
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Avelumab la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:
–apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
● Toxicitate intolerabilă
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
2.CANCER RENALI. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom renal (CR) avansat.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic,
● boala netratată anterior
● stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boală
● vârsta > 18 ani
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți
● ECOG mai mare de 2 (cu excepția cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienți cu ECOG mai mare de 2 - în opinia medicului curant)
*)Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:
*)După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeași clasă terapeutică).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC)– boală autoimună activă sau în antecedente– antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani– transplant de organ– afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau C
IV. Tratament
Doze
Doza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni și doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.
Pentru informații privind dozele de axitinib, consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib.
Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:
● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente
● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni
● necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)
● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Managementul efectelor secundare presupune:
● amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar)
● consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc)
● corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc (sau alt corticoid în doza echivalenta terapeutic) este tratamentul de elecție pentru efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)
● alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituție hormonală, etc)
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea avelumab la pacienți cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Fertilitatea, sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.
Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Având în vedere că se cunoaște faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:
–apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale
● Toxicitate intolerabilă
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
3.CARCINOM UROTELIALI. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):
Avelumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic, care nu au progresat după chimioterapia pe bază de platină.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
● vârsta > 18 ani
● carcinom urotelial avansat local sau metastazat, confirmat histologic
● sunt eligibili pacienții care au prezentat răspuns complet, răspuns parțial sau boala stabilă, în urma administrării de 4 - 6 cicluri de chimioterapie, cu un regim pe baza de săruri de platina
● ECOG - 0-2
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți
● în cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale.
IV. Doza și mod de administrare:
Doza recomandată de avelumab este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea avelumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Administrarea avelumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea avelumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție infuzională, premedicația pentru dozele următoare este administrată la latitudinea medicului curant.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun:
În cazul reacțiilor adverse mediate imun este necesară consultarea ghidurilor specifice privind toxicitatea imuno-oncologică pentru gestionarea evenimentelor adverse.
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Fertilitatea, sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă avelumabul se secretă în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului
● Tratamentul cu Avelumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB1. CARCINOMUL UROTELIAL
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți:
–după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau– la cei care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu cisplatin și ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*
* Pacienții cu carcinom urotelial netratați anterior trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.
I. Criterii de includere– vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic– boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila.– status de performanta ECOG 0 - 2– pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.II. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți– Sarcina sau alăptareContraindicații relative
* Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, infecție HIV etc.
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. TratamentDoza si mod de administrare
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa.
Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze.
Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu si cu acordul pacientului):
–În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală– În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3– În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.– În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.
Monitorizarea tratamentului:Evaluare pre-terapeutica:
–Confirmarea histologică a diagnosticului;
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale si/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicității:
–Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareIV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
–Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arata progresia bolii si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului– Decizia medicului curant– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulV. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.
În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
Colită mediată-imun
În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1 -2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență).
Hepatită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
Endocrinopatii mediate-imun
În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial.
Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.
În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).
În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină.
Meningoencefalită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent
Reacții asociate perfuziei
Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.
Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun.
VI. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
2.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON-SMALL CELL LUNG CANCER)A. Indicația terapeutica (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
–Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Status de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.– Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații.II. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina sau alăptare
Contraindicații relative:
–Insuficienta hepatica moderata sau severa– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
In absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. TratamentEvaluare pre-terapeutica:
–Confirmarea histologică a diagnosticului;
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile prezente EGFR - in funcție de decizia medicului curant;
–Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesareDoza:
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.
Durata tratamentului:
–până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.Modificarea dozei:
–Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.– In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi.– Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatica
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severa
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariția beneficiului clinic– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII. Prescriptori
Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
B. Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienți adulți. La pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutații EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicată numai după eșecul terapiilor țintite corespunzătoare
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
–Pacienți cu vârstă mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic– Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitiva"), care au primit tratamente țintite corespunzătoare pentru acest tip de mutații.II. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– SarcinăContraindicații relative*:
* Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. TratamentDoza, secvențialitatea, fazele (etapele) tratamentului:
Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel și apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducție se repeta la interval de trei săptămâni si se administrează patru sau sase cicluri.
Faza de inducție este urmată de faza de întreținere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.
Evaluare pre-terapeutica:
–Confirmarea histologică a diagnosticului;
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - in funcție de decizia medicului curant;
–Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienții să fie tratați cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica inițială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica).
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.
Insuficiență hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
Statusul de performanță: Pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de NSCLC
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
C. Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost volum):
Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI) si care nu prezinta NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
1.Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani2. Status de performanta ECOG 0-23. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.
4.Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiul metastatic de boală.
5.Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI).II. Criterii de excludere:
1.Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.
2.Sarcina sau alăptare.
3.Tratament sistemic anterior pentru stadiu avansat de boală.
4.Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK.Contraindicații relative:
● Insuficienta hepatica moderata sau severa
● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li sau administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
In absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. TratamentEvaluare pre-terapeutica:
● Confirmarea histologică a diagnosticului;
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei.
● Determinarea scorului PD-L1, statusul mutațional ALK, EGFR.
● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza:
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.
Durata tratamentului:
–până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.Modificarea dozei:
–Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.– In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi.– Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatica
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severa
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
● Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale
● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora
● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariția beneficiului clinic
● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 /apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
D. Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost volum):
Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecție completă și chimioterapie pe bază de săruri de platină la pacienții adulți cu NSCLC, cu risc înalt de recurență, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT si care nu prezinta NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR (cu durata limitata de tratament de 1 an)
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
1.Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani2. Status de performanta ECOG 0-23. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.
4.Stadiul II-IIIA de boală rezecată complet cu risc înalt de recurență (conform Anexei nr. 1)5. Chimioterapie adjuvantă pe bază de săruri de platină, administrată anterior.
6.Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT.II. Criterii de excludere:
1.Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.
2.Sarcina sau alăptare.
3.Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK.Contraindicații relative:
● Insuficienta hepatica moderata sau severa
● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
In absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. TratamentEvaluare pre-terapeutica:
● Confirmarea histologică a diagnosticului;
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor ce pot beneficia de intervenție chirurgicală radicală;
● Evaluarea eligibilității pentru administrarea tratamentului pe bază de săruri de platină;
● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza:
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.
Durata tratamentului:
–până la recidiva bolii sau– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat sau– până la 1 an.
oricare din situații intervine prima.
Modificarea dozei:
–Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.– In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi.– Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatica
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severa
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
● Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale
● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora
● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Întreruperea tratamentului datorită apariției posibilelor leziuni de boală la examenele imagistice, fără deterioare simptomatică specifică bolii oncologice, va putea fi stabilită de către medicul curant după eliminarea posibilității diagnosticului unei false progresii de boală (după repetarea examenului imagistic respectiv la interval de 4-6 săptămâni)
● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală
3.CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC)
Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) și etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
–acienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagisticII. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– SarcinaContraindicații relative* :
* Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc.
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament:Evaluare pre-terapeutica:
–Confirmarea histologică a diagnosticului;
–Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Doza si mod de administrare:
Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.
Faza de inducție este urmată de o fază de întreținere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeași doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.
Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa.
Modificarea dozei:
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.
Insuficiența hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES-SCLC.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
4.CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% și care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;
–ECOG 0-1;
–Pacienți cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic si imunohistochimic prin absența factorului de creștere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR);
–Pacienți cu statusul expresiei PD-L1 ≥ 1%.II. Criterii de excludere– Pacienți care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– SarcinaContraindicații relative*:
* Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. TratamentEvaluare pre-terapeutica– Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala– Bilanț biologic (va fi stabilit de către medicul curant)– Consulturi de specialitate (cardiologic, etc - vor fi stabilite de către medicul curant)Doza si mod de administrare:
Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg sau de 1200mg, administrat prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel in doza de 100 mg/m2. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat la fiecare 14 zile pentru doza de 840mg, respectiv la fiecare 21 zile pentru doza de 1200mg, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 si 15.
Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menține intervalul adecvat între doze.
NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
Durata tratamentului
Tratamentul se va administra pacienților până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica).
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient.– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora.– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu atezolizumab se oprește definitiv în următoarele situații:
–apariția progresiei imagistice a bolii daca nu exista beneficiu clinic sau daca exista si progresie clinica (simptomatica)– apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat,– apariția unei reacții adverse severe mediată imun (gradul 4, amenințătoare de viața) sau reapariția unei reacții de gardul 3 (cu excepția anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– la decizia medicului/pacientului.
VII. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală (inițierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab).
5.CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
I. Criterii de includere:
–vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non-invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză– status de performanță ECOG -0-2– pacienții cu HCC netratați anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) și/sau locale– pacienții care au contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co- morbidităților asociate sau pacienții cu HCC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală– dintre pacienții cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A– înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie să efectueze EDS și varicele esofagiene trebuie evaluate și tratate conform standardelor; pentru pacienții care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de inițierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii– pentru pacienții cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie inițiat cu cel puțin 14 zile înainte de inițierea tratamentului oncologic– funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant)II. Criterii de excludere:
–HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte - colangiocarcinom și HCC– pacienții cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare– ascita moderată sau severă– istoric de encefalopatie hepatică– coinfecția cu VHB și VHC - pacienții cu antecedente de infecție cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt considerați neinfectați cu VHC și sunt eligibili pentru tratament– metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab*
* După o evaluare atentă a riscului potențial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale.
III. TratamentDoza și mod de administrare:
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1.200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administrează în aceeași zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni.
Durata tratamentului
Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:
–Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.– Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Pacienții pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) și pot continua tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariția toxicității inacceptabile asociate cu un singur agent.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală:
Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.
Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.
Insuficiența hepatică:
Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.
Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.
Sarcina:
Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab.
Alăptarea:
Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității.
IV. Monitorizarea tratamentului– Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantV. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. Vde lapct. 1
Cele mai frecvente reacții adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creșteri ale transaminazelor, prurit/erupții cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipație, creșterea bilirubinei serice, greață, tuse, reacții infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie și eritrodisestezie palmo-plantară.
Reacții infuzionale:
În cazul reacțiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate crește timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții infuzionale de grad 3 sau 4.
Măsuri de precauție specifice HCC:
Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie și au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potențial letal, la pacienții cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab.
La pacienții cu HCC, screening-ul și tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinația de atezolizumab și bevacizumab.
Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat.
Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte și periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, așa cum este indicat clinic.
VI. Criterii de întrerupere ale tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului– Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului.Anexa nr. 1
Stadializarea cancerului pulmonar AJCC - TNM ediția 7Categoria T (tumora primară)
T1 = dimensiunea tumorii egală sau mai mică de 3 cm, fara invazia bronhiei principale
T1a = mai mic de 2 cm în dimensiunea cea mai lungă
T1b = mai mare de 2 cm dar mai mic sau egal cu 3 cm
T2 = dimensiunea tumorii mai mare de 3 cm dar mai mică/egale cu 7 cm si/sau invazia bronhiei principale dar la o distanta de peste 2cm fata de carină si/sau afectarea pleurală viscerală si/sau atelectazie lobară extinsă până la hil, dar fara colapsul întregului plămân
T2a = mai mare de 3 cm dar mai mic de 5 cm
T2b = mai mare de 5 cm dar mai mic de 7 cm
T3 = dimensiunea tumorii mai mare de 7 cm si/sau tumora la o distanta mai mica de 2 cm față de carina dar fără implicarea traheei sau carinei si/sau afectarea peretelui toracic, inclusiv tumora Pancoast, diafragma, nervul frenic, pleura mediastinală sau pericardul parietal si/sau nodul(i) tumoral separat(i) în același lob si/sau atelectazie sau pneumonită post-obstructivă a întregului plămân
T4 = tumoră de orice dimensiune cu:
● implicarea traheei, esofagului, nervului laringian recurent, vertebrei, vaselor mari sau inimii, si/sau
● noduli tumorali separați în același plămân, dar nu în același lob
Statusul Ganglionilor (N)
Nx = ganglionii regionali nu pot fi evaluați
N0 = fără metastaze ganglionare regionale
N1 = sunt invadați ganglionii ipsilaterali peribronșici, hilari sau intrapulmonari, inclusiv invazie directă (prin contiguitate)
N2 = sunt invadați ganglionii mediastinali sau subcarinali ipsilaterali
N3 = afectare ganglionară contralaterală (mediastinal sau hilar); afectarea ganglionilor ipsilaterali sau contralaterali subclaviculari sau supraclaviculari
Gruparea pe stadii de boală (cu interes pentru eligibilitatea pentru Atezolizumab)
Stadiul Ila: T1, N1, M0
Stadiul Ilb: T2, N1, M0 sau T3, N0, M0
Stadiul IlIa: T1 sau T2, N2, M0 sau T3, N1 sau N2, M0
26.04.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB a fost modificat de Punctul 4 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUM
Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular
I. Indicații:
–pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TKII. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-3c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV);
d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR - din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care:
1.nu au fost tratați anterior2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 și au fost refractari sau au prezentat intoleranță la aceasta (această indicație nu este valabilă pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)
3.au beneficiat de chimioterapie până la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFRIII. Criterii de excludere/întrerupere:
a)co-morbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante:
–diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicații;
–perforație gastro-intestinală (prezența factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale)– manifestări cutanate exfoliative, buloase și pustuloase severe– keratită ulcerativă– afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză - galactoză.– simptome acute pulmonare noi inexplicabile și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra - suspiciunea prezenței Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP);
–fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)
b)sarcina/alăptarea;
c)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
d)pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii;
e)intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactozăIV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);V. TRATAMENTDoze
Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea GEFITINIB la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienții cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei datorate metastazelor hepatice.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție și la aceste valori.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.
Metabolizatori lenți de CYP2D6
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a detecta apariția reacțiilor adverse.
Inductorii CYP3A4
Pot crește metabolizarea gefitinib și reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conțin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului și trebuie evitată.
Utilizarea de antiacide - inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2)
Medicamentele care determină creșteri semnificativ susținute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2) pot reduce biodisponibilitatea și concentrațiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar.
Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate
Situația pacienților cu diaree greu tolerată sau cu reacții adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.
Mod de administrare
Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluția obținută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluția poate fi administrată și printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.
VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant)
● Boala interstițială pulmonară (BIP)
● Hepato-toxicitate și insuficiență hepatică severă
● diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente
● stomatita moderată sau severă, persistentă
● reacțiile cutanate severe (care includ erupții cutanate, acnee, xerodermie și prurit)
● diagnostic de keratită ulcerativă sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se recomandă consult oftalmologic de urgență
● Hemoragii, de exemplu epistaxis și/sau hematuria
● Pancreatită, perforație gastro-intestinală
● Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson și eritem multiform
● Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib
● dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Monitorizare:
● imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
● funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.
● este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice
● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină
● pacienții tratați concomitent cu warfarină și gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariția hemoragiilor.
VIII. Prescriptori: Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUMIndicație:
1.Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
2.Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
3.La copii și adolescenți nou diagnosticați cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.Criterii de includere:
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți:
–cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare– cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare.– Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți:
–cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiTratament:A. Doze:
–Doza inițială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral.– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral– La pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+ care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată, este permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+)– Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității– La copii și adolescenți doza recomandată se stabilește în funcție de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutății corporale o impune.
| Greutate corporală (kg) | Doza zilnică (mg) |
|---|---|
| 10 până la mai puțin de 20 kg | 40 mg |
| 20 până la mai puțin de 30 kg | 60 mg |
| 30 până la mai puțin de 45 Kg | 70 mg |
| cel puțin 45 de kg | 100 mg |
Următoarele creșteri ale dozei, sunt recomandate la copiii și adolescenții care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.
| Comprimate | Doza (doza maximă/zi) | |
| Doza inițială | Creștere | |
| 40 mg | 50 mg | |
| 60 mg | 70 mg | |
| 70 mg | 90 mg | |
| 100 mg | 120 mg |
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC. Ajustări sau modificări ale dozei:
–Toxicitate hematologică (mielosupresie):
● LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi):
–dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 50.000/mmc se oprește tratamentul; când neutrofilele cresc ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 50.000/mmc se reia tratamentul la doza inițială.– În caz de recurență, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratamentul (la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib).
● LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi):
–dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 10.000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie);
–dacă citopenia nu este legată de leucemie, se oprește tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 20.000/mmc se reia tratamentul la doza de start inițială.– dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).– dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.
–Toxicitate nehematologică:
● reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse; tratamentul se reia cu aceeași doză în cazul în care este prima apariție a reacției adverse și în doză redusă în cazul unei recurențe.
● reacții adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse și poate fi reluat conform necesităților la o doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– dasatinib este asociat cu retenția de fluide; monitorizare atentă a pacienților, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacții adverse) și gestionarea promptă a manifestărilor apărute– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuiaCriterii de întrerupere a tratamentului:
1.Intoleranță la tratament2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).Prescriptori:
–inițierea la pacienții adulți se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz– continuarea tratamentului la pacienții adulți se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.– inițierea la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică– continuarea tratamentului la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUMI. Definiția afecțiunii - neoplasm mamarII. Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNMIII. Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar:
a)pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent.
Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2;
b)în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic.IV. Criterii de includere:
● pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică - pentru indicația de primă linie în asociere cu inhibitor de aromatază;
● pacienți care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică - pentru indicația de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina;
● femei în postmenopauză;
● neoplasm de sân stadiul IV;
● tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare);
● fracția de ejecție cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA);
● scor ECOG 0-2.
V. Criterii de excludere:
● determinări secundare în criza viscerală;
● insuficiență cardiacă simptomatică;
● reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Atenționări
Au fost raportate:
● scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecțiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
● boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate determina insuficiență respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morții fiind incertă;
● hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1 *02:01 și DRB1 *07:01 prezintă risc crescut de hepato toxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă;
● se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă;
● diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;
● reacții cutanate grave;
● se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;
● se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8, și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului.
Contraindicații:
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți.
VI. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina
Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 - 1.500 mg/zi în funcție de linia de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se face cu cel puțin o oră înainte sau cu cel puțin o oră după ingestia de alimente.
Pacienții vârstnici: datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea și siguranța asocierii lapatinib + letrozol la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și < 65 de ani.
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.
Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă prudență, întrucât nu există date disponibile.
Insuficiență hepatică: administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudență. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Ajustări ale dozei
Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):
● simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi);
● simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
● diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
● diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicații (crampe abdominale moderate spre severe, greață sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanță scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puțin;
● toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi);
● modificările funcției hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;
● eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică.
Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului:
● imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN;
● înainte de începerea tratamentului și apoi lunar - determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic;
● periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) și FEVS;
● depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
● identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu) la evaluarea periodică.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM
Indicație:
1.Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)
Criterii de includere:
Nilotinib este indicat pentru tratamentul:
–pacienților adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată,– leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib– pacienți pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib
Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiTratament:A. Doze:
● Pacienții adulți - doza recomandată de Nilotinib este:
–300 mg de două ori pe zi la pacienții recent diagnosticați cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),– 400 mg de două ori pe zi la pacienții cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară (tratament de linia a doua).
● Pacienții pediatrici - dozele sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/mp)– Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1).
Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.
Tabelul 1 - Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi
| Suprafață corporală (SC) | Doza în mg (de două ori pe zi) |
|---|---|
| Până la 0,32 mp | 50 mg |
| 0,33 - 0,54 mp | 100 mg |
| 0,55 - 0,76 mp | 150 mg |
| 0,77 - 0,97 mp | 200 mg |
| 0,98 - 1,19 mp | 250 mg |
| 1,20 - 1,41 mp | 300 mg |
| 1,42 - 1,63 mp | 350 mg |
| ≥ 1,64 mp | 400 mg |
*)Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani.
*)Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și
*)există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.
–Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.– Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.
B. Ajustări sau modificări ale dozei:
–În cazul apariției manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib și/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):
Tabelul
Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie
| LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două ori pe zi și LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi | NAN*) < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l | 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 50 x 10^9/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi. |
| CML care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi | NAN*) < 0,5 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 10 x 10^9/l | 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 20 x 10^9/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi. |
*)NAN = numărul absolut de neutrofile
● Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:
–trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.– dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creșterea din nou a dozei la doza inițială de 300 mg de două ori pe zi la pacienții cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienți cu LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică și accelerată.
● Creșteri ale valorilor lipazemiei:
–în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
● Creșteri ale valorilor bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:
–în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei și transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib ca terapie de prima linie și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib 300 mg X 2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:
● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară– la 4 săptămâni în primul an– la 6 săptămâni în al doilea an– apoi la 12 săptămâni
● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)
● pentru pacienții care pierd MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL < 0.01%IS) dar nu MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 și MR4.5. Pacienții care își mențin nivelele BCR-ABL între MMR și MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare.
● Pacienților care pierd MMR trebuie să li se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau cu o doză redusă de 400 mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR și apoi la 12 săptămâni.
2.pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:
● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitarăa. la 4 săptămâni în primul anb. la 6 săptămâni în al doilea anc. apoi la 12 săptămâni
● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)
● la pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01 %IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidențiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii.
● Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau 400 mg X 2/zi.
● Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR sau MR4 și apoi la 12 săptămâni.
3.Intoleranță la tratament4. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).Prescriptori:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1.Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care nu necesită intervenție neurochirurgicală de urgență sau care nu poate fi operat;
● prezența a cel puțin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
● creșterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
● vârsta >= 1 an.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
● pacienții cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenția chirurgicală este indicată;
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3.Doze și mod de administrare
● Doza inițială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienților cu ASCG este 4,5 mg/mp, concentrațiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului.
● Dozarea se va face individualizat în funcție de suprafața corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălțimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
● Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentrațiile de 5 până la 15 ng/ml.
● Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în limita intervalului- țintă, pentru a se obține eficacitatea optimă, în funcție de tolerabilitate.
● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
● Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrația cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentrația sanguină a everolimus trebuie evaluată la aproximativ 2 săptămâni.
● Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienții adulți cu ASCG.
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienții tratați pentru ASCG.
● Concentrațiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza inițială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6.Monitorizarea răspunsului la tratament:
● volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
● investigații imagistice (IRM):a. la fiecare 3 luni în primul an de tratament;b. la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de tratament.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice IRM);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.II. Indicații: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
1.Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus:
● pacienți adulți cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariției de complicații (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezența anevrismului sau prezența tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată;
● leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie (evidență de categorie 1);
● creșterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
● evaluarea funcției renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
● pacienții cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenția chirurgicală este indicată (inclusiv hemoragie determinată de AML);
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3.Doze și mod de administrare
● Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.
● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
● Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
● Hipertensiunea la pacienții cu AML trebuie tratată de primă intenție cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții tratați cu un inhibitor de mTOR (evidență de categorie 1).
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opțiune ce va fi luată în considerare pentru pacienții tratați pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după inițierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6.Monitorizarea răspunsului la tratament:
● volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
● investigații imagistice (CT sau RMN):
–la fiecare 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
–RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul inițial;
● evaluarea cel puțin anuală a funcției renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice RMN);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie și neurologie pediatrică (după confirmarea diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.III. Indicații: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1.Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
● pacienți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase.
*)Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deși au fost administrate cel puțin 2 medicamente anticonvulsivante, indicate și administrate corect, în monoterapie și/sau combinație.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienți;
● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenție chirurgicală de urgență;
● pacienți care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3.Doze și mod de administrare
● Doza inițială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în tabelul de mai jos.
● Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de everolimus comprimate pentru dispersie orală.
Doza inițială de everolimus la pacienții cu convulsii refractare asociate CST
| Vârsta | Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP | Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP |
| < 6 ani | 6 mg/mp | 9 mg/mp |
| ≥ 6 ani | 5 mg/mp | 8 mg/mp |
Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică.
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul-țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.
● Creșterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).
● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
6.Monitorizarea răspunsului la tratament
● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
● lipsa eficacității clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenței crizelor epileptice);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLAREI. Indicații - Carcinom renalII. Criterii de includere1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)
2.Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3.Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5. Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEVIII. Criterii de excludere:
1.Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi,2. Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),3. Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic,4. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului.
5.Histologie de sarcom renalIV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări:
Au fost raportate:
● pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal,
● infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale,
● reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,
● ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală,
● cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:
–ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
–moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
–severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul.
În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită.
Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,
● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):
● pneumonită neinfecțioasă grad 2,3;
● stomatită grad 2,3;
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3,
● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), grad 3 și 4 (< 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), neutropenie - grad 3 (> 1, ≥ 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad < 2 (≥ 1 x 10^9/I), grad 4 (< 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 2,
● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≤ 1,25 x 10^9/I) și dispariția febrei.
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,
● stomatită - grad 4,
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
● neutropenie febrilă - grad 4.
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
2.TUMORI NEURO-ENDOCRINEI. Indicație - Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă.II. Criterii de includere1. Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic)
2.Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3.Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare)
4.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 aniIII. Criterii de excludere:
1.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)
2.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic3. Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut.IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări: Au fost raportate:
1.pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal)
2.infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale)
3.reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem4. ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală5. cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:
–ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
–moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
–severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● periodic - depistarea simptomelor care pot indica:
–boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
–apariției ulcerațiilor bucale;
–apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4).
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,
● stomatită - grad 4,
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
● neutropenie febrilă - grad 4.
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUMA. Indicația - Sarcoame de părți moiI. Criterii de inițiere a tratamentului:
Tratamentul pacienților adulți cu subtipuri selectate de sarcom de țesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:
a)Vârstă > 18 anib) ECOG 0-1c) Funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăd) Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteriile de excluderee) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantăIII. Criterii de excludere:
a)Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign și tumori mixte mezodermale ale uteruluib) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 lunic) ICC clasa III-IV NYHAd) Tulburări gastrointestinale severee) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGFf) Sarcinăg) hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Criterii de reducere a dozei:
a)TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)
b)Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentuluic) Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibiled) Apariția pneumonitei interstițialee) Apariția ICC simptomaticef) Apariția QTc prelungitg) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform tabelelor de modificare a dozelor
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
| Valori ale testelor hepatice | Modificarea dozei |
|---|---|
| Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN | Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. |
| Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN | Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. |
| Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN | Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1). |
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VI. Forma de administrare:
Doza: 800 mg/zi p.o.
Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la cel puțin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval QTc)VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B. Indicația - Carcinomul renalI. Criterii de inițiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic și la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere:
a)diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clareb) stadiu avansat al bolii dovedit imagisticc) pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokined) vârstă > 18 anie) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăf) valori normale ale TA.III. Criterii de excludere:
a)metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)
b)infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 lunic) insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHAd) hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 lunie) ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lunăf) diateze hemoragice, coagulopatiig) plăgi dehiscenteh) fracturi, ulcere, leziuni nevindecatei) tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) j) sarcină, alăptarek) hipertensiune necontrolată medicamentos.Atenționări:
1.Pazopanib trebuie administrat cu prudență pacienților:
● care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,
● cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
● cu risc de perforații sau fistule gastro-intestinale,
● cu interval QT prelungit preexistent,
● care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
● cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.
2.Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puțin 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenția chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.
3.Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib.
4.Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienții pediatrici: Siguranța și eficacitatea pazopanibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani nu au fost încă stabilite.
Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
V. Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată pentru adulți este de 800 mg zilnic. Pacienții vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienți cu vârsta de peste 65 de ani.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experiență privind utilizarea pazopanib.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca o creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.
Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcție de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacțiile adverse.
IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
a)TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);
b)criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;
c)apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
d)apariția bolii pulmonare interstițiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;
e)apariția ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;
f)scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
g)prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
h)apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i)apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;
j)apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;
k)apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;
l)microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
m)apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n)creșterea bilirubinei peste creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanibo) creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului;
p)În cazul hepatotoxicității induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:
–Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT.V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VI. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:
1.imagistic, prin examen CT/RMN;
2.periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum și în situațiile în care există indicații clinice;
3.periodic, pentru evaluarea modificărilor TA și electrocardiografice (interval QTc);
4.periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
5.periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;
6.periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;
7.periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);
8.periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;
9.periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUMI. Indicații:
Carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic, la pacienți cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată.
II. Criterii de includere:
a)Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastaticb) Vârstă > 5 anic) ECOG 0-2d) poate beneficia de tratament și un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă)
e)Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curantf) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg)
g)Statusul mutației RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienții la care mutația genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de inițiere a tratamentului va fi luată individual, în funcție de evaluarea raportului risc-beneficiu.III. Criterii de excludere:
a)Insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)
b)Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90 mmHg sub tratament hipotensor)
c)Sarcină/alăptared) Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienție) Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec.
f)Istoric de torsada vârfurilorg) Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicină intravenos (IV), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida și Clasa III: Amiodarona, Sotalol, Ibutilid și Dofetilid.IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
a)Toxicitatea cutanată.
b)HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului.
c)Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenție medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanibd) Insuficiență cardiacă - La pacienții cu insuficiență cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.
e)Alungirea intervalului QT - este dependența de doză, mai ales în primele trei luni de tratament. Se recomandă monitorizarea EKG la inițierea tratamentului, la 1, 3, 6 și 12 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puțin un an. Se recomandă și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu și hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleași perioade.
După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeași schemă de monitorizare, precum și după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni. Pacienții care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată.
f)Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc și electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică.
g)Creșteri ale concentrațiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienții tratați cu vandetanib. Majoritatea creșterilor concentrațiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1 - 2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.
h)Boală interstițială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienții tratați cu vandetanib și unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt și trebuie inițiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv și pacientul trebuie tratat adecvat.
i)Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral și observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu și fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie și status mintal modificat.
j)Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit etc.).V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic;VI. Forma de administrare:
Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeași oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100 mg/zi, la indicația medicului curant.
Doze la copii și adolescenți
| Aria suprafeței corporale (mp) | Doza inițială (mg)*a) | Creșterea dozei (mg)*b) atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei inițiale | Scăderea dozei (mg) *c) |
| 0,7 - < 0,9 | 100 în fiecare a doua zi | 100 zilnic | - |
| 0,9 - < 1,2 | 100 zilnic | Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 | 100 în fiecare a doua zi |
| 1,2 - < 1,6 | Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 | 200 zilnic | 100 zilnic |
| ≥ 1,6 | 200 zilnic | 300 zilnic | Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 |
*a) Doza inițială este doza cu care trebuie început tratamentul.
*b) Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/mp nu au fost investigate în studiile clinice la copii și adolescenți.
*c) Pacienții cu o reacție adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puțin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacțiile adverse s-au remis complet.
Pacienții vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (peste 65 de ani).
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nu există date privind pacienții care necesită dializă.
VII. Monitorizare:
–imagistic - CT/RMN inițial la 3 luni după inițierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni– toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni– TA și EKG (interval QTc) și electroliți (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind optime de către medicul curant– TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni
La pacienții la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.
VIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUMI. Definiția afecțiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți netratați anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutația activatoare genei Receptorului Factorului de Creștere Epidermal (EGFR).
II. Criterii de includere:
a)vârstă >18 anib) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IVc) mutație activatoare a genei receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) prezentăd) fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR)
| Reacții adverse CTCAE3*a) | Dozele recomandate | |
|---|---|---|
| Grad 1 sau Grad 2 | Nu necesită întrerupere*b) | Nu necesită ajustarea dozei |
| Grad 2 (prelungită*c)) sau intolerabilă) sau Grad > 3 | Întrerupere până la Grad 0 sau Grad 1*b) | Continuare cu reducerea dozei cu câte 10 mg*d) |
*b) în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.
*c) > 48 de ore de diaree și/sau > 7 zile de erupție cutanată tranzitorie
*d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului
V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
● acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstițială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului și inițiat tratamentul corespunzător.
● apariția diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib.
● apariția reacțiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib.
● dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib
● dezvoltarea insuficienței hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului
● apariția keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib
● reducerea fracției de ejecție impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.
● apariția insuficienței renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min).
VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.VII. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:
● imagistic (CT sau RMN sau PET)
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstițială
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția sau agravarea erupțiilor cutanate.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția reacțiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupții cutanate/acnee, paronichie și stomatită) în special la pacienții de sex feminin, la cei cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă
● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienții cu factori de risc cardiovascular și cei cu afecțiuni care pot influența FE(VS).
● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea și tratarea afecțiunilor oculare
● periodic pentru detectarea insuficienței renale.
VIII. Prescriptori.
Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUMI. Indicație:
Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv
II. Criterii de includere:
–pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, tratați anterior cu unul sau mai mulți inhibitori de tirozinkinază și la care administrarea de imatinib, nilotinib și dasatinib nu este considerată o opțiune terapeutică adecvată.III. Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepaticăIV. Tratament:
Doze:
–doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.– tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariție a eșecului terapeutic.
Ajustări sau modificări ale dozei:
● Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate:
–dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc și/sau trombocite sub 50.000/mmc: se oprește bosutinibul până la creșterea neutrofilelor peste 1000/mmc și a trombocitelor peste 50.000/mmc.– se reia tratamentul la aceeași doză dacă corecția acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului,– dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.
● Manifestări toxice de cauză nehematologică:
–În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariția toxicității. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic.– Toxicitate hepatică;
–dacă transaminazele cresc la peste 5 x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5 x și poate fi reluat apoi la 400 mg.– dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5 x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib.– de asemenea, dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 x față de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2 x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2 x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt.– Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere și reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicității la un grad ≤ 1.
● insuficiență renală moderată (valoarea CrCL între 30 și 50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic
● insuficiență renală severă (valoarea CrCL < 30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQ SLQrg).– monitorizare hepatică și renală;
–risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.Intoleranța la tratament2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
V. Prescriptori:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM
Indicație: Melanomul malign
I. Indicații:
Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutația BRAF V600
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Prezența mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K).III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina și alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV)– Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF*
*Nota: Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori BRAF care au urmat și alte linii de tratament pot fi retratați cu terapie antiBRAF dacă medicul curant considera raportul beneficiu/riscuri favorabil acestui tratament. Aceasta recomandare este prezenta în ghidurile internaționale utilizate pe scara larga (ESMO, NCCN)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
1.Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic2. Confirmarea histologică a diagnosticului3. Statusul mutant al BRAF V6004. Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată și evaluată histopatologic5. Examen ORL6. Examen ginecologic și urologic7. Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariție a prelungirii intervalului QT8. Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziu
Doze, administrare:
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.
Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp. Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (> 65 de ani).
Insuficiență renală - la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați
Insuficiență hepatică - la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută și trebuie atent monitorizați.
Alăptarea - nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficiența contraceptivelor orale (hormonale).
Sarcina - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).
Asocierea cu alte medicamente:a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente– Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)– Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.– Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR.– Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib– Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influențează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).– Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic.– Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) și bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab și vemurafenib.
Modificarea dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (EA):A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):
–se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3– Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după întreruperea tratamentului– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei– Întrerupeți permanent.C. Grad 4– Prima apariție a oricărui EA de grad 4– Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei– Întrerupeți permanent.
Observații:
–Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)– Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.– În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib
V. Monitorizarea tratamentului:
–Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.– Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib– EKG, ionograma serică și examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT.– Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice– Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodicVI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor
Reacție de hipersensibilitate - au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacții dermatologice - au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Potențarea toxicității determinate de iradiere - s-a raportat reapariția leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.
Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) și valorile electroliților (ionograma serică incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.
Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului și gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale și palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea și la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice și ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisă mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
Alte afecțiuni maligne - datorită mecanismului de acțiune, vemurafenib poate determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS.
Afectare vizuală - uveită, irită și ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologic cu atenție.
Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei și a lipazei serice precum și prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.
Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele și fosfataza alcalină) și ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului și monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului
Toxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută.
Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului și monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.
Fotosensibilitate - la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥ 30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu vemurafenib.– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUMI. Indicații1. Tratamentul de primă intenție al adulților cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
2.Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)
3.Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru ROS1II. Criterii de includere
● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță - funcții: medulară hematogenă, hepatică și renale adecvate
III. Criterii de excludere
● insuficiență hepatică severă
● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienți
IV. Posologie
Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).
Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
● Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) și biochimice.
● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale.
VI. Întreruperea tratamentului
● Insuficiență hepatică severă
● Prelungirea intervalului QTc de gradul 4
● Pneumonită
● Creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale.
● A doua recidivă de grad 3 - 4 pentru toxicitatea hematologică.
Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.
VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUMI. Definiția afecțiunii - Carcinomul renal
Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.
II. Criterii de includere:
● diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV)
● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinază sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST
● vârstă > 18 ani
● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță:
● FEVS normală.
III. Criterii de excludere:
● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic
● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni
● TVP, TEP, în ultimele 6 luni
● insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA
● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat
● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic
● diateze hemoragice, coagulopatii
● plăgi dehiscente
● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile
● sarcină.
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
● insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)
Atenționări:
● Axitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice și trombotice sau care au astfel de antecedente.
● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenția medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.
● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.
● Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib.
● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.
IV. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.
Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza inițială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).
Ajustări ale dozei: Este recomandată creșterea sau scăderea dozei, în funcție de siguranța și toleranța individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza inițială de 5 mg de două ori pe zi fără reacții adverse > gradul 2 (adică fără reacții adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepția cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv.
Ulterior, utilizând aceleași criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
1.agravarea insuficienței cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib2. persistența hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienții care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv.
3.prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib5. insuficiența hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)
6.scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului7. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei8. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului9. apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei10. apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului
Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:
● imagistic, prin examen CT/RMN
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficiență cardiacă
● periodic, pentru evaluarea FEvs
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale și tratați corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienții cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizați pentru a depista apariția hipotensiunii arteriale.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
● periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene
● periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice
● periodic pentru depistarea simptomelor de perforație gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale
● periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat
● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale
● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.
VI. Prescriptori - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUMI. Indicație:
● Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
● Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
● Policitemia vera (PV)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
Mielofibroza
● tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu:
–mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),– mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială.
Policitemia Vera
● tratamentul pacienților adulți cu policitemia vera care prezintă rezistență sau intoleranță la hidroxiuree– Rezistenta la hidroxiuree:
1.Tromboze sau hemoragii
sau
2.Simptome persistente legate de boala
sau
După 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi:
a)Necesar de flebotomii pentru a menține nivelul hematocrit < 45%
sau
b)Numărul de leucocite > 10 x 10^9 /l și numărul de trombocite > 400 x 10^9 /l
sau
c)Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau eșec în obținerea dispariției simptomatologiei determinate de splenomegalie
–Intoleranța la hidroxiuree1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial:
a)Număr absolut de neutrofile <1,0 x 10^9/l saub) Număr de trombocite <100 x 10^9/l sauc) Hemoglobină <10 g/dl
sau
2.Toxicitate non-hematologică la orice doză de HU:
a)Ulcere la nivelul membrelor inferioare saub) Manifestări mucocutanate sauc) Simptome gastro-intestinale saud) Pneumonită saue) Febră
III. Criterii de excludere de la tratament:
1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți2. Sarcina3. AlăptareIV. Criterii de diagnostic:A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):
● Criterii majore (obligatorii):
–Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică– Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide– Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.
● Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
–Leucoeritroblastoza– Creșterea nivelului seric al LDH– Anemie– Splenomegalie palpabilă
B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE)
(Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))
● Post PV:
–Criterii necesare (obligatorii):
–Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS– Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)– Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
–Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductive– Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic– Splenomegalie evolutivă– Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută
● Post TE:
–Criterii necesare (obligatorii):
–Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS– Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)– Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):
–Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazal– Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic– Splenomegalie evolutivă– Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscută– Valori crescute ale LDH
C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)
● Criterii majore– Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.– Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).– Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.
● Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore și criteriul minor)– Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.
V. Tratament:
Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Doze:
● Mielofibroza primară / secundară:
Doza inițială recomandată de Ruxolitinib este:
–15 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100 000/mmc și 200 000/mmc, și– 20 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc.– există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc și < 100 000/mmc. Doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei la acești pacienți.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
Ajustările dozei:
–Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate.– Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.– - Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
Insuficiența renală:
–La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi.– Doza inițială la pacienții cu MF și boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă și numai în ziua efectuării acesteia.
● doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu MF și număr de trombocite între 100000/mm3 și 200000/mm3 .
● doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienții cu MF și număr de trombocite >200000/mm3 .
● dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare ședință de dializă.
Insuficiența hepatică:
–La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității.
● Policitemia vera (PV)
Doza inițială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.
Ajustările dozei:
–scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl și este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.– tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
Insuficiența renală:
–Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi.– Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze
Insuficiența hepatică:
–La pacienții cu orice insuficiență hepatică, doza inițială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității medicamentului
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
Mod de administrare.
Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obținut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-și administreze doza următoare așa cum este prescrisă.
Monitorizarea tratamentului:
–înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).– hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice.– monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride).– examinarea cutanată periodică la pacienții care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienții tratați cu ruxolitinib; celor mai mulți dintre acești pacienți li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree și au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relație cauzală cu administrarea ruxolitinib.– monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))– dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puțin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este < 25%, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă există o creștere cu cel puțin 50% a lungimii splinei față de cel mai bun răspuns obținut, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puțin 4 unități de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puțin 6 luni de la inițierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinib
Criterii de întrerupere a tratamentului:
–tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condițiile administrării dozei maxime tolerate– tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.
VI. Prescriptori:
1.inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
2.continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 169 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUMA. CARCINOM HEPATOCELULARI. Indicația terapeuticăA. Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenibII. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroza– Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecție, transplant hepatic, ablație locala, chimio-embolizare sau Sorafenib– Eșec al tratamentului anterior cu Sorafenib– Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puțin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– status de performanta ECOG - 0, 12. Criterii de excludere– transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic– tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib– oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicității legată de Sorafenib– afectare cardiacă (în opinia medicului curant)– insuficienta hepatică scor Child-Pugh B sau CIII. Doze și mod de administrareDoze
Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului.
Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Monitorizarea tratamentuluiÎnainte de inițierea tratamentului:
–Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala)– Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
–Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant)
Efecte hepatice
Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți.
Infecții
Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.
Hemoragie
În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib.
Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal
Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.
Ischemie cardiacă și infarct
La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv.
Hipertensiune arterială
Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive.
Anevrisme și disecții arteriale
Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.
Sarcina
Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.B. TUMORI GASTROINTESTINALEI. Indicația terapeutică
Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic– Imatinib și sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranță la imatinib, precum și progresia bolii sau intoleranță la sunitinib– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță (în opinia medicului curant)– Status de performanță ECOG 0, 12. Criterii de excludere– Sarcină/alăptare– Hipertensiune arterială necontrolată– Diateză hemoragică– Insuficiență hepatică clasa Child-Pugh CIII. Doze și mod de administrareDoze
Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Modificările recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară și în cazul valorilor anormale ale testelor funcționale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului.
Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficiența hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Monitorizarea tratamentuluiÎnainte de inițierea tratamentului:
–Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– TSH la momentul inițial, apoi la fiecare 12 săptămâni– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni).Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
–Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant)
Efecte hepatice
Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți.
Infecții
Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale. În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.
Hemoragie
În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib.
Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal
Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.
Ischemie cardiacă și infarct
Pacienții cu cardiopatie ischemică în antecedente trebuie monitorizați în vederea depistării semnelor și simptomelor clinice de ischemie miocardică. La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Stivarga trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Stivarga trebuie oprită definitiv.
Hipertensiune arterială
Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive.
Anevrisme și disecții arteriale
Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiunea arterială sau antecedente de anevrism.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.
Sarcina
Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.
Interacțiuni cu alte medicamente
Regorafenib interacționează cu mulți alți agenți - este necesară verificarea interacțiunilor medicamentoase.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 170 a fost modificat de Punctul 6., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUMI. Indicații:
Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600.
II. Criterii de includere
● Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența)
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
● Funcție hepatică adecvată
III. Criterii de excludere
● Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)
● Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia
● Sindrom de alungire a intervalului QT
● Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)
● Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenib
● Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Alergie la excipienții Dabrafenib
● Insuficiență renală
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
● hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc)
● evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C și IV (CT de regiune toracică nativ+substanță de contrast și CT abdomen nativ+substanță de contrast)
Doze
Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.
În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:
● Prima reducere 100 mg de două ori pe zi
● A doua reducere 75 mg de două ori pe zi
● A treia reducere 50 mg de două ori pe zi
Modificarea dozei în funcție de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA)
● Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
● Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
● Grad 4
Opriți permanent tratamentul sau întrerupeți-l până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
V. Monitorizarea tratamentului:
● hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic
● ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni)
● examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast
● monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și/sau non-cutanate
● evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.
● consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor
● în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică)
● monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu dabrafenib și warfarină
● monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Decesul pacientului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)
● Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)
● Temperatura este ≥ 38,5°C (la latitudinea medicului curant)
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
Indicație: Melanomul malign
I. Indicații:
1.Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă.
2.Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală),
sau
–Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecția completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală)– Prezența mutației BRAF V600 (pentru ambele indicații)– Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib și trametinib) - criteriu valabil doar pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală.III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)– FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant)– Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF*
* Nota: Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori BRAF care au urmat și alte linii de tratament pot fi retratați cu terapie antiBRAF dacă medicul curant consideră raportul beneficiu/riscuri favorabil acestui tratament. Această recomandare este prezentă în ghidurile internaționale utilizate pe scara largă (ESMO, NCCN)
IV. Posologie
Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.
Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală.
Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.
Mod de administrare
Capsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale dabrafenib care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Pacienți cu metastaze cerebrale - condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib și trametinib la acești pacienți este ca aceștia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni.
Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Asocierea cu alte medicamente:
● Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.
Modificarea dozei:
Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:a. Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.b. Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.c. Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.
Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
–Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi– Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi– A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi– A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi
Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib:
–Doza inițială - 2 mg o dată pe zi– Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi– A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi– A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea tratamentului.
Evaluare pre-terapeutică:
–Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală)– Confirmarea histologică a diagnosticului– Statusul mutant al BRAF V600– Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)– Examen ginecologic și urologic (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz
Evaluare periodică:
–Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.
VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor:
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.
Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.
Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.
Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.
Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.
Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.
Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.
Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului– Decesul pacientului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUMI. Indicații terapeutice– Pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistență la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranță la dasatinib sau nilotinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistență la dasatinib, care prezintă intoleranță la dasatinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I.II. Criterii de includere în tratament– Adulți cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutație genetică denumită mutație T315I:
● leucemie mieloidă cronică (LMC)
● leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)
III. Criterii de excludere– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani– alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepție eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaților li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului)IV. Tratament
Doze– doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg)– trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienții cu LMC-fază cronică care au obținut un răspuns citogenetic major.– doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică– în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici– tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile
Ajustări ale dozei:
Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării:
–pentru pacienții cu reacții adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creșterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate inițial, conform indicațiilor clinice.– când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei:
● creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1;
● Pancreatită de gradul 3: Apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2;
● Pancreatită de gradul 4: se oprește administrarea ponatinib.
–când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10^9/l sau trombocite < 50 x 10^9/l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib:
● prima apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza inițială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l
● a doua apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L și trombocite ≥ 75 x 10^9/L
● a treia apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l
–în cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice).– afectarea funcției hepatice: (creștere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib
● apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se monitorizează funcția hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
● apariție la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
● apariție la doza de 15 mg: se oprește administrarea ponatinib
● creșterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creșterea bilirubinei > 2 x VN și a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se oprește administrarea ponatinib
V. Monitorizarea tratamentului
● înaintea începerii tratamentului– evaluarea funcției cardiace și vasculare.– hemoleucogramă completă– lipaza.– markerii virali (Ag HBs)– evaluarea funcției hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală.
● periodic– hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicațiilor medicului.– lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi periodic– status-ul cardiovascular
Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib– hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– reacții adverse severe (pancreatita grad 4; insuficiența hepatică severă; ocluzie vasculară etc.)– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– eșecul terapeutic este definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.VII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM1. CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR)I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinom renal non-urotelial în stadiu avansat:
1.Ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC).
2.La pacienți adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT
Pentru indicația nr 1:
● vârsta ≥ 18 ani
● pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial
● pacienții cu carcinom renal non-urotelial netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC
● status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
Pentru indicația nr 2:
● vârsta ≥ 18 ani
● pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial
o Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control immune - "imunoterapie"), din care cel puțin o linie reprezentata de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)
o Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
o Efecte adverse intolerabile la terapia anterioară (tratament anterior întrerupt definitiv datorită toxicității)
● status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
CRITERII DE EXCLUDERE
Pentru indicația nr 1:
● pacienții cu status de performanță > 2
● pacienții cu carcinom renal non-urotelial cu risc favorabil conform criteriilor IMDC
● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)
● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Pentru indicația nr 2:
● pacienții cu status de performanță > 2
● tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienți care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib și au prezentat progresie sau toxicitate
● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)
● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală.
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
III. Doza și mod de administrare
Pentru carcinomul renal non-urotelial doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
IV. Monitorizarea tratamentului:
ÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:
● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)
● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină)
● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)
● Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
–Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta > 65 ani).
Pacienți cu insuficiență renală
Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.
Pacienți cu insuficiență cardiacă
Datele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă cabozantinibul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitate
Nu există date privind fertilitatea la om.
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
2.CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC)I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):
Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT– Vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil– Tratament anterior cu Sorafenib– Progresie după cel puțin un tratament sistemic anterior pentru CHC– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– Scor Child-Pugh A– Status de performanță ECOG - 0, 1
CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C)– Terapie anterioară cu Cabozantinib
III. Tratament și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinib.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Ajustări ale dozelor
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Insuficientă hepatică
Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.
Insuficiență renală
Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
IV. Monitorizarea tratamentului
ÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:
–Hemoleucograma cu formula leucocitară– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR, TGO, TGP, bilirubina totală)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:
–Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică sau clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la pct. 1VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
04.07.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Leucemie limfatică cronică (LLC)
● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
● ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab sau Venetoclax*)
*)pacienții adulți cu LLC netratați anterior care sunt în tratament cu ibrutinib în monoterapie de maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP)
● pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie sau în asociere cu bendamustina și rituximab (BR)
● boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
–pacienții adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom– care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie.– cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - în monoterapie– în asociere cu Rituximab (toate liniile)– diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări)III. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– sarcină– insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh CIV. TRATAMENT:
–comprimate filmate, concentrație 140 mg, 280 mg, 420 mg și 560 mg– capsule, concentrație 140 mg
Doze– Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
Medicamente asociate– Pentru tratamentul asociat cu R în LLC prima linie– Rituximab 50 mg/mp IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/mp IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/mp IV, ziua1, ciclurile 3-7– Pentru tratamentul asociat cu R în MW– Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/mp timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3 luni– Pentru tratamentul asociat cu BR:
–Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri.– Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, și la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua .– Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:
–Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg)– Pentru tratamentul asociat cu venetoclax– În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, ibrutinib trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de ibrutinib plus venetoclax.– Venetoclax se administrează zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic
În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.
În cazul utilizării ibrutinib în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca acesta să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași zi
Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină– La pacienții tratați cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei
Ajustarea dozelor– Terapia cu ibrutinib trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz detoxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu ibrutinib la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.
Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:
| Evenimente adverse | Apariția toxicității | Modificarea dozei în LCM după recuperare | Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare |
|---|---|---|---|
| Insuficiență cardiacă de grad 2 | Prima | se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic | se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic |
| A doua | se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic | se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic | |
| A treia | se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA | ||
| Aritmii cardiace de grad 3 | Prima | se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic* | se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic* |
| A doua | se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA | ||
| Insuficiență cardiacă de grad 3 sau 4 | Prima | se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA | |
| Aritmii cardiace de grad 4 | |||
* Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului
Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:
| Evenimente adverse | Apariția toxicității | Modificarea dozei în LCM după recuperare | Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare |
|---|---|---|---|
| Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4 Neutropenie de grad 3 sau 4 cu infecție sau febră Toxicități hematologice de grad 4 | Prima* | se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic | se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic |
| A doua | se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic | se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic | |
| A treia | se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic | se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic | |
| A patra | se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA | se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA |
* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Dacă toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.
–pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei– insuficiența renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiența renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate.– insuficiența hepatică - la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child- Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienții cu disfuncție hepatică severă.– Omiterea dozei- în cazul în care se omite administrarea dozei de ibrutinib la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare. Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă.
Interacțiuni medicamentoase– Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea ibrutinib și trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
● În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
● În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
–Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A.– Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității.
Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu ibrutinibul cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate.
Pentru Venetoclax - a se vedea protocolul terapeutic L01XX52
Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra și infecții, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică.
Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz.
La pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și antecedente de fibrilație atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienților pentru fibrilație atrială. Pacienții care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluați clinic și EKG.
Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstițială.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT– Eficiența tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internațional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma):
● criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și
● clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
–Eficiența tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internațional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:
–când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;
–când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
–când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;
–sarcină.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUMCancerul pulmonarI. Indicații
Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib.
II. Criterii de includere:
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
● Diagnostic histologic de carcinom fără celulă mică al plămânului, aflat în stadiu evolutiv metastatic.
● Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență
● Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică
● Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei antineoplazice (dar nu obligatorie!)
III. Criterii de excludere
● Insuficiență hepatică moderată sau severă
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Absența rearanjamentelor genei ALK.
IV. Tratament
Tratamentul cu ceritinib trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.
Testarea ALK
Este necesară o testare ALK precisă și validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată.
Doze
Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în același moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.
Mod de administrare
Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în același moment al zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.
Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, împreună cu alimente.
Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere.
Reducerea dozelor se va face conform indicațiilor și recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3 - 6 luni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● În cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Situații speciale - populații speciale de paciențiInsuficiență renală
Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație.
Insuficiență hepatică
Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Datele limitate privind siguranța și eficacitatea ceritinib la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârste de peste 85 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea ceritinib la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepție extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib și timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă ceritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.
Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, în opinia medicului curant, încă prezintă beneficiu clinic.
● Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg)
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medici în specialitatea oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 177, cod (L01XE33): DCI PALBOCICLIBUMI. Indicații
Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în absența "crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice și/sau pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficiență de organ; determinările secundare viscerale pot fi localizate și la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu, în următoarele situații:
*)În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.
–în asociere cu un inhibitor de aromatază;
–în asociere cu fulvestrant la pacienți cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior.
La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
II. Criterii de includere în tratament:
–diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu;
–vârsta peste 18 ani;
–indice al statusului de performanță ECOG 0-2;
–probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță.III. Criterii de excludere din tratament:
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
–femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.IV. Tratament
Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib și inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu combinația palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH.
Modificările dozei de palbociclib - conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4.– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece palbociclib are proprietăți mielosupresive.VI. Întreruperea tratamentului:
–progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);
–toxicități inacceptabile;
–dacă din cauza reacțiilor adverse este necesară reducerea dozei sub 75 mg/zi.VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM1. Carcinom ovarian1. în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.2.a. tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2și/sau instabilitate genomicăI. Criterii de includere:
–vârstă peste 18 ani;
–ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicația 2a)– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere în asociere cu bevacizumb (indicația 2b)– boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicația 1)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicațiile 1 și 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăII. Criterii de excludere/întrerupere:
–persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută– tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni saub. alte afecțiuni cardiace necontrolatea. hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipiențib. sarcină sau alăptareIII. Durata tratamentului:
Pentru indicația 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
Pentru indicațiile 2a și 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
IV. Forma de administrare:
Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib1. în monoterapie2. sau în asociere cu bevacizumab
este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).
V. Monitorizare:
–imagistic prin examen CT/RMN– hemoleucograma - lunarVI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3Ab. insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)c. status de performanță ECOG 2-4d. persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
2.Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)
Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienți adulți cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2 și status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienții tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:
–vârstă peste 18 ani;
–ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclina și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.– stadiu local avansat sau metastatic.– status triplu negativ (HR-/HER2-).– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă.– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
29.12.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIBI. Indicația terapeutică
Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK). Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratați anterior cu crizotinib.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT
● vârsta ≥ 18 ani,
● neoplasm bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutație ALK pozitivă, stadiul III B sau IV.
● status de performanta ECOG - 0, 1 sau 2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
CRITERII DE EXCLUDERE
● pacienții cu status de performanță > 2
● hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți
III. Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).
Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de inițiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității intolerabile.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienții își pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienții nu trebuie să-și administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienții trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.
Ajustarea dozelor
Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienții nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile In RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Monitorizarea tratamentului:
EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține:
–Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii - examen Computer tomograf/RMN alte explorări (scintigrafie osoasă, PET-CT, etc.) în funcție de decizia medicului curant;
–Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ȘI A TOXICITĂȚII:
–evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități)– evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:
–Eșecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologică, în absența beneficiului clinic)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Efectul vârstei, greutății corporale, rasei și sexului
Datele privind pacienții cu valori foarte mari ale greutății corporale (>130 kg) nu sunt disponibile
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib.
Sarcina
Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul și trebuie avertizate cu privire la efectele potențiale nocive asupra fătului.
Alăptarea
Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUMA. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE:
Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).
III. CONTRAINDICAȚII:
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu
● inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice
● satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția
● toxicităților legate de midostaurin
● Sarcina și alăptarea
IV. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Doze
Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM
| Fază | Criterii | Administrarea dozelor de Midostaurin |
|---|---|---|
| Inducție, consolidare și întreținere | Infiltrate pulmonare de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1. |
| Alte toxicități nonhematologice de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea. | |
| Interval QTc > 470 msec și ≤500 msec | Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi. | |
| Interval QTc > 500 msec | Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează. | |
| Numai întreținere | Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 10^9/l) | Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x 10^9/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 10^9/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia. |
| Toxicitate persistentă de grad 1/2 | Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile. | |
| NAN: Număr absolut de neutrofile | ||
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII:
● Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.
● În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonară interstițială (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
● Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.
VI. PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
B. Mastocitoza sistemicăI. Indicația terapeutică: Mastocitoza Sistemică (MS)
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe aceasta indicație, indiferent de criteriile de includere în tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Diagnosticul mastocitozei sistemice
Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:
Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).
Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:
● Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;
● Mutații activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte țesuturi;
● Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;*
● Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienții cu o boală hematologică mieloidă asociată).
● Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplinește 1 criteriu major și 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore.
CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne "B" și "C
Semne "B": apreciază nivelul crescut de încărcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.
1.biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)
3.organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.
Semne "C":
Apreciază insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).
1.citopenie (neutrofile <1,0 x 10^9 / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100 x2. 10^9/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare3. cu semne de malignitate4. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală5. splenomegalie - splină palpabilă cu hipersplenism6. malabsorbție cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate7. leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală8. cu mastocite
II. Criterii de includere în tratament
Midostaurin se administrează în monoterapie la pacienții adulți cu:
–Mastocitoza sistemică agresivă (MSA),– mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociata(MS-NHA)– leucemie cu mastocite (LCM)
MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative în țesutul hematopoietic
MSA= MS cu cel puțin 1 semn C
LCM= peste 20% mastocite maligne în maduva osoasă
III. Contraindicații– Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienți– Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoinăIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice.
Doze
Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, odată cu ingestia de alimente.
Se pot administra antiemetice în conformitate cu recomandările medicului curant.
Tratamentul se continua atâta timp cât există beneficiu clinic, sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM
| Criterii | Administarea dozelor de Midostaurin |
|---|---|
| NAN<1,0 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10^9 /l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 10^9 /l | Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. |
| Număr de trombocite sub 50 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10^9/l | Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. |
| Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurin la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl | Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin. |
| Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime | Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100mg de două ori pe zi. |
| Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin. |
| NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal. | |
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.
● În cazul pacienților cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
● La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție.
● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
● Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență renală severă sau boala renală în stadiu terminal.
● Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță.
Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:
–pierderea răspunsului - pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial– (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.– RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni:
● lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat
● triptaza serică < 20 ng/ml
● remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l
● hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie
–RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB):
● Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă și/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie
● Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)
● Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)
–ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni:
● Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 180 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUMI. Indicații
Ribociclib este indicat:
1.în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creștere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale*) simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt
*)în studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:
–paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice2. în tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv și fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioară
II. Criterii de includere:
–Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) prezenți (expresie pozitivă) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță– Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msecIII. Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRHIV. Tratament:
Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.
Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Medicația concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute și recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului:
–Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Ribociclib. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresiveVI. Întreruperea tratamentului:
–Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/ziVII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
14.07.2021Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 a fost modificat de Punctul 17. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 182 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUMI. Indicația terapeuticăA. Cancer mamar avansat sau metastatic
Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.
La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
B. Cancer mamar incipient
Abemaciclib, în asociere cu tratament hormonal, este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2)-negativ și ganglioni limfatici pozitivi care prezintă risc înalt de recidivă.
La femeile aflate în pre-sau perimenopauză, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere:A. Cancer mamar avansat sau metastatic– Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Sex feminin– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranțăB. Cancer mamar incipient– femei și bărbați cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc înalt de recidivă– Riscul înalt de recidivă a fost definit pe baza unor caracteristici clinice și anatomopatologice:
● fie ≥ 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi,
● fie 1-3 ganglioni limfatici axilari pozitivi și cel puțin unul dintre criteriile următoare:
( ) dimensiune a tumorii ≥ 5 cm
( ) tumoră de grad histologic 3 (G3)
–Pacienții pot primi un tratament locoregional cu intenție curativă (asociat sau nu cu chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă), pe care să-l finalizeze înainte de inițierea terapiei cu abemaciclib în combinație cu terapie hormonală și să se fi recuperat de pe urma reacțiilor adverse acute ale oricărui tratament specific efectuat anterior– Pot fi incluși pacienți care au primit deja până la 12 săptămâni de tratament hormonal adjuvant înainte de inițierea abemaciclib și care au mai puțin de 16 luni de la intervenția chirurgicală definitivă– Vârsta minimă 18 ani, status de performanță ECOG 0-12. Criterii de excludere:A. Cancer mamar avansat sau metastatic:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH– Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic.B. Cancer mamar incipient– Pacienți cu cancer mamar inflamator– Pacienți cu tratament endocrin anterior preventiv pentru cancer mamar (tamoxifen sau inhibitor de aromatază) sau raloxifen– Metastaze la distanță– Istoric de cancer mamar anterior, cu excepția carcinomului ductal in situ tratat prin monoterapie locoreginală cu mai mult de 5 ani înainteIII. Tratament:
Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal
Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.
A. Cancer mamar avansat sau metastatic
Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.
B. Cancer mamar incipient
Abemaciclib trebuie administrat continuu, pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.
Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
| Doza de Abemaciclib ca tratament asociat | |
|---|---|
| Doza recomandată | 150 mg de două ori pe zi |
| Prima ajustare a dozei | 100 mg de două ori pe zi |
| A doua ajustare a dozei | 50 mg de două ori pe zi |
IV. Contraindicații:
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina și alăptarea. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu contracepția cu barieră dublă) pe parcursul tratamentului și timp de minimum 3 săptămâni după încheierea tratamentului.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:
Diareea este o reacție adversă foarte frecventă. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu medicamente antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie să crească aportul de lichide pe cale orală și să anunțe medicul. Modificarea dozei este recomandată pacienților care dezvoltă diaree de grad 2 sau mai mare.
La pacienții ce prezintă BPI (Boală pulmonară interstițială)/pneumonită de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea tratamentului:
–Tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥1500/mmc, numărul de trombocite ≥100000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥8 g/dl.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate, corespunzător indicației pentru care este administrat - boala avansată (metastatică) sau în adjuvanta.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are proprietăți mielosupresiveVII. Întreruperea tratamentului:A. La pacienții cu cancer mamar avansat sau metastatic se întrerupe tratamentul la apariția:
–Progresiei bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/ziB. La pacienții cu cancer mamar incipient se întrerupe tratamentul după 2 ani de la inițiere sau la apariția recidivei bolii sau apariția toxicității inacceptabileVIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
16.03.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 182 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)I. Indicația terapeutică
Este indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 105 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
● vârsta ≥ 18 ani
● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic.
● boala metastatică, în progresie după un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina.
Tratamentele anterioare pot fi:
–Gemcitabina în monoterapie– Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de menținere cu Gemcitabina– Monoterapie cu Gemcitabina completată cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib– Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmeaza în cele 6 luni consecutive finalului tratamentului.
● status de performanță ECOG 0 - 2
● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranță: hemoglobina > 9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl.
CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți
● Sarcină sau alăptare
● Metastaze cerebrale active
● Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament
● Insuficiența cardiacă congestive severă, aritmie ventriculară.
III. Doză și mod de administrare
ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie.
La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/ m2 În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/mp.
ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute.
IV. Premedicație și ajustarea dozelor
Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal.
Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 și 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicității determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, așa cum este prezentat în RCP produsului.
În cazul pacienților care încep tratamentul cu 50 mg/mp de ONIVYDE pegylated liposomal și nu cresc doza la 70 mg/mp , prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp și cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp. Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul
V. Contraindicații
● Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați
● Alăptare
VI. Monitorizare– Monitorizare clinic și biologică conform bolii de bază și tratamentului– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la intervale regulate.VII. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min).
Vârstnici Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei.
Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUMI. INDICAȚIE
Pegaspargasum este indicat ca o componenta a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică acută (LAL) la copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.
II. CRITERII DE INCLUDERE– administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice– trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat.– diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL)– copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Insuficiență hepatică severă (bilirubină >3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN).– Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.– Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L-asparaginază,– Antecedente de reacții hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.IV. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Pegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici si/sau personal medical cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de administrare.
Doze
pegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alți agenți antineoplazici.
Copii și adolescenți și adulți ≤ 21 de ani
Doza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 mp și cu vârsta ≤ 21 ani este de 2500 U de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/mp suprafață corporală la interval de 14 zile.
Copii și adolescenții cu o suprafață corporală <0,6 mp trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază (echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile.
Adulți>21 ani
Cu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de 2000 U/mp de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/mp de suprafață corporală la interval de 14 zile.
Grupe speciale de populație
Insuficiență renală
Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vârstnici
Datele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.
Mod de administrare
Pegaspargasum (Oncaspar) poate fi administrat prin injecție intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă (IV).
În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri.
Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum (Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.
Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.
Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar), denumirea și lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient și lotul de medicament.
Anticorpii anti-asparaginază
Apariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază.
Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere accelerată a activității asparaginazei.
Hipersensibilitate
În timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată.
Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare.
Efecte pancreatice
Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni letală.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.
Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate valorile glicemiei.
Coagulopatie
La pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe.
La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție adecvată.
Efecte hepatice
Terapia concomitentă cu pegaspargasum și medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică gravă.
Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice.
Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți.
Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la momentul de referință și înainte de administrarea fiecărei doze.
Efecte asupra sistemului nervos central
Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă). pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul).
Mielosupresia
Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții.
Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și măduva osoasă a pacientului.
Hiperamonemie
Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic, amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după administrare.
Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee, amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.
Contracepție
În timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o metodă de contracepție acceptabilă.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține sodiu.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor medicamente care se leagă de proteine.
În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex., metotrexatul. Metotrexatul și citarabina pot interacționa diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate spori sinergic acțiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanțe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei poate fi redus antagonic.
Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea și clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale asupra sintezei proteinelor și funcției hepatice, precum și ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte chimioterapice despre care se cunoaște că interacționează cu enzimele CYP.
Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi.
Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi pronunțate.
Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea.
Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție.
Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar, vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament antileucemic.
VI. PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatricaProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM
INDICAȚII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)
CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
–inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă:
–leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite ≤ 10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR)– leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și/sau prezența genei leucemiei promielocitare/receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa)
CONTRAINDICAȚII:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului).
TRATAMENT– Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice
Doze și mod de administrare:
a)Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată
● Schema tratamentului de inducție:
–intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete.– dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
● Schema tratamentului de consolidare:
–intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână.– se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri.
b)Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară
● Schema tratamentului de inducție:
–intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de celule leucemice).– dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
● Schema tratamentului de consolidare:
–trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză;
–tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni
● Mod de administrare:
–perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacții vasomotorii.– nu este necesară montarea unui cateter venos central.– pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.
Amânarea, modificarea și reinițierea dozei– tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen– tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară.– dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială.– pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.
MONITORIZARE DE LABORATOR:
● determinare:
–hemoleucograma– probe hepatice– probe renale– glicemie– electroliți– coagulare
de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.
ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic):
–caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice și pleurale, cu sau fără leucocitoză– de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă, dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent– imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior.– pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei de inducție la pacienții cu LAP.– nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen.
● Modificări ale electrocardiogramei (ECG)– trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potențial fatală, de tip torsada vârfurilor– înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen:
() trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații
() trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică;
() anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate
() dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe că prelungesc intervalul QT. o pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG). o în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde:
■ dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen
■ trebuie adoptate măsuri de corectare
■ QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate
–în timpul tratamentului cu trioxid de arsen:
() concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l
() concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.
() pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului
–în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat:
() pacientul trebuie internat și monitorizat continuu,
() trebuie evaluați electroliții serici,
() tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul cardiac neregulat se remit.
() după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire.
–în timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent.
● Hepatotoxicitatea– s-au înregistrat reacții hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor– tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer).– imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.– în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv.
● Hiperleucocitoza– poate apărea în timpul tratamentului de inducție– cazurile cu leucocitoză susținută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menține numărul de leucocite în sânge < 10 x 10^3//μl și ulterior redusă treptat.Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree
| Nr. absolut leucocite | Hidroxiuree |
|---|---|
| 10-50 x 103/µl | 500 mg de patru ori pe zi |
| > 50 x 103/µl | 1000 mg de patru ori pe zi |
● Apariția unei a doua patologii maligne– trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne.
● Encefalopatie– la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1.– pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid de arsen
● Fertilitatea, sarcina și alăptarea– femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen– trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.– arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului
● Supradozaj– în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică <1 g pe o durată ce trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar.– la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică ≤ 1 g.– în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/mp la intervale de 8 ore, timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.– la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.
PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 186, cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUMI. INDICAȚIE:
● Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
● În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptarea.
● Infecții active netratate
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.
Doze și mod de administrare Mod de administrare:
–pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei.– capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.– dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.– dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.
Doze recomandate:
● Panobinostat– doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile.– pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri.– la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare– durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
● Bortezomib– doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/mp, administrată injectabil
● Dexametazona– doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.– Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform Tabelelor 1 și 2.
Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.
Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8)
| Ciclurile 1 - 8 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) | Săptămâna 1 Zilele | Săptămâna 2 Zilele | Săptămâna 3 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Panobinostat | 1 | 3 | 5 | 8 | 10 | 12 | Perioadă de pauză | ||||||||
| Bortezomib | 1 | 4 | 8 | 11 | Perioadă de pauză | ||||||||||
| Dexametazonă | 1 | 2 | 4 | 5 | 8 | 9 | 11 | 12 | Perioadă de pauză | ||||||
Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9 - 16)
| Ciclurile 9 - 16 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) | Săptămâna 1 Zilele | Săptămâna 2 Zilele | Săptămâna 3 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Panobinostat | 1 | 3 | 5 | 8 | 10 | 12 | Perioadă de pauză | ||||||||
| Bortezomib | 1 | 8 | Perioadă de pauză | ||||||||||||
| Dexametazonă | 1 | 2 | 8 | 9 | Perioadă de pauză | ||||||||||
Modificarea dozelor.– Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală.– Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (și anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg și trebuie menținută aceeași schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).
● Trombocitopenie
–Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).– Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).– La pacienții cu un număr al trombocitelor de < 50 x 10^9/l (complicată cu hemoragie) sau < 25 x 10^9/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt și reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor revine la > 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 10^9/l.– Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.– Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.– Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.
Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei
| Gradul trombocitopeniei în ziua tratamentului | Modificarea dozei inițiale de panobinostat | Doza de panobinostat la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l) | Modificarea dozei inițiale de bortezomib | Doza de bortezomib la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l) | |
| 1 doză omisă | Mai mult de 1 doză omisă | ||||
| Gradul 3 Număr de trombocite < 50 x 10^9/l cu hemoragie | Se omite doza | Se reia la doză scăzută | Se omite doza | Se reia la aceeași doză | Se reia la doză scăzută |
| Număr de trombocite gradul 4 < 25 x 10^9/l | Se omite doza | Se reia la doză scăzută | Se omite doza | Se reia la aceeași doză | Se reia la doză scăzută |
● Toxicitate gastro-intestinală– Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat.– Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.– La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).– În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.– Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală.
Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale
| Reacție adversă la medicament | Grad în ziua tratamentului | Modificarea dozei inițiale de panobinostat | Doza de panobinostat la revenirea la < gradul 1 | Modificarea dozei inițiale de bortezomib | Doza de bortezomib la revenirea la < gradul 1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Diaree | Gradul 2 în ciuda administrării unui medicament antidiareic | Se omite doza | Se reia la aceeași doză | Se omite doza | Se reia la doză scăzută sau se modifică la administrarea o dată pe săptămână |
| Gradul 3 în ciuda administrării unui antidiareic | Se omite doza | Se reia la doză scăzută | Se omite doza | Se reia la doză scăzută sau la aceeași doză, dar cu o frecvență de o dată pe săptămână | |
| Gradul 4 în ciuda administrării unui medicament antidiareic | Se oprește tratamentul definitiv. | Se oprește tratamentul definitiv. |
● Neutropenie– Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).– În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF).– Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.
Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei
| Gradul neutropeniei în ziua tratamentului | Modificarea dozei inițiale de panobinostat | Doza de panobinostat la revenirea la neutropenie de grad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10^9/l) | Modificarea dozei inițiale de bortezomib | Doza de bortezomib la revenirea la neutropenie de grad 2 (< 1,5 - 1,0 x 10^9/l) |
| Neutropenie gradul 3 (< 1,0 - 0,5 x 10^9/l) | Se omite doza | Se reia la aceeași doză | Se omite doza | Se reia la aceeași doză |
| Neutropenie gradul 4 (< 0,5 x 10^9/l) sau neutropenie febrilă (< 1,0 x 109/l și febră ≥ 38,5° C) | Se omite doza | Se reia la doză scăzută | Se omite doza | Se reia la aceeași doză |
● Insuficiența hepatică– Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului.– Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei.– Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație.
Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică
| Gradul insuficienței hepatice*) | Nivelul bilirubinei | Valori SGOT (AST) | Modificarea dozei inițiale de panobinostat | Modificarea dozei inițiale de bortezomib |
|---|---|---|---|---|
| Ușoară | ≤1,0 x LNS | > LNS | Se scade doza de panobinostat la 15 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 20 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. | Nu există |
| > 1,0 x LNS și ≤ 1,5 x LNS | Oricare | |||
| Moderată | > 1,5 x LNS și ≤ 3,0 x LNS | Oricare | Se scade doza de panobinostat până la 10 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. | Se scade doza de bortezomib până la 0,7 mg/mp în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 1,0 g/mp sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/mp în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. |
| SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării nCi - CTEP | ||||
● Prelungirea intervalului QTc– În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QT cF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat.– În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:
● Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială.
● Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
● Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
● Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.
Alte reacții adverse la medicament.
● Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:
–recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC și se reia tratamentul la o doză scăzută.– recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul < 1 CTC.
● Vârstnici– La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente:
() Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.
() Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/mp o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și
() Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8.
() Inhibitori potenți ai CYP3A4
● La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
● Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
● La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți.
● Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse.
● Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului
● Hemoleucogramă– Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 10^9/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/l.– Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.– Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 10^9/l.– Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 10^9/l.
● EKG– Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.– Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat.
● Electroliți– Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree.– Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice.
● Teste ale funcției hepatice– Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică.
● Teste ale funcției tiroidei– Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice.
● Vârstnici– Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală.
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Hemoragia– Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară.– Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
● Infecție– La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice:
() infecții bacteriene: pneumonie,
() infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,
() infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale.
–Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active.– Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei.– În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.– Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
● Femei aflate la vârstă fertilă– Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.– Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
● Sarcina– Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat.– Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt.– Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.
VI. REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis– Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie– Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee– Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie– Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie– Tulburări psihice: insomnie– Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem perifericVII. PRESCRIPTORI:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 187, cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUMI. Indicații
Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).
II. Criterii de includere:
–cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5- fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)– cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin și care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere:
–intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcină/alăptarea– tratament anterior cu irinotecan– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologie– 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– reacții de hipersensibilitate severe– sarcină/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă– neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se poate reduce și doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)– reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate– hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg– proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2 mg/kg
Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul multiplu (MM)II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– În combinație cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă și dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică.– Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizateIII. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcină și alăptareaIV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT– se calculează pe suprafața corporală până la maxim 2,2 mp;
–pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%.
Carfilzomibum în combinație cu daratumumab și cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
–PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
–Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg)– Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
Daratumumab:
–Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză– fracționată de 8 mg/kg în zilele 1 și 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab– se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament– și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de– tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la– progresia bolii.– Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii
În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab și medicamente post-perfuzie pentru daratumumab
Dexametazona:
–40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă și cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
–PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) .
–Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg). * Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/mp (maxim 123 mg)– În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu– Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administrează
Lenalidomida:
–se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21– Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului
Dexametazona:
–40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Carfilzomibum în combinație cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
–PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
–Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg). *Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/mp (maxim 154 mg)
Dexametazona:
–20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Tratament complementar:
–Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster– Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului– Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică
Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.
● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1)
● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.
Hidratarea orală și/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente.
Toți pacienții se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiace
Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcție de:
● datele clinice
● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului
● terapia concomitentă utilizată
● comorbidități
MODIFICăRI DE DOZĂ.
Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.
| Toxicitate hematologică | Măsură recomandată |
|---|---|
| • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l (vezi pct. 4.4) | • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 10^9/l, se continuă cu aceeași doză • Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomiba |
| • Neutropenie febrilă • Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l și temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore | • Se întrerupe administrarea • Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul inițial și dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeași doză |
| • Număr de trombocite < 10 x 10^9/l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) | • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 10^9/l și/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeași doză • Pentru scăderi ulterioare < 10 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomib |
| Toxicitate nehematologică (renală) | Măsură recomandată |
| • Nivel al creatininei serice ≥ 2 x nivelul inițial sau • Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% față de nivelul inițial) sau necesitatea inițierii dializei (vezi pct. 4.4) | • Se întrerupe administrarea și se continuă monitorizarea funcției renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătățirea funcției renale atinge un nivel în limita a 25% față de inițial; se reinițiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa • La pacienții dializați tratați cu Kyprolis, doza trebuie administrată după efectuarea dializei |
| Alte tipuri de toxicitate nehematologică | Măsură recomandată |
| • Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) | • Se oprește tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul inițial • Se are în vedere reinițierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai mica^a |
Treptele de reducere a Carfilzomibum:
| Regim | Doză de carfilzomib | Prima reducere de doză | A doua reducere de doză | A treia reducere de doză |
|---|---|---|---|---|
| Carfilzomibum + daratumumab + dexametazona | 56 mg/mp | 45 mg/mp | 36 mg/mp | 27 mg/mp |
| Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona | 27 mg/mp | 20 mg/mp | 15 mg/mp | |
| Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona (administrare săptămânală) | 56 mg/mp | 45 mg/mp | 36 mg/mp | 27 mg/mpa |
| Carfilzomibum + dexametazona | 56 mg/mp | 45 mg/mp | 36 mg/mp | 27 mg/mpa |
| Carfilzomibum + dexametazona (administrare săptămânală) | 70 mg/mp | 56 mg/mp | 45 mg/mp | 36 mg/mp |
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe.
V. MONITORIZARE
La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
–criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)– hemoleucograma completă– coagulogramă– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:
● afecțiuni cardiace– pacienții cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arterială și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânând sub strictă observație.– riscul de insuficiență cardiacă este mai mare la pacienții peste 75 ani– se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 și 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcție de evaluarea risc/beneficiu
● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT
● tromboembolismul venos - pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie
● toxicitate hepatică și renală - evaluare inițială și monitorizare ulterioară a probelor hepatice și renală
● metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă
REACȚII ADVERSE:
–toxicitate cardiacă: insuficiență cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială– toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecții– toxicitatea renală: insuficiență renală acută– toxicitate hepatică– toxicitate hematologică: trombocitopenie și hemoragii– evenimente tromboembolice venoase– sindrom de liză tumorală– reacții alergice legate de perfuzie
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):
Tabel nr. 1
| Subcategorie de răspuns | Criterii de răspuns |
|---|---|
| CR molecular | CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 |
| CR imunofenotipic | CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) |
| CR strict (sCR) | CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori |
| CR | Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și :: 5% PC în MO |
| VGPR | Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore |
| PR | Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. |
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VI. PRESCRIPTORI– Medici specialiști/primari hematologi– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
11.03.2022Actul a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUMA. Carcinom ovarian1. in monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.2.a. tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2și/sau instabilitate genomicăI. Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;
–ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă in cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicația 2a)– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere in asociere cu bevacizumab (indicația 2b)– boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva (indicația 1)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicațiile 1 si 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125)– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăII. Criterii de excludere/întrerupere– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută– tratament anterior cu inhibitori PARP - daca s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți– sarcină sau alăptareIII. Durata tratamentului
Pentru indicația 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
Pentru indicațiile 2a si 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
IV. Forma de administrare
Comprimate filmate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib1. în monoterapie2. sau în asociere cu bevacizumab
este 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Atunci cand Olaparibum este utilizat in asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).
V. Monitorizare:
–imagistic prin examen CT/RMN– hemoleucograma - lunarVI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:
–utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min)– status de performanță ECOG 2-4– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B. Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)
1.Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienți adulți cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2 si status triplu negativ (HR- /HER2-) la pacienții tratați anterior cu antraciclină si taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.
2.Olaparibum în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin în context adjuvant la pacienții adulți cu neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
I. Criterii de includere1. Vârstă peste 18 ani;
2.ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.
3.Criterii particulare:
a)neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic– Neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclina și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.– Stadiu local avansat sau metastatic.– Status triplu negativ (HR-/HER2-).
b)neoplasm mamar în stadiu incipient– Neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant– Mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă.– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
*)Medicamentul poate fi inițiat în condiții de siguranță după aceste intervale
III. Durata tratamentului
Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu Olaparibum se continua conform indicației, atâta timp cât există beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare.
IV. Forma de administrare:
Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Pentru indicația 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg dela momentul includerii acestei concentrații în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x2/zi).
Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepția cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.
V. Monitorizare:
–imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant.– hemoleucograma și alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant-lunar.
26.04.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 5 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIBI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu care au urmat cel puțin un tratament anterior.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru contraindicații suplimentare consultați RCP aferent acestor medicamente.– sarcina și alăptareaIV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.
Doze
Doza inițială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza inițială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă
| Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Săptămâna 1 | Săptămâna 2 | Săptămâna 3 | Săptămâna 4 | |||||
| Ziua 1 | Zilele 2 - 7 | Ziua 8 | Zilele 9 - 14 | Ziua 15 | Zilele 16 - 21 | Ziua 22 | Zilele 23 - 28 | |
| Ixazomib | V | V | V | |||||
| Lenalidomidă | V | V Zilnic | V | V Zilnic | V | V Zilnic | ||
| Dexametazonă | V | V | V | V | ||||
V = administrarea medicamentului
Pentru informații suplimentare privind lenalidomida și dexametazona, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.
Înainte de inițierea unui nou ciclu de tratament:
–Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie > 1.000/mmc– Numărul de trombocite trebuie să fie > 75.000/mmc– În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.
Tratamentul trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranța și toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.
Doze întârziate sau omise
În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanță de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puțin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.
Modificări de doză
Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.
Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib
| Doza inițială recomandată*) | Prima reducere la | A doua reducere la | Întrerupere |
| 4 mg | 3 mg | 2,3 mg |
*)Doza redusă recomandată de 3 mg în prezența insuficienței hepatice moderate sau severe, insuficienței renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.
Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib și lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităților care determină trombocitopenie, neutropenie și erupție cutanată. Din cauza acestor toxicități, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultați RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicități.
Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă
| Toxicități hematologice | Măsuri recomandate |
|---|---|
| Trombocitopenie (număr de trombocite) | |
| Număr de trombocite < 30.000/mmc | • întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. • Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) |
| Neutropenie (număr absolut de neutrofile) | |
| Număr absolut de neutrofile < 500/mmc | • întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. Luați în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF, conform ghidurilor clinice. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informațiilor de prescriere aferente acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. • Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) |
| Erupție cutanată | |
| Gradul 2 sau 3 | • Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1. • După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform RCP aferent acestui medicament. • Dacă erupția cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*) |
| Gradul 4 | Intrerupeți schema de tratament. |
| Neuropatie periferică | |
| Neuropatie periferică de gradul 1 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul 2 | • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul 1 fără durere sau la valoarea inițială a pacientului. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei. |
| Neuropatie periferică de gradul 2 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul 3 | • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei. |
| Neuropatie periferică de gradul 4 | Întrerupeți schema de tratament. |
| Alte toxicități non-hematologice | |
| Alte toxicități non- hematologice de gradul 3 sau 4 | • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului. • Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei. |
*)În cazul în care situația se repetă, alternați modificarea dozei de lenalidomidă și de ixazomib.
Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Național pentru Cancer (Național Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.
V. MONITORIZARE:
La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
–criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică– hemoleucograma completă– coagulograma– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:
Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare consultați RCP aferent acestor medicamente.
Trombocitopenie
A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile inițiale având loc până la începutul următorului ciclu.
În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard.
Toxicități gastro-intestinale
Au fost raportate diaree, constipație, greață și vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice și antidiareice și tratament de susținere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.
Neuropatie periferică
A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei.
Edem periferic
A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Reacții cutanate
A fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib. Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare.
Hepatotoxicitate
Au fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Sarcina
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib și timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienți cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conștiență modificată și tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanță magnetică. La pacienții la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.
Inductori puternici ai CYP3A
Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizați îndeaproape pacienții pentru ținerea bolii sub control.
REACȚII ADVERSE (Tabelul 3):
Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (toate gradele, gradul 3 și gradul 4)
| Aparate, sisteme și organe/reacție adversă | Reacții adverse (toate gradele) | Reacții adverse de gradul 3 | Reacții adverse de gradul 4 |
|---|---|---|---|
| Infecții și infestări | |||
| Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare | Foarte frecvente | Mai puțin frecvente | |
| Herpes zoster | Frecvente | Frecvente | |
| Tulburări hematologice și limfatice | |||
| T rombocitopenie*) | Foarte frecvente | Foarte frecvente | Frecvente |
| Neutropenie*) | Foarte frecvente | Foarte frecvente | Frecvente |
| Tulburări ale sistemului nervos | |||
| Neuropatii periferice*) | Foarte frecvente | Frecvente | |
| Tulburări gastro-intestinale | |||
| Diaree | Foarte frecvente | Frecvente | |
| Greață | Foarte frecvente | Frecvente | |
| Vărsături | Foarte frecvente | Mai puțin frecvente | |
| Constipație | Foarte frecvente | Mai puțin frecvente | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |||
| Erupție cutanată*) | Foarte frecvente | Frecvente | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |||
| Dorsalgie | Foarte frecvente | Mai puțin frecvente | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |||
| Edem periferic | Foarte frecvente | Frecvente | |
*)Reprezintă o grupare a termenilor preferați.
| Subcategorie de răspuns | Criterii de răspuns |
|---|---|
| CR molecular | CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 |
| CR imunofenotipic | CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) |
| CR strict (sCR) | CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori |
| CR | Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC în MO |
| VGPR | Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore |
| PR | Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente. |
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAXI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
● Leucemia acută mieloidă (LAM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTA. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)
● Primă linie de tratament:
–în asociere cu obinutuzumab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
● A doua linie de tratament:
–în asociere cu rituximab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
● Linia de tratament 3+:
–în asociere cu rituximab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):
● Linia de tratament 2 +:
–în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
B. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)
● Primă linie de tratament:
–în asociere cu un agent hipometilant - la pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcină
IV. TRATAMENT
● Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg
A. Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
Doza recomandată:
Calendarul de titrare a dozei
Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1.
Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei
| Săptămâna | Doza zilnică de venetoclax |
|---|---|
| 1 | 20 mg |
| 2 | 50 mg |
| 3 | 100 mg |
| 4 | 200 mg |
| 5 și ulterior | 400 mg |
Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab
Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
a)Obinutuzumab:
–100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.– 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Ciclurib) Venetoclax:
–Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28– După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12
| Ciclul 1 | Ciclul 2 | Ciclurile 3 - 6 | Ciclurile 7 - 12 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VENETOCLAX | Săpt. 1 ziua 22 | Săpt. 2 | Săpt. 3 | Săpt. 4 | Săpt. 5 | |||||
| 20 mg/zi | 50 mg/zi | 100 mg/zi | 200 mg/zi | 400 mg/zi | 400 mg/zi | 400 mg/zi | ||||
| OBINUTUZUMAB | Ziua 1 | Ziua 8 | Ziua 15 | Ziua 1 | Ziua 1* | |||||
| 1000 mg iv | 1000 mg iv | 1000 mg iv | 1000 mg iv | 1000 mg iv | ||||||
* A fiecărui ciclu de 28 de zile.
Venetoclax administrat în asociere cu rituximab
După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creșterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:
–6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Sau
–6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
| Înaintea ciclului 1 | Ciclul 1 | Ciclurile 2-6 | Ciclurile 7-24 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| VENETOCLAX | Săpt. 1 | Săpt. 2 | Săpt. 3 | Săpt. 4 | Săpt. 5 | |||||
| 20 mg/zi | 50 mg/zi | 100 mg/zi | 200 mg/zi | 400 mg/zi | 400 mg/zi | 400 mg/zi | 400 mg/zi | |||
| RITUXIMAB | Ziua 1 | Ziua 1 * | ||||||||
| 375 mg/mp iv | 500 mg/mp iv sau 1600 mg s.c. | |||||||||
* Ziua 1 a următoarelor 5 cicluri.
Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie
Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
B. Leucemia acută mieloidă (LAM)
Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină
| Ziua | Doza zilnică de venetoclax |
|---|---|
| 1 | 100 mg |
| 2 | 200 mg |
| 3 și ulterior | 400 mg |
–Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/mp fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1 - 7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.– Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/mp intravenos în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică.
Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Mod de administrare– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola)
Ajustarea dozelor
Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicități*a) în LLC
| Eveniment | Episod | Acțiune |
|---|---|---|
| Sindrom de liză tumorală | ||
| Modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT | Orice episod | Amânați administrarea dozei din ziua următoare. Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, reluați tratamentul cu aceeași doză. |
| În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză mai mică (vezi Tabelul 2). | ||
| În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic*b, reluați tratamentul cu o doză mai mică după remitere (vezi Tabelul 2). | ||
| Toxicități non-hematologice | ||
| Toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4 | Primul episod | Întrerupeți administrarea de venetoclax. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Al doilea și următoarele | Întrerupeți administrarea de venetoclax. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. | |
| Toxicități hematologice | ||
| Neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei) | Primul episod | Întrerupeți administrarea de venetoclax. Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu neutropenia, se poate administra factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. |
| Al doilea și următoarele | Întrerupeți administrarea de venetoclax. Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. | |
*a) Reacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0.
*b) SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită
–Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax
Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM
| Reacție adversă | Episoade | Modificarea dozei |
|---|---|---|
| Reacții adverse hematologice | ||
| Neutropenie de gradul 4 (NAN < 500/microlitru) cu sau fără febră sau infecție sau Trombocitopenie de gradul 4 (număr de trombocite < 25 x 10^3/microlitru) | Episoade înainte de obținerea remisiunii*a) | În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți tratamentul cu venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină din cauza citopeniilor înainte de a obține remisiunea. |
| Primul episod după obținerea remisiunii și care durează cel puțin 7 zile | Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie. După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină. | |
| Episoade ulterioare în cicluri după obținerea remisiunii și care | Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați G-CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie. | |
| Reacție adversă | Episoade | Modificarea dozei |
| durează 7 zile sau mai mult | După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28 de zile. Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru informații suplimentare. | |
| Reacții adverse non-hematologice | ||
| Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4 | Orice episod | Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere. După remitere până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați administrarea de venetoclax cu aceeași doză. |
*a) Luați în considerare evaluarea măduvei osoase.
Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate
| Doza la momentul întreruperii (mg) | Doza la reluarea tratamentului (mg*a)) |
|---|---|
| 400 | 300 |
| 300 | 200 |
| 200 | 100 |
| 100 | 50 |
| 50 | 20 |
| 20 | 10 |
*a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia.
La pacienții al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).
Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A
Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) și poate crește riscul de apariție a SLT, în perioada de inițiere a tratamentului și în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.
La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase. Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A
| Inhibitor | Fază | LLC | LAM |
|---|---|---|---|
| Inhibitor puternic al CYP3A | Perioada de inițiere și de titrare a dozei | Contraindicat | Ziua 1 - 10 mg Ziua 2 - 20 mg Ziua 3 - 50 mg Ziua 4 - 100 mg sau mai puțin |
| Doza zilnică constantă (după perioada de titrare a dozei) | Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel puțin 75% dacă este deja modificată din alte motive) | ||
| Inhibitor moderat al CYP3A*a) | Toate | Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50% | |
*a) La pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative sau reduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel.
Omiterea unei doze– În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi– În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare– Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă– Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare
V. CONTRAINDICAȚII– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozeiVI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT):
LLC
● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC
● Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei
● Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT
● Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori, inclusiv comorbiditățile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) < 80 ml/minut] și încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax
Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC
| Încărcătura tumorală | Profilaxie | Monitorizarea testelor biochimice sanguine*c), *d) | ||
|---|---|---|---|---|
| Hidratare*a) | Medicamente care scad acidul uric*b) | Stabilirea și frecvența evaluărilor | ||
| Redusă | Toți ganglionii < 5 cm ȘI NAL < 25 x 10^9/l | Orală (1,5 - 2 l) | Alopurinol | Regim ambulator • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei |
| Medie | Orice ganglion între 5 cm și < 10 cm SAU NAL ≥ 25 x 10^9/l | Orală (1,5 - 2 l) și se ia în considerare administrare suplimentară pe cale intravenoasă | Alopurinol | Regim ambulator • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare spitalizarea în cazul pacienților cu CrCl < 80 ml/min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării |
| Ridicată | Orice ganglion ≥ 10 cm SAU NAL ≥ 25 x 10^9/l ȘI orice ganglion ≥ 5 cm | Orală (1,5 - 2 l) și pe cale intravenoasă (150 - 200 ml/h în funcție de toleranță) | Alopurinol; se ia în considerare rasburicaza, dacă nivelul inițial de acid uric este ridicat | În spital • Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 4, 8, 12 și 24 de ore Regim ambulator • Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore |
NAL = număr absolut de limfocite;
CrCl = clearance al creatininei.
*a) Pacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală.
*b) Trebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax.
*c) Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real.
*d) La creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT.
LAM
Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:
● Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite < 25 x 10^9/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament
● Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei
● Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax
● Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale
● Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax
● Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii
VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
● Sindrom de liză tumorală
● Neutropenie și infecții– În studiile în care pacienții au fost tratați cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC– La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă– Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz
● Imunizare– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
● Inductori ai CYP3A– Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax și ca urmare apariția riscului de scădere a eficacității. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
● Femeile aflate la vârsta fertilă– Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
● Sarcina și alăptarea– Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
● Fertilitate– Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.
VIII. INTERACȚIUNI
● Inhibitori ai CYP3A– Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3– Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului– Trebuie evitată utilizarea produselor care conțin grapefruit, portocale de Sevilla și fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conțin inhibitori ai CYP3A.
● Inhibitori ai gp-P și ai BCRP– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
● Inductori ai CYP3A– Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducție a CYP3A mai mică. Produsele care conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacității
● Azitromicină– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax
● Medicamente care scad aciditatea gastrică– Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilității venetoclax
● Chelatori ai acizilor biliari– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4 - 6 ore după chelator.
● Warfarină– Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care utilizează warfarină
● Substraturi ale gp-P, BCRP și OATP1B1– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.
IX. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (Internațional Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate în European Leukemia Net (ELN)
X. CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI– Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei)– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad 3 sau 4– SarcinăXI. PRESCRIPTORI:
–Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală)– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
26.04.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 7, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCELA. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule BI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.
II. CRITERII DE INCLUDERE:
● Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;
| - Severitatea sindromului de eliberare de citokine | - Tratament |
|---|---|
| - Sindrom prodromal: - Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie | - Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică. |
| - Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Febră mare - Hipoxie - Hipotensiune arterială ușoară | - Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sauvasopresoare în doză mică, după cum este necesar. |
| - Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare - Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice - Deteriorare rapidă a stării clinice | • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, dupăcum este necesar. • Se administrează tocilizumab. - Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră - Pacient cu masă corporală >30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg) - Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică. - Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine. - Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab. • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat. |
● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.
● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.
● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.
● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.
● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.
● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.
● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19- negativă după tratament anterior anti-CD19.
● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
VI. PRESCRIPTORI:
Tratamentului se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile hematologie și onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății.Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.
B. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)
II. CRITERII DE INCLUDERE:
● Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
III. CONTRAINDICAȚII:
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. TRATAMENT
● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;
● Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;
● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.
● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;
● De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.
● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.
● Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului.
Doze
Doze la _pacienții adulți cu DLBCL– 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
DLBCL
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:
–Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:
–Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.
Monitorizare după perfuzare– Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice.– După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului– Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea_pentru administrarea_perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este <20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII:
● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.
● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
–Infecție activă necontrolată;
–Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
–Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.
● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.
● În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.
● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parțial; pacienții cu răspuns parțial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obținerii răspunsului complet
● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9,12, 18 și 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie,greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).
| - Severitatea sindromului de eliberare de citokine | - Tratament |
|---|---|
| - Sindrom prodromal: - Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie | - Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică. |
| - Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Febră mare - Hipoxie - Hipotensiune arterială ușoară | - Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar. |
| - Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome: - Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare - Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice - Deteriorare rapidă a stării clinice | • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar. • Se administrează tocilizumab. - Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră - Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg) - Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică. - Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului deeliberare de citokine. - Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab. • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat. |
● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de Î zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 1B zile pentru DLBCL.
● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor B săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.
● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.
● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.
● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.
● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.
● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.
● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
VI. PRESCRIPTORI:
Tratamentul se prescrie și se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății.
Denumirea Spital/ Clinică Hematologie
..........................
CERERE DE EVALUARE A INDICAȚIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL
Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății
(se va completă în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil și unul care va fi trimis medicului curant)
| - Nume: | - Prenume: |
|---|---|
| - CNP: | - CI/Certificat de naștere: |
| - Vârsta: - Adresă: | - Tel: |
| - E-mail: | |
| - Reprezentant legal/Persoana de contact (se va completa în cazul pacienților minori): | |
| - Nume: | - Prenume: |
| - CNP: | - CI: |
| - Adresă: | - Grad de rudenie: |
| - Tel: | |
| - E-mail: | |
| - Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): | Greutate (kg) | |
|---|---|---|
| Stadiu la diagnostic: | - Ex HP nr/data | ECOG PS: |
| - | - | |
| - Stadiu actual: | ||
| - Diagnostice secundare: | - | |
| - 1 | - | |
| - 2 | - | |
| - 3 | - | |
| - 4 | - | |
| Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL - 1 ................................................................................................ - 2 ................................................................................................ - 3 ................................................................................................ | ||
* Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferințelor pacientului.
A. ELEMENTE DE SUSȚINERE A DIAGNOSTICULUI
| - Data Diagnostic: | |
|---|---|
| - Diagnostic antecedent de Limfom follicular Da / NU | - Daca DA: - Data ........................................... - Linii de tratament anterioare: - 1. .................... oprită în luna ................/anul ................. rezultat ............................. - 2. .................... oprită în luna ................./anul ................. rezultat ............................ - 3. .................... oprită în luna ................../anul ................. rezultat .......................... |
| 1. Examen HP de Limfom cu celula mare B – GCB / NonGCB 2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B - Data ........................................... - Linii de tratament anterioare: 1. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ............................................................................... 2. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ................................................................................ 3. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ................................................................................ | |
| - Data ........................................... - Linii de tratament anterioare: - 1. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat .............................................................................. - 2. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat .............................................................................. - 3. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat .............................................................................. | |
| - Data exactă a ultimului tratament: | |
| - Prindere SNC în antecedente : Da/ NU: | |
| - Ultima puncție lombară care documenteaza remisiunea .................... (data) | |
| - Ultimul PET ..................(data). Boala activa : DA/ NU | |
| - Ultima analiza a maduvei osoase: ..................(data). Boala activa: DA/ NU | |
| - Numarul total de limfocite ............................... nr x 10^9/L | |
B. BILANȚUL ACTUAL
| - Situația bolii la momentul formulării cererii de TISAGENLECLEUCEL: | |
| - Funcția cardiacă: EKG și FEVS (ecocardiograma) - FEV >40% - evaluare ecografică pentru pericardită | |
| - Funcția hepatică: - AST, ALT, LDH, bilirubină, Ψ_GT (AST/ALT <5xULN; bilirubina<2 mgl/dL; limita crescută acceptată pentru Sindromul Gilbert) | |
| - Funcția renală: uree, creatinină, acid uric Clearence la creatinina >30 mL/min | |
| - Hemoleucograma: - ANC > 1 x 10^9/L | |
| - Imagistica SNC (RMN cap): - IRM nu este solicitat exceptie făcând cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente | |
| - Puncție lombară: - Puncția lombară nu este cerută excepție făcând cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente | |
| - Fertilitate: - Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sa aibă un test de sarcină din ser sau urină negativ | |
| - Istoric de malignitate: - (Este obligatorie absența istoricului de malignitate altul decat carcinomul in situ :cervix, vezica, sân, cu excepția cazului în care este liber de boală și în afara tratamentului de mai mult de 3 ani) | |
| - Istoric de boli autoimune: - (Nu este recomandată în boala autoimună activă având ca rezultat leziuni de organe sau care necesita imunosupresie sau terapie sistemică în ultimii 2 ani) | |
| - Tratament sistemic imunosupresiv actual: | |
| - Existența sau suspiciunea unei infectii fungice, bacteriene, virale sau alt tip: | |
| - Funcția pulmonară (teste funcționale ventilatorii - opțional): | |
| - Markeri infectioși: (cu 30 zile inainte de afereza) - Ac anti HIV 1 și HIV 2 HIV p24 antigen - HIV 1/2 PCR - Ag HBs Anti HBs Anti HBc HBV PCR - Anti HCV HCV PCR | - THPA - Anti HTLV 1 și 2 CMV Anti IgG CMV Anti IgM EBV Anti IgG EBV Anti IgM - Toxoplasma Anti IgG - Toxoplasm Anti IgM - Altele: |
| Evaluare psihiatrică: | |
| - Alte boli asociate: | |
| - Elemente de fundamentare a cererii de terapii cu TISAGENLECLEUCEL: | |
| - Alte observații (probleme sociale etc). | |
Ținând cont de tipul de boală și de evoluția acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoștințelor medicale actuale, acest pacient are șanse mai mari de supraviețuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:
| - Data: | - Semnatura și parafa medicului curant: |
| - Unitatea medicală: |
C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII
| Data primirii cererii: | ||
|---|---|---|
| Data analizării cererii: | ||
| Rezultatul Cererii (Indicație De Terapie Cu TISAGENLECLEUCEL): | - [ ] DA | - [ ] NU |
| Motivarea formulată de comisie: | ||
| Nivel de urgență: | - [ ] Ridicat | - [ ] Medi u |
| Centrul de Transplant desemnat: | ||
| Centrul de transplant are obligația să confirme preluarea pacientului și includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare. | ||
| Alte observații ale comisiei: | ||
Avizul Comisiei de Terapii Celulare:
| DA | NU |
| Data: |
| Președinte: | Nume: Prof. Univ. Dr. Alina Tanase | Semnatura și parafa: | |
|---|---|---|---|
| Membrii | 2. | Nume: Prof. Univ. Dr. Anca Colita | Semnatura și parafa: |
| 3. | Nume: Conf. Univ. Dr. Smaranda Arghirescu | Semnatura și parafa: | |
| 4 | Nume: Conf. Univ. Dr. Andrei Colita | Semnatura și parafa: | |
| 5 | Nume: Conf. Univ. Dr. Horia Bumbea | Semnatura și parafa: | |
| 6 | Nume: Conf. Univ. Dr. Erzsebet Lazar | Semnatura și parafa: | |
| 7 | Nume: Dr. Angela Dascalescu | Semnatura și parafa: | |
| 8 | Nume: Dr. Ciprian Tomuleasa | Semnatura și parafa: | |
04.11.2022Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive NDRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)– Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și dependența de nicotină.
–p.Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)
IV. Tratament:
Dozare:
Doza zilnică recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 450 mg/zi.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
Eficacitate, toleranță, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare: 1 - 3 luniVII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUMI. Definiția afecțiunii– cancerul de prostatăII. Stadializarea afecțiuniia) Cancer prostatic localizatb) Cancer prostatic local avansatc) Cancer prostatic metastazatIII. Criterii de includerea) Cancer prostatic localizat
Terapia hormonală se recomandă acestor pacienți dacă prezintă o recădere biochimică și prezintă:
–simptomatologie de progresie locală a bolii– metastaze confirmate– timp de dublare a PSA < 3 luni
b)Cancer prostatic local avansat
Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienților supuși radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8.
c)Cancer prostatic metastazat hormonodependentIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creșterii inițiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agoniști ai gonadotrofinei (LH-RH) doza inițială recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– teste pentru funcțiile hepatică și adrenocorticală, precum și determinarea numărului hematiilor din sânge.– teste ale funcției hepatice înaintea începerii tratamentului și atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.VI. Criterii de excludere din tratament:
–Contraindicații
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli cașectizante (cu excepția carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienții medicamentului.
–Non-responder
Cancer prostatic hormonorezistent
–Non-compliantVII. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195, cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUMA. Tratamentul cancerului mamar incipient și avansat localI. Indicații:
a)după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);
b)după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;
c)în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină;
d)în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;
d)Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi și tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluție de boală metastaticăe) FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a)FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c)sarcină/alăptare;
d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCPVI. Monitorizare:
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
● Evaluare imagistică periodică.
VII. Întreruperea tratamentului
● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.
● în cazul recidivei bolii
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.B. Tratamentul cancerului gastric metastazatI. Indicații:
Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.
Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)test IHC 3+, sau test IHC 2+ și test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă;
e)FEVS ≥ 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a)FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială și fără a se normaliza în 4 săptămâni;
b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c)pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbiditățid) sarcină/alăptare;
e)hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică:
Schema terapeutică la trei săptămâni
Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doză de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).
VI. Întreruperea tratamentului
Criterii pentru întreruperea tratamentului:
a)dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.
b)în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
c)sarcină/alăptare;
d)pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbiditățilore) decizia medicului oncolog curantf) decesul pacientului
VII. Monitorizare:
Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la această regulă.
VIII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUMI. Indicații1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
2.tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
3.Tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut de a dezvolta boală metastatică
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere:A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
–boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:
● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
● boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST);
–deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate– după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală– pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
● la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei).
● pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).
B. Pentru indicația nr. 3– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepția metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcația aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezența acesteia– Rezistent la castrare (CPRC) și risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor:
● nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creșteri consecutive ale PSA la o distanță de cel puțin o săptămână, rezultând două creșteri de minim 50% față de valoarea nadir (cea mai mică) și un PSA > 2 ng / ml conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020)
● Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni
–Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală)– Status de performanță ECOG 0 sau 1– Vârsta ≥ 18 ani2. Criterii de excludere:A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fRuctoză– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
–pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;
–tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.B. Pentru indicația nr. 3– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Tratament cu terapie hormonală (antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepția tratamentului cu agoniști/antagoniști GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepția cancerelor complet tratabile– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/μL)– Boli cardiovasculare semnificative clinic:
● Infarct miocardic și angina necontrolabilă în ultimele 6 luni
● Insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepția cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea inițierii tratamentului
● Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vârfurilor)
● Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent
● Hipotensiune cu ta sistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm
–Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 luni– Hipersensibilitate la substanța active sau la oricare dintre excipiențiIII. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.)
Posologie– Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicație.– Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.– Castrarea medicală cu analogi LHRH, indiferent de indicație, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă– Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.– Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.
Modificare doză datorită efectelor secundare
Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≤ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
IV. Contraindicații:
Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică.
Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
Convulsii
Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică.
Contracepția la bărbați și femei
Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea tratamentului:
Înainte de inițierea tratamentului:
–hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
–transaminaze serice (GOT, GPT);
–alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
–PSA;
–examen sumar de urină;
–evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);
–evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
Periodic:
–hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
–testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);
–PSA;
–evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
–evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicațiea) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase– apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
–progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)
b)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
c)decizia medicului;
d)decizia pacientului;VIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
05.09.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 196 a fost modificat de Punctul 7., Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUMI. Indicația terapeutică1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)
2.tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
3.tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.II. Criterii de includere în tratament– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;
–boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic– Pentru indicația nr. 1 de mai sus - pacienți recent diagnosticați, cu risc ridicat, definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc:
● scor Gleason ≥ 8
● prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă
● prezența unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici
–boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel:a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/saub. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA;
–deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcții: medulară hematogenă, hepatică și renală adecvatea. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1b. pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).III. Criterii de excludere– afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ.– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
–pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă– insuficiență hepatică severă;
–hepatită virală activă sau simptomatică;
–hipertensiune arterială necontrolabilă;
–istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară– administrare concomitentă a Ra-223IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250 mg, comprimate de 500 mg, comprimate de 1.000 mg
Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate de 500 mg sau 4 comprimate de 250 mg sau 1 comprimat de 1000 mg). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.– Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.– NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).– Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului.– Comprimatele se înghit întregi, cu apă.– doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.– Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi– În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de inițierea tratamentului:
–hemoleucogramă cu formulă leucocitară;
–analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
–PSA– examen sumar de urină;
–evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);
–evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
Periodic:
–transaminazele serice, ionograma serică, glicemie– tensiunea arterială,– evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);
–PSA;
–evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN)– scintigrafie osoasă– evaluare clinică a funcției cardiace.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronuma) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
● apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.
Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului
b)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
–reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic– creșterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului– dezvoltarea toxicității de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoidc) decizia medicului;
d)dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
14.05.2024Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUMA. Cancerul pulmonar non-microcelularI. Indicații:
a)tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR.
b)tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.
c)tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar să fie determinat statusul mutațional EGFR).II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-3;
c)NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;
d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere)III. Criterii de excludere/întrerupere:
a)insuficiență hepatică sau renală severă;
b)comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;
c)sarcină/alăptarea;
d)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
e)pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii;
f)apariția bolii pulmonare interstițiale acute.IV. Durata tratamentului:
–până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic)– până la apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);
–tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament.V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o.– la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg– se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelorVI. Monitorizare:
–monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiB. Cancerul de pancreasI. Indicații– cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologicII. Criterii de includere– pacienți netratați anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată;
–examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic– ECOG 0-2;
–vârsta > 18 ani– funcții hepatică și hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific.III. Posologie– 100 mg/zi (o tabletă), în combinație cu gemcitabina;
–doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacții adverse, la 50 mg/zi;
–tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (în opinia medicului curant)IV. Monitorizarea tratamentului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.V. Criterii de întrerupere:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți– Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.– Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific;VI. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 199, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM
Abrogat.
31.05.2023Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 199 cod (L032C) a fost abrogat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUM
Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic
I. Indicații:
Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv:
a)în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.
b)ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienții cu receptori hormonali prezenți trebuie de asemenea să fi prezentat un eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.
c)în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenți.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;
d)stadiu metastatic;
e)FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a)FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c)sarcină/alăptare;
d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCPVI. Întreruperea tratamentului
● dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.
● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VII. Monitorizare:
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
● Evaluare imagistică periodică
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicalăProtocol terapeutic corespunzător poziției nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM1. CANCER COLORECTALI. Indicații
● cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),– în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat
Textul este foarte lung și a fost afișat parțial. Varianta completă este disponibilă pe legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocument/287349(filă nouă).
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
Citiți o versiune anterioară, valabilă între 5 sept. 2024 și 21 oct. 2024.
Deschide forma actuală