Anexe din 11 iulie 2008 cuprinzând anexele nr. 1 și 2 la Ordinul nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 · Legislație
cuprinzând anexele nr. 1 și 2 la Ordinul nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008
Emitent
Ministerul Sănătății Publice; Casa Națională de Asigurări de Sănătate
Publicat în
Monitorul Oficial nr. 531 bis din 15 iulie 2008
Versiune
Formă consolidată, valabilă 9 ian. 2020 – 4 feb. 2020
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)
1.
268
L01XE12
DCI
VANDETANIBUM
1.
269
A16AB09
DCI
IDURSULFASUM
1.
270
L01XC02
DCI
RITUXIMABUM
1.
271
L01XX50
DCI
IXAZOMIB
1.
272
L01XE39
DCI
MIDOSTAURINUM
1.
273
L01XC31
DCI
AVELUMABUM
1.
274
L01BC59
DCI
COMBINATI (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)
1.
275
L01XE28
DCI
CERITINIBUM
1.
276
A16AX14
DCI
MIGALASTATUM
1.
277
L04AC11
DCI
SILTUXIMABUM
1.
278
A10BJ02
DCI
LIRAGLUTIDUM
1.
279
A10AE06
DCI
INSULINUM DEGLUDEC
09.01.2020Anexa nr. 1 a fost modificată de pct. 1-4 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI: ORLISTATUM
CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ȘI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENȚII CU OBEZITATE
Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriție ce afectează copiii, adolescenții și adulții, indiferente de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalență în continuă creștere, România ocupând locul 3 printre țările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalența sa la toate categoriile de vârstă, ci și prin implicațiile socio-economice și mai ales prin comorbiditățile asociate care cresc riscul relativ al mortalității la 1,5-2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicațiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie și consumul de energie ale organismului.
În consecință, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creșterea activității fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acționează prin inhibarea specifică și de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbția lipidelor cu cca 30%.
Datorită mecanismului de acțiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, amețeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) și nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezența a cel puțin uneia din următoarele comorbidități: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicația se va administra acestor pacienți doar dacă nu au contraindicații de tratament cu orlistat.B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidități asociate, dacă nu au contraindicațiile tratamentului cu orlistat.C. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% și/sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.C. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).F. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a. Vârstăb. Dovada includerii într-un program de învățământ și dovada nerealizării de veniturib. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală, circumferința șoldului și raportul talie/șoldB. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:
–etapelor și ritmului de creștere în greutate;
–rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă;
–antecedentelor fiziologice și patologice;
–apariției și evoluției comorbidităților asociate.
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:
–Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienții cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienții cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;
–EKG, consult cardiologic;
–Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliții lor la pacienții cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic și prolactină la bărbați;
–Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENȚILOR OBEZI
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă, IMC, topografia țesutului adipos și prezența complicațiilor specifice obezității (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:
1.IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;
2.IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;
3.IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidități asociate;
4.Topografia abdominală a țesutului adipos (raport talie/șold > 1 la bărbat și 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicații metabolice și cardio-vasculare;
5.Probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială (consult psihologic de specialitate).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar și creșterea activității fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat poate fi omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferință talie, circumferință șolduri, raport talie/șold), glicemia bazală, testul oral de toleranță la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienții diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale și ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea inițială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.
2.Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor
Pct. 4 de Cap. IV din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 1 cod (A001E): DCI ORLISTATUM a fost abrogat de pct. 2 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR CU OBEZITATE1. Pacienții care au contraindicație la tratamentul cu orlistat:
–afectare renală;
–afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);
–afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbție);
–afectare pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.
2.Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.
23.Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate4. Apariția sarcinii în cursul tratamentului5. Complianța scăzută la tratament și monitorizare6. Încheierea a 12 luni de tratament.
CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ȘI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENȚII CU OBEZITATE TRATAȚI CU ORLISTATUM, CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ȘI 18 ANI
Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient și sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unități peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unități peste percentila 95 dar cu comorbidități semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă și activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicații ortopedice.B. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.C. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicație utilizată pentru controlul obezității.F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.H. Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a. Vârstăb. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominalăc. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) și înscrierea acestuia pe nomogramele de creștered. Măsurarea tensiunii arteriale și compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicațiilor (susținute prin documente anexate), a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:
–Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina– Explorarea unei eventuale disfuncții endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de:A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;B. Prezența comorbidităților sau a complicațiilor:
1.diabet zaharat sau toleranță inadecvată la glucoză sau rezistență la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranță la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);
3.steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecțioasă negativi);
4.prezența hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);
5.existența apneei de somn;
6.probleme ortopedice;
7.probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială.C. Dorința pacienților de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuși și de aparținători),D. Eșecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică (punctul II.1.B).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriționiști, pediatri, endocrinologi).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă și activitate fizică.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat trebuie omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriționist sau pediatru, numiți mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse2. Criterii de eficacitate terapeutică:
Criterii de control terapeutic optim:
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Revenirea la normal a parametrilor metabolici
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor4. Procedura de avizare a terapiei:
La inițierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.
Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficiența acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR - COPII CU OBEZITATE– Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2– Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariția sarcinii la adolescente– Complianța scăzută la tratament și monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.
COMISIA DE DIABET ȘI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: PALONOSETRONUM
I. Definiția afecțiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogene
II. Stadializarea afecțiunii:
EMESIS-UL
● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
● Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie)
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogene
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterpiei– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:
● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
● fără greață (conform Scala Likert)– parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse severe– Co-morbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgență– Non-compliant - nu se aplică
VII. Reluare tratament (condiții) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică
DCI: SIBUTRAMINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 3 cod (A003E); DCI: SIBUTRAMINUM a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
GREAȚA
Definiție: senzația neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoțită de simptome autonome, ex: paloare, transpirație rece, salivație, tahicardie, diaree.
VOMA
Definiție: expulzarea forțată a conținutului gastric prin gură.
1.Evaluați greața/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?2. Tratați potențialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greața ex. constipație severă, durere severă, infecție, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.
3.Prescrieți cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situație în parte.
4.Prescrieți medicație regulat și "la nevoie".
5.Dacă greața persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieți SC (pe fluturaș/seringă automată) sau PR.
6.Nu schimbați calea de administrare până când greața nu dispare.
7.Evaluați regulat răspunsul la antiemetic.
8.Optimizați doza de antiemetic. Dacă aveți un beneficiu mic/nu aveți beneficiu după 24-48h, reevaluați posibilele cauze ale senzației de greață.
Ați găsit cauza reală?
↓
Dacă NU - schimbați pe un antiemetic alternativ.
↓
Dacă DA - schimbați pe un antiemetic de linia a II-a.
Emetostop = Meclozinum tb 30 mg - 1 tb înainte cu 1 h la nevoie se repetă după 24 h
DCI PARICALCITOLUM
1.Indicații
Paricalcitolum este recomandat în:
1.BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori față de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei și/sau a carenței/deficienței de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].
2.BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
*)Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.
3.Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:
–la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;
–tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.
2.Tratament
Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere:
1.BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH >500pg/mL: 2μg/zi sau 4μg x3/săptămână;b. iPTH ≤500pg/mL: 1μg/zi sau 2μg x3/săptămână.
2.BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă):a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1μg/kg x 3/săptămână,
saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/mL sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;
3.BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1μg/kg x 3/săptămână,
saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.
Ajustarea dozei:
1.BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial în funcție de iPTH seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă inițierii terapiei– se menține aceeași doză;b. dacă scade cu <30% - se crește doza cu 1μg/zi sau cu 2μg x 3/săptămână;c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 1μg/zi sau cu 2μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni.
Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).
2.BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă inițierii terapiei– se menține aceeași doză;b. dacă scade cu <30% - se crește doza cu 0,04μg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16μg x 3/săptămână;c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04μg/kg la fiecare administrare;d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1.în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
2.în BCR stadiul 5 dializă când:a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL);b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (>5,5mg/dL);d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;e. absența răspunsului terapeutic definită prin:i. persistența iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;ii. apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).
Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.
Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
3.în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;e. aluminemie - în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfați semestrial.
3.Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 5 cod (A005E) a fost modificat și înlocuit potrivit anexei 1 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 1) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: CALCITRIOLUM
Indicații
Calcitriolum este indicat în:
1.BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita țintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea deficitului nutrițional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică.
2.BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică și nu au semne de intoxicație cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20-60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere:
1.în BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125-0,25 μg/zi pe cale orală;
2.în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la ședințele de hemodializă, în funcție de nivelul iPTH:a. 1,5-4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300-600 pg/mL;b. 3-12 μg/săptămână pentru iPTH 600-1000 pg/mL;c. 9-21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.
Ajustarea dozei,1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă este recomandată la 1-3 luni interval în funcție de iPTH seric: se face la 1-3 luni, în funcție de în funcție de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 25-30%;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25-30%;d. dacă iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
2.în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcție de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% - se menține aceeași doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 0,5-1 μg/ședința de hemodializă, fără a depăși doza de 4 μg la o administrare;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5-1 μg/ședința de hemodializă;d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată:
1.în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când:a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);c. iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2.în BCR stadiul 5 dializă când:a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. aluminemia crește este peste 60 μg/L;e. nu este obținut răspunsul terapeutic, situație definită drept persistența iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfați) sau apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă:a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
2.în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;b. fosfatemie - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;c. iPTH - lunar în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor până la obținerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie și calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreținere, dacă doza de VDRAn și concentrația iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d. aluminemie - semestrial.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.
DCI: ALFACALCIDOLUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (A007E): DCI ALFACALCIDOLUM a fost abrogat de pct. 2 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: IMIGLUCERASUM
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomală recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidază), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1.tip 1;
2.tip 2 (forma acută neuronopată);
3.tip 3 (forma cronică neuronopată).
Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2 ) sau sugar-adult (tipul 3).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:
–valoare scăzută a (3 glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)- diagnostic molecular.
Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.
CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:
1.Retard de creștere2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3. Citopenie severă:a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție4. Boală osoasă:
a)simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice;
c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză5. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)
6.Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boalăII. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:
1.Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2. Citopenie severă:a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție3. Boală osoasă activă definită prin:
c)scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză4. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)III. Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 Ul/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE CU IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.
Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.
C. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*:
–hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
≥ 11 g/dl (la femei și copii);
≥ 12 g/dl (la bărbați)
2.Trombocitopenia*:
–fără sindrom hemoragipar spontan;
–trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3.Hepatomegalia*– obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN^1
^1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100
–reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE)
30-40% (după 3-5 ani de TSE)
4.Splenomegalia*– obținerea unui volum splenic ≤ 2-8xN^2
^2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
–reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE)
50-60% (după 2-5 ani de TSE)
5.Dureri osoase*– absente după 1-2 ani de tratament6. Crize osoase*– absente7. Ameliorare netă a calității vieții8. La copil/adolescent:
–normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală
Recomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ............... tabel I– în cursul monitorizării .................... tabel II
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 ................... tabel III
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:
1.Lipsă de complianță la tratament;
2.Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului TRS).Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip I
Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului
Ex. Bioumorale
Evaluarea organomegaliei**
Evaluarea bolii osoase
Ex. Cardio- Pulmonare
Calitatea Vieții
- Hemoleucogramă: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite - Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc^1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta - Analiza mutațiilor - Teste hepatice ST/ALT bilirubină (directă și indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina - Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu;Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritina - Evaluari imunologice: Imunoglobuline cantitativ - Teste opționale: capacitate totală de legare a Fe Vit B12
1. Volumul splinei IRM/CT volumetric) 2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric)
1.IRM*** secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) 2.Rgr. - femur (AP- bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mană pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani) 3.DEXA (de coloană lombară și de col femural bilateral)
1.ECG 2.Rgr.toracic 3.Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani.
SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine) Somatometrie - talia(cm)/STS -greutatea(kg)/IMC
^1 markeri sensibili ai activității bolii
* unul dintre cele trei teste
** organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
1. IRM **(sectiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)
X
X
2. Rgr.: - femur (AP- bilateral) - coloana vertebrală (LL) - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani)
X
X X
X X X
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)
X
X
5.Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV
X
Teste bio-umorale***
X
X
Calitatea vieții
X
X
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
X
X
Somatometrie
X
X
^1 markeri sensibili ai activității bolii
* organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului )x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
*** A se vedea în tabelul I
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip III
Tabelul III
Toți pacienții
Pacienți FĂRĂ terapie enzimatică
Pacienți CU terapie enzimatică
La debut
La fiecare 6 luni
La fiecare 12 luni
La fiecare 6 luni
La fiecare 12 luni
Antecedente personale neurologice
Semne și simptome neurologice:
Examenul Nervilor Cranieni
Mișcări oculare rapide (sacade orizontale)
Nistagmus
X
X
X
Strabism convergent
X
X
X
Urmărirea lentă a unui obiect
X
X
X
Vorbirea
Disartrie
X
X
X
Alimentație
Tulb de masticație
X
X
X
Tulb. de deglutiție
X
X
X
Stridor
X
X
X
Postura capului
Retroflexie
X
X
X
Evaluare motorie
Mioclonii
X
X
X
motricitate fină
Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani)
X
X
X
Atingeri rapide fine
X
X
X
Motricitate
Slăbiciune musculară
X
X
X
Spasticitate
X
X
X
Tremor in repaos și la întindere
X
X
X
Manif. extrapiramidale
X
X
X
Ataxie
X
X
X
Reflexe
X
X
X
Convulsii
Tip, Frecvență, Medicație
X
X
X
Teste Neurologice
EEG
X
X
X
Audiogramă
X
X
X
Potențiale auditive evocate
X
X
X
Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrie
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 8 cod (A008E) DCI: IMIGLUCERASUM a fost modificat de pct. 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ
Indicații
Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcțional de fier (feritină serică > 100 ng/mL și saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienți cu Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), tratați sau nu cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% și a feritinei serice între 200-500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 și 5 nedializați, dializați peritoneal sau transplantați, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcțional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se inițiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).
2.Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializați, cu deficit relativ sau absolut de fier:a. Doza inițială este de 100-200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5-10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale ședinței HD.b. Doza de întreținere este în funcție de valorile hemoglobinei și ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:i. Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;ii. Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;iii. Dacă hemoglobina se menține sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni și se începe administrarea de agenți stimulatori ai eritropoiezei.iv. Dacă feritina serică crește peste 500 micrograme/L și indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcțional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârșitul acestui interval, trebuie reevaluați parametrii metabolismului fierului.v. Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4-1/2 din doza inițială.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și apoi lunar, pe toată durata tratamentului.
2.Indicele de saturare transferinei și feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreținere și apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
DCI AGALSIDASUM BETA
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
–Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);
2.Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
–subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substitutie enzimatică pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry.
3.Indicațiile terapiei de substitutie enzimatică în boala Fabry:
–bărbați (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;
–băieți: în prezența de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani;
*)manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.– subiecți de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezența de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.
*)manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.
4.Obiectivele terapiei de substituție enzimatică: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ LA PACIENȚII CU BOALĂ FABRY
Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră.
Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ1. Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică2. Reacții adverse severe la medicament
D. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic
inițial inițial inițial inițial, la fiecare 6 luni*) inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*
Proteinurie/ 24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random
Inițial, la fiecare 6 luni*
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*
Cardiovasculară
Tensiunea arterială ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții
Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF- 36) Chestionar PedsQL (copii)
Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni*
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratament adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie Uremie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (A014E) a fost modificat și înlocuit potrivit anexei 2 din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 2 al art. I din același act normativ.
Anexa 2
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului
în boala Fabry
BOALA FABRY
FO nr. Aflat în evidență din ........................
Număr dosar/
Pacient
Nume ..................... Prenume .......................
Data nașterii ............ CNP ...........................
Adresa ...............................
Telefon ..............................
Casa de Asigurări de Sănătate ............................
Medic curant
Nume ................. Prenume ............... CNP .....................
Parafa și semnătura .......................
Specialitatea .....................
Unitatea sanitară .........................
1.Solicitare:
Inițială: [] Da [] Nu
În continuare: [] Da [] Nu
Doza de agalzidază beta recomandată .........................
2.Date clinice
Talia ................... (cm)
Greutatea ............... (Kg)
Data debutului clinic ...............
Data confirmării diagnosticului .................
Metoda de diagnostic utilizată:
–determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ........../(valori de referință ale laboratorului ...........)
(Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată .........................
(Se anexează în copie buletinul de analiză)
3.Evaluarea renală
Data ...............
Creatinina serică ...................
Uree serică .........................
Proteinurie .........................
Creatininurie .......................
Clearance creatininic ...............
Dializă [] Da [] Nu
Transplant renal [] Da [] Nu4. Evaluarea cardiovasculară
Data ................
Tensiunea arterială ...................
Cardiomiopatie hipertrofică [] Da [] Nu
Aritmii [] Da [] Nu
Angor [] Da [] Nu
Infarct miocardic [] Da [] Nu
Insuficiență cardiacă congestivă [] Da [] Nu
Electrocardiogramă [] Da [] Nu
Ecocardiografie [] Da [] Nu
Investigații/intervenții cardiace semnificative [] Da [] Nu5. Evaluarea neurologică
Subsemnatul ......................, CNP ......................., domiciliat în ......................, telefon ............... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de .............., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta și măsurile adjuvante și profilactice.
Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.
Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume pacient,
Semnătura,
Nume prenume medic curant,
Semnătura,
Data .................
DCI: INSULINUM LISPRO
Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echilavent la 6,9 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro
Adulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
3.Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Hipoglicemia.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 11 cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 4 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: INSULINUM ASPART
Insulina aspart este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze și mod de administrare1. Doza de insulină aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi.
2.Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrată imediat după masă.
3.Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în PCSI în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
4.De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrată intravenos de către personal medical de specialitate.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazona, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
Siguranța și eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt disponibile date
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat și la pacienții vârstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza de insulină aspart trebuie ajustată în funcție de necesitățile individuale
Sarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din studiile clinice nu indică nicio reacție adversă asupra sarcinii sau sănătății fătului/nou născutului a insulinei aspart, comparativ cu insulina umană.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART a fost modificat de pct. 5 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: INSULINUM LISPRO
Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.
3.Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.
4.Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.VIII. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
HipoglicemiaV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 13 cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 6 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: INSULINUM ASPART
Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/ insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități.
Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinatI. Criterii de includere
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze și mod de administrare:
1.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.
2.La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.
3.Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.
4.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.
5.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
6.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.
Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.
Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART a fost modificat de pct. 7 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI INSULINUM GLULIZINA
Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina
Adulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze și mod de administrare1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.
2.Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.
3.Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.
4.Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.
Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medicalIII. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
HipoglicemieV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 bis cod (A0119E) DCI: INSULINUM GLULIZINA a fost introdus de pct. 9 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: PIOGLITAZONUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.În monoterapie:
–la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni.
Insulinorezistență importantă este sugerată de:
–indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp– circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei– alte elemente ale sindromului metabolic.
2.În terapie orală dublă, în asociere cu:
–metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3.În terapie orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
4.Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.
În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni
06.02.2018Subpunctul 1, punctul III, pozitia 15, Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)– insuficiență hepatică– cetoacidoză diabetică– neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară– hematurie macroscopică neinvestigată– boala cardiacă ischemică.V. Precauții
Retenția hidrică și insuficiență cardiacă.
Monitorizarea funcției hepatice.
Tulburări oculare.
Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.
Anemia.
Hipoglicemia.
Tulburări osoase.
Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați.
Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Pct. VII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 15 (A020E): DCI PIOGLITAZONUM a fost modificat de pct. 3 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A020E): DCI TIAZOLIDINDIONE a fost modificat de pct. 11 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
II. Doze și mod de administrare
La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.
Modul și durata de administrare
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.
(Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.
III. Contraindicații
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.
IV. Atenționări și precauții speciale
La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă.
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului.
Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
V. Reacții adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau medici cu competență/atestat în diabet și/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16, cod (A021E) a fost modificat și înlocuit potrivit anexei 2 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 2) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: SITAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;
–la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;
06.02.2018Punctul I din protocolul terapeutic corespunzător poziției 17 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXA la ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
II. Doze și mod de administrare
Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III din protocolul terapeutic corespunzător poziției 17 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXA la ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2.Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3.Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] >30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.
4.Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
5.Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
6.Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.
7.Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la femeile gravide și în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:
–cefalee;
–susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM a fost modificat de pct. 4 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM a fost modificat de pct. 12 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: INSULINUM DETEMIR
Insulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze și mod de administrare:
1.Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.
2.Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.
Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.
3.Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice.
4.Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.
4.Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).
5.Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipiențiV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.
2.Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată.
3.Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă insulina determir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 18 cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR a fost modificat de pct. 13 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: INSULINUM GLARGINE
Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin
Insulina glargin este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți. Siguranța și eficacitatea insulinei glargin 300 unități/ml la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.II. Doze și mod de administrare1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale.
2.Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice.
3.Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată, prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta.
4.Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă. Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii și alăptării.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VI. Reacții adverse
Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE a fost modificat de pct. 14 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II. Doze și mod de administrare1. Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație.
2.Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.III. Contraindicații
Combinația este contraindicată la pacienții cu:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:
–Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– AlăptareIV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Subunctul 1, Punctul IV din protocolul terapeutic corespunzător poziției 20 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3, ANEXA la ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică2. Funcția renală3. Intervenția chirurgicală4. Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod5. Retenția de lichide și insuficiență cardiacă6. Monitorizarea funcției hepatice7. Creșterea în greutate8. Hipoglicemia9. Tulburările oculare10. Ovarele polichistice11. Altele12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
13.Combinația nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.VI. Reacții adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 20 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) a fost modificat de pct. 5 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 20 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) a fost modificat de pct. 15 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: COMBINAȚII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN)
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 21 cod (A026E); DCI: COMBINAȚII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN) a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: COMBINAȚII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 22 cod (A027E); DCI: COMBINAȚII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM) a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: EXENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.
1.în terapia dublă în asociere cu:a. - metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere (valoarea HbA1c > 7%)b. - un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni (valoarea HbA1c > 7%).
2.în terapia triplă:a. - la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.
3.Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze și mod de administrare
Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat:
–Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.– sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.
EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.
Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată.
Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea tratamentului:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun.IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauții1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2.Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
4.Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă în terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru că reduce riscul de hipoglicemie.
6.Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7.EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.
8.Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.VI. Reacții adverse
Tulburări gastro-intestinale: Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața.
Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.
Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM a fost modificat de pct. 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: INSULINUM LISPRO
Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate
Insulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.II. Doze și mod de administrare1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
HipoglicemiaV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 17 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: ALGLUCOSIDASUM ALFA
I. Definiție
Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, alfa-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate țesuturile indivizilor afectați. A fost descrisă în urmă cu 50 ani.
Frecvența este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.
II. Forme clinice
Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe și severitatea evoluției.
Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluție infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficiență cardio-respiratorie.
Boala Pompe poate debuta și după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescență (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a șasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esențial, musculatura scheletică, de obicei fără suferință cardiacă. Evoluția este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârsta mai mică), conducând la invaliditate și - prin afectare musculară proximală - la insuficiență respiratorie.
Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice și în ficat în forma generalizată și este mai redusă și limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.
Criteriile diagnostice sunt nespecifice și specifice.
Criteriile nespecifice:
–clinic:
● pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% și respectiv 62% dintre pacienți), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;
● pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% și respectiv 8% dintre pacienți, cu debut între 1-15 ani;
● pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia și macroglosia (raportate la: 100%; 4% și respectiv 4% dintre pacienți), cu debut după vârsta de 15 ani.– EMG: traseu de tip miogen;
–Ecocardiografie; EKG;
–ecografie hepatică (volum hepatic);
–probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibil);
–enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;
–biopsia musculară: conținut crescut de glicogen.
Criterii specifice– enzimatic: dozarea alfa-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaști, țesut muscular). Valoarea acesteia la pacienții cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;
–molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei alfa-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.
III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituție enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).
Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.
IV. Criteriul de includere în tratament:
–pacienți simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în țara noastră, se stabilește prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.
V. Monitorizarea tratamentului– examen fizic;
–enzime musculare;
–ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;
–probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);
–chestionare de autoevaluare a calității vieții (la vârsta la care este posibil sau prin informații furnizate de părinți).
Singurul pacient din țara noastră cu glicogenoză tip II (late-onset), diagnosticat specific, este monitorizat în Centrul de Patologie Genetică din Clinica Pediatrie I Cluj.
VI. Criterii de excludere din tratament– efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepțional semnalat);
–lipsa de complianță la tratament.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie.
16.11.2017Punctul VII. din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI: RIMONABANTUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 26 cod (A031E); DCI: RIMONABANTUM a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT
Diabetul zaharat definește o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreție, insulinorezistență sau ambele și care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).
Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)
Diabet Zaharat tip 1 - autoimun - idiopatic
Diabet Zaharat tip 2 - cu predominanța insulinorezistenței asociată cu deficit relativ de insulină - cu predominanța deficitului secretor asociat cu insulinorezistență
Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare)
Diabet Gestațional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)
CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ȘI STADIALĂ A DIABETULUI
Stadii evolutive
Normoglicemie
Hiperglicemie
Tipuri de diabet
Glicoreglare normală
Alterarea toleranței la gluc. Glicemie bazală modificată
Diabet zaharat
Nu necesită insulină
Necesită insulin pentru control
Necesită insulin pentru supraviețuire
DZ tip 1
←───────────────────────────────────────────────→
DZ tip 2
←───────────────────────────────────────────────→
Alte tipuri specifice
←───────────────────────────────────────────────→
Diabet gestațional
←───────────────────────────────────────────────→
Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9%.
Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere financiar și care păstrează în același timp calitatea îngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina este utilizată în tratamentul ambelor tipuri de DZ, în cuprinsul protocolului se fac referințe la utilizarea insulinei atât în DZ de tip 2, cât și în DZ de tip 1.
DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale.
Protocolul sugerează modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și pe parcursul istoriei naturale a bolii.
Țintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile IDF, ADA și EASD. Aplicarea lor va fi însă individualizată în funcție de situația clinică, vârstă, prezența comorbidităților și de speranță de viață.
Tratamentul nefarmacologic
Scop: modificarea stilului de viață.
Se bazează pe educație medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia și efortul fizic.
Tratamentul nefarmacologic este menținut obligatoriu pe tot parcursul bolii.
Poate fi încercat, ca unică modalitate terapeutică, doar la pacienții cu forme ușoare de DZ (de exemplu la pacienții la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating țintele terapeutice).
Tratamentul farmacologic
Antidiabetice orale:
–în monoterapie– în terapie combinată
Insulinoterapia
Antidiabeticele orale
1.Monoterapia
Biguanidele sunt prima opțiune terapeutică, de la dg. DZ.
În cazul în care pacientul prezintă intoleranță la biguanide și are IMC < 30 kg/m² se indica monoterapie cu sulfonilureice.
Inițial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creșterii ulterioare, în funcție de toleranță și răspuns.
Eficiența tratamentului se evaluează la 1-3 luni.
Dacă nu se obțin țintele terapeutice, în condițiile complianței la tratament și regim alimentar, se poate trece la terapie combinată. În privința acesteia, prima opțiune este un sulfonilureic.
2.Terapia orală combinată
Se instituie când:a. monoterapia orală este ineficientăb. la pacienți cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a jeun ≥ 240 mg/dL, dar < 300 mg/dL (corpi cetonici urinari absenți) și/sau HbA1c ≥ 9,0% dar < 10,5%:
–BMI ≥ 25 Kg/m²:
biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, în funcție de răspunsul glicemic, eventual până la atingerea dozelor "maximale".
În cazul în care, sub tratament cu doze maximale în terapie combinată dubla, țintele glicemice nu pot fi atinse sau menținute (la pacient compliant), este indicată instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripla de ADO.
–BMI < 25 Kg/m²:
dacă simptomatologia nu este pregnantă, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid până la atingerea dozelor maximale.
Dacă simptomatologia hiperglicemică este pregnantă (sete, poliurie) și se însoțește de scădere ponderală, se poate opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulină rapidă în trei prize, inițial). Ulterior, pe parcursul spitalizării tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulină care servește cel mai bine sănătatea și calitatea vieții pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia orală, dacă sunt premise de succes.
În funcție de comorbidități, contraindicații sau intoleranță la ADO, se poate opta de la început pentru tratament cu insulină.
c. glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL și/sau HbA1c ≥ 10,5%. În această situație de obicei spitalizarea este necesară și, cel puțin inițial, se impune tratamentul cu insulină. În funcție de evoluția ulterioară (echilibrare metabolică rapidă, necesar de insulină în scădere) se poate încerca înlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie orală.
3.Insulinoterapia
Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulară. Ulterior, funcția beta-celulara continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanți.
În funcție de anumite stări sau comorbidități, insulinoterapia este indicată în:
–sarcină și lactație, intervenții chirurgicale, boli hepatice sau renale într-o fază evolutivă avansată, stări acute severe.– pacienții care nu tolerează ADO sau au contraindicații la ADO– la pacienții cu terapie orală în doze maximale care, în pofida complianței la tratament, nu pot atinge țintele terapeutice.– la pacienții cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL și/sau HbA1c > 10,5%.– la pacienții care, în lipsa altor comorbidități, prezintă scădere ponderală progresivă.– când medicul curant consideră oportun acest lucru
Inițierea insulinoterapiei
Opțiunile obișnuite sunt:
–insulină bazală: se folosește insulina intermediară sau cu durată de acțiune prelungită (24 ore)– insulină bifazică.– asociere de insulină bazală cu insulină prandială (cu acțiune rapidă sau scurtă)
La pacienții cu insuficiență secundară a terapiei cu ADO, de obicei vârstnici, schema cea mai des utilizată constă în insulină bazală (insulină intermediară sau insulină cu durată lungă de acțiune) administrată la culcare (8-10 unități inițial) asociată cu ADO în cursul zilei. Dozele de insulină se titrează pentru obținerea unei glicemii a jeun < 110 mg/dL în sângele capilar sau < 125 mg/dL în plasma venoasă.
În cazul în care pacientul nu are o secreție suficientă de insulină endogenă pentru a menține euglicemia în cursul zilei, se trece la tratament cu 2 injecții pe zi de insulină intermediară bazală sau premixată (bifazică) sau la o schemă cu injecții multiple de insulină.
Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranță de viață, de comorbidități, de posibilitățile pacientului de automonitorizare și control.
ȚINTELE GLICEMICE
IDF HbA1c Glicemia a jeun și preprandial: (plasma venoasă) mg/dl Glicemia în sânge Capilar (mg/dl) a jeun: postprandial: ADA HbA1c (similar DCCT): Glicemie capilară preprandială: Glicemie capilară postprandială:
1.Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse.
4.La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport eficiență-cost cât mai bun.
5.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
6.De regulă, tratamentul DZ tip 2 trebuie început cu metformin.
7.Tripla asociere de ADO se va folosi doar în cazuri bine selectate, preferându-se introducerea, în caz de eșec al dublei asocieri de ADO, precoce a insulinoterapiei.
8.Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datorează și altor efecte, independente de puterea lor hipoglicemiantă. Deoarece hipoglicemia este mai puțin frecventă în cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid, gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezintă un avantaj terapeutic la pacienții vârstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficiență renală moderată (clearance la creatinină > 60 mg/dl) și cu risc cardiovascular crescut (nu împiedică precondiționarea ischemică).
9.Gliquidona, fiind lipsită de eliminare renală, și glipizida pot fi administrate la pacienții cu insuficiență renală cronică moderată.
10.Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanțat în funcție de situațiile în care preparate specifice oferă anumite avantaje terapeutice. Dacă criteriul efectului hipoglicemiant este determinant în alegerea sulfonilureicului, atunci se va opta pentru preparatul care, la aceeași potența, are prețul cel mai redus.
11.Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c < 8.5% - 9,0% deoarece la această categorie de pacienți hiperglicemia postprandială este principalul contributor la creșterea HbA1c. În cadrul acestei categorii vor fi selectați cei la care modul de viață nu le permite un număr fix de mese zilnice și un orar regulat al lor.
12.Tiazolidindionele (TZD): în monoterapie pot fi administrate în terapia persoanelor cu DZ tip 2, supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleranță la biguanide (sau contraindicații) și la care nu există contraindicații pentru TZD. De asemenea, pot fi administrate în asociere cu biguanide dacă monoterapia cu biguanide nu duce la atingerea țintelor terapeutice, în cazurile indicate. Prezentăm protocol separat.
13.Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) ameliorează controlul glicemic prin medierea creșterii valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) și polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberați din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentrațiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Acești hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentrațiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 și PIG cresc sinteza și eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătățirea răspunsului celulelor beta la glucoză și stimularea biosintezei și eliberării insulinei. În cazul unor concentrații mai mari de insulină, preluarea glucozei în țesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreția de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentrațiile reduse de glucagon, împreună cu concentrațiile mai mari de insulină, duc la o producție hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 și PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentrațiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină și supresia secreției de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât și pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza crește peste concentrațiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 și PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliți inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentrațiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 și PIG. Prin creșterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 crește eliberarea de insulină și scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienții cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei și glucagonului determină scăderea hemoglobinei A(1c)(HbA(1c)) și scăderea glicemiei a jeun și postprandiale. Prezentăm protocol separat.
14.Exenatida este un mimetic al incretinei care manifestă câteva acțiuni antihiperglicemice ale peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. S-a demonstrat că exenatida activează în vitro receptorul uman GLP-1 mecanismul de acțiune fiind mediat de AMP ciclic și/sau de alte căi intracelulare de semnalizare. Exenatida crește, în mod dependent de glucoză, secreția de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentrațiile sanguine ale glucozei scad, secreția de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina, nu s-a observat creșterea incidenței hipoglicemiei față de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism insulinotrop dependent de glucoză. Exenatida suprimă secreția de glucagon, despre care se știe că este inadecvat crescută în diabetul tip 2. Concentrațiile de glucagon mai mici duc la scăderea producției hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie. Exenatida încetinește golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulație glucoza derivată din alimentele ingerate. Prezentăm protocol separat.
Analogii de insulina
Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice.
Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixați (cu acțiune duală).
Analogii de insulină cu acțiune rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană.
Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.
De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă și nocturnă).
Analogii de insulină bazală (Lantus, Levemir) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat de acțiune. Vriaabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina Levemir, avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2.
Analogii premixați de insulină, cu acțiune duală (Humalog Mix 25,50 și NovoMix 30) conțin atât analogul rapid (lispro și respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 și respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro și respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi premixați pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație).
Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină
Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.
Schimbarea tratamentului insulinic cu insulină umană cu analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este recomandat a se realiza în următoarele situații:
1.Orice persoană cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic) și a unei complianțe crescute la tratament.
2.Variabilitate glicemică crescută în pofida unui stil de viață adecvat și constant.
3.Hipoglicemii recurente sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic).
4.Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viță activ, neregulat.
Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă1. Copii, adolescenți: NovoRapid de la ≥ 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la ≥ 6 ani, Humalog NPL ≥ 12 an În cazul în care este preferată mixtura de analog, NovoMix 30 ≥ 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix%0 ≥ 12 ani2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL3. Alăptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL NovoMix 304. Obezitate: Levemir5. Insuficiență renală, insuficiență hepatică asociată: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL
ALTE RECOMANDĂRI1. Eficiența terapiei va fi evaluată periodic, la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendință de ameliorare a controlului metabolic, se întărește educația și se continuă etapa terapeutică.
2.Schemele terapeutice vor fi menținute numai dacă-și demonstrează superioritatea (cost-eficiență, calitatea vieții).
Protocoale terapeutice pentru analogii de insulina cu acțiune rapida
Protocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog)
Humalog este un analog de insulină cu acțiune scurtă. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Adulți, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea inițială a diabetului zaharat.
Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidențiază nici o reacție adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului.
II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Humalog este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Humalog se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Humalog este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.
3.Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.
III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Hipoglicemia.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid)
NovoRapid este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apart
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de NovoRapid este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5-1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită.
2.NovoRapid are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.
3.NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3-5 ore. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
4.De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă La pacienții care utilizează NovoRapid poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra(R))
Insulina glulizina (Apidra(R)) este un analog de insulina umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg).
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina - Apidra(R)
Adulți cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual.
2.Apidra(R) trebuie utilizat în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.
3.Apidra trebuie administrat cu puțin timp (0-15 min) înainte de masă sau imediat după masă.
4.Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.
II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
În timpul tratamentului cu insulina se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizină.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce privește concentrația, marca (producătorul), tipul (normală, NPH, lentă etc.), și/sau metoda de fabricație pot determina modificări ale regimului de doze. Poate fi necesară și ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizină la femeile gravide. Este necesară prudență atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esențială monitorizarea atentă a glicemiei. Nu se cunoaște dacă insulina glulizină se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern și nu se absoarbe după administrare orală. Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Apidra sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.
Protocoale terapeutice pentru analogii premixați
Protocol terapeutic Humalog Mix25, Humalog Mix50
Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Humalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.
Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidențiază nici o reacție adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului.
II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Humalog este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acțiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acțiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeași persoană. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Humalog Mix este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
V. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecvența. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30
NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce conține insulină aspart solubilă și protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant în Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.
I. Criterii de includere
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare:
1.NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienții cu diabet zaharat tip 2, doza inițială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun și 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi inițiat cu 12 U la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.
2.Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun, iar pentru evaluarea dozei de dimineață, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei.
Valoarea glicemiei pre-prandial
Ajustarea dozei de NovoMix 30
< 4,4 mmol/l
< 80 mg/dL
-2 U
4,4-6,1 mmol/l
80-110 mg/dL
0
6,2-7,8 mmol/l
111-140 mg/dL
+2 U
7,9-10 mmol/l
141-180 mg/dL
+4 U
> 10 mmol/l
> 180 mg/dL
+6 U
Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi făcută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea țintă HbA(1c).
3.La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.
4.NovoMix 30 poate fi administrat pacienților vârstnici. Totuși există o experiență limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienți cu vârsta peste 75 de ani.
5.NovoMix 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.
6.NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.
7.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
8.NovoMix 30 poate fi utilizat la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.
III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.
NovoMix 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.
Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Sarcina și alăptarea. Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidențiat nici o diferență între insulina aspart și insulina umană în ceea ce privește embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.
Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenția de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie inițiat cu atenție prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulină
Protocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS(R))
Insulina glargin (Lantus(R)) este un analog de insulina umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml conține insulină glargin 100 Unități (echivalent cu 3,64 mg insulină).
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargina
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare1. Lantus(R) trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi.
2.La copii cu vârsta de 6 ani sau peste, eficacitatea și siguranța Lantus(R) au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.
3.În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendință la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianța pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare și toți ceilalți factori relevanți.
4.Nu există diferențe relevante clinic ale concentrației plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus(R) în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiași regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecție la alta.
5.Lantus(R) se administrează pe cale subcutanată.
6.Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acțiune a Lantus(R) este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.
7.Dozele și momentul administrării Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat și în asociere cu antidiabetice orale.
Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustarea a acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezentei concomitente și a altor măsuri terapeutice.
Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate în diabetul zaharat tip 2 au evidențiat două modalități practice și eficiente de ajustare a dozei și anume:
–Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi și se ajustează săptămânal în funcție de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obținerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandărilor din tabelul atașat:
Media glicemiilor bazale determinate prin automonitorizare
Ajustarea dozei de Lantus(R)
> 180 mg/dL
8 UI
140-180 mg/dL
6 UI
120-140 mg/dL
4 UI
100-120 mg/dL
2 UI
–Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi și se ajustează la fiecare 3 zile, crescând doza cu 2 UI de insulina glargina (+2 UI) dacă media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.
8.Când se schimbă un regim terapeutic care conține o insulină cu acțiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conține Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală și ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acțiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienții care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puțin parțial, prin creșterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca și în cazul altor analogi de insulină, pacienții care necesită doze mari de insulină datorită prezenței anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus(R).
III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Datorită experienței limitate, eficacitatea și siguranța Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă.
Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii și alăptării.
VI. Reacții adverse
Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puțin de așteptat o hipoglicemie nocturnă și mai mult de așteptat o hipoglicemie matinală precoce. Se recomandă prudență deosebită și sporirea supravegherii glicemiei la pacienții la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanță clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicații cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum și la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost tratați prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei)
Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.
Protocol terapeutic pentru INSULINA DETEMIR (LEVEMIR)
Levemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. O unitate de insulină detemir(obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conține 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internațională (UI) de insulină umană. Studiile la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA(1c)) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creștere în greutate mai mică.
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemir
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare:
1.Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi inițiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanță cu necesitățile pacientului. Pe baza rezultatelor obținute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament:
Valorile medii autodeterminate ale glicemiei a jeun
Ajustarea dozei de Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)
8
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)
6
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)
4
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)
2
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)
2
Pentru o singură determinare a glicemiei
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)
-2
< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl)
-4
2.Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.
3.Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.
4.Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).
5.Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale.
6.Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza și nivelul absorbției insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice.
III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienți
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.
2.Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Levemir trebuie evitată.
3.Sarcina și alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii și alăptării.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocol Terapeutic Humalog NPL
Humalog NPL este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Humalog NPL este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.
Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidențiază nici o reacție adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului.
II. Doze și mod de administrare:
1.Doza de Humalog NPL este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2.Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.
3.Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.
4.Humalog NPL are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Humalog NPL este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
III. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONE
Protocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum și Pioglitazonum
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
1.În monoterapie:
–la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este ≥ 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni
Insulinorezistența importantă este sugerată de:
–IMC (indice de masă corporală) ≥ 30 kg/m²– CA (circumferința abdominală) > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei– alte elemente ale sindromului metabolic2. În terapie orală dublă, în asociere cu:
–metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c ≥ 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c ≥ 7%).
3.În terapia orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c ≥ 7%.
4.Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulina, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este ≥ 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adăugată terapiei cu rosiglitazona doar în cazuri excepționale și sub monitorizare atentă.
5.În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.
II. Doze
Rosiglitazona: 4 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei (HbA1c < 7%), după 3 luni doza se poate crește la 8 mg/zi.
Pioglitazona: 15-30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
IV. Contraindicații1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienții comprimatului2. insuficiență cardiacă NYHA I-IV3. insuficiență hepatică4. afecțiuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale5. sarcină și alăptare6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolară
V. Precauții
Boala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudență la pacienții cu boală cardiacă ishemică. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienții cu boală cardiacă ischemică și/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauție, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la acești pacienți, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă putând crește riscul de accidente coronariene acute.
Retenția hidrică și insuficiența cardiacă TZD (tiazolindionele) pot determina retenție hidrică care poate exacerba sau declanșa semnele sau simptomele de insuficiență cardiacă congestivă. Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcției cardiace. La pacienții cu risc de insuficiență cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime și se va urmări retenția de lichide.
Monitorizarea funcției hepatice. La toți pacienții trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD și ulterior periodic, în funcție de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare serică inițială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări oculare. Există posibilitatea apariției edemului macular la TZD; dacă pacienții raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.
Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.
Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcție de doză. La pacienții cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.
Hipoglicemia. La pacienții cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcție de doză și este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
Tulburări osoase: incidență crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mâinii și brațului) la pacienții de sex feminin tratați cu tiazolindione.
Altele. La pacientele cu anovulație, datorită scăderii rezistenței la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulației, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Pioglitazona nu impune scăderea dozelor dacă clearance-ul la creatinină este > 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienții dializați. Comprimatele AVANDIA ȘI ACTOS conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză - galactoză.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandate în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocoale terapeutice pentru TIAZOLINDIONE a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 968/524/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din același act normativ.
Protocol terapeutic pentru AVANDAMET
Substanța activă: fiecare comprimat conține rosiglitazonă 1, 2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) și clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienților supraponderali:
–la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;
–în terapie orală triplă cu derivați de sulfoniluree, la pacienții cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină și un derivat de sulfoniluree.
II. Doze și mod de administrare
Doza uzuală inițială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină. După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină.
În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.
Terapia orală triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)– Pacienții tratați cu metformină și sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi inițiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creșterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudență, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacții adverse corelate cu retenția hidrică.– Pacienții care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona și metformina deja administrate.
Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu administrarea metforminei.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
IV. Contraindicații
AVANDAMET este contraindicat la pacienții cu:
–hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadii NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST și IMA ST)– afecțiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt:
–insuficiență cardiacă sau respiratorie– infarct miocardic recent– șoc– insuficiență hepatică– intoxicație acută cu alcool, alcoolism– cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică– insuficiență renală sau disfuncție renală, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 μmol/l la bărbați și > 110 μmol/l la femei și/sau clearance al creatininei < 70 ml/min– afecțiuni acute care au potențialul de a altera funcția renală, cum sunt:
–deshidratare– infecție severă– șoc– administrare intravasculară a substanțelor de contrast iodate– alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicație metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.
2.Funcția renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic:
–cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală– cel puțin de două sau patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininemiei3. Intervenții chirurgicale Deoarece AVANDAMET conține clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenții chirurgicale programate cu anestezie generală și, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.
4.Administrarea substanțelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficiență renală. Astfel, datorită substanței active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului și nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcția renală a fost reevaluată și în cazul în care aceasta rămâne normală.
5.Retenția hidrică și insuficiența cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenție hidrică care poate exacerba sau declanșa semne sau simptome de insuficiență cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenție hidrică dependentă de doză. Toți pacienții, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar și cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficiență cardiacă și cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizați cu privire la semnele și simptomele de reacții adverse corelate cu retenția hidrică, inclusiv creșterea greutății corporale și insuficiența cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcției cardiace. Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creșterea riscului de retenție hidrică și insuficiență cardiacă. În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creșterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar și cu o sulfoniluree.
6.Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariție a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienții cu boală cardiacă ischemică și/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauție, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la acești pacienți, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.
7.Monitorizarea funcției hepatice. La toți pacienții, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET și ulterior, periodic, în funcție de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare inițială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienți apar simptome sugestive de disfuncție hepatică, cum sunt greață ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie și/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcție de examenul clinic, în așteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.
8.Tulburări oculare. Există posibilitatea apariției edemului macular la TZD; dacă pacienții raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.
9.Creșterea greutății corporale. În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă - s-a observat creștere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenției hidrice, care se poate asocia cu insuficiență cardiacă.
10.Anemia. Tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienții cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET.
11.Hipoglicemia. Pacienții cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creșterea monitorizării pacientului și reducerea dozei medicamentului asociat.
12.Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii și brațului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienților tratați cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.
13.Alte precauții. Ca urmare a ameliorării reactivității la insulină, la pacientele cu anovulație datorită rezistenței la insulină, este posibilă reluarea ovulației. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariție a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conțin lactoză nu trebuie utilizate de pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
VI. Reacții adverse
În continuare, sunt prezentate reacțiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.
Reacții adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metalic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcției hepatice, hepatită) afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat (urticarie eritem prurit)
Reacții adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice și limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice și de nutriție (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creștere în greutate, creșterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (amețeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficiență cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet.
Protocol terapeutic pentru AVAGLIM
Substanța activă: fiecare comprimat conține maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg și glimepiridă 4 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obține un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, și pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicațiilor sau intoleranței.
II. Doze și mod de administrare1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de inițierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariție a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puțin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.
2.Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă și 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi).
3.Creșterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudență, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacții adverse corelate cu retenția hidrice.
4.În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată și să ajusteze doza de glimepiridă în funcție de necesități.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
IV. Contraindicații
Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienților care prezintă:
–hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (clasele NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST și IMA ST)– insuficiență hepatică– insuficiență renală severă, și anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)– diabet zaharat insulino-dependent– cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.
2.Hipoglicemia. Pacienții tratați cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariție a hipoglicemiei dependente de doză.
3.Retenția hidrică și insuficiența cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenție hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficiență cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenție hidrică dependentă de doză. Toți pacienții, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficiență cardiacă și cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizați în privința semnelor și simptomelor de reacții adverse corelate cu retenția hidrică, inclusiv creșterea în greutate și insuficiența cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.
4.Asocierea cu insulină. În studiile clinice a fost observată o incidență crescută a insuficienței cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepționale și sub monitorizare atentă.
5.Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariție a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienții cu boală cardiacă ischemică și/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauție, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la acești pacienți, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.
6.Monitorizarea funcției hepatice. În cazul tuturor pacienților, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM și apoi periodic, conform raționamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienții care prezintă valori inițiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecțiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se mențin la valori > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariția icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.
7.Tulburări oculare. După punerea pe piață, au fost raportate apariții sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuității vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.
8.Pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 și 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariție a hipoglicemiei. Se recomandă monitorizarea atentă.
9.Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză. Ca urmare a creșterii sensibilității la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistența la insulină.
10.Creșterea în greutate. În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidențiat creșterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenției hidrice, care se poate asocia cu insuficiență cardiacă.
11.Monitorizarea hematologică. Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienților care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariție a anemiei. În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor și trombocitelor).
12.Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii și brațului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienților tratați cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.
13.Intoleranța la lactoză. Deoarece comprimatele AVAGLIM conțin lactoză, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
14.Sarcina și alăptarea. Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării.
VI. Reacții adverse
Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanță activă, componentă a Avaglim.
Reacții adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice și limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice și de nutriție (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creștere în greutate, creșterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (amețeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficiență cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).
Reacții adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice și limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcției hepatice, hepatită) afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanată la lumină).
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet.
Protocol terapeutic pentru COMPETACT
Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Competact este indicat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.
II. Doze și mod de administrare1. Doza obișnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.
2.Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.
III. Contraindicații
Competact este contraindicat la pacienții cu:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).– Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:
–Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– Alăptare
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.
2.Funcția renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate periodic:
–cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală– cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu concentrații serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale și la persoanele vârstnice3. Intervenția chirurgicală: Deoarece Competact conține clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, și de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea.
4.Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod: Administrarea intravasculară a unor substanțe de contrast care conțin iod, în cadrul investigațiilor radiologice, poate determina insuficiență renală. De aceea, datorită substanței active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, și nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea și numai după ce funcția renală a fost reevaluată și s-a constatat că este normală.
5.Retenția de lichide și insuficiența cardiacă: pioglitazona poate determina retenție de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficiența cardiacă. Când sunt tratați pacienți care au cel puțin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienței cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să inițieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă și să crească doza gradat. Deoarece insulina și pioglitazona sunt asociate cu retenția de lichide, administrarea concomitentă de insulină și Competact poate crește riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.
6.Monitorizarea funcției hepatice: se recomandă ca pacienții tratați cu Competact să fie periodic monitorizați din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toți pacienții, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienții cu valori inițiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcție de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariția icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.
7.Creșterea în greutate: În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creștere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de țesut adipos și în unele cazuri asociată cu retenția de fluide. În unele cazuri creșterea în greutate poate fi un simptom al insuficienței cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ținută sub supraveghere atentă.
8.Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză și, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.
9.Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariție sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuității vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.
10.Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătățirii acțiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulației.
11.Altele: Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează.
VI. Reacții adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrate bioechivalența Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandate în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru COMPETACT a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 968/524/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din același act normativ.
Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4)
Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind menționate atât în consensul ADA/EASD din 2008, cât și în recomandările ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF în 2007 include sitagliptina în lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Având în vedere absența efectelor adverse cardiovasculare, se recomandă utilizarea incretinelor în tratamentul antihiperglicemiant al pacienților cu DZ tip 2 și boală coronariană sau insuficiență cardiacă.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4)
Sunt indicați în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței.– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARy când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.
Punctul I. Criterii de includere în tratamentul specific din Protocolul terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4) din protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică și se înlocuiește potrivit pct. 1 al anexei 3 din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 3 al art. I din același act normativ.
II. Doze și mod de administrare
Doza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPAR(γ), iar sitagliptinul se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
III. Monitorizarea tratamentului:
–de către specialist diabetolog, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici;
–clinic: toleranța individuală, indici antropometrici, semne/simptome de reacție alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;
–paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a jeun și postprandială în funcție de fiecare caz în parte, HbA1c la inițierea tratamentului și la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2.Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3.Pacienți cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, experiența din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienți.
4.Pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
5.Copii și adolescenți. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.
6.Sarcina și alăptarea. Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide și în cursul alăptării.
VI. Efecte adverse:
–cefalee;
–susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandate în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4) a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 968/524/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din același act normativ.
DCI: SAXAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu T2DM în vederea ameliorării controlului glicemic1. în terapia orală dublă în asociere cu:
● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.
● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.
2.în terapie combinată, în asociere cu insulină, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemieiII. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.III. Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici;
–clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP4.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale. Saxagliptina nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită. După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.VI. Retratament. decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Protocolul DCI: Saxagliptinum de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din același act normativ.
DCI: DAPAGLIFOZINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific
Dapaglifozin este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu T2DM pentru ameliorarea controlului glicemic
tratament adjuvant asociat (dubla terapie)
● în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulina, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viață, nu asigură un control glicemic corespunzător
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemieiIII. Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.IV. Contraindicații
Dapaglifozin este contraindicată la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale. Dapaglifozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Insuficiență renală. Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții care au insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Din grupul subiecților cu insuficiență renală moderată o proporție mai mare de subiecți tratați cu dapagliflozin a avut reacții adverse legate de creșterea concentrației plasmatice a creatininei, fosforului, hormonului paratiroidian și hipotensiune arterială, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Utilizarea Dapaglifozin nu este recomandată la pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu dapagliflozin și apoi cel puțin o dată pe an înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic, în cazul unei funcții renale apropiată de stadiul moderat al insuficienței renale, de cel puțin 2-4 ori pe an. Dacă funcția renală scade sub ClCr<60 ml/min sau RFGe<60 ml/min/1,73 mp, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt.
Insuficiența hepatică. Experiența obținută din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Protocolul DCI: Dapaglifozinum de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din același act normativ.
DCI: COMBINAȚII(SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu T2DM, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:
● la pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.
● La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree -terapie triplă
● La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy (tiazolidindionă)-terapie triplă
● La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplăII. Doze și mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptina+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.III. Monitorizarea tratamentului:
–de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici;
–clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.IV. Contraindicații
Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale. Combinația (sitagliptina+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Protocolul DCI: COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din același act normativ.
DCI: COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentrația 2,5mg/1000mg)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu T2DM în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.II. Doze și mod de administrare
Doza din combinația (saxagliptina+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).III. Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance al creatininei < 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale. Combinația (saxagliptina+metformin) nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită. După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
Insuficiență renală. Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții cu concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Protocolul DCI: COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentrația 2,5mg/1000mg) de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din același act normativ.
Protocol terapeutic pentru Exenatida
A Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină și/sau cu derivați de sulfoniluree, la pacienții care nu au realizat control glicemic adecvat.
1.în terapia dublă în asociere cu:
–metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2.în terapia triplă– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/ sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
Punctul I. Criterii de includere în tratamentul specific din Protocolul terapeutic pentru Exenatida din protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică și se înlocuiește potrivit pct. 2 al anexei 3 din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 3 al art. I din același act normativ.
II. Doze și mod de administrare
Tratamentul cu EXENATIDA trebuie inițiat cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.
Dozele mai mari de 10 μg BID nu sunt recomandate.
EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXENATIDA nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.
Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
V. Precauții1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2.Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
4.Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide.
5.Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
6.Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7.EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.
8.Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.
VI. Reacții adverse
Tulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.
Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI.
VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandate în scrisoarea medicală și aprobarea casei de asigurări de sănătate.
Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru EXENATIDA a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 968/524/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din același act normativ.
Tratamentul complicațiilor cronice
Complicațiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat și apar ca urmare a expunerii îndelungate la hiperglicemie dar și a unor factori genetici recunoscuți. Aceste complicații includ retinopatia, nefropatia și neuropatia diabetică. Complicațiile microvasculare pot apărea atât la pacienții cu DZ 1 cât și la cei cu DZ 2, deși aceștia au în principal, afectare macrovasculară, cauza principală de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. Durata de evoluție a diabetului zaharat și nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante în apariția și progresia complicațiilor cronice.
Protocol terapeutic pentru MILGAMMA N
Substanța activă: o capsulă moale conține benfotiamină 40 mg, clorhidrat de piridoxină 90 mg, cianocobalamină 250 μg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Afecțiuni de diferite etiologii ale sistemului nervos periferic, de exemplu afecțiuni inflamatorii și dureroase ale nervilor periferici, polineuropatie diabetică și alcoolică, paralizie de nerv facial, nevralgie de trigemen, sindroame radiculare, sindrom cervico-brahial, erizipel și altele. Se recomandă și în cazurile de convalescență prelungită și în geriatrie.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de o capsulă moale de 3-4 ori. În cazuri mai puțin severe și în cazul unei ameliorări semnificative se recomandă reducerea dozei la 1-2 capsule moi zilnic. Capsulele moi se administrează întregi, după mese, cu puțin lichid.
III. Contraindicații
Hipersensibilitate la oricare dintre componenții produsului.
Tumori maligne.
IV. Atenționări și precauții speciale
Utilizarea la pacienții cu psoriazis trebuie să fie bine întemeiată deoarece vitamina B(12) poate agrava manifestările cutanate.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase. Dozele terapeutice de vitamină B(6) pot reduce eficacitatea L-Dopa. Alte interacțiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina și cicloserina.
Sarcina și alăptarea. Administrarea unor doze zilnice de până la 25 mg vitamină B(6) în timpul sarcinii și alăptării nu determină reacții adverse. Datorită faptului că o capsulă moale Milgamma N conține de 90 mg se recomandă evitarea utilizării acestuia în sarcină și în timpul alăptării.
V. Reacții adverse
În cazuri izolate, pot să apară reacții de hipersensibilitate (erupții cutanate, urticarie, șoc). Datorită conținutului mare de glicerol pot să apară cefalee, iritație gastrică și diaree.
Inițierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriție și boli metabolice și/sau medicii cu competență/atestat în diabet; continuarea se poate face și de către medicii de familie, în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Cap. VI PRESCRIPTORI din PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU COMBINAțII (cod ATC: B03BA51 și A11DBN1) (Protocol terapeutic pentru MILGAMMA N) a fost modificat și completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM)
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
II. Doze și mod de administrare
La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.
Modul și durata de administrare
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.
(Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.
III. Contraindicații
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.
IV. Atenționări și precauții speciale
La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă.
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului.
Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
V. Reacții adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau medici cu competență/atestat în diabet și/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
PPROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM) a fost modificat și completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
Protocol terapeutic Pregabalin (Lyrica)
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Lyrica este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți.
II. Doze și mod de administrare
Doza variază între 150 și 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se inițiază cu 150 mg pe zi. În funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile și, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
III. Atenționări și precauții speciale1. Administrarea la pacienți cu insuficiență renală: Reducerea dozei la pacienții cu afectarea funcției renale trebuie individualizată în concordanță cu clearance-ul creatininei. Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienții hemodializați, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcției renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de ședință de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcției renale
Clearance-ul creatininei (CL(cr)) (ml/min)
Doza totală de pregabalin*)
Regimul de dozare
Doza de inițiere (mg/zi)
Doza maximă (mg/zi)
≥ 60
150
600
BID sau TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID sau TID
≥ 15 - < 30
25-50
150
O dată pe zi sau BID
< 15
25
75
O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25
100
Doză unică**)
TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize
*)Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcție de regimul de administrare, exprimat în mg/doză
**)Doza suplimentară este unică
2.Administrare la pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică.
3.Administrare la copii și adolescenți: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani și adolescenților (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranța și eficacitatea sunt insuficiente4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienții vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcției renale.
IV. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost amețeală și somnolență. Reacțiile adverse au fost, de obicei, de intensitate ușoară până la moderată.
V. Criterii de limitare a tratamentului:
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, și care să susțină monoterapia cu pregabalin.
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienți diabetici care au câștigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicației hipoglicemiante.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.
Protocol terapeutic Sulodexid (Vessel Due F)
Sulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. Această acțiune este datorată inhibării dependente de doză a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Sulodexide este indicat în:
–prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței trombozei,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase și ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.
II. Doze și mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.
Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Vessel Due F și, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30-40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.
Posologia și frecvența administrării dozelor pot fi modificate la indicațiile medicului.
Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cornice și de prevenție a complicațiilor diabetului.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Sulodexide-ul prezintă acțiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât și venos. Această acțiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigură.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului.
Diateză și boli hemoragice.
V. Reacții adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional:
Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii.
Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
Cap. VI PRESCRIPTORI din PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU SULODEXIDUM a fost modificat și completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR
Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicație frecventă atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore (orice intervenție chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât și la cei cu afecțiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.
I. Pacienții eligibili pentru profilaxia și tratamentul TEV sunt:
1.Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră
Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de șold și de genunchi, chirurgia fracturilor șoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervențiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicații tromboembolice.
Profilaxia complicațiilor tromboembolice este obligatorie:a. după artroplastia de șold;b. după artroplastia de genunchi;c. după fracturi de șold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenței altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliți de medicul specialist;e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alți factori de risc (evaluare individuală);f. în chirurgia artroscopică, la pacienți cu factori de risc suplimentari sau după intervenții prelungite sau complicate;g. în chirurgia tumorală.
2.Pacienții oncologici supuși intervențiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum și pacienții neoplazici care au recurență de tromboembolie venoasă.
3.Pacienții cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecțiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.
4.Alte situații: gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicații la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.
II. Tratament (doze, perioada de tratament):
Tip HGMM
Indicații autorizate în trombo-profilaxie
Doze recomandate
Durata
Dalteparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
2500 UI/zi - risc moderat; 5000 UI/zi - risc mare
Durata medie e de 5-7 zile; până când pacientul se poate mobiliza
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
5000 UI/zi
Durata medie e de 5-7 zile;
Profilaxia trombozelor la pacienții constrânși la limitarea mobilizării datorită unor afecțiuni medicale acute
5000 UI/zi
Durata medie este de 12 până la 14 zile în cazul pacienților cu mobilitate restricționată
Enoxaparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
20 mg/zi - risc moderat; 40 mg/zi - risc mare
Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
40 mg/zi
Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia tromboembolismului venos la pacienții imobilizați la pat datorită unor afecțiuni medicale acute, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, infecțiile severe și bolile reumatismale
40 mg/zi
Minimum 6 zile și va fi continuat până la mobilizarea completă a pacientului
Nadroparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
0,3 ml/zi
Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
0,3 ml și/sau 0,4 ml și/sau 0,6 ml/zi în funcție de greutatea pacientului și de momentul operator
Durata medie e de 7-10 zile;
Reviparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală
0,25 ml/zi - risc moderat;
Durata medie e de 7-14 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică
0,6 ml/zi
Durata medie e de 7-14 zile;
Tinzaparinum
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în
3500 UI/zi
Durata medie 7-10 zile
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:
1.Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră
Pentru pacienții la care s-a efectuat o artroplastie de șold, de genunchi sau o intervenție pentru o fractură de șold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28-35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat și ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operație. De asemenea, în toate cazurile cu indicație de profilaxie a complicațiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.
2.Pacienții oncologici:a. La pacienții cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operație;b. În tratamentul pacienților cu TEV confirmat pentru a preveni recurența, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.
3.Pacienții cu boli neurologice imobilizația. La pacienții cu factori de risc pentru TEV și mobilitate restricționată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2-4 săptămâni minim).
4.Alte situații:a. gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurentpatologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b. Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.
III. Monitorizarea tratamentului
Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicație hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul și va trimite de urgență pacientul la medicul specialist.
IV. Criterii de excludere din tratament:a. stări hemoragice;b. insuficiență renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.
V. Reluarea tratamentului
Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgență, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).
VI. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.
Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:
–Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;
–Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);
–Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;
–Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral);
–Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an;
–Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boală arterială periferică documentată clinic - situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;
–Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).
Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:
–în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare*1);
–în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidenta C, clasa de recomandare*1)– Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirină
II. Tratament
(doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienții cu sindrom coronarian acut:
–Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel:
> în cazul tratamentului conservator 300 mg
> în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial 600 mg urmată de doza de 150 mg/zi, în primele 7 zile - numai la pacienții cu risc hemoragic scăzut,
după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu ASS 75- 100 mg/zi în terapie unică;
–Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
> în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
> în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice;
> iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (doar la pacienții cu risc hemoragic scăzut) și continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică;
–În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (numai la pacienții cu risc hemoragic scăzut) și continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică;
La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doza de încărcare.
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. În situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.
Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doza de 75 mg.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81-325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.
III. Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.
IV. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Insuficiență hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– Alăptare.V. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.
Pct. V Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 29, cod (B009I) DCI CLOPIDOGRELUM a fost modificat de pct. 19 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 29, cod (B016I) a fost modificat și completat potrivit anexei 5 din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 5 al art. I din același act normativ.
DCI: EPOETINUM BETA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% și a feritinei serice între 200-500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENȚIA
SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 32, cod (B010I) DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENȚIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE a fost abrogat de pct. 20 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: EPOETINUM ALFA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% și a feritinei serice între 200-500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
DCI: DARBEPOETINUM ALFA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% și a feritinei serice între 200-500 ng/mL.
Doze, cale de administrare1. Doza inițială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL și 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.
2.Ajustarea doze i se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3.După atingerea Hb țintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de inițiere). Administrarea se face pe cale subcutantată sau intravenoasă, odată la două săptămâni.
4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11-12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare transferinei și feritină serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
MEDICAȚIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
DCI: FILGRASTIM
Indicații - Utilizarea filgrastim pentru susținerea terapiei antivirale la doze optime
Tratament
Doze– Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.– Gr: 750-1.000 mmc:
–filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
–doză întreagă de interferon.– Gr: 500-750 mmc:
–filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
–reducerea dozei de interferon conform protocolului.– Gr: < 500 mmc:
–filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
–întreruperea interferonului conform protocolului.
Monitorizare
Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.
PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I)
Sulodexide prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos.
De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Sulodexide este indicat în:
–prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– tromboză venoasă profundă (TVP) și în prevenția recurentei TVP,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurentă unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente/tratamentul durerii de repaus,– tratament al unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității Sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă ca eficacitatea Sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea Sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.
II. Doze și mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250-500 ULS (1-2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi.
Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.
Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.
Doza și frecvența administrării pot fi modificate la indicațiile medicului.
Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului.
Punctul II Doze și mod de administrare dinprotocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 35, cod (B014I), DCI: SULODEXIDUM se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 4 al art. I din același act normativ.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la Sulodexide, heparina, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului. Diateză și boli hemoragice.V. Reacții adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional:
Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greata, vărsături și epigastralgii.
Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VII. Inițierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboza) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.VIII. Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM
I. Definiția afecțiunii:
Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane.
Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5.000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității.
II. Stadializarea afecțiunii:
Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A., iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori.
Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.
III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici, etc.)
NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți:
● pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB
● pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX
● pacienți cu hemofilie dobândită
indiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite).
IV. Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
Episoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:
–două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;
–o singură injecție cu 270 μg/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore.
Episoade de sângerări severe
Doza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Proceduri invazive/intervenții chirurgicale
Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2-3 săptămâni până la obținerea vindecării.
Dozajul la copii:
Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de FVIIa r pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți.b. Hemofilia dobândită
Doze și intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obținută hemostază, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven.– reacții adverse:
Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate și sisteme, frecvența raportărilor reacțiilor adverse după punerea pe piață a medicamentului, incluzând reacțiile grave și mai puțin grave au inclus: reacții alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienții predispuși la asemenea afecțiuni), etc.– co-morbidități
În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.– non-responderi
NovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.
Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.– non-compliant - nu este cazul
Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților.
VII. Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazulVIII. PRESCRIPTORI– medici hematologi– medici de specialitate cu competență în hematologie– medici de specialitate anestezie și terapie intensivă– medici pediatric
Punctul VIII Prescriptori din pprotocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 36, cod (B015D), DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 5 din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 5 al art. I din același act normativ.
COMISIA DE HEMATOLOGIE ȘI TRANSFUZII A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
A) Insuficiența Venoasă Cronică în funcție de stadiul bolii, după următorul protocol:
1.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți fără semne palpabile sau vizibile de Insuficiență Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzație de picior greu, senzație de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritați cutanate și oricare alte simptome atribuabile Insuficiența Venoasă Cronică.
–contenție elastică în funcție de fiecare caz în parte.
2.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu telangiectazii (venule intradermice confluate și dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 și 3 mm, tortuoase).
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–scleroterapie.
3.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2
Descrierea pacienților conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu vene varicoase - dilatații venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–scleroterapie;
–tratament chirurgical*).
*)Tehnica va fi selectată în funcție de fiecare caz în parte și în funcție de dotarea și experiența centrului medical4. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3
Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienți cu edeme - definite ca și creșterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii și țesutului celular subcutanat, evidențiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior și ulterior la nivelul întregului membru inferior.
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
5.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4
Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:
C4a - pacienți care prezintă:
–pigmentația - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă și ulterior coapsă.– Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apare oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecința Insuficienței Venoase Cronice, dar poate să fie și secundară tratamentelor locale aplicate.
C4b - pacienți care prezintă:
–Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii și țesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferențial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienței Venoase Cronice foarte avansate.– Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluție circumferențială, înconjurate de capilare dilatate și uneori de hiperpigmentare.
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
6.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6
Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:
C5 - ulcer venos vindecat
C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanță care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.
–contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;
–tratament topic local*);
*)Tratamentul topic local va fi ales în concordanță cu fiecare caz în parte– tratament antibiotic sistemic**).
**)Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezența unor dovezi bacteriologice de infecție tisulară cu streptococ beta-hemolitic.
B) Boala Hemoroidală1. Atacul hemoroidal acut:
Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită și sângerare, uneori însoțite de prurit anal.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi– antialgice eventual tratament topic local– tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă
2.Boala Hemoroidală Cronică
Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
Sarcina este un factor de risc pentru apariția sau evoluția Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
–tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic4. Managementul pacienților cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie
Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări și dureri postoperatorii prelungite.
Modalități terapeutice:
–schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;
Prescrierea este efectuată de către medici specialiști cardiologi, interniști, dermatologi, chirurgi și medicii de familie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 37, cod (B009I) a fost modificat și completat potrivit anexei 6 din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 6 al art. I din același act normativ.
TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZELE VALVULARE
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 38, cod (BB01I) DCI TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE a fost abrogat de pct. 21 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A și B și AL BOLII VON WILLEBRAND
HEMOFILIA A și BI. DATE GENERALE
Hemofilia este o afecțiune hemoragică:
–congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)– dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii
HEMOFILIA CONGENITALĂ A și B
În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
–forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)
Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale frecvenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidența bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A și 20% de hemofilia B. Proporția formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.
Manifestările hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)
Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare
Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului VIII/IX în procente)
Caracteristicile sângerării
Severă (F VIII / IX <1%)
Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată (F VIII / IX 1 - 5%)
Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale
Ușoară (F VIII / IX 5 - 40%)
Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale
Tabel nr. 2 - Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare
Localizarea hemoragiilor
Frecvența (%)
Hemartroze
70 - 80
Hemoragii muscular
10 - 20
Alte hemoragii majore
5 - 10
Hemoragii SNC
< 5
În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol (tabel 3).
Tabel nr. 3
Hemoragii severe
Hemoragii care pun viața în pericol
- Articulații
- Cerebrale (SNC)
- Musculatura și țesuturile moi
- Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale
- Gât/faringe
- Hematurie
- Traumatisme severe
II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE
● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)
Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie
● timp parțial de tromboplastină activat (TPTA)
● timp de consum de protrombină
● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4)
● corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu
● determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil
TP
TPTA
Timp de sângerare
Nr. Trombocite
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Hemofilie A sau B
Normal
Prelungit
Normal
Normal
Boala von Willebrand
Normal
Normal sau prelungit
Normal sau prelungit
Normal sau redus
Defect de trombocite
Normal
Normal
Normal sau prelungit
Normal sau redus
Precizarea formei de severitate a hemofiliei
● determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor
● determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX
III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALEA. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ1) Definiții:
Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an) regulat inițiat înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic, înainte de apariția celei de-a doua hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) și înaintea vârstei de 2-3 ani.
Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an), regulat, inițiat după apariția a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) dar înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic.
Profilaxie terțiară: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic.
Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an.2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.3) Criterii de includere– Pacienții cu vârsta 1- 18 ani și pacienții cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip sever*)), fără inhibitori)
4.Tratament
Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doze:
Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La inițiere și la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici și la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcție de fenotipul fiecărui pacient.
5.Monitorizarea tratamentului– Monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează:
● la copii, la inițierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere și apoi de cel puțin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puțin odată pe an, înainte de intervenții chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor și după substituții masive (peste 5 zile), la cei cu mutații favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical6. Criterii de schimbare a tratamentului
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
● Modificarea protocolului individual la pacienții care necesită doze și ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic).
● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ1. Definiție:
Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau intre 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.
2.Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potențial risc vital, și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.
3.Criterii de includere– Pacienții cu hemofilie indiferent de vârstă:
* pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizico-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată.
* în caz de articulații țintă (> 4 sângerări într-o articulație într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.
* în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanță/concediu) pe o perioadă care să nu depășească anual 20 de săptămâni.
* prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potențial risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3)
* pacienții la care s-a efectuat protezare articulară4. Tratament
Substituția se face adaptat la factorul deficitar:
* F VIII în hemofilia A
* F IX în hemofilia B
* agenți de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)– doza și ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcție de situația mai sus menționată în care se încadrează– durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenții de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potențial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.
5.Monitorizarea tratamentului
● Monitorizarea lunară clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
6.Criterii de schimbare a tratamentului
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulareC. TRATAMENTUL «ON DEMAND» (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat2. Criterii de includere– Pacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic– Vârsta: orice grupă de varstă– Orice grad de severitate3. Tratament
Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)
Hemofilia A:
Doze:
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:
1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:
Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
Gravitatea hemoragiei
Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)
Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Hemartroze, hemoragii musculare sau orale
20 - 40
Se administrează injecții repetate la fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Hemoragii musculare sau hematoame extinse
30 - 60
Se administrează injecții repetate la fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Hemoragii care pun viața în pericol (cerebral, faringian, zona gâtului, gastrointestinal)
60 - 100 -inițial 50 - întreținere
Se administrează injecții repetate la fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
Gravitatea hemoragiei
Nivel necesar de factor IX (% din normal sau în UI/dl)
Hemartroză, sângerare musculară sau sângerare orală
20 - 40
Se administrează injecții repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Sângerare musculară mai extinsă sau hematom compresiv
30 - 60
Se administrează injecții repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Hemoragii amenințătoare de viață
60 - 100
Se administrează injecții repetate la intervale de 8-24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru/hematolog.
4.Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea răspunsului la tratament
● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.
Tratamentul «on demand» se administrează până la dispariția hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic și/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc în funcție de situație)
5.Criterii de schimbare a tratamentului
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IXD. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE ȘI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice2. Criterii de includere
Pacienți, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice.
Tabel nr. 7 Definiția invazivității intervenției
Minore
Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau țesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în țesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.
Majore
Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală și / sau în cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri: v abordarea chirurgicală a unei cavități v traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater) v deschiderea unui strat de fascie v excizarea unui organ v modificarea anatomiei normale viscerale
3.Tratament
Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia A:
Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenției, crescând în cantitate și durată de la intervenții minore la cele majore (Tabel 8, 9)
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:
1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:
Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală
Tipul de intervenție Chirurgicală
Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)
Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Minore Incluzând extracțiile dentare
30 - 60(pre, intra și postoperator)
Se administrează injecții repetate la fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până când se obține cicatrizarea
Majore
80 - 100 (pre, intra și post operator)
Se administrează injecții repetate la fiecare 8- 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani) cu menținerea nivelului plasmatic de 80-100% până când se obține cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul timp de cel puțin 10-14 zile, pentru a menține un nivel al activității Factorului VIII de 30-60% (UI/dl).
Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.
Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:
Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale
Tipul de intervenție Chirurgicală
Nivelul plasmatic de factor IX necesar (% din normal sau Ul/dl)
Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Minore, inclusive extracția dentară
30-60 (pre, intra și postoperator)
Se administrează injecții repetate la intervale de 24 ore până se obține cicatrizarea
Majore
80-100 (pre, intra și postoperator)
Se administrează injecții repetate la fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani) cu menținerea nivelului plasmatic de 80-100% până când se obține cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puțin încă 10-14 zile, pentru menținerea unei activități a F IX de 30%-60%.
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru/hematolog.
4.Monitorizarea tratamentului
● evaluarea eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - și postoperatorii
● monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin evaluarea zilnică a activității plasmatice a factorului VIII / IX.
● monitorizare cu atenție, prin teste de laborator, a ratei de recovery și a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX
Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
Tipul de răspuns
Definiția răspunsului
Excelent
Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie - fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate - nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Bun
Intra- și postoperator pierderea de sânge este ușor crescută față de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferența este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă clinic ● fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate ● nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Satisfăcător
Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25-50% față de pacientul fără hemofilie și este nevoie de tratament adițional: ● doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate ● necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare față de pacientul fără hemofilie
Prost/Fără răspuns
Intra- și postoperator pierderea de sânge este substanțial semnificativ crescută (>50%) față de pacientul fără hemofilie și care nu este explicată de existența unei afecțiuni medicale/chirurgicale alta decât hemofilia ● hipotensiune sau transfer neașteptat la ATI datorită sângerărilor sau ● creștere substanțială a necesarului de transfuzii de > 2 ori față de necesarul anticipat
5.Criterii de schimbare a tratamentului
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament
● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIXE. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI1. Definiția afecțiunii
● Apariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare
● Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, ușoare și de < 5% la pacienții cu hemofilie B
● Inhibitorii se diferențiază în funcție de nivelul de răspuns
o Titru înalt (high responder) ≥= 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic*) la FVIII
o Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII
(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)
2.Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori
● Testul de recovery și determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda
● ritmul lor de testare trebuie să fie la inițierea profilaxiei:
–o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED)– o dată la 10 administrări -în intervalul 20 - 50 de EDs– cel puțin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs– apoi, cel puțin anual3. Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori
Scopul3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)
Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:
● gradul de severitate al sângerării
● titrul inhibitorului
● responsivitatea anamnestică precedentă
Produse:
● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Hemofilia de tip «A»
pacienții cu titru mic (< 5 UB):
● prima intenție: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi
● daca sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip «bypass»:
● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine).
● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
Pacienții cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic):
● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine).
● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
Hemofilia de tip «B»
● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine)
● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
În cazul existenței nefrozei asociată concentratelor cu conținut de FIX utilizate anterior, precum și în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.
ATENȚIE!!!
În cazul ineficienței unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!
Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!
Pacienții cu sângerări frecvente pot reacționa slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viața în pericol, în cazul în care nu a putut fi obținută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime și cu frecvență maximă, poate fi salvatoare de viață utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC și a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepășind dozele maxime recomandate.
Eficienta medicației de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranță, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiții intraspitalicești, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În același timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puțin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe și un laborator pentru investigațiile CID sau pentru testele de tromboză.
Monitorizarea tratamentului
● Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG
● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.
Criterii de excludere din tratament
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
1.Se inițiază cât mai precoce după apariția inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!
Inducerea toleranței imune (obiectiv pe termen lung)
Indicații: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani și >18 ani la care s-a inițiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani,din familie cooperantă cu medicul curant și cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurat
După administrarea de FIX, apar adesea reacții anafilactice severe și/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) se efectuează cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B.
Produse:
● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariția anticorpilor inhibitori sau
● Produse cu FVIII care conțin și Factor von Willebrand
Doze:
1.pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi2. pentru pacienții cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.
Durata: cel puțin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat și de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătățire, respectiv până la dispariția inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranței imune poate fi susținută prin începerea - imediat după apariția alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranței imune. După obținerea toleranței imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puțin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe săptămâna pentru FIX, în vederea prevenirii reapariției inhibitorilor (conform protocolului de substituție profilactică continuă).
În cazul inducerii toleranței imune pentru pacienții cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariție a unor reacții anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită delețiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienți se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.
Atenție! Tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare
Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica și:
–dinamica inhibitorilor– testul de recovery– timpul de înjumătățire al factorului VIII / IX
Evaluarea rezultatului inducerii toleranței imune (în funcție de parametrii farmacocinetici mai sus menționați):
Succesul total al ITI dacă:
–titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,– indicele de recuperare normal al FVIII depășește 66%,– timpul de înjumătățire normal al FVIII depășește 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.
Succesul parțial al ITI dacă:
–titrul inhibitorului scade sub 5 BU,– indicele de recuperare a FVIII nu depășește 66%,– timpul de înjumătățire al FVIII nu depășește 6 ore,– există răspuns clinic la administrarea FVIII,– titrul inhibitorului nu crește peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.
Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situația în care criteriile succesului (total sau parțial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.
În cazul în care inducerea toleranței imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puțin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.
Răspuns parțial sau non-răspuns al ITI dacă:
–Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranței imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puțin doi ani.– În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creșterea dozei.– Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conține și factorul von Willebrand (FVIII/FVW).– Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.
● Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori
Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, față de pacienții care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular și muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariția precoce a complicațiilor care conduc la reducerea mobilității articulare și ankiloza acestora.
1.Obiective: prevenția accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie și anticorpi inhibitori2. Criterii de includere:
Profilaxia secundară pe termen scurt / intermitența se adresează pacienților în anumite situații (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituția profilactică intermitența / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenți de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât și APCC (concentrat de complex protrombinic activat).
APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână
rFVIIa: 90-180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână
Durata de administrare este cea prevăzută la cap II lit B.
Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC și se recomandă în următoarele cazuri:
–prezența unor inhibitori persistenți, asociați cu un tratament nereușit de inducere a toleranței imune (ITI), sau– pacienții care urmează protocolul ITI până se obține toleranta satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau– la pacienții pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI).
Doze APCC:
–Inițial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni– Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puțin 50% a frecvenței hemoragiilor cu îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeași doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacității tratamentului.– Dacă răspunsul terapeutic este parțial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puțin 50%, fără îmbunătățirea semnificativa a calității vieții), se va crește doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada:a. răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.b. răspunsul terapeutic este parțial și sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se crește frecvența administrării APCC cu păstrarea aceleiași doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada răspunsul terapeutic este:
1.satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă2. parțial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obține un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe și se va căuta o altă posibilitate terapeutică.
În timpul tratamentului profilactic de lungă durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.– Profilaxia în timpul toleranței imune
Criterii de includere: Pacienți în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital
Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână
Se va evalua:
–Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.– În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.
3.Monitorizarea tratamentului
● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT)
● Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass pentru pacienții cu inhibitori
● Tratamentul de substituție în cazul intervențiilor chirurgicale și ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice2. Criterii de includere: pacienții cu hemofilie și anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti- FIX care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice3. Tratament
Produse:
● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Doze:
● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depășească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervențiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.
Mod de administrare: perfuzați încet, intravenos. Nu trebuie să se depășească o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp și minut.
● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)
Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doza inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului.
În intervențiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de minim 14 zile.
Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.
4.Monitorizarea tratamentului
● Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular
● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT)
● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.
5.Criterii de excludere din tratament
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hemofilia dobândită este o afecțiune care apare la un moment dat la pacienții fără antecedente personale (și familiale) pentru hemoragii. În aceasta situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativa a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.
Incidența
● 0,2-1,5:1.000.000 de locuitori
● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave
● 8-22% din cazuri au evoluție fatală
● 50% din cazuri asociază coexistenta altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, post-partum
● 50% din cazuri sunt idiopatice
Tabloul clinic
Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluția este gravă, cu o rata a mortalității între 8-22%.
Conform convențiilor internaționale:
● un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU
● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește pritr-o valoare sub 5 BU.
TRATAMENT
Obiective:
● Oprirea sângerării:
o Pacienții cu titru mare (≥ 5 UB) și a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by passing):
● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
o Pacienții cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii ușoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:
–concentrate de FVIII / FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:
o Se administrează doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT inițial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puțin 2-3 zile.
o Administrarea unei doze «de neutralizare a inhibitorului» calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obținerea unei activități a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcție de evoluția valorii factorilor FVIII / IX.
Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass:
● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
Pentru situațiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus menționat eșuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza și imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.
● Eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori
Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecțiuni sistemice asociate.
Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât și cel pentru eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc inițiate concomitent.
BOALA VON WILLEBRAND
Definiție
Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, și care este definita prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 și 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor în organism se situează pe brațul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atât la bărbați, cât și la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale și în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primara prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât și în hemostaza secundara, prin transportul și stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deși Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absența factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulația sanguina.
Transmiterea bolii poate fi:
● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B și 2M)
● Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N și o variantă rară a subtipului 2A (IIC))
Clasificarea BVW
Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societății Internaționale de Tromboză și Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 și 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.
Tipul bolii von Willebrand
Caracteristică
1 (60-80% din cazuri, autozomal dominant)
Lipsa parțială a FVW, defect cantitativ
2 (15-30% din cazuri)
Defecte calitative ale FVW
2A
Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)
2B
Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor
2M
Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)
2N
Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII
3 (1-5% din cazuri, autozomal recesiv)
Lipsa totală a FVW
Tipul plachetar al BVW
Trombocitopatie «de tip plachetar», receptorul GPlb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai factorului von Willebrand).
Tabloul clinic al BVW
Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme ușoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienții cu tipul 3 de boala. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracții dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier și contraceptive orale. Mai rar, pacienții pot prezenta hematurie sau hemartroze.
Diagnosticul BVW
Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).
TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND1. Obiective:
–oprirea sângerării– profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)– profilaxia sângerărilor în cazul intervențiilor chirurgicale și al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.
2.Criterii de includere:
Pentru tratamentul «on demand»:
–episoade ușoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă– episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârsta
Pentru tratamentul profilactic:
–tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacienții cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani și cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW înainte, intra- și post-intervenții sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii3. Produse utilizate:
● Concentrate derivate plasmatic sau recombinate care conțin FVIII și FvW cu raport FvW / FVIII ≥ 0,91 ± 0,24. Doze utilizate
Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW în cantitate crescută
Tratament
Doza (UI / kgc)
Frecvența administrărilor
Obiectiv
Sângerări spontane
20-30
doza unică pe zi
FVIII:C > 30% până la vindecare
Extracții dentare
20-30
doza unică pe zi
FVIII:C > 30% cel puțin 1-3 zile
Intervenții chirurgicale ușoare
30-50
doza unică pe zi
FVIII:C > 30% până la vindecarea completă a plăgii
Intervenții chirurgicale majore
40-60
doza unică pe zi
FVIII:C > 50% până la vindecarea completă a plăgii
Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, nașterii și perioadei post-partum:
Nivelul F VIII / F VW variază diferit în timpul sarcinii și în perioada post-partum, depinzând inclusive de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:
● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creștere a nivelului de F VIII / F VW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 și 2 al bolii. Totuși, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naștere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.
● Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de F VIII / F VW în timpul sarcinii.
● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.
● În primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitalicească timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta menținerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atât antepartum, cât și post-partum cel puțin 7-10 zile.
5.Monitorizarea tratamentului
● monitorizarea lunară, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la pacienții cu forme severe
● monitorizarea periodica, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la ceilalți pacienți, în funcție de fenotipul bolii
6.Criterii de schimbare a tratamentului– reacții de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– apariția inhibitorilor anti-F VIII / FVW
OBSERVAȚII FINALE1. Cine prescrie medicația?
Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu exista medic pediatru sau hematolog.
2.Unde se face prescripția?
Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afecțiuni se face în unitățile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale și anume, în condiții de:
–spitalizare continua– spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.
3.Pe ce durata de timp se poate face prescripția?
În cazul pacienților care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice ușoare sau moderate, se poate elibera medicația substitutivă corespunzătoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.
Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai în cazurile în care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului și medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicină interna atestat). În această situație, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie și comunicarea către medicul specialist a situației pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiția este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).
4.Unde se face administrarea tratamentului
Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiți în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenților/adulților instruiți.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 39 cod (BD01D): DCI HEMOFILIE a fost modificat de pct. 22 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: GINGKO BILOBA
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 40 cod (C001I) DCI GINGKO BILOBA a fost abrogat de pct. 23 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: ALPROSTADILUM
I. Definiția afecțiunii:
Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare - evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic.
ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV:
–arteriopatia aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială– arteriopatia senile - predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale– arteriopatia diabetică - macroangiopația asociată des cu mediocalcinoză– microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole
ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR:
–Trombangeita Obliteranta (BOALA Buerger)– panvasculita de etiologie necunoscută– interesează arterele și venele la indivizi tineri 20-40 ani– apare la mari fumători, de sex masculin– evoluează inexorabil spre necroza extremităților
II. Stadializarea afecțiunii:
–Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective– Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă;
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:
Pacienții diagnosticați cu Arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, stadiile II-IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 42, cod (C003I) a fost modificat și completat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 4) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
I. INDICAȚIE
● Post-infarct miocardic cu fracție de ejecție < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită
● În dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinații cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient.
II. Stadializarea afecțiunii
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)– nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)
În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomandă ca agenții de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizați numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obține rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenți, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanța dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienții care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunității continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic și a profilului lipidic.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)– hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).
VII. Prescriptori
Tratamentul este inițiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet și boli de nutriție, nefrologie și este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doza și pe durata recomandată de medicul care inițiază tratamentul.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 43, cod (C004I) a fost modificat și completat potrivit anexei 8 din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 8 al art. I din același act normativ.
DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL
Definiția afecțiunii:
Diagnosticul de Insuficiență Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic și investigațiile paraclinice adecvate.
Conform Ghidului European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005), componentele esențiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienții trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee și astenie, în repaus sau în timpul activității fizice și edeme gambiere, precum și semne obiective de disfuncție cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariția unui răspuns la tratamentul adecvat.
Insuficiența cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).
Clasificarea în IC stânga sau dreapta ține cont de ventriculul afectat inițial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de starea în circulația sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascită, efuziuni pleurale) predomină în faza inițială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl vă interesa și pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreaptă este IC stânga.
Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică și diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecția sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forță suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracția de ejecție este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastola, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroșării anormale a pereților ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică și diastolică coexistă la același pacient.
Stadializarea afecțiunii:
New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcțională, pe baza simptomatologiei și a nivelului activității fizice, în relație cu calitatea vieții pacientului:
● Clasa I: pacienții au boală cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităților fizice obișnuite;
● Clasa a II-a: pacienții prezintă o ușoară limitare a activităților fizice;
● Clasa a III-a: pacienții prezintă o limitare marcată a activităților fizice, din cauza bolii;
● Clasa a IV-a: pacienții nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceștia prezintă simptomatologie de disfuncție cardiacă, inclusiv în repaus.
I. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanților Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienți:
● disfuncție asimptomatică a VS: BRA indicați în caz de intoleranță la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicați cu sau fără IECA;
● ICC agravată (NYHA III-IV): BRA indicați cu sau fără IECA;
● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicați cu sau fără IECA.
În România, informațiile de prescriere ale BRA autorizați pentru tratamentul pacienților cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii:
Candesartan cilexetil: Pacienți cu IC și insuficiență funcțională sistolică a VS (fracție de ejecție a VS ≤ 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.
Valsartan: Tratament simptomatic la pacienți cu IC, când nu pot fi utilizați IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.
II. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Candesartan cilexetil: Doza inițială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creșterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei țintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puțin 2 săptămâni.
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici sau la pacienții cu hipovolemie, insuficiența renală sau insuficiența hepatică ușoară până la moderată.
Tratament asociat
Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienței cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.
Valsartan: Doza inițială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi.
Creșteri ale dozei la 80 mg și 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puțin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracționat.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici sau la pacienții cu insuficiență renală (clearance al creatininei > 10 ml/min).
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depășească 80 mg.
Tratament asociat
Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficiență cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA și un beta-blocant nu este recomandată.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienților cu ICC:
● folosirea unei echipe pluri-disciplinare;
● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;
● stabilirea planului de tratament la externare;
● creșterea accesului la îngrijirile de sănătate;
● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;
● evaluare precoce a semnelor și simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanță);
● regim diuretic flexibil;
● educație și consiliere intensive;
● urmărire în spital sau în ambulator;
● atenție la strategiile comportamentale;
● creșterea complianței.
IV. Criterii de excludere din tratament:
Candesartan cilexetil:
● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienții Atacand;
● sarcina și alăptare;
● insuficiență hepatică severă și/sau colestază;
● copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani.
Valsartan:
● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienții Diovan;
● insuficiența hepatică severă, ciroză biliară și colestază;
● insuficiență renală severă (clearance creatinină < 10 ml/min) și pacienți care efectuează dializă;
● sarcina și alăptare;
● eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite la copii și adolescenți (< 18 ani).
V. Reluare tratament (condiții) - neaplicabil.
Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 44 cod (C005I) DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL a fost modificat de pct. 24 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: IRBESARTANUM
Definiții1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca:a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);
saub. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG).2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30-300 mg/24 ore sau 20-200 micrograme/minut sau între 20-200 mg/g creatinină la bărbat și 30-300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absența infecțiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate și a insuficienței cardiace.
Indicații
Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA și eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA și eRFG > 30 mL/min.
Tratament
Obiectivea. Dispariția/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;c. Reducerea degradării funcției renale.
Doze
300 mg/zi, în priză unică.
Întreruperea tratamentului
Este indicată numai în caz de efecte adverse: creșterea cu > 30% a creatininei serice față de valoarea bazală, în absența altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală și impune evaluare și tendința la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicații asociate.
Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluția spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflați sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni și apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) și potasiul seric.
Prescriptori
Medici nefrologi și diabetologi.
Evaluarea riscului cardiovascular global și managementul riscului - Algoritm
Numele pacientului ________________________________ Sex ______ Vârsta _______
Protocol de prescriere a medicamentelor hipolipemiante
Abrogat.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 46 cod (CE01E) a fost abrogat de pct. 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensinii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potențial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoțesc în evoluție de hipertensiune pulmonară), incidența hipertensiunii pulmonare în populația pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluției, posibilitatea operării malformației cardiace și, în consecință, de dispariție/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluției acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte și o perioadă după operație, pentru a face posibile aceste corecții chirurgicale tardive.
Etiologia sa este multiplă:A. secundară (malformații cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)A. Din categoria pacienților cu malformații cardiace congenitale și care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:
1.Malformațiile cardiace congenitale simple cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)
Deoarece nu există o rețea de cardiologie pediatrică, numeroși copii rămân nediagnosticați și nu sunt operați la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.
Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecția chirurgicală a acestor copii.
Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecției chirurgicale la un copil cu malformație cardiacă congenitală și hipertensiune pulmonară, acești copii trebuie testați invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistențele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din țară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistențe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistențelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluție bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condițiile în care rezistențele pulmonare se mențin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piața farmaceutică românească și au proprietăți vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum și Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2-3 luni, în timp ce în postoperator se menține tratamentul maximum 6 luni - total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre-- și postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiții și a fi complet vindecați la finele acestui tratament.
2.Malformații cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.
Pacienții la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienți cianotici, cu șunt dreapta-stânga, cunoscuți ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienți care au două opțiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenție care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare și leagă practic pacientul de spital asigurând o supraviețuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) și terapia vasodilatatoare care ameliorează condițiile de viață și asigură o supraviețuire de aproximativ 20-30 de ani fără intervenții invazive.
3.O a treia categorie de pacienți o constituie copiii cu malformații cardiace congenitale complexe: transpoziția de mari vase, trunchiul arterial comun și cei cu fiziologie a malformațiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condițiile în care în România asemenea operații de corecție a acestor leziuni se fac de cel mult 5-6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de acești pacienți, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că acești copii operați pentru malformații cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenți sau adulți cu necesități particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).
4.Pacienții cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluția și prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienților cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranța de viață este sub 2 ani.
SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM
A. PENTRU COPII:
CRITERII DE INCLUDERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI– Grupa de vârstă 0-18 ani;
–malformații cardiace congenitale cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistențe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;
–sindrom Eisenmenger;
–malformațiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic și anastomozele cavo-pulmonare, cu creșterea presiunii în circulația pulmonară;
–hipertensiunea pulmonară idiopatică;
–necesitatea dispensarizării acestor pacienți.– TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
–Inițierea tratamentului: urmărirea funcției renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienții care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecțiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauție).– Pacienții sunt reevaluați lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic și terapeutic în vederea creșterii progresive a dozei de Sildenafilum și pentru depistarea eventualelor efecte adverse.– După 2-3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistențelor vasculare pulmonare și stabilirii indicației de corecție chirurgicală.– La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistențele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistența RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții.– TRATAMENT CU BOSENTANUM:
–Inițierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcție de greutatea corporală, se va administra în două prize;
–Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit.
DURATA TRATAMENTULUI ȘI DOZELE TERAPEUTICE:
–Tratamentul cu Sildenafilum:
–Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza inițială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creșterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kg/doză și ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.– La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical și vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieții.– Tratamentul cu Bosentanum:
–La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcție de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9-12 luni.– La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistențele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecția chirurgicală - tratament pe toată durata vieții.– La pacienții la care postoperator rezistențele vasculare pulmonare se mențin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieții - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată.– La pacienții cu sindrom Eisenmenger și hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieții.– Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienții cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20-40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize.– La pacienții cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții.
CONTRAINDICAȚII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
–hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;
–sarcină;
–administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);
–insuficiență hepatică (Bosentanum);
–boala pulmonară veno-ocluzivă
ADMINISTRARE CU PRECAUȚIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:
–hipertensiune arterială sistemică;
–retinită pigmentară (Sildenafilum);
–ischemie miocardică, aritmii;
–malformații ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum);
–administrare concomitentă de nitrați, vasodilatatoare sistemice
MEDICI PRESCRIPTORI:
Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
B. PENTRU ADULȚI:
CRITERII DE INCLUDERE
Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:
1.idiopatică/familială;
2.asociată cu colagenoze;
3.asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).– Condiții suplimentare obligatorii față de bolnavii din lista de mai sus:
1.vârsta între 18 și 70 de ani;
2.pacienți cu HTAP aflați în clasa funcțională II-IV NYHA;
3.pacienții la care cateterismul cardiac drept evidențiază o PAPm > 35 mmHg și PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg;
4.pacienții a căror distanță la testul de mers de 6 minute efectuat inițial este > 100 metri și < 450 metri;
5.pacienții trebuie să fie incluși în Registrul național de hipertensiune arterială pulmonară.
CRITERII DE EXCLUDERE:
–pacienții cu HTAP secundară unor entități nespecificate în criteriile de includere și în indicațiile ghidului de tratament;
–pacienții cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;
–pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară;
–pacienți care prezintă patologii asociate severe, cu speranța de supraviețuire mică (neoplasme, insuficiență renală cronică severă, insuficiență hepatică severă);
–pacienții care prezintă contraindicații legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;
–pacienții cu alergie sau intoleranță cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.
DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de întrerupere a tratamentului.
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM
Pacient, 20 mg x 3/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:
a)Inițierea tratamentului cu Sildenafilum
Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
b)Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinicec) Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilumd) Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
(i)decesul pacientului;
(ii)decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale;
(iii)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
pacient adult, 125 mg x 2/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM
Inițierea tratamentului cu Bosentanum
Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum și funcția hepatică
(i)Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum.
(ii)Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
(iii)Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maximă normală a testului.
Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.
Oprirea tratamentului cu Bosentanum:
(i)decesul pacientului;
(ii)decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale;
(iii)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament;
(iv)nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3-7 zile.
MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE
Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi și Bosentanum 125 mg x 2/zi
CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM
Inițierea tratamentului cu Bosentanum
Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum și funcția hepatică
(i)Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum.
(ii)Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.
(iii)Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maxima normală a testului.
Oprirea tratamentului Bosentanum
(i)decesul pacientului;
(ii)decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale;
(iii)Ddecizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament sau rezoluția criteriilor de indicație a tratamentului;
(iv)Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3-7 zile.
Inițierea tratamentului cu Sildenafilum
Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.
Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinice
Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum
Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
(i)decesul pacientului;
(ii)decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale;
(iii)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament.
MEDICI PRESCRIPTORI
Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
AMBRISENTANUM
Indicații terapeutice:
1.tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcționale II și III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort2. HTAP idiopatică3. HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv
Criterii de includere: pacienți cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcțională II și III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv.
Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanța activă, la soia sau oricare dintre excipienți, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile inițiale ale transaminazelor hepatice [aspartat-aminotransferaza (AST) și/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.
Doze:
HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi.
HTAP, clasele funcționale II și III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienții cu simptome de clasă funcțională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuși o creștere a edemelor periferice.
HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienții cu HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg.
Înainte să poată fi luată în considerare o creștere a dozei la 10 mg ambrisentan la acești pacienți,
Tratamentul trebuie evaluat la 3-4 luni după inițiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacității, cât și pentru surprinderea apariției exacerbărilor
Prescriptori: Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
MACITENTANUM
Indicații terapeutice
În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS
Diagnostic
Pacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:
1.radiografie toracică standard;
2.EKG;
3.ecografie cardiacă transtoracică;
4.cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare;
5.explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DL(CO));
6.tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP cronică postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie;
7.test de mers 6 minute;
8.SaO2 în repaus și la efort;
9.Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP.
Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc.
Criterii de includere:
1.HTAP idiopatică/familială2. HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
3.HTAP asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât și formă severă de evoluție a acestora către sindrom Eisenmenger.
Criterii de excludere:
1.Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)2. Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)3. Contraindicații la Macitentanum4. Alergie sau intoleranță la Macitentanum
Tratament:
Doze: Tratamentul cu Macitentanum se inițiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de oprire a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului:
Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.
Oprirea tratamentului cu Macitentanuma) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicației medicale;
b)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound.
Contraindicații– hipersensibilitate la Macitentanum;
–sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1;
–alăptare;
–pacienți cu insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză);
–valori inițiale ale aminotransferazelor hepatice AST și/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale
Prescriptori
Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
RIOCIGUAT
Indicații terapeutice
În monoterapie sau în combinație cu antagoniști ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS și la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică
Diagnostic
Pacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:
1.radiografie toracică standard;
2.EKG;
3.ecografie cardiacă transtoracică;
4.cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare;
5.explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo- capilară - DL(CO));
6.tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP Cronică Postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie;
7.test de mers 6 minute;
8.SaO2 în repaus și la efort;
9.Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP;
10.Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc.
Criterii de includere:
1.HTAP idiopatică/familială2. HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren)
3.Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă4. Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical
Criterii de excludere:
1.Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)2. Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)3. Contraindicații la Riociguat4. Alergie sau intoleranță la Riociguat5. Pacienți cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului
Tratament:
Doze și monitorizarea tratamentului1. Inițierea tratamentului cu Riociguata) Tratamentul cu Riociguat se inițiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creștere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg și absența semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială.
b)Doza terapeutică țintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi.
c)În orice moment al fazei de inițiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
2.Doza de întreținere cu Riociguata) Doza de întreținere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.
b)Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.
c)Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de inițiere, până la doza maxim tolerată.
Oprirea tratamentului cu Riociguata) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicației medicale;
b)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute
Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.
Contraindicații– ciroza hepatică Child Pugh C;
–insuficiență renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;
–tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
–boala veno-ocluzivă;
–hemoptizii masive în antecedente;
–sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1.– hipersensibilitate la Rociguat;
–administrarea concomitentă cu nitrați sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaționale
Prescriptori
Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 47 cod (C101I): "SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM" a fost modificat de pct. 2 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: DERMATOCORTICOIZI
Abrogat.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 48 cod (D001L) a fost abrogat de pct. 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI: CABERGOLINUM
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinumA. Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii:, adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.B. Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.C. Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.D. Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional.E. Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.F. Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.G. Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:a. Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea; altor cauze de hiperprolactinemie funcțională:
–excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);
–insuficiența hepatică sau renală severe;
–excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicații pentru alte terapii (susținute prin documente anexate).
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:
–Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcție de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv.– În cazul macroprolactinoamelor și:
o GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH
o Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual.– Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de:
a)dimensiunile adenomului și eventuala extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologic).
b)existența insuficienței hipofizare asociate;
c)dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM
Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță.
Doza inițială este de 2 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize.
Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.
Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu >50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repeta și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.
Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovarian la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive.
Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.B. După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).
2.Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițialeB. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițialeC. Criterii de control terapeutic minim:
● Simptomatologie controlată
● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor < 2 x normal)
● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar
3.Criterii de ineficiență terapeutică:
● Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal)
● Valori ale PRL > 2 x normal
● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Pacienți cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână;
–Adenoamele hipofizare cu secreție mixtă de GH și PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână;
–Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Tratment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)– Apariția reacțiilor adverse la tratament;
–Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;
–Complianța scăzută la tratament și monitorizare.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandată de medicii endocrinologi.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 49, cod (G001C) a fost modificat și completat potrivit anexei 5 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 5) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST/COMBINAȚII
Combinații
Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activității foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convențional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcție de factori multipli, deși simptomele ce reflectă declinul activității ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.
Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive și de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului și aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariția osteoporozei, boli cardio-vasculare, modificări psihice și alte fenomene asociate.
Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporțională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie și prevenția/tratarea osteoporozei și reducerea riscului de fractura.
Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice și pe orice cale de administrare.
În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbție sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos și previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză și de fractura.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinateA. Paciente cu menopauza timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru:
–tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie;
–simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este țintit pentru simptome vulvo-vaginale;
–prevenția osteoporozei de postmenopauză; dacă indicația este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate
(evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. anamneza și examen clinic;B. examen ginecologic;C. investigații paraclinice:
–evaluarea densității minerale osoase - examen DXA - în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate.– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;
–investigarea tulburărilor de coagulare.
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate:
–determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10-12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată.– consult cardiologic cu EKG.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) și de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicația va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Când se folosește terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvențială sau continua a progestativului; cea mai obișnuită schema terapeutică este cea secvențială de mimare a secreției și a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugati sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alți produși) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în același regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinații estro-progestative fără pauza caracteristică regimurilor secvențiale. Dozele de estrogeni sunt aceleași cu cele menționate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite și utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Ciproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absența sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
–clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual;
–examen ginecologic - bianual;
–examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic– inițial la 3 luni, apoi bianual;
–DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;
–ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor și de troficitate
3.Criterii de ineficiență terapeutică:
–menținerea simptomatologiei de tip vegetativ și atrofic– scăderea densității minerale osoase sau apariția de fracturi de fragilitate
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
● Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici:
–cancer de sân prezent, trecut, suspect;
–alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;
–sângerare genitală nediagnosticată;
–hiperplazie endometrială netratată;
–trombo-embolism venos - tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli tromboembolice;
–boala trombo-embolică arterială recentă sau activă - angină, infarct miocardic;
–HTA netratată;
–boala hepatică activă;
–islipidemie severă;
–hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau excipienți;
–Porfiria cutanea tardă.– litiază biliară - poate fi agravată de terapie;
–migrena cu aură.
● Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.
● Durata terapiei peste 5 ani.
● Intervențiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenției.
● Apariția reacțiilor adverse la tratament;
● Complianța scăzută la tratament și monitorizare.
Prescriptori: Medici endocrinologi și ginecologi, cu respectarea protocolului, inițiază tratamentul, ce poate fi continuat și de medicul de familie în baza scrisorii medicale.
Pct. Prescriptori din protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 50, cod (G002N) DCI ESTRADIOLUM + DIENOGEST a fost modificat de pct. 25 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
COMISIA DE DIABET ȘI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: FOLLITROPINUM ALFA
I. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecțiunii:
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin și masculin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcină– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papa-Nicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Femei care nu au ovulație și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc
Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obișnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5-75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat.
Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24-48 ore după ultima injecție cu folitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.
Femei care nu au ovulație, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75-150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.
În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Folitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.
Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.
Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24-48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent
Bărbați infertili cu deficite hormonale
Folitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:
1.Administrare de FSH 75-150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent:
3.Se menține doza de 75-150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului4. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat aprox. 17 mm)
5.Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 10 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5-75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 11 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5-75 UI în zilele 11,12, 13 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 15 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârsta, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotina), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentuluic. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni
2.Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă)– Temperatura bazală
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA:
Estradiolul plasmatic
● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml)
● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă Înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală)– se poate face reducție foliculară
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal– creștere în greutate– distensie abdominală ușoară– ovare de 5-8 cm diametru
Conduită terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
–tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină și heparină– prudență deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4.Factori de risc:
–vârsta tânără– masa corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariana
VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Co-morbiditați:
–carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului și hipofizei– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficiența primară ovariană3. Sarcina și alăptarea4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 51 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA a fost modificat de pct. 7 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
COMISIA DE OBSTETRICĂ-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: GANIRELIXUM
I. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului ca rata fecundității lunare în populația generală este de 15 -20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
II. Tip de tratament
Inseminare Intrauterină cu Stimulare Ovariană
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)
Condiția esențială - integritate anatomică și funcțională a trompelor uterine.
Ganirelixum se folosește împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovarină.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH.
Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absența maturării foliculare, totuși experiența clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum și FSH trebuie administrate aproximativ în același timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate și folosite locuri diferite de injectare.
Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului și mărimii de foliculi în curs de maturare, și nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți folicului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică umană. Din cauza timpului de înjumătățire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecții precum și intervalul între ultima injecție și injecția de hCG nu trebuie să depășească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineața, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanșării ovulației. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecție trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanșării ovulației.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți folicului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Hipersensibilitate la substanța activă.
Tumori de ovar
Hemoragii vaginale nediagnosticate
Insuficiență ovariană primară
Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legatură cu boala ovarelor polichistice
Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipersensibilitate de hormonul GnRH
Insuficiență moderată sau severă a funcției hepatice
Sarcina sau alăptare.
–Co-morbiditati:
Reacții adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacție cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).
În studii clinice, la o oră după injectare, incidența a cel puțin o reacție locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum și 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacțiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienți.
Profil Non-responder:
Vârsta > 40 ani
Istoric de răspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovariană
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
Nivel înalt de FSH în ziua 3 a cm (peste 20 IU/L)
Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)
Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2-0,5 ng/ml)
Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
4 cicluri de tratament
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 52 cod (G004N): DCI GANIRELIXUM a fost modificat de pct. 8 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserția sistemului intrauterin să se facă în condiții optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcționale care depășesc 80 de ml cantitativ și 7 zile ca durată.IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe brațul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reține 5 ml sânge) și prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.VI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse:
Reacțiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare și se răresc cu timpul. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacții adverse raportate în ordinea frecvenței au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash și prurit), secreții vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziției, greață și edeme. Ocazional s-au raportat alte reacții adverse: creștere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacții adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h a fost folosit pentru terapia de substituție hormonală în combinație cu preparate estrogenice.
Cele mai frecvente reacții adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate și dismenoree.
Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puțin 3 luni.
Când este folosit în combinație cu terapia de substituție hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an și 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.
În cazul eșecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecțiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h, dar incidența acestora este mică. Dispozitivul sau părți din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriți (chisturi ovariene funcționale), care pot fi diagnosticați la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h.– Co-morbidități/Contraindicații
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenții produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecțiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecții ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiții asociate cu creșterea sensibilității la infecții; afecțiuni hepatice acute sau tumori hepatice.– Non-responder– Nu este cazul– Non-compliant– Vedeți reacții adverseVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h se administrează o dată la cinci ani.
Se poate repeta inserția imediat după extragerea celui anterior.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM a fost modificat de pct. 9 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM a fost modificat de pct. 26 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: LUTROPINA ALFA
I. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
INDICAȚII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecțiunii:
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficiențe de LH și FSH.
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papa-Nicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
La femeile cu deficiență de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecții zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicație, toată experiența clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obținută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.
Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75-150 UI FSH.
Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7-14 zile, prin creșteri de 37,5-75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.
După obținerea răspunsului optim, după 24-48 ore de la ultima injecție cu lutropina alfa și FSH trebuie administrată o injecție unică cu 5000-10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la o insuficiență prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare și susținerea fazei luteale.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA1. Administrare de FSH 75-150 UI și 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent:
3.Se menține doza de 75-150 UI FSH și 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului4. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
5.Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 10 a ciclului
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5-75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11-a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului.
În cazul unui răspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ≈ 17 mm)
Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 15-a ciclului.
În cazul unui răspuns absent:
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârsta, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare).b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament;
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni2. Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
–Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l).
Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă);
–Temperatura bazală;
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic
● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml);
● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare'
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH;
–amânarea administrării de hCG (coasting);
–anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);
–se poate face reducție foliculară.
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal;
–creștere în greutate;
–distensie abdominală ușoară;
–ovare de 5-8 cm diametru.
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale.
Forma medie:
–greață, vomă, durere abdominală;
–dispnee;
–distensie abdominală, ascita moderată;
–ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;
–reechilibrare hidroelectrolitică;
–administrare de albumină și heparină;
–prudență deosebită în administrarea de diuretice;
–paracenteza, toracocenteza;
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:
–vârsta tânără;
–masă corporală redusă;
–sindromul ovarelor polichistice;
–valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
–dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm;
–antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;
VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți.
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
2.Co-morbidități:
–carcinom ovarian, uterin sau mamar;
–tumori ale hipotalamusului și hipofizei;
–creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;
–hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;
–malformații incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina;
–insuficiență primară ovariană;
3.Sarcina și alăptarea4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 54 cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA a fost modificat de pct. 10 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
COMISIA DE OBSTETRICĂ-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: TIBOLONUM
Menopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale și simptomatologia ei este consecința deficitului estrogenic prin declinul funcției hormonale ovariene.
Vârsta de apariție a menopauzei este de 47-55 ani (în medie 51 de ani).
Simptomatologia menopauzei cuprinde:
–simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de caldură, palpitații, tulburări de somn, cefalee;
–simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;
–simptome cardiovasculare: creșterea incidenței bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creșterea colesterolului total și a LDL colesterolului și scăderea HDL cholesterol;
–osteoporoză și fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creșterea resorbției osoase; femeile pierd în cursul vieții cca 50% din osul trabecular și 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, șold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate.
Indicații terapeutice:
–tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);
–profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;
–prevenirea osteoporozei.
Se administrează femeilor cu menopauza recent instalată (1-4 ani), durata tratamentului este de 1-2 ani.
Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).
Evaluarea inițială include:
–istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;
–examen clinic;
–TA;
–Glicemie, TGO, TGP;
–examen ginecologic;
–mamografie;
–ecografie utero-ovariană (endometru);
–EKG, examen cardiologic.
Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).
Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale.
Contraindicațiile terapiei cu tibolonum:
–tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);
–HTA;
–Diabet zaharat;
–Astm bronșic;
–Lupus eritematos systemic;
–Epilepsie;
–Migrenă/cefalee severă;
–Otoscleroză;
–Sechele AVC, BCI;
–Boli hepatice;
Prescriptori: medici endocrinologi și ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
COMISIA DE DIABET ȘI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Există mari variații inter și intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convențională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.
O schemă de tratament secvențial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puțin 7 zile, până la 14 zile.
Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Anovulația cronică:
Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creșterea foliculară și/sau concentrațiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creștere zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol de 40-100%. Apoi se menține doza zilnică până când se obțin condițiile preovulatorii.
Condițiile preovulatorii se obțin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puțin 18 mm diametru și/sau sunt atinse concentrațiile plasmatice de estradiol de 300-900 picograme/ml (1000-3000 pmol/l)
De obicei sunt suficiente 7-14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta și ovulația poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG).
Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentrațiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezența unor foliculi preovulatori multipli care depășesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.
VI. Criterii de excludere din tratament:
Hipersensibilitate la substanță activă.
Tumori de ovar.
Hemoragii vaginale nediagnosticate.
Insuficiență ovariană primară.
Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legatură cu boala ovarelor polichistice.
Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Co-morbiditati:
Reacții adverse:
Reacții locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roșeață, edem local, mâncărime, majoritatea fiind ușoare și trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacții generalizate incluzând eritem, urticarie, erupție cutanată și prurit. În cazuri foarte rare, ca și la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.– Profil Non-responder:
Vârsta > 40 ani
Istoric de răspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovariană
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)
Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2-0,5 ng/Ml)– Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
4 cicluri de tratament
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 56 cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA a fost modificat de pct. 11 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: SOLIFENACINUM SUCCINAT
I. Definiția afecțiunii
Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecțiune complexă caracterizată prin imperiozitate micțională însoțită sau nu de incontinență urinară, asociată de obicei cu polachiurie și nocturie, în absența infecției sau a altei patologii dovedite (definiție ICS - Societatea Internațională de Continență).
II. Stadializarea afecțiunii
TIP
SIMPTOME PREZENTE
Vezica hiperactivă "uscată"
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie
Vezica hiperactiva "umedă"
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență urinară
Vezica hiperactivă cu incontență urinară predominant prin urgență
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară prin urgență
Vezica hiperactivă cu incontență urinară predominant prin stress
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară de stress
Incontinență urinară de stress
Incontinență urinară la efort, sau după strănut sau tuse
Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1-2
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Tratamentul simptomatic al incontinenței de urgență și/sau frecvenței crescute și urgenței micțiunilor, așa cum pot apărea la pacienții de sex feminin și masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doze și mod de administrare
Doze
Adulți inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.
Populații speciale
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență (clearance creatinină <= 30 ml/min) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.
Pacienții cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7-9) vor fi tratați cu precauție fără a depăși 5 mg o dată pe zi.
Inhibitori potenți ai citocromilor P450 3A4
Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate și tolerabilitate pentru Solifenacinum atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU Internațional/95, 81-85)
VI. Criterii de excludere din tratament:
● Contraindicații
Solifenacinum este contraindicat la:
–Pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastro-intestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust și la pacienți cu risc pentru afecțiunile de mai sus.– Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului;
–Pacienți sub hemodializă;
–Pacienți cu insuficiență hepatică severă.
Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol
● Reacții adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reacții adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Acesta a apărut la 11% din pacienții tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Tabelul de mai jos indică informațiile obținute cu solifenacinum succinat în studii clinice.
Clasificarea MedDRA pe sisteme și organe
Comune > 1/100, < 1/10
Neobișnuite > 1/1000, < 1/100
Rare > 1/10000, < 1/1000
Gastro-intestinale
Constipație Greață Dispepsie Durere abdominală
Reflux gastro-esofagian Uscăciunea gâtului
Obstrucția colonului Impastarea fecalelor
Infecții și infestări
Infecții de tract urinar Cistite
Sistem nervos
Somnolență Disgeuzie
Tulburări oculare
Vedere încețoșată
Uscăciune oculară
Tulburări generale și la locul de administrare
Oboseală Edemul membrului inferior
Tulburări toracice, respiratorii și mediastinale
Uscăciune nazală
Tulburări dermatologice și subcutanate
Piele uscată
Tulburări renale și urinare
Dificultăți micționale
Retenție urinară
Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacții alergice. Totuși, apariția reacțiilor alergice nu poate fi exclusă.
● Co-morbidități
Atenționări și precauții speciale
Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente (insuficiența cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția un tratament antibacterian adecvat.
Solifenacinum succinat se administrează cu precauție la pacienții cu:
–risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic;
–tulburări obstructive gastro-intestinale;
–risc de motilitate gastro-intestinală scăzută;
–insuficiență renală severă (clearance al creatininei <= 30 ml/min), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;
–insuficiența hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;
–administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;
–hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonați);
–neuropatie autonomă.
Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității detrusorului.
Pacienților cu probleme de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactază sau tulburări în absorbția glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare și fetale sau asupra nașterii. Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în administrarea la gravide.
Alăptare
Nu există date despre excreția Solifenacinului în laptele matern. La șoareci, solifenacinum și/sau metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.
● Non-respondenți
Nu există date clinice.
● Non-complianți
În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Referință: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg și 10 mg
VII. Prescriptori
Medicii specialiști ginecologi, urologi și uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT
Indicații
Tolterodina și Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinență urinară, frecvență crescută a micțiunilor și incontinență prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca și terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice și enurezis nocturn.
Tratament
Doze
● Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcție de răspunsul individual și toleranță. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcției renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă și nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.
● Solifenacinum
Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depășească 5 mg/zi.
DCI: PREDNISONUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 59 cod (H002N) DCI PREDNISONUM a fost abrogat de pct. 27 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: CINACALCET HIDROCLORID
Indicații
Cinacalacet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecționate:
1.iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;
2.absența corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceștia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL) și hiperfosfatemiei (> 5,5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei și reducerea dozelor;
3.calcemie totală corectată ≥ 8,4 mg/dL;
4.aluminemie < 20 μg/L sau între 20-60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ.
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.
Doza de întreținere: între 30-180 mg/zi și trebuie individualizată (uzual 60-90 mg/zi).
Ajustarea dozei: se face la 2-4 săptămâni prin creșterea secvențială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150-300 pg/mL), fără apariția hipocalcemiei:
30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcție de:
1.în funcție de calcemie (clinic și paraclinic):a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menținută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;b. calcemie totală corectată între 7,5-8,4 mg/dL și/sau apariția semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce doza cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se crește concentrația calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaților vitaminei D (dacă fosfatemia este < 5,5 mg/dL și produsul fosfo-calcic < 55 mg^2/dL^2). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie și reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creșterea calcemiei > 8,4 mg/dL și dispariția semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
2.în funcție de nivelul iPTH seric:a. între 150-300 pg/mL - se menține aceeași doză;b. peste 300 pg/mL - se crește doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2-4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariția hipocalcemiei;c. sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de:
1.Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).
2.Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5-8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.
3.iPTH sub 150 pg/mL.
4.Neresponsivitate la cinacalcet:a. persistența iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;b. apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
2.Fosfatemie și produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
3.iPTH - lunar în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4.Aluminemie - anual.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă
DCI: CETRORELIXUM
I. Definiția afecțiunii:
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceasta limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:
1.Disfuncții ovulatorii:
–Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de prima intenție.
CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de prima intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
II. Stadializarea afecțiunii:
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului:
Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
–Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu PapaNicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice. Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate.
Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent.
Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației.
Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației.
Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei.
SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM):
1.Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;
2.Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării);
3.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ≈ 14 mm);
4.Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;
5.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);
6.Administrare hCG 10000 UI în ziua a 10 a ciclului
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:
1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.
Parametrii paraclinici:
1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG
*)Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației);b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni.
2.Analize hormonale:
–Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;
–Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l).
Analize hormonale suplimentare:
–Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l șansa de succes este redusă);
–Temperatura bazală.
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Estradiolul plasmatic
● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml);
● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
–reducerea dozei de FSH;
–amânarea administrării de hCG (coasting);
–anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);
–se poate face reducție foliculară.
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:
–disconfort abdominal;
–creștere în greutate;
–distensie abdominală ușoară;
–ovare de 5-8 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–evitarea eforturilor și a raportului sexual;
–administrare de analgetice orale;
Forma medie:
–greață, vomă, durere abdominală;
–dispnee;
–distensie abdominală, ascita moderată;
–ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:
–tratament conservator, simptomatic, ambulator;
–hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;
–spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;
–reechilibrare hidroelectrolitică;
–administrare de albumină și heparină;
–prudență deosebită în administrarea de diuretice;
–paracenteza, toracocenteza;
3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:
–vârsta tânără;
–masa corporală redusă;
–sindromul ovarelor polichistice;
–valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;
–dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm;
–antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
VI. Criterii de excludere din tratament:
1.Reacții adverse:
Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog strucural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Co-morbiditati: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe3. Sarcina și alăptarea4. Menopauză
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
Pct. VIII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 61 cod (H004E): DCI CETRORELIXUM a fost modificat de pct. 12 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ȘI GIGANTISMI. Criterii de diagnostic:
1.examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie și/sau afecțiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc.
2.determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienții diabetici)
3.determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vârstă și sex din România.
4.imagistica - ideal rezonanță magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanță de contrast.
5.Examen histopatologic ± imunohistotochimie.
Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT și IGF1 crescut pentru vârstă și sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienților cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicații.
Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienții cu vârste sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcție de stadiul pubertar, vârstă și sex.
Există și cazuri de acromegalie cu discordanță între GH și IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.
Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.
Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrope.
II. Tratament
Obiective:a. înlăturarea tumorii,b. inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelurilor IGF-1,c. prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durată de viață egală cu a populației generale.
Metode terapeutice:
1.chirurgia tumorii hipofizare2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreției de GH, de scădere a IGF1)3. radioterapia hipofizară1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru:
–microadenomele și macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm– atunci când tumora determină simptome compresive, în absența contraindicaților.
În cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluție locală sau a căror secreție nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.
Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.
Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareză oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți).
Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficiență cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecțiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.
Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.
2.Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenție terapeutică:
a)Agoniștii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puțin de 10% dintre pacienți. Indicații:
–când pacientul preferă medicația orală– la pacienți cu niveluri mult crescute ale prolactinei și/sau niveluri GH și IGF-1 modest crescute– ca terapie adițională la pacienții parțial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinație analog de somatostatin și Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală– doza de Cabergolina recomandată: 2 - 4 mg/săptămână.
Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Deși la pacienții care primesc dozele convenționale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienții care primesc Cabergolina pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizați ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.
b)Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) - se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH și de reducere a volumului tumoral. Octreotidul și Lanreotidul par a fi echivalenți din punctul de vedere al controlului simptomatologiei și al scăderii hipersecreției de GH.
Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici și nămol biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreției de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienți. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generația a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente și mai severe.
c)Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) - este indicat în tratamentul pacienților adulți cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale și/sau radioterapeutice și la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentrației de IGF-I sau nu a fost tolerat.
Poate fi administrat în monoterapie sau în combinație cu un agonist de somatostatin și/sau Cabergolina.
Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice și creșterea tumorii (< 2% din pacienți).
3.Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenția chirurgicală este contraindicată.
Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenționale.
Eficacitatea și efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.
Complicațiile radioterapiei: insuficiență hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, creșterea riscului de apariție a unor tumori secundare.
PROTOCOL DE TRATAMENT
Indicații:
● În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) și tumorile hipofizare cu diametrul de 10 - 20 mm, chirurgia de preferat transsfenoidală este tratamentul primar.
În cazul în care rezecția nu este completă și boala nu este controlată, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agoniști dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată); radioterapie sau reintervenția chirurgicală.
În tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecției complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin).
Dacă răspunsul este parțial după 3 luni de doză maximă de analog de somatostatina și Cabergolina, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv în cazul tumorilor cu extensie în sinusul cavernos.
Dacă medicația și chirurgia nu normalizează producția de GH și/sau IGF1, se adaugă radioterapia.
● În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.
● Indiferent de mărimea tumorii în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficiență cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.
III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA1. Categorii de pacienți eligibili
Pacientul prezintă acromegalie în evoluție și se încadrează în una din următoarele situații:A. Pacienți cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică, sau cei cu contraindicație chirurgicalăB. Postoperator, în condițiile menținerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante.C. Pacienți operați și iradiați, nevindecați după dubla terapieD. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiții de contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observație. Pacienții din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina în situația menținerii contraindicației pentru intervenția chirurgicală, contraindicație motivată medical în dosarul medical al pacientului/foaia de observație.
Pacienții care au depășit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluați în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menținerii contraindicației chirurgicale vor rămâne eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.
E. Pacienții cu contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observație.F. *) La pacienții sub 18 ani indicația, schema de tratament și posologia vor fi individualizate.
*)Cazurile vor fi supuse discuției în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea și recomandarea terapiei (opinia comisiei de experți).
2.Evaluări pentru inițierea tratamentului
Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
2.1.Evaluarea minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:a. Supresia GH în test oral de toleranță la glucoză _ TOTG (75 g glucoză p.o. la adulți, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
Data
0 min
30 min
60 min
120 min
Glicemia
GH
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienții cu diabet zaharat.
b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienții cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalia activă.c. IGF1. Cel puțin două valori crescute, în prezența tabloului clinic sugestiv, susțin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puțin 12 săptămâni de la intervenția chirurgicală.
d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanță de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime-cranial, transversal.
N.B. Absența restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condițiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).
2.2.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni și evidenția complicațiile și a indica medicația adjuvantă.– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbați).– Ex oftalmologie: FO, câmp vizual– Electrocardiograma (EKG)– Ecografie colecist2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicații:
–Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicațiile cardiovasculare– Colonoscopie - criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potențial malign– Polisomnografie - criterii pentru depistarea și tratarea sindromului de apnee de somn.– ecografie tiroidianăIV. DOZELANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă evaluarea efectuată după 3 luni indică un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiții de eficiență scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va crește doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.
OCTREOTID (Octreotidum LAR)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienții insuficient controlați cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate crește la 40 mg/28 zile.
Pentru pacienții cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentrații de GH sub 1 ng/l și cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate crește intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog.
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
PASIREOTID (Pasireotid LAR)
Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienții la care nivelurile hormonului de creștere (GH) și/sau factorului de creștere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.
Rezolvarea reacțiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.
V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA
Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale.
Evaluările vor cuprinde:
–GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun și hemoglobina glicozilată (la pacienții diabetici)– examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcție de volumul tumoral și extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice– ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariția manifestărilor sugestive de litiză biliară)– examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)– EKG și analize curente;
–ecocardiografie la cei tratați cu Cabergolina cel puțin 5 ani (anual)
După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienții cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficiența terapeutică optimă), medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea inițială. Pacienții cu valori hormonale parțial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică.
2.Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:
● Simptomatologie controlată
● GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml
● IGF1 normal pentru vârstă și sex
B. Criterii pentru răspuns parțial (incomplet)
● Simptomatologie controlată
● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% față de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
● IGF1 crescut, dar redus cu ≥ 50% din valoarea inițială
3.Criterii de ineficiență terapeutică:
● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau
● Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% față de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.
● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea inițială (apreciată cu aceeași metodă de dozare după același standard).
● Masă tumorală hipofizară evolutivă.
VI. ALGORITM TERAPEUTICA. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienții cu dimensiuni ale adenomului >= 20 mm sau pacienții cu contraindicații operatorii.
La pacienții cu creșteri moderate ale IGF1 și semne și simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agoniști dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament inițial adjuvant.
La pacienții cu boală moderat severă și niveluri crescute de IGF1 se recomandă inițierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă inițierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.
B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin răspunsul este parțial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săptămână. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parțial, se poate crește doza la 40 mg la 28 zile.C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeași doză până la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienței și siguranței tratamentului.D. Dacă după cel puțin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatina de generația I nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generația Ia în doza maximă sau de a iniția terapie cu analogul de somatostatin de generația II-a - Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de profilul clinic și paraclicinic al pacientului. Dacă răspunsul obținut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic și paraclinic), se va recomanda creșterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.E. În cazul pacienților cu răspuns parțial la terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maximă se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doza de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creștere până la 80 mg/săptămână, cu sau fără asociere de Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săptămână.F. În cazul pacienților necontrolați prin terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maximă se poate opta pentru monoterapie alternativă: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanți de receptor al GH: Pegvisomant).
Pentru pacienții cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.
Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei.
După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienților cu control terapeutic optim, medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză sau media GH bazal).
În cazul pacienților cu răspuns parțial și al pacienților cu răspuns optim dar cu istoric și investigații imagistice hipofizare care susțin improbabilitatea vindecării bolii (absența tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicația cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă.
Pacienții la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost inițiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru ≥ 2 cm) pierd indicația de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicație chirurgicală.
CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN
● Pacienții care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doza maximă (în condițiile în care creșterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceștia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.
● Pacienți cu acromegalia neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina în asociere cu Cabergolina 2 - 4 mg/săptămână, (minim 3 luni doza maximă) cu eficiență parțială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienții pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicații operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generația Ia în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizară.
● Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu analog de somatostatin
● Complianta scăzută la tratament și monitorizare
VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANȚI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT1. Pacienții cu acromegalie în evoluție, operați/neoperați dar cu contraindicație pentru intervenția chirurgicală, iradiați sau neiradiați, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina și nu au îndeplinit criteriile de eficiență a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiași protocol).
2.Pacienții cu acromegalie în evoluție, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.VIII. DOZE PEGVISOMANT
Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF-I. Concentrația serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce și menține concentrația serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.
Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/administrare.
În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reușește să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolina în doza de 2 - 4 mg/săpt.
IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului
Pacienții vor fi îndrumați către o clinică universitară, unde se vor efectua:A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni:
a)Determinări de IGF-1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creșterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce și menține concentrația serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.
b)Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creșterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.B. La fiecare 6 luni:
a)Imagistica - rezonanță magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;
b)IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficiențăc) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) și acuitate vizuală pentru supravegherea complicațiilor neurooftalmice, fund de ochid) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicațiile metabolice.C. Anual, în plus față de investigațiile de la punctul B:
a)Analize hormonale pentru depistarea insuficienței hipofizare: LH și FSH seric, cortizol, TSH și T4 liber, testosteron/estradiol la pacienții iradiați.
b)Consult cardiologic clinic, EKG, opțional echocardiografie pentru complicațiile de cardiomiopatie.D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienților cu control terapeutic optim, medicația cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active.E. Dacă nu se obține controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatina și Cabergolina), se poate opta pentru:
–terapie cu Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, cu posibilitatea de escaladare a dozei până la 60 mg/4 săptămâni în cazul controlului sub-optimal (în cazul în care analogul de somatostatina de generația a II-a nu a fost utilizat anterior).
ȘI/SAU
–reintervenție chirurgicală
ȘI/SAU
–iradiere hipofizară
X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant1. Creșterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel inițial +/- apariția complicațiilor oftalmologice/neurologice2. Creșterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului3. Lipsa de compliantă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM a fost modificat de Punctul 3, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE
Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaște următoarele categorii de TNE:
1.Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF)
2.Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF)
3.Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)
Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):
Grading propus pentru TNE
Grad
Indexul mitotic (10 HPF*)
Indicele Ki-67 (%)
G1
< 2
< 3
G2
2 - 20
3 - 20
G3
> 20
> 20
*)Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.
Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puțin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și se exprimă pe 10 HPF(2,0 mmp).
Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia țintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucția prin radiofrecvență, rezecția chirurgicală), precum și terapiile biologice: inhibitorii de mTOR și inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatina (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid și cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID și Lanreotid autogel, studiul Clarinet și Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 și G2, de ansă mijlocie, care au progresat, dar și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10% atât pentru a preveni creșterea tumorală dar și a o inhiba. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă și cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu
Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56.
Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56).
Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.
În cazuri selecționate sunt necesare colorații specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.
2.Imagistica
Metodele imagistice tradiționale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen și pelvis, RMN abdomen și pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu technețiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenția o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.
Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice și a extinderii lor.
3.Criterii biochimice umorale
În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.
Pentru tumorile carcinoide de intestin subțire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei și a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele carcinoide.
Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, etc.
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilește pe baza următoarelor criterii:
1.Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56 și indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE și permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecționate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice și NET G3).
2.Confirmare imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.
3.Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonină și/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificație clinică susțin diagnosticul de TNE funcțională.
De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susțin diagnosticul în cazuri selecționate.
Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagoniști de receptori H2; insuficiență renală; HTA; insuficiență cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).
4.Tumorile neuroendocrine cu secreții hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidențiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic).
Metode terapeutice:
1.Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducțională în boala avansată/metastatică;
2.Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablație prin radiofrecvență (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT)
3.Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 și G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcționale sau nefuncționale.
TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanț imagistic de urmărire, se constată creșterea tumorii, apariția recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicație de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
4.Chimioterapia sistemică;
5.Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale;
6.Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC și Lutețiu177-DOTA-Octreotat;
7.Tratament medical imunologic cu Interferon.
Protocol de tratamentI. Principii1. Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii dacă se poate face.
2.Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate, anaplazice, dar și pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.
3.Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni și progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 și G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect antitumoral.
4.Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință.
5.Tratamentul medical imunologic cu interferon.II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:
1.Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE și obligatoriu index de proliferare K-67/mitotic, funcțională sau nefuncțională, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;
2.Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)
3.Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).
4.Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A +/- serotonina serică +/-5-HIAA urinar).
5.Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat -NCCN 2017-), cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid și confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală.
6.Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și imunohistochimia specifică) vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstrați în masa tumorală.III. Criterii de urmărire terapeuticăa) simptomatologie clinică de sindrom carcinoid;
b)markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA;
c)evaluarea răspunsului tumoral.
Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament (a+b), apoi la 6 luni de tratament (a+b+c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni (a+b).
● scăderea concentrațiilor plasmatice ale markerilor hormonali
● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menținerea aceleiași doze. În caz contrar se recomandă creșterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.
IV. Posologie1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creșterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile).
● Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcționale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza inițială este 30 mg, i.m. la fiecare 28 zile.
2.Lanreotid Autogel 120 mg - soluție injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza inițială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.
Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatină cu acțiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranță.
Doza inițială este de o injecție de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i.m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.
În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică universitară și schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile).
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
V. Monitorizarea tratamentului
Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății, din momentul în care acesta va deveni funcțional.
Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:
● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată
● dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
● dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creșterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni.
VI. Criterii de întrerupere a terapiei
● progresia bolii, evidențiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absența simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid
● apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor
● lipsa de complianță la tratament și monitorizare
● decesul pacientului
VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi și/sau oncologi și/sau gastroenterologi.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE a fost modificat de Punctul 4, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: OCTREOTIDUM
Eliminat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 64, cod (H008E) a fost eliminat prin abrogarea poziției 64 din anexa 1, conform pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 461/477/2010, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 386 din 10 iunie 2010.
DCI: SOMATROPINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 65, cod (H009E) a fost abrogat de subpct. 50) al pct. 2 al art. I din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014.
OCTREOTIDUM
Eliminat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 66, cod (H010C) a fost eliminat prin abrogarea poziției 64 din anexa 1, conform pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 461/477/2010, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 386 din 10 iunie 2010.
DCI: SOMATROPINUMI. Definiția afecțiunii
Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.
În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii.
Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.
II. Diagnostic
Diagnosticul sindromului Prader Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.
Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH
Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)
Specialitate
Măsuri specifice
Endocrinologie
Auxologie - înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertar Vârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană - TSH, FT4 Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului Ax GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH Dacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans) Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol Evaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală - DXA sau bioimpedanță
Vârsta de inițiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.
Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcină.
IV. Tratament - doze, mod de administrare
Pacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp.
În perioada de tranziție - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.
Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
V. Monitorizare
Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.
Reguli monitorizare– La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.– La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale– La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase– Repetare polisomnografie:
–în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei– în primele 4 - 6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată– Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie– Radiografie coloană vertebrală pentru evaluare progresiei scoliozei - la nevoie– Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, freeT4)– Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazal ± ACTH, respectiv teste dinamice– Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbA1c, OGTT)– Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă– Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.
Criterii de întrerupere a terapiei:
–Apneea de somn severă– Epifizioliza– Apariția crizelor comițiale– Dezvoltarea unei neoplazii– Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.
Criterii de scădere a dozelor:
–Apneea moderată– Hipertensiunea intracraniană benignă– Edeme– Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei– Apariția rezistenței la insulină
VI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3 - 6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.
GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj Napoca, Constanța).
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 67 cod (H011Q): SOMATROPINUM a fost modificat de Punctul 5, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: PEGVISOMANTUM
Eliminat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 68, cod (H012E) a fost eliminat prin abrogarea poziției 68 din anexa 1, conform pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 461/477/2010, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 386 din 10 iunie 2010.
DCI: IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂI. Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie
Indicații– Tratamentul de consolidare a remisiunii în neuropatiile imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice)– Tratamentul de consolidare a remisiunii în miopatiile inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi– Tratamentul pacienților cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie– Tratamentul afecțiunilor paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen
Doza: 1-2 g/kg corp/cură
Durata curei: 2-5 zile
Repetiția curelor la 4-6 săptămâni
II. Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică
Indicații– Tratamentul poliradiculonevritei acute Guillain Barre– Tratamentul decompensărilor acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune– Tratamentul acut al crizei miastenice
Doza: 2 g/kg corp/cură
Durata curei: 5 zile
DCI: RIBAVIRINUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.
Tratament
Ținta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil.
Doze
Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
Stadiul BCR
Ribavirinum
1-2 (eRFG > 60 mL/min)
800-1200 mg în două doze
3-4 (eRFG 15-59 mL/min)
400-800 mg (Nu este recomandată când eRFG < 50 mL/min)
5 (eRFG < 15 mL/min)
Nu este recomandată
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 70 cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM a fost modificat de pct. 15 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
Stadiul BCR
Peginterferonum alfa 2b
1-2 (eRFG > 60 mL/min)
1,5 mcg/kg-sapt., s.c.
3-4 (eRFG 15-59 mL/min)
1 mcg/kg-sapt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min)
1 mcg/kg-sapt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 71 cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B a fost modificat de pct. 16 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcțional: renal:
Stadiul BCR
Doza Peginterferonum alfa 2a
1-2 (eRFG > 60 mL/min)
180 mcg/săpt., s.c.
3-4 (eRFG 15-59 mL/min)
135 mcg/săpt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min)
135 mcg/kg-săpt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 72 cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A a fost modificat de pct. 17 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: LAMIVUDINUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudium, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
eRFG (mL/min)
≥ 50
30-50
10-29
< 10
HD
Lamivudina
100 mg p.o. la 24 ore
100 mg inițial, apoi 50 mg, p.o. la 24 ore
100 mg inițial, apoi 25 mg, p.o. la 24 ore
35 mg inițial,apoi 15 mg, p.o. la 24 ore
35 mg inițial,apoi 10 mg, p.o. la 24 ore
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 73 cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM a fost modificat de pct. 18 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: INTERFERONUM ALFA 2B
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unități/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 74 cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B a fost modificat de pct. 19 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: INTERFERONUM ALFA 2A
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unități x3/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 75 cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A a fost modificat de pct. 20 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: ENTECAVIRUM
Indicații
Pacienții cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
eRFG (mL/min)
≥ 50
30-50
10-29
< 10
HD
Entecavirum
0.5 mg p.o. la 24 ore
0.25 mg p.o. la 24 ore
0.15 mg p.o. la 24 ore
0.05 mg p.o., la 24 ore
Administrare după HD
Entecavirum (la non-responsivi la lamivudina)
1 mg p.o. la 24 ore
0.5 mg p.o. la 24 ore
0.3 mg p.o. La 24 ore
0.1 mg p.o. la 24 ore
Administrare după HD
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 76 cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM a fost modificat de pct. 21 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
eRFG (mL/min)
≥ 50
30-50
10-29
< 10
HD
Adefovir
10 mg p.o. la 24 ore
10 mg p.o. la 48 ore
10 mg p.o. la 72 ore
?
10 mg p.o. la 7 zile
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitoziare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 77 cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM a fost modificat de pct. 22 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: CASPOFUNGINUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - CarmeliA. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1]2) Contact fără proceduri invazive [2]3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]B. Tratament AB:1) Fără AB [1]2) Cu AB în antecedente [2]C. Caracteristicile pacientului:1) Tânăr - fără comorbidități [1]2) Vârstnic cu comorbidități [2]3) Pacient imunodeprimat: [3]
> AIDS
> BPOC
> Cancer
> BMT
Tratament
Schema de tratament:
Se inițiază tratamentul cu Caspofungin și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
–70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi
DCI: VORICONAZOLUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - CarmeliA. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1]2) Contact fără proceduri invazive [2]3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]B. Tratament AB:1) Fără AB [1]2) Cu AB în antecedente [2]C. Caracteristicile pacientului:1) Tânăr - fără comorbidități [1]2) Vârstnic cu comorbidități [2]3) Pacient imunodeprimat: [3]
> AIDS
> BPOC
> Cancer
> BMT
sau 3
Tratament
Schema de tratament:
Se inițiază tratamentul cu voriconazol și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
–iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză și infecții severe cu alte mucegaiuri. În infecțiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.– oral (comprimate și suspensie):
–Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi– Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi
DCI: MITOXANTRONUM
Indicațiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă:
formă secundar progresivă a SM
în cazul eșecului tratamentului imunomodulator
MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat și înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (și de către alte autorități naționale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluției SM
ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă și SM progresiv-recurenta,
dar,
cu riscul reacțiilor adverse importante– hematologice– cardiotoxicitate severă
(În general insă, dacă indicația terapeutică și evaluarea clinică și biologi că sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)
Doza:
12 mg/m² suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni
o doză maximă cumulativă de 140 mg/m² suprafață corporală
în total 8-12 doze în 2-3 ani
(sub monitorizarea atentă a funcției cardiace, HLG și funcției hepatice)
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluției S.M.. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant iși asumă responsabilitatea indicației și a supravegherii siguranței și eficacității tratamentului.
DCI: TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ
Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicații socio-economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient deocamdată aprobat la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator, pentru: sindromul clinic izolat (CIS) forma cu recurențe și remisiuni și în stadiile inițiale ale formei secundar progresive, precum și pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală. Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidării severe (fizice și mentale) la pacienții cu scleroză multiplă întrucât în această afecțiune nu se cunoaște în prezent un tratament curativ.
Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic, de preferat în stadiul de "sindrom clinic izolat" (CIS) (cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m. cât și s.c. - și pentru glatiramer acetat), cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală.
Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald 2010), forma recurent-remisivă, forma recurent remisia cu boala activă sau formă secundar progresivă
● Sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic)
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia:
● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
● SM forma primar-progresivă
● Contraindicații determinate de comorbidități asociate:
o tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă^(1)
^(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat sau teriflunomidă, sau natalizumab
o afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV
● Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare
● Contraindicații determinate de condiții fiziologice^(2):
^(2) În situații speciale, în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg ar putea fi administrat pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală
o sarcina în evoluție
o alăptarea
● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8)
● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul
● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală
Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
Medicul curant poate alege ca prima soluție terapeutică, în funcție de forma clinica de SM și complianța pacientului, următoarele medicamentele de linia I : Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele doua forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat, Teriflunomidum, Alemtuzumabur sau în situații particulare (forme de boală foarte active conform criteriilor clinice și IRM) Natalizumab.
Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
–examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune)– evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune)– evidența anuală a numărului de recăderi clinice– examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice indicația)
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
Întreruperea temporară a tratamentului
În condițiile unei sarcini programate, este necesara întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacocineticii fiecărei molecule.
Interferonul beta (toate formele) și glatiramerul acetat (GA), pot fi administrate până înainte cu câteva săptămâni de momentul concepției sau în unele cazuri chiar până în momentul concepției;
Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomidum este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramina sau cărbune activ, cel puțin cu două luni înainte de concepție (v. protocolul specific, elaborat de către Comisia consultativă de Neurologie a Ministerului Sănătății).
În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat.
Eșecul tratamentului imunomodulator constă în:
● pacientul continuă să aibă aceeași frecvență a recăderilor, ca înainte de inițierea terapiei actuale;
● persistența activității bolii pe imagistica IRM;
● agravare a dizabilității produse de boală sau a activității bolii (clinic și/sau imagistic - IRM) sub tratament;
● agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate;
● progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la nici o medicație imunomodulatoare;
● reacții adverse severe.
În caz de eșec a tratamentului imunomodulator se iau în considerare:
● întreruperea tratamentului imunomodulator
● schimbarea medicamentului imunomodulator
● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele situații:
o sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă într-un an
o boala are o progresie continuă sub tratament de linia I
● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele condiții:
o Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boala (TMR), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin 1 puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2- hiperintense sau cel puțin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.
● asocierea altor medicamente simptomatice
● asocierea corticoterapiei de scurtă durată
● administrarea unui medicament imunosupresor
Clase de medicamenteInterferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare)
Indicații la inițierea terapiei:
● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5
● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2010)
● formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5
Doze și mod de administrare: 8 milioane Ul/doza, 1 dată la 2 zile, subcutanat
Interferon beta 1a cu administrare intramusculară
Indicații la inițierea terapiei:
● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5
● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2010)
Doze și mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
Observații: prezintă uneori avantajul unei mai bune compliante datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce îl recomandă în special în formele de început ale bolii la pacienții foarte tineri.
Interferon beta 1a cu administrare subcutanată
Indicații la inițierea terapiei:
● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5
● sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală
● recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă
Doze și mod de administrare:
● 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
● la pacienții între 12 și 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână
Glatiramer acetat
Indicații la inițierea terapiei:
● formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5
● sindromul clinic izolat
Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații pentru ambele forme, în funcție de preferința și toleranța pacientului):
● 20 mg/doză, o dată pe zi,subcutanat
● 40 mg/doză, cu adminstrare s.c. 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile deoarece unii pacienți preferă doza de 20 mg datorită efectelor adverse mai reduse, în timp ce doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
Observații:
● Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din diferite motive biologice și medicale.
● Se poate recomanda acest medicament preferențial la pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
Teriflunomidum
Indicații la inițierea terapiei: scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0-5,5
Doza și mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral
Observații:
● Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratarontul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum
● Precauție atunci când efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum (Aubagio), datorită timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al natalizumabului
Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
● alternativ se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile
● se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul concepției
Natalizumab
Indicații la inițierea terapiei:
● medicament de linia a II-a pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de linia I (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS.
● poate fi folosit ca tratament imunomodulator de primă linie în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni evidențiate cu gadolinium la IRM craniană sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).
Doze și mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 oră
Observații:
● excluderea leucoencefalopatiei multilocale progresive la inițierea tratamentului
● monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
–leucoencefalopatie multifocală progresivă– infecții în special cu germeni condiționat patogeni– insuficiență hepatică– reacții de hipersensibilitate
Alemtuzumabum
Indicații la inițierea terapiei:
Pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice și/sau imagistice, respectiv:
1.Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidante în ultimul an (cel puțin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puțin un puseu în ultimile 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM gadolinium - pozitivă sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.
2.Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent(cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2- hiperintense sau cel puțin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM.
Doze și mod de administrare:
Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze Cardul de avertizare a pacientului și Ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie.
Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.
Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament:
● Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg)
● Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.
Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:
● Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
Observații– pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicație înaintea administrării și tratament profilactic (vezi anexa nr. 1)– la pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab.– Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi anexa nr. 1):
IV. Prescriptori: medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice- scleroză multiplă.Anexa nr. 1
Alemtuzumab- criterii de selecție, pregătire, administrare și monitorizare a tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab
Calendar
Inițial
Cu 6 săptămâni inainte
Cu 2 săptămâni inainte
Teste de screening recoman date:
• Pacienții trebuie evaluați atât pentru infecția tuberculoasă activă, cât și pentru infecția inactivă (latentă), conform ghidurilor locale. • Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienții cu risc ridicat de infecție cu virusul hepatitei B (VHB) și/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauție în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienți identificați ca fiind purtători de VHB și/sau VHC. • Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât înainte de tratament, cât și anual după încheierea tratamentului.
X
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară
X
Valorile creatininei serice
X
Teste ale funcției tiroidiene, precum concentrația hormonului de stimulare tiroidiană (TSH)
X
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar
X
Vaccinări:
• Se recomandă ca pacienții să fi încheiat imunizarea conform cerințelor locale. • Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian a pacienților cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de inițierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumab
X
Regimul alimentar:
Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte
X
Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab
Calendar
Ziua 1 tratament
Ziua 2 tratament
Ziua 3 tratament
La 30 zile post tratament
La 120 zile post tratament
Tratamentul prealabil pentru reacții asociate cu administrarea perfuziei
Cu puțin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent).
X
X
X
De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau antipiretice.
X
X
X
Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral
Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament și ulterior, timp de cel puțin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab.
X
X
X
X
Sarcină și contracepție
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepție în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab și ulterior, timp de până la 4 luni după incheierea ciclului de tratament.
X
Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.
Regimul alimentar
Se recomandă ca pacienții să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi și produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului și timp de cel puțin o lună după încheierea tratamentului.
X
Activități de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare și post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
Lunar
Trimestrial
Hemoleucogramă completă cu formula leucocitară și creatinina serică:
x
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar:
x
Teste ale funcției tiroidiene:
x
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ a fost modificat de pct. 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI :FULVESTRANTUMI. Indicația terapeutică
Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:
–fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau– în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluție sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară).
II. Criterii de includere în tratament
● vârstă > 18 ani
● pacienți diagnosticați cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată
● examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenți (ER+)
● status post-menopauzal
● boala avansată loco-regională sau metastazată, fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau
● dovada progresiei bolii, în oricare dintre situațiile următoare:
–în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei loco-regionale sau a determinărilor secundare la distanță SAU– în timpul sau după hormonoterapia cu intenție paliativă pentru boala avansată loco-regional sau metastazată.
III. Criterii de excludere
● pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● pe perioada sarcinii și alăptării;
● insuficiență hepatică severă.
IV. Doza și mod de administrareDenumire comercială și forma de prezentare
FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conțin 250 mg Fulvestrantum în 5 ml soluție; Excipienți: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzii și ulei de ricin.
Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice):
Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza inițială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât să existe beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative).
Mod de administrare (tehnică):
Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecții consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecție), câte una în fiecare fesă (suprafață gluteală). Trebuie acordată atenție în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătății traiectului nervului sciatic.
Durata tratamentului
Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă).
Atenționări speciale:
● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).
● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudență în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare.
● Trebuie acordată atenție în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătății traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatică, nevralgie, durere neuropată asociata cu locul de administrare.
● Riscul de apariție a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE.
● Examene imagistice- radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, elastografie glande mamare și regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă- periodic
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrantum:
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic și cât va tolera tratamentul.
Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice:
o Apariția leziunilor noi
o Progresia bolii la nivelul leziunilor țintă pre-existente– Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluții bolii - deteriorare simptomatică)
Efecte secundare (toxice) nerecuperate
o Cele mai frecvente reacții adverse (> 10%; foarte frecvente): greață, creșterea valorii AST, ALT, ALP astenie, bufeuri, reacții la locul injectării, reacții de hipersensibilitate, erupții cutanate tranzitorii, artralgii și dureri musculoscheletale
o Reacții adverse frecvente (între 1% și < 10% incidența): infecții ale tractului urinar, anorexie, cefalee, thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree, creșteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului pachetelor sanguine, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică
o Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidența): reacții anafilactice insuficiență hepatică, hepatită, creșterea nivelului gama- GT, hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, nevralgie– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM a fost modificat de pct. 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: BEVACIZUMABUMA. Cancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologiea) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia;
b)Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia.V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întrerupere a tratamentuluia) definitivă– prima progresie a bolii când Bevacizumab s-a inițiat în linia a doua.– a doua progresie a bolii când Bevacizumab s-a inițiat în linia întâi.– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente (grad 3/4)– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră– evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE
b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majorăVII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicalăC. Cancer bronho-pulmonarI. Indicații– tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.II. Criterii de includere:
–tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere:
–intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologie– 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâniI. Monitorizare:
–monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.II. Criterii de întrerupere a tratamentuluia) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majorăVII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicalăD. Cancer renalI. Indicații– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2bII. Criterii de includere– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permite administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF.– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere:
–intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologie– 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni
b)temporară– intervenție chirurgicală majoră
Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală
E. Definiția afecțiunii - Neoplasm ovarian epitelialI. Indicații– Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansateII. Criterii de includerea. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate.b. Bevacizumab în asociere cu carboplatin și gemcitabină sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă asupra receptorului FCEV.c. Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice și care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV.
Aceste indicații se codifică la prescriere, indiferent de indicație, prin codul 130 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boalăa. Pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)b. Status de performanță ECOG 0-2c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definițiilor expuse mai susd. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.
III. Criterii de excludere:a. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderlineb. Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zilec. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumabd. Sarcină/alăptaree. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activăf. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)g. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)h. Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)i. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)j. Alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu BevacizumabIV. Posologiea. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu carboplatina și gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). În asociere cu paclitaxel sau doxorubicină lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1 - 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).V. Monitorizare:a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creșterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinică (simptomatică).b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinurieic. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabileVI. Criterii de întrerupere a tratamentuluia) definitivă– progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicația de primă linie (vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a)– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– intervenție chirurgicală majorăVII. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB a fost modificat de Punctul 4, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
● Tratament de rechallenge la pacienții cu GIST-uri maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretratați cu imatinib și sunitinib
o Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)
o Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib și sunitinib
o Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici:
–dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut > 5/50HPF– dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic– localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor < 2 cm și cu index mitotic < 5/50HPF– marginile chirurgicale microscopic pozitive– ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției
● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
III. Criterii de excludere:
● sarcină/alăptare
● hipersensibilitate cunoscută la medicament
● GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă
IV. Posologie:
● GIST: 400 mg/zi, în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.
● DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).
V. Criterii de întrerupere
● Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia
● Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi
● Necomplianța pacientului
● Decizia pacientului
● Decizia medicului prescriptor
● Deces
VI. Monitorizarea răspunsului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii(criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luniVII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B. PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE
1.LMC Ph1+ - fază cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1+ - fază accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon3. LMC Ph1+ - fază blastică4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
5.LAL Ph1+ recidivantă/retractară (monoterapie)
6.SMD/SMPC + recomibinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)
7.Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RαB. La pacienții copii și adolescenți:
1.LMC Ph1+ - fază cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1+ - fază accelerată3. LMC Ph1+ - fază blastică4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
Modalități de prescriere:
–Pentru pacienții nou diagnosticați tratamentul se inițiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicație, medicul prezentând pacientului cea mai bună opțiune atât din punct de vedere medical, cât și financiar;
–În cazul inițierii tratamentului cu medicamente generice la pacienții nou diagnosticați se recomandă continuarea terapiei cu același tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul inițial;
Tratament:A. Doze:
1.Pacienți adulți:
–LMC fază cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– LMC fază accelerată și criză blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 800 mg/zi– Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi– Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi– sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
* modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant
2.copii și adolescenți:
–LMC fază cronică și faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp și poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 800 mg);
–LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 600 mg);B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC. Ajustări sau modificări ale dozei:
–Toxicitate hematologică (mielosupresie):
o în cazul apariției neutropeniei și trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.
–Toxicitate nehematologică:
o reacție adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.
–Toxicitate hepatică:
● când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN și concentrațiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
● tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.– în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (ușoară, moderată sau severă) sau cu insuficiență renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcție de toleranță; monitorizare hepatică și renală– înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecția cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB– monitorizarea atentă a pacienților cu afecțiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) și al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
Întreruperea tratamentului:
–reacții adverse inacceptabile– intoleranță la tratament– eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM a fost modificat de Punctul 4, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: BORTEZOMIBUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
–indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant.
–indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
–indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea tratamentului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici
MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară):
–Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4-6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
–Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
–Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.
MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior)
–pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice:
o Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4-6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
o Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.
–pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție)
o Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament,
o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
o Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat.
I. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
–Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group).
Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte):
o nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),
o serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,
o leziunile osoase prin imagistică,
o determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),
o plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară
o cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie.
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urina și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urina, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
–PC=plasmocite; MO=măduva osoasă; CR=răspuns complet; VGPR=răspuns parțial foarte bun; PR=răspuns parțial; ASO-PCR=reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC=lanțuri ușoare libere.
II. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:
–Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și
–în cazul insuficientei hepatice severe.
III. REACȚII ADVERSE
–Infecții și infestări:
o foarte frecvente: herpes zoster,
o frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
–Tulburări hematologice și limfatice:
o foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
o frecvente: ieucopenie, limfopenie.
–Tulburări ale sistemului nervos:
o foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,
–Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală
Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic non-hematoloqic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat.
V. PRESCRIPTORI:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
–continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85, cod (L012C ): DCI BORTEZOMIBUM a fost modificat de pct. 5 din ANEXA din 29 mai 2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: TRIPTORELINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 86, cod (L013E) a fost abrogat de subpct. 51) al pct. 2 al art. I din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014.
DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar)
Indicații:
1.Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV3. Leucemia limfatica cronica CD20+4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.]
Criterii de includere:
1.Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.b. tratament de linia a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapieb. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapiec. care a recidivat = 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie3. Leucemia limfatica cronica CD20+a. netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapieb. pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc.)a. tratament de linia 1, a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN5. Terapie de menținere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducțieb. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducție
Criterii de excludere:
1.Infecții severe, active2. Hepatita cronica VHB+ activa3. Hipersensibilitate la substanța activa, la proteinele de soarece sau la excipienții din compoziția produsului.
4.Pacienți sever imunocompromisi.
Metode de diagnostic:
–hemoleucograma+formula leucocitara– examen medular– imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux– examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferențial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii.
* De reținut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.– probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică– examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).– Testele citogenetice și de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.– Testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatită activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate și să primească acordul specialistului hepatolog.
Tratament:A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile saub. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluriB. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâniC. LLC:a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)b. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/mp în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată de o doză de 500 mg/mp în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6; rituximabul se oprește după ciclul 6. Venetoclax trebuie administrat în doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.D. Tratament de menținere:a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)b. 1400 mg (doză fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)
Monitorizarea tratamentului:
–Monitorizare hematologică– Pacienții trebuiesc monitorizați la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariția unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecțiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.– Monitorizare atentă cardiologică la pacienții cu istoric de boala cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică– Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB
Întreruperea tratamentului:a. progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinicb. toxicitate inacceptabilăc. reactivare hepatita Bd. apariția leucoencefalopatiei multifocale progresivee. infecții severe, active.
Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală,după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM a fost modificat de pct. 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI : ANAGRELIDUM
I. Indicația terapeutică: Trombocitemia esențială
II. Criterii de includere în tratament
Diagnostic pozitiv de trombocitemie esențială.
Decizie individualizată în funcție de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică și anamneză, viteză de creștere a numărului de trombocite după diagnostic, afecțiuni concomitente și factori de risc pentru accidente tromboembolice.
Criterii de risc pentru tromboză și embolism:
a)Vârsta pente 60 de anib) Antecedente trombohemoragicec) Numărul plachetelor (peste 1000 X 109/L)
d)Factorii adiționali de risc: trombofilia moștenită (deficiențe de proteine C și S, mutația Leiden a FV, deficiență antitrombină, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII și FVIII, ca și nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alți factori de risc recunoscuți includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecții sistemice, afecțiuni maligne adiționale, intervenții chirurgicale majore.
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienții medicamentului– insuficiență hepatică moderată sau severă– insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).– afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)
În caz de rezistență terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament.
În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână și doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărțită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.
Doza totală zilnică nu trebuie să depășească 5 mg.
Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienții cu risc crescut cu indicație pentru agenți tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adițional. La pacienții cu risc scăzut fără factori adiționali trombofilici (indicația pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10 /L pare satisfăcător.
Tratamentul de menținere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menține toată viața.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.
Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%).
După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.
Precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QT.
Monitorizare hepato-renală.
Se recomandă precauție în utilizarea la copii și adolescenți.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide– Intoleranța/hipersensibilitate la administarea ANG– Reacții adverse– Eșec terapeutic
VIII. Prescriptori - medici hematologi și oncologi după caz
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 88, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM a fost modificat de pct. 27 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: INTERFERON ALFA 2B
A. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Leucemie cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE:
–Tratamentul pacienților cu leucemie cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienții care au fost, cât și pentru cei care nu au fost supuși splenectomiei.
–La majoritatea pacienților cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.
–Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină) poate necesita șase luni sau mai mult.
–Dacă boala nu prezintă o evoluție rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menținută această schemă de tratament.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
–Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
–La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
–Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
▼ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
▼ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
▼ dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
–Co-morbidități:
▼ Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
PRESCRIPTORI:
–Medicii Hematologi, Oncologi
B. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Leucemie mieloidă cronică
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienților adulți cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl pozitivă.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.
–S-a demonstrat că unii pacienți obțin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).
–Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menține remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4-5 milioane UI/mp și zi).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
–Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
–La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
–Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
▼ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
▼ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
▼ dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
–Co-morbidități:
▼ Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente.
Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
Non-responder:
–Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8-12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puțin o remisie hematologică parțială sau o citoreducție relevantă din punct de vedere clinic.
V. PRESCRIPTORI:
–Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
C. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Limfom folicular
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducție, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.
–încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puțin una dintre următoarele caracteristici:
o masă tumorală mare (> 7 cm),
o apariția unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),
o simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38° C, timp de peste opt zile sau transpirații nocturne),
o splenomegalie depășind zona ombilicului,
o obstrucție majoră a organelor sau sindrom de compresie,
o afectare orbitală sau epidurală,
o efuziune seroasă sau leucemie.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
–Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.
–Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
–Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
–La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
–Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
▼ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
▼ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
▼ dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
–Co-morbidități:
▼ Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare.
V. Prescriptori:
–Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
D. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Mielom multiplu
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
–Ca terapie de întreținere, la pacienții la care s-a obținut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei inițiale de inducție, reinducție și/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Mielom multiplu: Terapie de întreținere: La pacienții care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia inițială de inducție, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.
–Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
–La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
–Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
▼ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;
▼ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);
▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;
▼ dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
–Co-morbidități:
▼ Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.
▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI
–Medicii Hematologi, Oncologi
E. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primara (PMF))
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:
–Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS
–Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):
–Policitemia vera - high risk (vârsta >60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a
–Trombocitemia esențială - high risk (vârsta >60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a
–Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).
–Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.
–Intoleranță/rezistență la hidroxiuree sau alte droguri
–Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–PV: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3MU /zi
–ET: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3MU /zi
–PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creșterii la 15 MU X3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o întrerupere tratament în caz de:
▼ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativa de suicid,
▼ reacții de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
o În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.
–Co-morbidități:
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienților.
o Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
F. Definiția afecțiunii
–Melanom Malign
I. Stadializarea afecțiunii Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienții care după intervenția chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurență sistemică, de exemplu pacienții cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.
III. Criterii de excludere din tratament:
● Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)
● Granulocitele < 500/mmc
● ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale
● Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe
● Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze
● Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC)
● Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată
● Hepatită cronică la pacienți care sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.
● Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente
● Transplant cu tratament imunosupresor
● Afecțiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convențional
● Existența sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicide
● Alăptarea
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)
● Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele < 250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)
● ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)
● Intoleranța persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b
● Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia),
● Prelungirea markerilor de coagulare la pacienții cu hepatită cronică
● Afecțiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente
● Depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid
● Alăptarea
V. Tratament
Terapie de inducție: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;
Tratament de întreținere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.
Alternativa de tratament - regimul cu doze medii / mici (pentru pacienții cu toleranță dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe săptămână.
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Testele hematologice standard și analizele de biochimie a sângelui (numărul total și diferențiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliți, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică și creatinină serică) trebuie efectuate la toți pacienții înainte și apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducție a terapiei și lunar în timpul fazei de întreținere a terapiei
Electrocardiograma trebuie efectuată înainte și în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienții cu tulburări cardiace preexistente și/sau care sunt în stadii avansate de cancer
Înainte de inițierea tratamentului, la toți pacienții trebuie efectuat un examen oftalmologie
Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
VII. Reluarea tratament
După remiterea reacției adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.
IX. Prescriptori Medici specialiști oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.
G. Definiția afecțiunii
Tumoră carcinoidă
I. Stadializarea afecțiunii - Tumoră carcinoidă
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice și cu "sindrom carcinoid
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienții cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul și după intervenția chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
V. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse
Întrerupere tratament în caz de afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
–Co-morbidități
Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.
Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
–Non-responder NA
–Non-compliant NA
Reluare tratament (condiții) - NA
VI. Prescriptori - Medici specialiști oncologie medicală
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 89 cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B a fost modificat de pct. 7 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: EPOETINUM
I. Indicația terapeutică
1.Tratamentul anemiei și simptomelor asociate la pacienții adulți cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie.
2.Tratamentul anemiei și simptomelor asociate la pacienții cu sindroame mielodisplazice
II. Criterii de includere în tratament
–Tratamentul trebuie inițiat numai la pacienții adulți cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele și urmările anemiei pot varia în funcție de vârstă, sex și contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluției clinice și a stării fiecărui pacient.
–Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar - 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml.
III. Criterii de excludere
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
–valori ale Hg < 8g/dL în momentul inițierii tratamentului cu epoetine
–anemie de altă cauză (deficite de fier, folați, vitamina B12)
–pacienți cu aplazie eritroidă pură
–hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicație antihipertensivă
–pacienți cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă
–pacienți cu angina pectorală instabilă
IV. Tratament
Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienții cu anemie medie (concentrația hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a crește hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).
Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menține hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei.
Pacienții trebuie atent monitorizați: dacă hemoglobina depășește 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depășesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.
Dacă hemoglobina crește cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%.
Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reușește atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.
Doze
1.Epoetina alpha
Doza inițială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână.
Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menținerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentrații dorite, între 10 și 12 g/dl (6,2 și 7,5 mmol/l).
Datorită variabilității intra-individuale, se pot observa ocazional concentrații individuale ale hemoglobinei care depășesc sau sunt inferioare intervalului de concentrații dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentrații dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) și 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentrațiile hemoglobinei care depășesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).
În cazul în care concentrația hemoglobinei a crescut cu cel puțin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl față de valorile inițiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână.
În cazul în care concentrația hemoglobinei crește cu mai puțin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) și numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl față de valorile inițiale la un interval de 8-9 săptămâni de la inițiere se poate crește doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Se ajustează doza pentru menținerea concentrațiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 și 7,5 mmol/l).
Dacă concentrația hemoglobinei crește cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentrația hemoglobinei depășește 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%.
2.Epoetina beta
Doza săptămânală inițială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecții pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcție de valoarea hemoglobinei în dinamică.
Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depășească 12g/dL pe perioada tratamentului.
Doză maximă nu trebuie să depășească 60000 UI pe săptămână.
3.Epoetina zeta
Doza inițială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză inițială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcție de modul în care anemia răspunde la tratament, doza inițială poate fi ajustată de către medicul curant.
Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depășească 12g/dL pe perioada tratamentului.
4.Darbepoietina
Doza inițială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 μg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de inițierea tratamentului:
–hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic și reticulocite
–feritina serică sau sideremie și CTLF
–Vitamina B12, folați
–uree, creatinina
–medulograma (cazuri selecționate)
–Test Coombs (când se suspicionează existența hemolizei)
–Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic)
Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare și corectate anterior inițierii terapiei cu Epoetine.
Periodic:
–hemoleucograma completă
Utilizare cu prudență:
–pacienții cu afecțiuni hepatice
–pacienții cu siclemie
–pacienții cu epilepsie
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine
1.În cazul în care concentrația hemoglobinei crește cu mai puțin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8-9 săptămâni de la inițiere față de valorile inițiale, răspunsul la tratament este puțin probabil și tratamentul trebuie întrerupt.
2.Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depășesc 12 g/dl.
3.În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reușește atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.
VII. Prescriptori:
Tratamentul cu epoetine se inițiază și se continuă de către medicii din specialitățile hematologie și oncologie medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 90, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ a fost modificat de pct. 8 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: ALEMTUZUMABUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 91 cod (L024C); DCI: ALEMTUZUMABUM a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: CYPROTERONUM
I. Definiția afecțiunii– cancerul de prostataII. Stadializarea afecțiuniia. Cancer prostatic localizatb. Cancer prostatic local avansatc. Cancer prostatic metastazatIII. Criterii de includerea. Cancer prostatic localizat
Terapia hormonală se recomandă acestor pacienți dacă prezintă o recădere biochimică și prezintă:
–simptomatologie de progresie locală a bolii– metastaze confirmate– timp de dublare a PSA < 3 lunib. Cancer prostatic local avansat
Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienților supuși radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8.c. Cancer prostatic metastazat hormonodependentIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creșterii inițiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agoniști ai gonadotrofinei (LH-RH) doza inițială recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– teste pentru funcțiile hepatică și adrenocorticală, precum și determinarea numărului hematiilor din sânge.– teste ale funcției hepatice înaintea începerii tratamentului și atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.VI. Criterii de excludere din tratament:
–Contraindicații
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli cașectizante (cu excepția carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienții medicamentului.– Non-responder
Cancer prostatic hormonorezistent– Non-compliantVII. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală
DCI TRASTUZUMABUMUM1. Tratamentul cancerului mamar incipient și avansat localI. Indicații:
a)după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);
b)după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;
c)în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină;
d)în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2;
d)Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi și tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2 - 3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluție de boală metastaticăe) FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a)FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c)sarcină/alăptare;
d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCPVI. Monitorizare:
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
● Evaluare imagistică periodică.
VII. Întreruperea tratamentului
● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.
● în cazul recidivei bolii
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.
Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.
Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)test IHC 3+, sau test IHC 2+ și test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă;
e)FEVS ≥ 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a. FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială și fără a se normaliza în 4 săptămâni;b. afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c. pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbiditățid. sarcina/alăptare;e. hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică:
Schema terapeutică la trei săptămâni
Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandă, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doza de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).
VI. Întreruperea tratamentului
Criterii pentru întreruperea tratamentului:
a)dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.
b)în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
c)sarcina/alăptare;
d)pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbiditățilore) decizia medicului oncolog curantf) decesul pacientului
VII. Monitorizare:
Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la această regulă.
VIII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM a fost modificat de Punctul 5, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: CYCLOPHOSPHAMIDUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 94, cod (L027N) DCI CYCLOPHOSPHAMIDUM a fost abrogat de pct. 28 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: CICLOSPORINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 95, cod (L028N) DCI CICLOSPORINUM a fost abrogat de pct. 29 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: AZATHIOPRINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96, cod (L029N) DCI AZATHIOPRINUM a fost abrogat de pct. 30 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
a)tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR.
b)tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.
c)tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar să fie determinat statusului mutațional EGFR).II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-3;
c)NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;
d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere)III. Criterii de excludere/întrerupere:
a)insuficiență hepatică sau renală severă;
b)comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;
c)sarcina/alăptarea;
d)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
e)pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii;
–până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic)– până la apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);
–tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament.V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o.– la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg– se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelorVI. Monitorizare:
–monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiB. Cancerul de pancreasI. Indicații– cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologicII. Criterii de includere– pacienți netratați anterior pentru stadiul metastatic, boală local avansată sau boală recidivată;
–examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic– ECOG 0-2;
–vârsta > 18 ani– funcții hepatică și hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific.III. Posologie– 100 mg/zi (o tabletă), în combinație cu gemcitabina;
–doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacții adverse, la 50 mg/zi;
–tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (în opinia medicului curant)IV. Monitorizarea tratamentului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.V. Criterii de întrerupere:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți– Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.– Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific;VI. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 97 cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM a fost modificat de Punctul 6, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: PEGFILGRASTIMUM
I. Indicații:
–reducerea duratei neutropeniei și incidenței neutropeniei febrile la pacienții adulți tratați cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice.
II. Criterii de includere:
1.Profilaxia primară a neutropeniei febrile:
–Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie
–în cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influența negativ evoluția pacientului (OS; DFS)
–Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie
–Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile >10% dar <20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienții prezintă alți factori de risc asociați (vezi tabelul nr. 1)
–În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile <10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare
2.Profilaxie secundară a neutropeniei febrile:
a. Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie
–Număr absolut de neutrofile <0,5X10^9/l sau <1,0X10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5X10^9/l în interval de 48 ore, însoțit de febră sau semne clinice de sepsis
b. Infecții cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie și/sau febră
c. Toleranța dificilă la tratament adjuvant care compromite intenția curativă, supraviețuirea și supraviețuirea fără boală (OS;DFS)
Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică.
1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.copii
3.leucemie mieloidă cronică
4.leucemie mieloidă acută (LMA) secundară
5.sindroame mielodisplazice
IV. Tratament:
–Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puțin 24 ore după terapia citostatică.
f. ex sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută
g. radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigații imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariția unor semne respiratorii (tuse, febră și dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile
–Reacții de hipersensibilitate
VII. Prescriptori:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz.
–continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 98, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM a fost modificat de pct. 9 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI TRASTUZUMABUM
Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastaticI. Indicații:
Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv:a. în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.b. ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienții cu receptori hormonali prezenți trebuie de asemenea să fi prezentat în eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.c. în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenți.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2,;
d)stadiu metastatic;
e)FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
a)FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic);
c)sarcină/alăptare;
d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți.VI. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCPVI. Întreruperea tratamentului
● dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile;
● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic);
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant;
● decesul pacientului.
VII. Monitorizare:
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FFVS.
● Evaluare imagistică periodică.
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUMUM a fost modificat de Punctul 7, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ
Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) și colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată).
Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicația tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (și calprotectina, eventual și cu evaluarea nivelului seric și al anticorpilor împotriva produșilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare și inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienților cu BII se poate face și prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi.
Pentru administrarea agenților biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimțământ Informat al pacientului.
Pacienții vor fi înscriși în Registrul național de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operațional)
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC.
1.Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existența criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamație trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravității se poate face complementar și prin calcularea scorului CDAI.
2.Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parțial sau în totalitate: dispariția desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă și colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) și cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).
3.Pentru ambele afecțiuni este necesar să existe la inițierea terapiei biologice:
–Consimțământul informat al pacientului– Excluderea altor cauze de colită (infecțioasă, cu atenție la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă)– Screening infecțios - pentru infecțiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniția numai după obținerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecția cu VHC nu este o contraindicație, dar pacientul trebuie monitorizat; infecția cu VHB este o contraindicație relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de inițierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.– Screening pentru neoplazii, afecțiuni autoimune sau demielinizante, în funcție de riscul individualizat al pacientului– Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienții cu boala Crohn forma fistulizantă– Verificarea inexistenței contraindicațiilor pentru tratamentul biologic.– Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul și aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicații, contraindicații, mod de preparare și administrare, reacții adverse, etc.)II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII:
1.Tratamentul BII urmărește amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii și menținerea stării de remisiune.
2.Cu excepția unor forme grave tratamentul BII se desfășoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică.
3.În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul și terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepția metotrexatului)
4.Pentru tratamentul de menținere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, și tratamentul biologic (nu corticoizii)
Prescriptori - tratamentul se prescrie și se monitorizează de către medicii specialiști gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicația medicului specialist) aflați în contract cu o casă de asigurări de sănătate.
III. TRATAMENTUL STANDARD1. Colita ulcerativă:a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducția remisiunii și pentru menținerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicații:
–Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)– Clisme: 1 g/24 h în proctite și colite stângi (până la 60 cm)– Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite
În remisiune - menținerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate.
b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h.
Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.
Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat și în faza acută.
2.Boala Crohn (BC)a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele ușoare și moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la inițiere cât și pentru menținerea remisiunii dacă acesta s-a obținut.b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse.
Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.
Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.
c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat și în faza acutăe. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicațiilor supurative ale BC (abcese supurații perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC
Indicațiile tratamentului biologic (infliximab - original și biosimilar și adalimumab - original și biosimilar, vedolizumab):
1.Boala Crohn:a. Pacienți adulți, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eșec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprina - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienții cu cortico-dependență, intoleranță sau contraindicații la corticoizi.b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absența abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN)c. Postoperator la pacienții cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic)d. Pacienți cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienții cu boala severă și minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamației peste valorile normale, prezența afectării perianale de la debut, pacienți cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eșec la tratament standard, pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe).
2.Colita ulcerativăa. Colita ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stânga sau stânga extinsă - pancolită, la pacienții adulți, aflați în eșec terapeutic la terapia standard (5- ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6- MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt)b. Colita ulcerativă activă severă la copii între 6 și 17 ani, cu extensie cel puțin E2, aflați în eșec terapeutic la terapia standard - indicație doar pentru infliximab.c. Colita ulcerativă/colita în curs de clasificare, acută gravă (colita fulminantă), în cazul eșecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metylprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicație numai pentru infliximab.
N.B. - Vedolizumab se poate administra la pacienții adulți cu Boala Crohn sau colita ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFa).
A. Tratamentul de inducție:
● Adalimumab - original și biosimilar cu administrare subcutanată:
–la adulți - 160 mg inițial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni și, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă– la adulți - 160 mg inițial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn– copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg inițial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn– copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg inițial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 și câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior, - în b. Crohn
● Infliximab - original și biosimilar– la adulți și copii > 6 ani inducția se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni) - în b. Crohn și colita ulcerativă.
● Vedolizumab– La adulți - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 și 6 săptămâni.- în b. Crohn și colita ulcerativă.– pacienții cu boala Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiționale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10– În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienții naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepția celor cu contraindicații documentate la anti -TNF alfa)
B. Tratamentul de menținere a remisiunii:
● Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni
● Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni.
Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni.– La adulții care au prezentat o diminuare a răspunsului la vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni.– Este necesară respectarea procedurii de preparare și administrare conform RCP
C. Evaluarea răspunsului terapeutic
Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la inițierea terapiei și, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunțarea la terapia inițiată.
Răspunsul terapeutic la vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la inițierea terapiei, la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn și la săptămâna 14 pentru pacienții cu boala Crohn care au beneficiat de perfuzia adițională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului.
Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii:
1.Pentru boala Crohn:a. Remisiune clinică (dispariția simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariția simptomelor și a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte.b. Răspuns parțial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice față de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%c. Recădere - pierderea răspunsului: reapariția simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creșterea calprotectinei fecale.
2.Pentru colita ulcerativă:a. Remisiune clinică - dispariția simptomelor, clinico-biologică (fără simptome și probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut):b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistența eritemului, granulației și ștergerea desenului vascularc. Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariția simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice și histologice.d. Monitorizare după obținerea remisiunii
Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută.
e. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament.
Recomandări:a. Verificarea complianței la tratamentb. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezența unui abces, infecția cu CMV sau C. difficile, etc) și reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.c. Optimizare a terapiei prin una dintre variantele:
● Creșterea empirică a dozelor și/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni.
● Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, pentru situațiile în care pacientul nu a obținut remisiunea clinica după perioada de inducție sau după creșterea dozelor/și sau scăderea intervalului de administrare, precum și pentru situațiile de recădere sau intoleranta inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul și prelungi remisiunea.
● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF și anticorpilor antidrog specifici și ghidarea terapiei în funcție de rezultatul acestor determinări (opțiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creșterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut și prezența anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab).
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (L034K): DCI BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ a fost modificat de pct. 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI DASATINIBUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (L035C) DCI DASATINIBUM a fost abrogat de pct. 32 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: CETUXIMABUMA. Cancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wlld-type),
o în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament
o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament
o ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și irinotecan a eșuat
b)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM a fost modificat de pct. 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: SORAFENIBUMA. Carcinomul hepatocelularI. Indicațiia) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin:
o două investigații imagistice (CT multi-detector și RMN cu substanță de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm sau
o o investigație imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanță de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) pentru tumori ≥ 1 cm sau
o examen histopatologic (HP)
b)carcinom hepatocelular în absența hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin
o examen histopatologic (HP)
II. Criterii de includere– CHC– nerezecabil, local avansat/metastatic sau– cu contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a comorbidităților asociate sau– pacient cu CHC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală sau– CHC care a progresat după intervenții ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale– vârsta > 18 ani– indice de performanță ECOG 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță:
a)neutrofile > 1.000/mmc, trombocite > 50.000/mmcb) bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) și fosfataza alcalină < 5 ori LSNIII. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptareIV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):
● toxicitatea cutanată grad 3-4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiB. Carcinomul renalI. Indicații– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabilII. Criterii de includere– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienți:
–fără tratament sistemic anterior sau– tratați anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF și care au progresat sub aceste terapii sau– tratați anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califica pentru aceste terapii– vârsta > 18 ani– ECOG PS 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăIII. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptareIV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):
● toxicitatea cutanată grad 3-4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiC. Carcinom tiroidianI. Indicații:
–carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (^131I)II. Criterii de includere:
–diagnostic de carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic– carcinom tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca:
● prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau
● administrarea cumulată de IRA ≥ 22,3 GBq sau
● apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau
● după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt
–vârstă > 18 ani– ECOG PS 0-2– TSH < 0,5 mU/L– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăIII. Criterii de excludere:
–alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată terapeutic– sarcină/alăptareIV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):
● toxicitatea cutanată grad 3-4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 103 cod (L038C): DCI SORAFENIBUM a fost modificat de Punctul 9, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM, ETANERCEPTUM, ABATACEPTUM, TOCILIZUMABUM, GOLIMUMABUM**
Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin durere, tumefiere și limitarea mobilității articulațiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creșterii, deformări articulare, complicații oculare și dizabilitate permanentă. O proporție însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalența AIJ este de 0,1 la 1000 copii.
Obiectivele terapiei: controlul inflamației, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcțional și ameliorarea calității vieții.
I. Criterii de includere a pacienților cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanți de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:
–este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5):
1.Vârsta și greutate:
1.1.pacienți cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab și tocilizumab;
1.2.pacienți cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;
1.3.pacienți cu greutate de cel puțin 40 kg pentru golimumab.
2.Prezența uneia dintre formele active de boală
Se definește ca artrită activă:
–tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mișcării însoțită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) și/sau activă (durere la mobilizare).
Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:
2.1.AIJ cu cel puțin 3 articulații cu imobilitate diminuată și durere la mișcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulații, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenționale.
2.2.AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulații.
2.3.Artrita asociată cu entezita: prezența artritei și a entezitei respectiv artrita sau entezita însoțite de cel puțin două dintre următoarele:
–artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;
–sensibilitate a articulațiilor sacroiliace și/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator și imagistică sugestivă (IRM)– antigenul HLA-827 prezent– uveita anterioară acută (simptomatică)– antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.
La pacienții din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.
2.4.Artrita psoriazică: artrită și psoriazis, sau artrita și cel puțin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înțepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.
2.5.AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulații însoțită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni și însoțită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:
În categoria 2.5. se vor include și cazurile cu febră și cel puțin 2 manifestări sistemice persistente și care (deși au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.
3.Pacientul se află într-una dintre următoarele situații:
3.1.Prezența manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:
–metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăși doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau– sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau3.2. Pacientul a prezentat reacții adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.
3.3.Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacții adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).
4.Pentru formele sistemice și coliarticulare, reactanți de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR > 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)
5.Absența contraindicațiilor recunoscute ale terapiilor biologice:
–infecții active concomitente;
–malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepția cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;
–primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicație temporară);
–confirmarea absenței infecției TB și cu virusurile hepatitice B și C.
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice cuprinde:a. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartrite reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie.
b. Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și vor recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice.
Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.
II. Schema terapeutică cu agenți biologici
De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situații speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.
Alegerea terapiei biologice se va face ținând seama de forma de boală, particularitățile pacientului și criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs în parte.
a)Tratamentul cu adalimumab (biosimilar și original) în asociere cu metotrexat este indicat:
–în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este:
–pentru pacienții cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.– în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicație majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este:
–pentru pacienții cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.
În formele de artrită asociată enteziei și cu prezența sacroiliitei active evidențiată IRM, la pacienții nonresponderi la DMARD convențional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.
b)Tratamentul cu etanercept (biosimilar și orqinal) în asociere cu metotrexat se administrează la:
–pacienții diagnosticați cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ și oligoartrite extinse la copii și adolescenți cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător tratamentul cu DMARDs convențional sintetic timp de minim 3 luni;
–tratamentul artritei psoriazice la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic;
–tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenți începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convențional sintetic.
Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.
Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecție subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.
Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezența sacroiliitei evidențiată IRM.
c)Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienții cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puțin un blocant TNF. Doza, la pacienții cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutății corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii și adolescenții cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulți, fără a se depăși o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea inițială, abatacept trebuie administrat la 2 la 4 săptămâni după prima perfuzie și la interval de 4 săptămâni după aceea.
d)Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS și corticosteroizi sistemici, precum și în asociere cu metotrexat, la pacienții cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) și oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.
Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală.
Pentru pacienții cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienții cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare și se ajustează în funcție de greutatea corporală.
e)Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienții cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecție subcutanată o dată pe lună, la aceeași dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg.
III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenți biologici
Pe baza evoluției scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulații afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH și CRP cantitativ.
1.Definirea ameliorării:a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual);b) ≥ 30% creștere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.
2.Definirea agravării (puseului):a) ≥ 30% creștere a scorului în cel puțin 3 din cele 5 criterii și (eventual);b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sauc) cel puțin 2 articulații rămase active.
La pacienții nonresponderi la unul dintre agenții biologici sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.
Ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinții sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal și semnarea unui consimțământ informat.
IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenți biologici a pacienților
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea:
1.Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:
1.1.pacienți cu infecții severe (actuale, netratate), precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;
1.2.tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;
1.3.antecedente de hipersensibilitate la substanțele active, la proteine marine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;
1.4.sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică ginecologie;
1.5.pacienți cu stări de imunodeficiență severă;
1.6.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
1.8.orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs;
1.9.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;
1.10.pierderea calității de asigurat;
1.11.în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
2.2.pentru agenții anti-TNFα: pacienți cu lupus sau sindroame lupus - like.
V. Precauții1. Vaccinări.
1.1.Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.
1.2.Înaintea inițierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinați în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naționale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A și anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior inițierii terapiei biologice.
1.3.Înaintea inițierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum și dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior inițierii acestei terapii. Pentru varicelă și hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).
1.4.În concordanță cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare și cortizonice:
–pulse-terapie cu metil-prednisolon;
–corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile;
–MTX ≥ 15 mg/mp/săpt. (0,6 mg/kg/săpt.);
–sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);
–ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi;
–azatioprina ≥ 1-3 mg/kg/zi;
–ciclofosfamida ≥ 0,5 -2 mg/kg/zi;
În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienții se afla deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) și/sau doze mari de glucocorticoizi și nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeola și/sau varicela, medicul curant are la dispoziție varianta scăderii timp de minim 2-3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menționate anterior și efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.
1.5.În situația în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă și/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă și antihepatită A, medicul curant are obligația de a aduce la cunoștința părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal își va asuma în scris aceste riscuri.
2.Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.VI. Medici curanți și medici prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conține date despre:
–diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;
–istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluție sub tratament, data inițierii și data opririi tratamentului);
–starea clinică (număr de articulații dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcționale);
–scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient sau aparținător, care este completată direct pe fișă, aceasta fiind semnată și datată de către părinte sau tutorele legal;
–nivelul reactanților de fază acută a inflamației (VSH, CRP cantitativ);
–rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA > interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT);
–rezultatele markerilor serologici pentru infecțiile cu virusuri hepatitice B și C;
–recomandarea tratamentului cu agenți biologici (justificare pentru inițiere, continuare sau switch);
–avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă;
–avizul medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puțin un marker al infecției cu virusuri hepatitice.
Medicul curant are obligația să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmite dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate.
Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată.
Pentru inițierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii și a necesității instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (București, Oradea, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Național pentru Sănătatea Mamei și Copilului "Alessandrescu-Rusescu" București; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" Iași; Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu Mureș; Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu" Timișoara. În termen de maxim 30 de zile de la intrarea în vigoare a prezentului protocol, medicii nominalizați vor fi aduși la cunoștință CNAS prin direcția de specialitate a Ministerului Sănătății.
Prescripția poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM, ETANERCEPTUM, ABATACEPTUM, TOCILIZUMABUM, GOLIMUMABUM** a fost modificat de pct. 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM(ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM, ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM, INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUMI. Definiția afecțiunii/Factori de prognostic nefavorabil
Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalența cuprinsă între 0,1 și 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectați de psoriazis, având o distribuție egală între sexe. AP este recunoscută a avea potențial eroziv și distructiv la aproximativ 40-60% din pacienți, cu o evoluție progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcțional și un exces de mortalitate, cu costuri medicale și sociale semnificative.
Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulații, coloană vertebrală sau enteze) și cel puțin 3 puncte din următoarele 5 categorii:
1.psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);
2.dactilită;
3.reacții osoase juxta-articulare - periostită (evidențiate radiografic la nivelul mâinilor și picioarelor);
4.absența factorului reumatoid;
5.distrofie unghială.
Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:
–oligo-artrita asimetrică;
–poliartrita simetrică;
–artrita IFD;
–artrita mutilantă.
Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:
–sacroiliita;
–spondilita;
–entezita ahiliană.
În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt evaluați următorii factori de prognostic nefavorabil:
–numărul mare de articulații activ afectate (tumefiate; > 5 articulații tumefiate);
–valori mari ale reactanților de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);
–prezența manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).
II. Tratamentul artropatiei psoriazice
Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenționale (csDMARDs) și remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:
–remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului);
–activității joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).
Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:
–antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii și a simptomelor, și/sau glucocorticoizii în administrare locală;
–metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepția cazurilor când exista contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creșterea toleranței asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă și antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată și în afectarea cutanată.– leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;
–sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienții non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte csDMARD, în doza de întreținere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcție de toleranță);
–ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral;
În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
Evaluarea activității bolii
Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:
–numărul articulațiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulații;
–numărul articulațiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulații;
–evaluarea globală a activității bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);
–evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);
–PCR cantitativ (în mg/dL).
Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL).
În evaluarea semnificației DAPSA se ține cont de următoarele definiții:
–remisiune: DAPSA = 4;
–activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA = 14;
–activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA = 28;
–activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:
–scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;
–scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;
–scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.
Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta și va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienții cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicația medicului reumatolog, care va ține cont de particularitățile cazului și de caracteristicile fiecărui preparat biologic, așa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) și a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea și riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea inițierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
–numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații dureroase;
–numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații tumefiate;
–evaluarea globală a activității bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);
–evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);
–PCR cantitativ (în mg/dL).
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicație informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienților cu AP în tratamentul biologic cu blocanți de TNFa (adalimumabum original și biosimilar, certolizumab, etanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17 (secukinumabum)
Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
1.diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;
2.pacienți cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienții trebuie să prezinte cel puțin:
–5 articulații dureroase și tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulații dureroase și 66 articulații tumefiate; prezența dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulație);
–PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.
3.Eșecul la terapia convențională:
–pacienții cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală);
–pacienți cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puțin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentație medicală);
–pacienți cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puțin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială;
–pacienți cu AP cu entezită și/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare și/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu și-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.
4.Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice.
În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menționat, iar prezența unor eventuale contraindicații sau reacții adverse va fi adecvat documentată.
Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual și tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepție făcând pacienții cu AP predominant axială și pacienții cu AP cu entezită și/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu și-au dovedit eficacitatea în boala axială și în AP cu entezită și/sau dactilită.
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru excluderea contraindicațiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni).
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice1. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) = 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2.Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluție terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFa (listați în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferință sau prioritate unui produs în funcție de particularitățile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:
–adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;
–certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obținut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menținere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.– etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.– golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeași dată a fiecărei luni. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se crește doza la 100 mg o dată pe lună în aceeași dată a lunii.– infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.– secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizeaza la pacienții cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFa utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecții subcutanate de 150 mg. La pacienții care au început tratament cu secukinumabum 150 mg și nu au atins ținta terapeutică (conform definiției de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate crește doza de secukinumabum la 300 mg/luna.
Conform noilor recomandări și evidențe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convențional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariției de anticorpi anti-medicament biologic.
Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.
Evaluarea răspunsului la tratament
Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator:
–numărul de articulații dureroase (NAD) din 68 de articulații;
–numărul de articulații tumefiate (NAT) din 66 de articulații;
–scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient;
–scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient;
–PCR (cantitativ) în mg/dL;
–indicele cumulativ DAPSA.
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA = 4) sau cel puțin a activității scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obținerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea tratamentului biologic).
Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienți care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) față de evaluarea inițială (înainte de inițierea respectivului tratament biologic) menținându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28).
În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezența unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.
Schimbarea terapiei biologice
La pacienții non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listați în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), sau secukinumabum, în dozele adecvate, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adverse (inversul afirmației fiind și el corect).
În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la inițierea unei terapii impune schimbarea acesteia.
Același protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei.
Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă)
În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (definită prin DAPSA = 4 sau absența activității bolii la nivel articular periferic și axial, cutanat, unghial, absența entezitei și a dactilitei, prezența valorilor normale a VSH și PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creșterea intervalului dintre administrări. Aceasta reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvența inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor și riscurilor spațierii intervalului de administrare.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
–adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– certolizumab: se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se crește intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.– etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se crește intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări;
–secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;
3.antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;
4.sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
5.pacienți cu stări de imunodeficiență severă;
6.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.
8.orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;
9.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;
10.pierderea calității de asigurat;
11.în cazul non-aderenței la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12.pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
13.insuficiența cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului14. pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu exceptia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsuluiIII. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:
–informații demografice și generale despre pacient;
–diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;
–istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare;
–antecedente semnificative și comorbidități;
–starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcționale);
–nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ);
–rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
–rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;
–alte teste de laborator relevante;
–evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);
–justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
–preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;
–nivelul indicilor compoziți: DAPSA și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;
–apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.
Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.
Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM, INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** a fost modificat de pct. 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM, ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM, INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABI. Definiția afecțiunii
Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar și articulațiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulațiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de:
1.prevalența (0,5% - 1%), debutul la vârste tinere (18 - 30 ani), în perioada cea mai productivă a vieții;
2.evoluție rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienți și invaliditatea a 80% dintre pacienți după 10 ani; speranța de viață a pacienților este redusă cu 5 -10 ani;
3.costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienții având frecvent nevoie de însoțitor.
II. Tratamentul spondilitei anchilozante
Tratamentul trebuie ghidat în funcție de:
a)manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare);
b)simptomatologia pacientului și factori de prognostic:
–activitatea bolii/inflamație;
–durere;
–nivel de funcționalitate/dizabilitate;
–afectare a articulațiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.
–antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele și pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienților cu spondilartrite. Evaluarea eficacității AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni.– sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicație în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influențează evoluția formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind inițiat cu 500 mg/zi și crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.– terapia biologică a modificat prognosticul pacienților cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activității bolii, ci și oprirea evoluției bolii într-un stadiu avantajos, permițând reintegrarea socială a pacienților tineri condamnați la invaliditate, cu scăderea costurilor totale și în special a celor indirecte datorate handicapului și echilibrarea balanței cost/beneficiu.
Criterii de includere a pacienților cu spondilită anchilozantă în tratamentul biologic cu blocanți de TNFα (adalimumabum original și biosimilar, certolizumabum, elanerceptum original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17 (secukinumab):
1.Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate:
a)durere lombară joasă și redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul și nu dispare în repaus;
b)limitarea mișcării coloanei lombare în plan sagital și frontal;
c)limitarea expansiunii cutiei toracice, față de valorile normale corectate;
d)criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 (radiografie sau prezența de leziuni active făcute) pe imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral.
Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezența criteriului imagistic asociat cel puțin unui criteriu clinic.
2.Boala activă și severă:
–BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puțin 4 săptămâni și ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)– VSH > 28 mm/h și/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).
BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacția articulațiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absența durerii, oboselii și 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 și 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).
ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile și tumefacțiile articulare resimțite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).
În funcție de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:
–ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);
–ASDAS ≥ 2,1 și < 3,5 (boală cu activitate înaltă);
–ASDAS > 1,3 și < 2,1 (boală cu activitate medie);
–ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
3.Eșecul terapiilor tradiționalea) cel puțin 2 AINS administrate continuu, cel puțin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienții cu forme axiale. Pacienții cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasaioiinum) înainte de terapia biologică;
b)sulfasalazina în formele periferice, cel puțin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2- 3 g/zi);
c)răspuns ineficient la cel puțin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice și/sau entezitele active. Dacă este indicată.
4.Prezența afectărilor articulațiilor coxofemurale și a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiționali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 și 2,5.
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice1. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2.Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică al SA poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice
La pacienții la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).
Blocanții TNFα utilizați în SA:
1.adalimumabum original și olosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat;
2.certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat;
3.etanerceptum (original și biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat;
4.golimumab: 50 mg lunar în aceeași dată a lunii subcutanat. La pacienții cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeași dată a lunii;
5.infliximabum (original și biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.
Blocanți de IL17 utilizați în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2 și 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună începând cu săptămâna 4).
Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic
Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ținând cont de următoarele elemente:
1.Dinamica ASDAS definită ca diferență între ASDAS-ul anterior și cel actual (delta ASDAS):
2.Dinamica BASDAI care se definește ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, față de evaluarea anterioară.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:
a)se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;
b)se înregistrează o scădere a valorilor VSH și/sau CRP cu peste 50%;
c)delta ASDAS ≥ 1,1.
Acest profil se raportează față de inițiere și/sau față de evaluarea anterioară.
În caz de discordanțe între valorile ASJAS și delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS și delta ASDAS.
Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, țintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).
Situații speciale la pacienții responderi:
d)pacienții cu boală veche (cel puțin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 și 2,1.e) pacienții care sub tratament înregistrează o creștere a activității bolii, cu depășirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară și reîncadrare în responder sau nonresponder.
Pacientul nonresponder se definește ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) și/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH și/sau CRP > 50% fată de momentul inițierii tratamentului.
Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariția unei reacții adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.
Lipsa de ameliorare a criteriilor enunțate după schimbări succesive ale agenților biologici duce la oprirea tratamentului biologic.
Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând ASDAS și BASDAI ca indicatori de evoluție a afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.
Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă)
În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 și valorile normale VSH și PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:
–adalimumabum original și biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
–certolizumab pegol: se crește intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se crește intervalul la 3 săptămâni pentru H luni, apoi la 4 săptămâni;
–etanerceptum (original sau biosimlar) pentru doza de 50 mg/săpt.; injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
–golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;
–infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări.
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;
2.tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;
3.antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original și biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;
4.sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
5.pacienți cu stări de imunodeficiență severă;
6.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
7.afecțiuni maligne prezente sau afecțiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;
8.orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice;
9.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;
10.pierderea calității de asigurat;
11.în cazul non-aderenței majore la tratament medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
12.pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
13.insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;
14.pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.
Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:
–informații demografice și generale despre pacient;
–diagnosticul cert de SA;
–istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare;
–nivelul reactanților de fază acută (VSH, PCR cantitativ);
–rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Ouantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
–rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;
–alte teste de laborator relevante;
–evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);
–justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
–preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică– apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.
Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.
Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 106 cod (L041M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM, ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM, INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMAB a fost modificat de pct. 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: SUNITINIBUMI. Indicații:
1.Carcinomul renal avansat și/sau metastatic2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranțeiII. Criterii de includere pentru indicația - carcinom renal:a. diagnostic histopatologic de carcinom renalb. pacienți cu stadiu avansat (boală recidivată/metastatică):i. care nu au primit tratament sistemic anteriorii. după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2)c. vârstă > 18 anid. Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2e. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăCriterii de includere pentru indicația - GIST:a. Diagnostic histopatologic de tumora stromala gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimicb. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)c. Pacienți tratați cu imatinib în primă linie și care au progresat sau nu au tolerat acest tratamentd. vârstă > 18 anie. Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2f. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăI. TratamentDoze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament
√ Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)
√ Doza maximă = 75 mg (cu excepția cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)
√ Doza minimă = 25 mg
√ Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcție de siguranța și toleranța individuală
√ Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)
√ Doza se crește la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)
√ Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienți cu insuficiență hepatică (Clasa Child-Pugh A și B)
√ Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în cazul administrării de sunitinib la pacienții cu disfuncție renală (ușoară pană la severă) sau cu afecțiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă
Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului
4.Criterii de excludere din tratament:a. Co-morbidități:i. Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentosii. Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum1. infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)
2.bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice3. insuficiență cardiacă congestivă simptomatică4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor5. embolism pulmonariii. Disfuncție hepatică severă Clasa Child-Pugh Cb. Metastaze cerebrale necontrolatec. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 lunid. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lunăe. Diateze hemoragice, coagulopatiif. Plăgi dehiscenteg. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecateh. Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)i. Sarcină/alăptarej. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți5. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):
● Hipertensiune arterială severă
Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienții cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obține un control adecvat al hipertensiunii.
● Manifestări clinice de ICC
● Microangiopatie trombotică
● Pancreatită
● Insuficiență hepatică
● Sindrom nefrotic
● Formarea unor fistule
● Intervenții chirurgicale majore
Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauție la pacienții care vor fi supuși unor intervenții chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operație.
● Convulsii și semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenției, deteriorarea funcției cognitive și tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant
● Fasceită necrozantă
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● La inițierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă și biochimie completă, funcția tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și examinări imagistice pentru stadializarea bolii
● Hemoleucograma, biochimia și TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar
● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs)
● Funcția tiroidiană trebuie evaluată periodic
● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ
● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituției
VII. Prescriptori
medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 107 cod (L042C): DCI: SUNITINIBUM a fost modificat de Punctul 11, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM, CERTOLIZUMABUM, RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM, ABATACEPTUM ȘI A REMISIVELOR SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB, TOFACITINIBI. Definiția afecțiunii/Diagnostic/Factori prognostici
Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populația generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluție severă și progresiv agravantă, generând durere și inflamație articulară, distrucții osteocartilaginoase definitive și handicap funcțional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potențială și riscul de complicații, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce și în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.
Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme față de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populația-țintă de pacienți la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienți cu cel puțin o articulație tumefiată și la care prezența sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).
În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt considerați factori de prognostic nefavorabil următorii:
–vârsta sub 45 ani la debut;
–un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);
–valori mari ale reactanților de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;
–numărul mare de articulații tumefiate (> 5 articulații tumefiate);
–eroziuni evidențiate imagistic;
–status funcțional alterat (HAQ peste 1,5);
–prezența manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).
II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere și excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică și cu remisive sintetice țintite
Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:
–remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenționale (csDMARDs) și sintetice țintite (tsDMARDs);
–remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).
Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenționale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii și trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).
Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
A. Afectarea articulară1
Puncte
1 articulație mare2
0
2-10 articulații mari
1
1-3 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari)3
2
4-10 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari)
3
> 10 articulații (cu cel puțin o articulație mică)4
5
B. Serologie (cel puțin un test necesar pentru diagnostic)5
FR și anticorpi anti-CCP negativi
0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic
2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare
3
C. Reactanți de fază acută (cel puțin un test necesar pentru diagnostic)6
PCR și VSH normale
0
PCR sau VSH crescute
1
D. Durata simptomelor7
< 6 săptămâni
0
> 6 săptămâni
1
Note: 1. afectarea articulară se referă la orice articulație dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidențierea imagistică a sinovitei. Primele articulații carpo-metacarpiene, primele articulații metatarsofalangiene și articulațiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2. articulații mari sunt: umerii, coatele, șoldurile, genunchii, articulațiile tibio-tarsiene. 3. articulații mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4. se referă la orice combinație de articulații mari cu cel puțin o articulație mică, inclusiv articulații nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). 5. valori negative se referă la valori în unități internaționale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR in titru mic. 6. valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. 7. durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacție, sensibilitate) la articulațiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.
Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor.
Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:
–remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului);
–activității joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).
Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenționale sunt reprezentate de:
–metotrexat - conform EULAR reprezintă medicația remisivă sintetică convențională de primă alegere, cu excepția cazurilor când există contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcție de toleranță), de regulă oral. Pentru creșterea toleranței, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă și antiemetice: ondansetron sau granisetron);
–leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;
–sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice, doza de întreținere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcție de toleranță);
–hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenționale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacității relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opțiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicația de terapie biologică și sintetică țintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi;
–următoarele 2 preparate remisive sintetice convenționale au în prezent, conform EULAR, indicație foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situații excepționale:
● ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi;
● azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi.
În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.
Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuți în vedere ca parte a strategiei terapeutice inițiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenționale), însă tratamentul trebuie redus și oprit cât mai rapid posibil.
Evaluarea activității bolii
Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activității bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:
–NAD: numărul articulațiilor dureroase;
–NAT: numărul articulațiilor tumefiate;
–VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient;
–VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ.
În evaluarea semnificației DAS28 se ține cont de următoarele definiții:
–DAS28 ≤ 2,6 = remisiune:
–DAS28 > 2,6 și ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);
–DAS28 > 3,2 și < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);
–DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).
Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
scăderea DAS28
nivel DAS atins
> 1,2
0,6-1,2
< 0,6
DAS28 < 3,2
răspuns bun
răspuns moderat
fără răspuns
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1
răspuns moderat
răspuns moderat
fără răspuns
DAS28 > 5,1
răspuns moderat
fără răspuns
fără răspuns
Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la tratamentul remisiv sintetic convențional, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs).
Pacienții cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convențional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs).
În vederea inițierii unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:
–numărul de articulații dureroase (NAD);
–numărul de articulații tumefiate (NAT);
–redoarea matinală (în minute);
–scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient;
–VSH (la 1 oră);
–proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.
Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicația informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).
Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenții biologici infliximabum (original și biosimilar), etanerceptum (original și biosimilar), adalimumabum (original și biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original și biosimilar), tocilizumabum, abataceptum și cu remisive sintetice țintite (baricitinib, tofacitinib).
Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:
1.Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010);2.a) Pacienți cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;2.b) Pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) și 2.b), pacienții trebuie să prezinte cel puțin:
–5 sau mai multe articulații cu sinovită activă (articulații dureroase și tumefiate);
–și 2 din următoarele 3 criterii:
–redoare matinală peste 60 de minute;
–VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);
–proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.
Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicației on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanți de fază acută, va ține însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze același parametru care a fost folosit la prima evaluare.
3.Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convențională, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).
4.Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs).
Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la terapia remisivă sintetică convențională se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv convențional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru excluderea contraindicațiilor de terapie biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regula 4 săptămâni).
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs)
1.Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.
2.Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie și protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.
Scheme terapeutice în tratamentul cu agenții biologici și terapii sintetice țintite (tsDMARDs)
Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluție terapeutică biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferință sau prioritate unei clase):
–inhibitori TNF (listați în ordine alfabetică: adalimumab original și biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);
–abatacept;
–tocilizumab;
–în anumite circumstanțe (detaliate ulterior), rituximab (original și biosimilar);
–sau un preparat sintetic țintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib)
Tratamentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.
De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) și sintetică țintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului sau remisivului sintetic țintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, se recomandă utilizarea preferențială de tocilizumab sau de sintetic țintit (tsDMARDs). De menționat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situații speciale ce trebuie documentate: adalimumab original și biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib).
Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator:
–numărul de articulații dureroase (NAD);
–numărul de articulații tumefiate (NAT);
–scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient;
–VSH (la 1 oră);
–proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28;
–indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS și nivel VSH sau CRP).
Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii.
Continuarea tratamentului
În cazul pacienților în curs de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și respectiv 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs): la pacienții având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opțiuni (alegerea făcându-se în funcție de particularitățile cazului, de evoluția și de severitatea bolii):
–un alt inhibitor TNFa biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFa după eșecul primului; în cazul eșecului celui de-al doilea blocant TNFa din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acțiune;
În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.
Același protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creștere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenței de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).
A. Clasa blocanților de TNFa: adalimumab (original și biosimilar), certolizumab, etanercept (original și biosimilar), golimumab, infliximab (original și biosimilar)
1.Adalimumab (original și biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.
2.Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obținut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menținere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.
3.Etanercept (original și biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.
4.Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeași dată a lunii. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeași dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.
5.Infliximab (original și biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.B. Clasa blocanților co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecție subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.C. Blocanți ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăși doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situațiile de reacții adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluție perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât și cele de 80 mg/flacon. În funcție de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:
–50 kg - 1 flacon de 400 mg– 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg– 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg– 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg– 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg– 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg– 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg– 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg– 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg– 95 kg - 2 flacoane de 400 mg
Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conținutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienții care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-și administreze subcutanat prima doză care înlocuiește următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la remisivele sintetice convenționale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.
D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original și biosimilar)
Tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezența cumulativă a două criterii:
–pacienți cu PR activă (DAS28 > 3,2) și– având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți biologici (incluzând cel puțin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.
În situații particulare menționate mai jos, rituximab (original și biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eșecul terapiilor remisive sintetice convenționale (situație în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluție terapeutică biologică):
–istoric de limfom;
–tuberculoză latentă, cu contraindicație specifică pentru chimioprofilaxie;
–antecedente recente de neoplazie;
–istoric de afecțiuni demielinizante.
Rituximab (original și biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original și biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.
O serie de tratament cu rituximab (original și biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original și biosimilar) este obligatorie.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original și biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obținerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și, respectiv, 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă.
Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, și numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiții de activitate a bolii:
–există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau– se produce o reactivare a bolii cu creșterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiția trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).
E. Terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARDs):
–baricitinib: se utilizează în doză de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este recomandată la pacienții cu vârste > 75 ani, la cei cu infecții cronice sau recurente, la pacienții cu clearence al creatininei între 30 și 60 ml/min și la pacienții care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3) cum ar fi probenecidul.– tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienții trebuie monitorizați pe parcursul tratamentului pentru semne și simptome de embolism pulmonar. Atitudinea la pacienții cu poliartrită reumatoidă aflați în remisiune persistentă
Ținta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilității de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiție a remisiunii stringente care a fost validată de ACR și EULAR, care poate fi aplicată în două variante:A. Definiția bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condițiile de mai jos:
–numărul articulațiilor dureroase ≤ 1;
–numărul articulațiilor tumefiate ≤ 1;
–proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl;
–aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10).B. Definiția bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + proteina C reactivă (mg/dL).
În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic și sintetic țintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs), în condițiile menținerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) cu pacientul și semnarea unui consimțământ informat.
O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) se face după cum urmează:
–abatacept: 125 mg - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– adalimumab (original și biosimilar): 40 mg - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– certolizumab: se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se crește intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.– etanercept (original și biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– golimumab: 50 mg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăși 16 săptămâni între administrări.– rituximab (original și biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activității bolii (creșterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existența unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).– tocilizumab: 8 mg/kg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– baricitinib: 4 mg/zi - se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.– tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sau contraindicații pentru acestea:
1.criterii valabile pentru toate medicamentele biologice și sintetice țintite (tsDMARDs):
1.1.pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;
1.2.tratamentul biologic și sintetic țintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;
1.3.antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original și biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original și biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;
1.4.sarcina/alăptarea: la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;
1.5.pacienți cu stări de imunodeficiență severă;
1.6.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
1.7.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;
1.8.orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice și sintetice țintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs;
1.9.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;
1.10.derea calității de asigurat;
1.11.în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.
2.criterii particulare:
2.1.pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;
2.2.pentru agenții anti-TNFa (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) și rituximab (original și biosimilar): pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);
2.3.pentru agenții anti-TNFa (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like;
2.4.pentru baricitinib: pacienți cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienți cu clearance al creatininei < 30 ml/minut și pacienții cu insuficiență hepatică severă.
2.5.pentru tofacitinib: pacienți cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mmc, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mmc, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C)
III. Prescriptori
Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:
–informații demografice și generale despre pacient;
–diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);
–istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament), prezența manifestărilor sistemice sau nonarticulare;
–antecedente semnificative și comorbidități;
–starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcționale)– nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ),– rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;
–rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;
–alte teste de laborator relevante,– evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opțional, acolo unde este aplicabil;
–justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici sau sintetici țintiți (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);
–preparatul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;
–nivelul indicilor compoziți: DAS28 și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;
–apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.
Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.
Pentru inițierea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs).
Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) recomandat.
Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLlIMUMABUM, CERTOLIZUMABUM, RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM, ABATACEPTUM ȘI A REMISIVELOR SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB** a fost modificat de pct. 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI Și PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICIPsoriazis vulgar- generalități
Psoriazisul vulgar este o afecțiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvență în populația generală este de 0,91-8,5%.
Psoriazis vulgar- clasificare
Clasificarea severității psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafața tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată și caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeței tegumentare afectate se consideră că suprafața unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafața sa corporală (S corp).
Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciează răspunsul terapeutic.– PSO cu afectare ușoară: afectare sub 2% din S corp;
–PSO cu afectare medie: afectare 2-10% din S corp;
–PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificația funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari.
Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
cap
trunchi
m. superioare
m. inferioare
Eritem
Indurație
Descuamare
subtotal parțial
factorul A
factor corecție
0,1 x
0,3 x
0,2 x
0,4 x
Subtotal
PASI
leziuni
fără
marcate
E
eritem
0
1
2
3
4
I
indurație
0
1
2
3
4
D
descuamare
0
1
2
3
4
factorul A corespunzător ariei afectate
1 pentru 10%
2 pentru 10 - 30%
3 pentru 30 - 50%
4 pentru 50 - 70%
5 pentru 70 - 90%
6 pentru 90 - 100%
Diagnosticul pacienților cu psoriazis vulgar– diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);
–calitatea vieții pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI;
–pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;
–pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliți (sodiu, poiasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverința de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.
Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toți pacienții cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.
Tratamentul pacienților cu psoriazis
Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecțiune cu evoluție cronică, odată declanșată afecțiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viața. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariția puseelor evolutive nu este previzibilă și nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.
Medicația utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă și sigură în administrarea pe termen lung.
Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficiența acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaționale (de exemplu terapia cu calcipotriol și betametazonă, acid salicilic și mometazonă, acid salicilic și betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraților potrivit legislației în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinații calcipotriol și dermatocorticoid) sau loțiuni/soluții (calcipotriol, dermatocorticoizi).
Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienților la o cură completă de PUVA- terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicației (8- metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei inițiate pe durata spitalizării.
Terapia clasică sistemică se realizează da exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcție de particularitățile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua și tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar.
Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenți biologici (atât molecule originale cât și biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienților cu forme moderate sau severe de psoriazis.
Protocol terapeutic cu agenți biologici la pacienții suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci și placarde - populație țintă
Pacienți cu psoriazis vulgar cronic în plăci și placarde forme severe.
Terapiile biologice disponibile în RomâniaAdalimumab - original și biosimilar– este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.Adulți
Adalimumab- original și biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.
Doza de Adalimumab- original și biosimilar recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creștere a frecvenței dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obține ținta terapeutică la doza cu o frecvență crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obține ținta terapeutică la doza cu frecvență crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic.
În cazul pierderii eficacității terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienții care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvență crescută, se poate lua în calcul o singura dată aceeași atitudine terapeutică descrisă mai sus.
Copii și adolescenți
Adalimumab- original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.
Doza de adalimumab- original și biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecție subcutanată săptămânal, pentru primele două doze și ulterior o dată la două săptămâni.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.
Volumul injecției este ales în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 1).
Tabelul 1: Doza de adalimumab- original și biosimilar în funcție de greutate pentru pacienții copii și adolescenți cu psoriazis vulgar
Greutate pacient
Doza
15 kg până la < 30 kg
Doza de inducție de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială
≥ 30 kg
Doza de inducție de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială
Etanercept- original și biosimilar– este o proteină de fuziune formală prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obținută prin tehnologie de recombinare ADN.Adulți
Tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul și radiațiile ultraviolete A (PUVA).
Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrate de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienți adulți. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului și necesitățile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleași îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.
Copii și adolescenți
Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienții sunt intoleranți la aceste tratamente.
Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienților care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni.
În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept- original și biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.
Infliximab - original și biosimilar– este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Infliximab- original și biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).
Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni.
Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab- original și biosimilar.
Ixekizumab– este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC.
Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.
Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament.
Secukinumab– este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obținut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică.
Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreținere.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.
Ustekinumab – este un anticorp monoclonal IgG1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obținut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADNului.
Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTK) sau PUVA (psoralen și ultraviolete A).
Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni.
La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Pacienți cu greutate > 100 kg
Pentru pacienții cu greutatea > 100 kg doza inițială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la acești pacienți, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.
Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienților adulți pentru tratamentul cu agenți biologici:
–pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari- cuantificate prin scorurile specifice de zonă) de peste 6 luni
și
–DLQI > 10
și
–pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
–eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:
–a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățire a scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la inițierea tratamentului și îmbunătățire a scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice și cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament(de exemplu):
–a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
–pacientul este risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
–are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții copii (cu vârstă între 4 și 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienților copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenți biologici:
–pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcțională și/sau cu nivel înalt de suferință și/sau dificil de tratat: regiunea feței, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă) de peste 6 luni
și
–pacientul are vârstă între 4-18 ani
și
–scor cDLQI > 10
și
–pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
–eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii):
–a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătățire a scorului PASI cu mai puțin de 50% din scorul la inițierea tratamentului respectiv îmbunătățire cu mai puțin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la inițierea tratamentului și îmbunătățire a scorului cDLQI cu mai puțin de 5 puncte față de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele luni) la doze terapeutice terapeutice și cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):
–metotrexet 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână– acitretin 0,5 - 1/kg corp zilnic– ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic– fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani
sau
–a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
–pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
–are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.
Criterii de alegere a terapiei biologice
Alegerea agentului biologic se va face în funcție de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbiditățile pre-existente, de experiența medicului curant și de facilitățile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect).
Consimțământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei biologice. Informații scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4-17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici
Toți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute înainte de inițierea terapiei biologice.
Se vor exclude (contraindicații absolute):
1.pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste;
2.pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția ixekizumab, secukinumab, ustekinumab și etanercept - la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);
3.antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;
4.administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
5.hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog);
1.PUVA- terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina2. infecție HIV sau SIDA3. sarcina și alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
4.readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauții conform rezumatului caracteristicilor produsului;
5.afecțiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
6.boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);
7.se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de specialitate gastroenterologie și/sau de boli infecțioase la pacienții care asociază afecțiuni hepato-biliare (inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).
Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului.
Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice.
Ținta terapeutică se definește prin:
–scăderea cu 50% a scorului PASI față de momentul inițial (inclusiv 60% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate)
și
–scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițial.
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice nu s-a obținut ținta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deși pacientul se încadra în ținta terapeutică), tratamentul poate fi reluat cu același medicament (cu excepția Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
Calendarul evaluărilor:
1.evaluare pre-tratament2. evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice3. prima evaluare a pentru atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice.
4.monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (vezi 3.).
1.Evaluarea pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigații:
2.Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice
Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații:
4.Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice
Monitorizare
Severitatea bolii
- PASI (menținerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate, față de valoarea inițială - DLQI(menținerea reduceriiscorului cu 5 puncte față de valoarea inițială).
la fiecare 6 luni
Stare generală (simptomatologie și examen clinic)
Manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, boli cu demielinizare, insuficiență cardiacă, malignități etc.
la fiecare 6 luni
Infecție TBC
- testul cutanat tuberculinic sau - IGRA
La 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval. Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog
Tuberculoza este o complicație potențial fatală a tratamentului cu agenți biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toți pacienții înainte de a se iniția tratamentul cu agenți biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară și un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tnherculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Qantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică, indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc.), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcție de localizare.
Sunt considerați cu risc crescut de tuberculoză pacienții care prezintă cel puțin una din următoarele caracteristici:
–test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al indurației) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condițiile unui test valid);
–leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de fragment de tuberculoză;
–contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.
Tratamentul cu agenți biologici se recomandă a fi inițiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecția tuberculară latentă); în situații speciale (urgență) el poate fi început și mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienților sub tratament cu agenți biologici pe toată durata lui prin:
–monitorizarea clinică și educația pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.– repetarea testului imunodiagnostic (de preferință același cu cel inițial)la 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ și pacientul nu a avut altă indicație de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog .– Pacientul care a urmat un tratament complet și corect a unei ITBL după evaluarea inițială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absența persistenței ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.
Schimbarea agentului biologic
În cazul pacienților care nu ating sau nu mențin ținta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacție adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeași clasa terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacție adversă.
În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs (de exemplu: inițiere, respectarea perioadei de eliminare din organism a preparatului anterior).
PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie și se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale.
Anexa nr. 1
SCORUL DLQI pentru adulți și SCORUL CDLQI pentru copiiScorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecțiune cutanată.
Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:Scorul DLQI pentru adulți
Unitatea sanitară:
Data:
Nume:
Diagnostic:
Adresa:
Scor:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.
1.În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]
2.În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]
3.În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
4.În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs. de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
5.În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
6.În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
7.În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
Da [ ]/Nu [ ]/Nerelevant [ ]
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]
8.În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
9.În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
10.În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puțin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ]
Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.
(c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
–0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0- 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului
2- 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului
6- 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului
11- 20 = efect important asupra calității vieții pacientului
21- 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.
Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
Unitatea sanitară:
Data:
Scor:
Nume :
Vârstă:
Adresa:
Diagnostic:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.
1.În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de mâncărime, rană, durere sau ai simțit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
2.În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conștient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
3.În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat pielea relațiile cu prietenii?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
4.În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălțăminte diferită sau specială din cauza pielii?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
5.În ultima săptămână, cât de mult a influențat pielea ta ieșitul afară, jocurile sau activitățile preferate?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
6.În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
7.Ultima săptămână a fost de școală? Dacă da: Cât de mult ți-a influențat pielea lucrul la școală?
Oprirea școlii [ ]/Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
Ultima săptămână a fost vacanță? Dacă da: Cât de mult a influențat problema ta de piele plăcerea vacanței?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
8.În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alții din cauza pielii tale pentru că ți-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ți-au pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
9.În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat problema ta de piele somnul?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
10.În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puțin [ ]/Deloc [ ]
Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.
(c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:
–0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin"– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului:
0- 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului
2- 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului
6- 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului
11- 20 = efect important asupra calității vieții pacientului
21- 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.
Anexa nr. 2
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult
cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic
DATE GENERALE
Pacient:
Nume ..............
Prenume ...........
Data nașterii (zi/lună/an):_ _/_ _/_ _ _ _
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Adresă corespondență/telefon: ................
..............................................
..............................................
Pacientul a semnat declarația de consimțământ: DA [ ] NU [ ]
Anexați un exemplar DA [ ] NU [ ]
Nume medic de familie + adresă corespondență:
.............................................
.............................................
Medic curant dermatolog:
Nume ...................
Prenume ................
Unitatea sanitară ...........................
Adresa de corespondență: ....................
Telefon: ................
Fax .....................
E-mail ..................
Parafa:
Semnătura:
I. CO-MORBIDITĂȚI:
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii).
DA/NU
Data diagnostic (lună/an)
Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu: dieta oral insulină
Ulcere trofice
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice locale - generale
Reacții postperfuzionale
Afecțiuni cutanate
Neoplasme - descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC Și ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _
Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _
La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicul; curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTERMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză)
* termenul de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie și nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la altă terapie actuală.
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
Medicament
Doza actuală
Din data de:
Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU
1.
2.
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
Medicament
Doza
Data începerii
Observații (motivul introducerii)
VI. EVALUARE CLINICĂ:
Data: _ _/_ _/_ _ _ _
Greutate (kg): _ _ _
Talie (cm): _ _ _
La inițierea terapiei
Precedent
Actual
Scor PASI
Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU)
VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieți toate RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat):
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu: dieta oral insulină
Ulcere trofice
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice locale - generale
Reacții postperfuzionale
Afecțiuni cutanate
Neoplasme - descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Diagnostic cert de psoriazis: anul ....... luna .........
Data debutului: anul ......... luna ..........
La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză)
În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la MTX, furnizați detalii privitor la altă terapie de fond actuală.
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
Medicament
Doza actuală
Din data de:
Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU
1.
2.
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
Medicament
Doză
Data începerii
Observații (motivul introducerii)
VI. EVALUARE CLINICĂ
Data: ..../..../....
Greutate (kg): .......... Talie (cm): ......
La inițierea terapiei
Precedent
Actual
Scor PASI
Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU)
VII. EVALUARE PARACLINICĂ:
se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
Agent biologic ineficient/cAre a produs o reacție adversă (denumire comercială) ....... (DCI) ............
Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ........... (DCI) ................
interval
data administrării
doza
mod administrare
1
Vizită inițială
0
2
Vizită de evaluare a eficacității clinice la 3 luni
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse):
.....................................
.....................................
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieți toate RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat):
.....................................
.....................................
X. Complianța la tratament:
Bună [ ] Necorespunzătoare [ ]
XI. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI:
.......................................
.......................................
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 109 cod (L044L): DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI Și PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI a fost modificat de pct. 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 110 cod (L045M) a fost abrogat de pct. 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI: TEMOZOLOMIDUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (L046C): DCI TEMOZOLOMIDUM a fost abrogat de pct. 14 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: PEMETREXEDUMA. I. Definiția afecțiunii: Mezoteliom pleural malign
PEMETREXED în asociere cu săruri de platina (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienților cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.
II. Stadializarea afecțiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat.III. Criterii de includere:
–Mezoteliom pleural malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil, metastatic sau recidivat,– fără chimioterapie anterioară administrată pentru aceasta indicație, cu excepția pacienților pentru care diagnosticul de certitudine a fost obținut după inițierea unui alt regim de chimioterapie– vârsta > 18 aniIV. Tratament și mod de administrare
Schema terapeutică recomandată: pemetrexed (500 mg/mp, repetat le 21 de zile) asociat cu sare de platină (cisplatin/carboplatin), tratament de primă linie, care se va continua până la progresia bolii/pierderea beneficiului clinic, chiar și numai cu un singur medicament (pemetrexed), dacă se va instala toxicitate semnificativă la sărurile de platina (nefrotoxicitate, reacții alergice la administrare, etc) care va impune întreruperea sărurilor de platină.
Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimentare cu vitamine (acid folic și, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conțină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei și timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed și o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed.
V. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.– Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.VI. Monitorizarea tratamentului: Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucogramă completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.
Prescriptori: medici specialiști în Oncologie Medicală.
B. I. Definiția afecțiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.
PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase.
PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase.
PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreținere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienți a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină.
b)monoterapie: PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile)
Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze și suplimentare cu vitamine (acid folic și, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conțină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei și timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed și o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed
V. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți.– Alăptarea– Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.VI. Monitorizarea tratamentului:
Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucograma completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie să fie cu valori adecvate administrării chimioterapiei.
Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în parte de către medicul curant)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii/pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.
Prescriptori: medici specialiști în Oncologie Medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 112 cod (L047C): DCI: PEMETREXEDUM a fost modificat de Punctul 15, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: FLUDARABINUM
I. Definiția afecțiunii
Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a țesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă și acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.
Prevalența bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an*2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10-15% procentul de pacienți afectați cu vârsta sub 50 de ani*3) în timp ce ultimele statistici prezentată ESMO arată o creștere îngrijorătoare a raportului de pacienți tineri afectați, cu aproape o treime din pacienții cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani*1).II. Stadializarea afecțiunii
Supraviețuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 și > 10 ani în funcție de stadiul inițial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet și Rai (tabel 1):
Tabel 1. Stadializare și prognostic LLC
Frecventa (%)
Supraviețuire medie
Stadializare Binet:
A
63
> 10 ani
B
30
5 ani
C
7
1,53 ani
Stadializare Rai:
0
Scăzut
30
> 10 ani
I
Intermediar
60
7 ani
II
III
Înalt
10
1,5 ani
IV
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Fludara(R) este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru:
tratamentul inițial al LLC sau
la pacienții cu LLC care nu a răspuns sau care a progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puțin un agent alkilant.
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL).
Protocol terapeutic de Tratament cu fludarabină (Fludara(R))
tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol FLAG).
Tratamentul de primă linie:
–LLC (Leucemia limfocitară cronica):
■ În monoterapie sau combinații cu ciclofosfamidă
■ Pentru obținerea unor rate de remisie înalte și de calitate superioară la combinația FC (Fludara + Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab)
■ La pacienții cu comorbidități care pot limita opțiunile terapeutice (particular, insuficiența renală) se poate administra Fludarabină în doză redusă– LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente):
■ În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM
■ În combinații cu Rituximab (RFCM) la pacienții cu LNH-lg stadiile III-IV, pentru obținerea remisiunii complete și a unei lungi perioade fără progresia bolii– LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
Tratamentul de a doua linie:
–LLC:
■ Se poate repeta tratamentul inițial la pacienții care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară
■ La pacienții refractari sau care recad după terapii care conțin Fludarabină se recomandă combinații care conțin Fludarabină (FC, FCM) ± anticorpi monoclonali (FA)– LNH-lg:
■ La pacienții cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu cel puțin un agent alkilant.– LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
Protocol terapeutic de Tratament cu fludarabină (Fludara(R))IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de:
■ 25 mg/m² administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
■ 40 mg/m² administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
■ În condiții speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidități severe), Fludara(R) poate fi utilizată în doză redusă.
■ Pentru pacienții cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obține, de regulă, după 6 cicluri de tratament.
■ Pentru pacienții cu LNH-lg, Fludara(R) se administrează până la obținerea răspunsului terapeutic adecvat (remisiune completă sau parțială). După obținerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienților au primit 8 cicluri de tratament.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Monoterapie sau asociere la pacienții care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu exceptia pacienților:
() la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni sau
() la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicație (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).
VIII. PRESCRIPTORI
Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați doar pentru formele cu administrare orală.
Capitolul PRESCRIPTORI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (L048C) se modifică potrivit anexei 16 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 16) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
Bibliografie:
*1). Eichorts B, Hallek M. et all, Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Rerecommendations commendations for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, 2008
*2). Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up; M. Drezling On behalf of the ESMO Guidelines Working Group; Annals of Oncology 19 (Supplement 2), 2008
*3). Hein T. CLL epidemiological data. European key countries. Schering AG Berlin, 2001
*4). AML 15 Trial Protocol - Version 3: January 2005
DCI: DCI DOCETAXELUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (L049C): DCI DOCETAXELUM a fost abrogat de pct. 15 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: INTERFERONUM ALFA 2AA. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Leucemia cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE;
–Leucemia cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Tratament inițial.
o 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni.
o În cazul apariției intoleranței, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât și frecvența administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână).
–Tratament de întreținere.
o 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat.
o În caz de intoleranță, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână.
–Durata tratamentului.
o Tratamentul trebuie efectuat aproximativ șase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situație în care tratamentul se întrerupe.
o Unii pacienți au fost tratați până la 20 de luni, fără întrerupere.
o Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului;
–afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecțiuni cardiace preexistente;
–disfuncție severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice:
–epilepsie și/sau alte disfuncții ale sistemului nervos central;
–hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă;
–hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenți imunosupresori, cu excepția tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi;
–leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.
–Reacții adverse;
o Majoritatea pacienților au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație.
o Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol și tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoțită de slăbiciune, stare de oboseală.
o Aproximativ două treimi din bolnavii canceroși au acuzat anorexie, iar o jumătate, greață. Voma, tulburările de gust, senzația de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea și durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipație, flatulență; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului și hemoragii gastrointestinale minore.
o Amețeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcției cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolență, confuzie mentală, nervozitate și tulburări de somn.
o Alte complicații neobișnuite constau în: tendința la suicid, somnolența puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotența tranzitorie, retinopatia ischemică.
V. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
B. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Leucemia mieloida cronică
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:
–Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):
–Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl positiva.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Schema de tratament.
o La pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8-12 săptămâni, după următoarea schemă:
■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
■ zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi
■ zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.
Durata tratamentului.
o Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienților ai căror parametri hematologici nu sau modificat.
o La pacienții cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăși 18 luni.
o Toți pacienții cu răspuns hematologic complet trebuie tratați în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică.
o Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată, deși s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.
–Reacții adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
■ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
■ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
o În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–Co-morbidități:
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
C. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Limfom cutanat cu celule T
–Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):a. Limfom cutanat cu celule Tb. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acuta)II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):a. Limfomul cutanat cu celule T
–Tratament inițial.
o În cazul pacienților de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare:
■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
■ zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
■ zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi
–Tratament de întreținere.
o Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăși 18 milioane U.I.
–Durata tratamentului.
o Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns.
o Durata minimă a terapiei, în cazul pacienților cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări șansele obținerii unui rezultat optim prelungit).
o Unii pacienți au fost tratați timp de 40 de luni fără întrerupere,
o Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T.b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acută):
■ Tratament de inducție:
Interferon alfa 9MU s.c./zi + zidovudine 1gram p.o./zi - pentru cel puțin 2 luni
■ Tratament de menținere:
Interferon alfa 4,5MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o. /zi - pentru cel puțin 1 an.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
■ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
■ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
o În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–Co-morbidități:
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
D. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Limfom non-Hodgkinian folicular
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:
–Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):
–Limfomul non-Hodgkin folicular.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convențional (de exemplu asociația ciclofosfamidă, prednison, vincristină și doxorubicină), în funcție de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
■ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
■ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
o În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–Co-morbidități:
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
E. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
–Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primară (PMF)
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:
–Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS
–Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):
–Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a
–Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a
–Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).
–Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.
–Intoleranța/rezistența la hidroxiuree sau alte droguri
–Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
–PV: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3MU /zi
–ET: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3MU /zi
–PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămâna cu posibilitatea creșterii la 15 MUX3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):
–Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
–Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
–Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o Întrerupere tratament în caz de:
■ afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
■ reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
o În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a.
–Co-morbidități:
o O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.
o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:
–Medici Hematologi, Oncologi
F. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Carcinom renal avansat
I. Definiția afecțiunii
Carcinom renal avansat
Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17-26% determinând o întârziere a progresiei bolii și o prelungire a supraviețuirii la acești pacienți.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Carcinom renal avansat
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Schema recomandată de creștere gradată a dozei este:
zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi
zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranța este bună)
Pacienții care obțin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse
Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
–Co-morbidități
O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
–Non-responder NA
–Non-compliant NA
Reluare tratament (condiții) - NA
VI. Prescriptori - medici specialiști oncologie medicalăG. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Melanom malign rezecat chirurgical
I. Definiția afecțiunii
Melanom malign rezecat chirurgical
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecția chirurgicală a melanomului malign prelungește perioada de remisie a bolii fără metastaze.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Melanom malign rezecat chirurgical
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenția chirurgicală. În cazul în care apare intoleranța la tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse
Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronșică, anafilaxie).
În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
–Co-morbidități
O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
–Non-responder NA
–Non-compliant NA
Reluare tratament (condiții) -NA
VI. Prescriptori - medici specialiști oncologie medicală.H. Definiția afecțiunii
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
II. Stadializarea afecțiunii
Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienților cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mmc.
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratament inițial. La pacienți de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puțin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare:
zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi și, dacă este tolerată, trebuie crescută la:
zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi.
Tratament de întreținere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreținere tolerată de pacient, fără a se depăși 36 milioane U.I.
Pacienții cu sarcom Kaposi și SIDA tratați cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei tratați cu dozele recomandate.
Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament, trebuie urmărită evoluția leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidențiază obișnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienți au fost tratați timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puțin până când tumora nu mai poate fi decelabilă.
Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Un bun control al infecției virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evoluția cât mai lentă a sarcomului Kaposi.
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Reacții adverse
Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație. Scăderea numărului de celule albe.
–Co-morbidități
Pacienții co-infectați, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART(terapie antiretrovirală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică și deces. Pacienții cu istoric de insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic și/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienților care prezintă tulburări cardiace preesistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea și în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convențională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.
–Non-responder NA– Non-compliant NAVII. Reluare tratament (condiții) - NAVIII. Prescriptori - Medici din specialitatea hematologie, oncologie
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (L050C): DCI: INTERFERONUM ALFA 2A a fost completat de Punctul 15, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 115, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A a fost modificat de pct. 14 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI1.1. Criterii de includere în tratament:
● biochimic:
–ALT peste valoarea normală
● virusologie:
–AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări– Indiferent de prezența sau absența AgHBe– IgG antiHVD negativ;
–ADN - VHB >/= 2000 UI/ml
● Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienților cu ALT normal și viremie VHB > 2000 ui/ml, la inițierea medicației antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puțin 7 KPa.
● Evaluarea histologică, virusologică și biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.
–până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
Situații în care este indicat Entecavir față de Tenofovir disoproxil fumarat:
–vârstă peste 60 ani– boală osoasă (situații clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză)– boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 mp, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializa)
Observații
La pacientul cu insuficiență renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcție de clearance-ul creatininei (tabel 1)
● Tenofovir– Doza recomandată: 245 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
Observații– În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei.– Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
● Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului înalt de rezistență și reacțiile adverse renale frecvente.– Doza recomandată: 10 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
● Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului înalt de rezistență. Doar în situații speciale: reacții adverse, intoleranță sau contraindicații de administrare Entecavir sau Tenofovir.– Doza recomandată: 100 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcție de clearence-ul la creatinină
Clearence-ul creatininei (ml/min)
Entecavir*)
Adefovir
Tenofovir
Pacienți naivi la ANN
Pacienți cu rezistență la lamivudină sau ciroză decompensată
> 50
0,5 mg/zi
1 mg/zi
10 mg/zi
245 mg/zi
30 - 49
0,25 mg/zi sau 0,5 mg la 48 h
0,5 mg/zi sau 1 mg la 48 h
10 mg la 48 h
245 mg la 48 h
10 - 29
0,15 mg/zi sau 0,5 mg la 72 h
0,3 mg/zi sau 1 mg la 72 h
10 mg la 72 h
245 mg la 72 - 96 h
< 10
0,05 mg/zi sau 0,5 mg la 7 zile
0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 zile
Nu se recomandă
Nu se recomandă
pacienți hemodializați**) sau dializa peritoneală
0,05 mg/zi sau 0,5 mg la 7 zile
0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 zile
10 mg la 7 zile, după dializă
245 mg la 7 zile
*)La doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluție orală. Dacă soluția orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spațierea dozelor.
**)În zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după ședința de hemodializă.
● Interferon pegylat α-2a*2)
*2) Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.
–Doza recomandată: 180 mcg/săpt– Durata terapiei: 48 de săptămâni
1.3.Decizia terapeutică inițială - algoritm (fig. 1)Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică inițială!Imagine
1.4.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină
În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidiciTabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici
Tip de răspuns
Definiție
Lipsa de răspuns
Lipsa scăderii viremiei cu cel puțin 1 log10 după 12 spt de terapie Lipsa scăderii viremiei cu cel puțin 2 log10 după 24 spt de terapie
Răspuns virusologie
Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie
Răspuns parțial
Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fără obținerea nedetectabilității la 24 de săptămâni de terapie
- pentru pacienții care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) și care au viremie detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei antivirale - rezistența la lamivudină - ideal a se administra tenofovir.
- pentru pacienții care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Tenofovir, Entecavir) și care au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată că viremia are tendința la creștere, este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi considerată eșec terapeutic doar situația în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a scăzut cu mai puțin de 2 log10 față de valoarea anterioară terapiei. - rezistența la entecavir - switch la tenofovir - rezistența la tenofovir - deși nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir, fie adăugare entecavir
Breakthrough virusologic
creșterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV față de nadir
● Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
–ALT– ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistență primară și se oprește tratamentul.
● Evaluarea ulterioară a pacienților se va face din punct de vedere virusologie astfel:
–La 6 luni interval până la obținerea unei viremii nedetectabile– Anual pentru pacienții care au ajuns la viremie nedetectabilă
Această evaluare va cuprinde:
–ALT;
–AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv;
–ADN-VHB.
● În funcție de răspunsul biochimic și virusologie tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariția Ag HBs
● Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nudeotidici la pacienții cu hepatită cronică B AgHBe pozitivă dacă se obține ADN-VHB nedetectabil și seroconversie în sistemul HBe, după 6 - 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienți se poate continua tratamentul până la dispariția AgHBs.
● Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nudeotidici numai la pacienții non-cirotici la care s-au realizat cel puțin 3 ani de supresie virală susținută și numai dacă acești pacienți pot fi monitorizați foarte atent după oprirea tratamentului antiviral
● Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic.
● Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice.
● Dispariția AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după șase luni de tratament de consolidare, indiferent de apariția sau nu a Ac anti HBs.
Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2)Fig. 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici!Imagine
În cazul semnalării rezistenței la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3).Fig. 3 - Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenței la analogii nucleozidici/nucleotidici!Imagine
1.5.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a
În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferonTabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon
Tip de răspuns
Definiție
Lipsa de răspuns
• la pacienții cu hepatită cronică VHB Ag HBe pozitiv Ag HBs cantitativ > 20000 UI/ml la 24 săpt de tratament
Răspuns virusologie
• scăderea viremiei cu cel puțin 2 log10 față de valoarea inițială după 24 spt de tratament • viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie
Răspuns serologic
• seroconversie în sistem HBe pentru pacienții HBe pozitivi • seroconversie HBs pentru pacienții HBe negativi
● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)– pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și Ac HBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 săpt post-terapie– verificarea viremiei la 24 săpt, la 48 săpt și la 24 săpt după terminarea terapiei– inițierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de inițiere (reevaluare histologică, virusologică și biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
● Evaluare în timpul terapiei:
–Urmărire lunară hemoleucogramă completă și ALT, TSH la 3 luni
● Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
–se va face la 6 luni și la 12 luni de la sfârșitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti-HBe, viremie VHB, precum și evaluarea activității necroinflamatorii și fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de inițiere a tratamentului antiviral.
2.HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI
Categorii de pacienți pretratați:I. Pacienți pretratați cu lamivudină
Criterii de includere în tratament:
● Identice cu pacienții naivi
a)Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistența la lamivudină)
Opțiuni terapeutice
● Entecavir– Doza recomandată 1 mg/zi*)
*)În cazul pacienților cu eșec la lamivudină, rata de răspuns virusologie (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecți, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienții care au fost pretratați cu lamivudină (și la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistența la aceasta.
–Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.– Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
sau
● Tenofovir– Doza recomandată: 245 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității. În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
● Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
*3) Nu este influențat de un eventual eșec anterior la lamivudină.
sau
● Interferon pegylat α-2a*4)
*4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.
–Doza recomandată: 180 mcg/săpt– Durata terapiei: 48 de săptămâni
b)Pacienți cu lipsă de răspuns sau eșec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină
Criterii de includere în tratament:
Pacienții la care se semnalează eșec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenței, se vor trata cu:
Opțiuni terapeutice
● Tenofovir– Doza recomandată: 245 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.– În cazul schemelor terapeutice conținând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de inițierea terapiei precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, și, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, inclusiv pacienții care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcției renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienții cu afectare renală anterior inițierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opțiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
● Dacă sub tratament survine o creștere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficiența reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile se poate administra tenofovir.
sau
● Interferon pegylat α-2a*4)
*4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon.
–Doza recomandată: 180 mcg/săpt– Durata terapiei: 48 de săptămâni
Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.
II. Pacienți pretratați cu alți analogi nucleozidici/nucleotidici
Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).
Evaluarea sub tratament se va face ca și în cazul pacienților naivi.
III. Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
Criterii de includere în tratament:
● Se evaluează și se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca și pacienții naivi.
3.CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
Criterii de includere în tratament– viremie detectabilă, indiferent de valoare– IgG anti-VHD negativ;
–ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)
Opțiuni terapeutice
● Entecavir– Doza recomandată - 0,5 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
sau
● Tenofovir– Doza recomandată: 245 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
● Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului înalt de rezistență.– Doza recomandată: 10 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
● Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului înalt de rezistență.– Doza recomandată: 100 mg/zi– Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau până la pierderea eficacității.
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină
● Se vor verifica ALT și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
● Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleași ca și în cazul pacientului cu hepatită cronică.
Pacienții vor fi monitorizați atent pentru a depista la timp apariția unor reacții adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică și disfuncția renală.
Evaluarea răspunsului la tratament:
● Se vor verifica ALT și viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creșterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
5.HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC
● În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecției VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât și cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca și în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
● Pacienții care prezintă coinfecție VHC (cu RNA-VHC replicativ) și VHB și care îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât și tratament cu analogi nuclozidici/nucleotidici, în aceleași condiții ca în cazul monoinfecției VHB
● Pacienții care prezintă coinfecție VHC (cu RNA-VHC replicativ) și VHB și care nu îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe și încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C și încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecției virale B.
● Pacienții cu Ag HBs negativ și anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizați și testați pentru reactivarea VHB în caz de creștere a transaminazelor.
6.COINFECȚIE VHB-HIV
Criterii de includere în tratament:
● ca la monoinfecția cu VHB;
● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
● tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primește HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului și tenofovirului, pentru a nu determina mutații de rezistență ale HIV.
6.1.Tratament doar pentru VHB - fără criterii de inițiere a terapiei HAART
● nu se folosesc antivirale active și pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecția cu HIV
● Adefovir– Doza recomandată: 10 mg/zi– Durata terapiei: până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
6.2.Tratament doar pentru HIV - fără criterii de inițiere a terapiei antivirale față de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
6.3.Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) și HIV;
● tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
● de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenței HIV.
Pacienții cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină și creșterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml față de nadir;
● se menține lamivudina și se adaugă tenofovirului la schema ARV;
● pot fi alese entecavirul sau adefovirul.
6.4.Pacienții cu ciroză VHB și HIV - naivi
● evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucție imună;
● tratament cu tenofovir + lamivudină și completarea schemei ARV - tip HAART.
7.COINFECȚIE VHB + VHD7.1. Pacient naiv
Se pot descrie trei situații distincte în coinfecția VHB + VHD: (fig. 5)a) Infecție VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă și viremie VHD nedetectabilăb) Infecție VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă și viremie VHD detectabilăc) Infecție VHB + VHD în care atât viremia VHB cât și viremia VHD sunt detectabile
Infecție VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la acești pacienți; trebuie evaluați pentru transplantul hepatic.
Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luați în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil.
7.1.a) Terapie în situația în care viremia VHB > 2000 ui/ml și viremie VHD nedetectabilă
Pacienții co-infectați B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi tratați ca și pacienții monoinfectați VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidențierea unei eventuale reactivări a infecției VHD.
7.1.b) Terapie în situația în care viremia VHB este detectabilă sau nedetectabilă și viremia VHD detectabilă indiferent de valoare.
Criterii de includere în tratament:
● biochimic:
–ALT mai mare decât valoarea maximă normală
● virusologic:
–AgHBs pozitiv;
–AgHBe pozitiv/negativ;
–IgG anti-HVD pozitiv;
–ADN - VHB pozitiv sau negativ;
–ARN - VHD pozitiv.
● Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților cu ALT normal, viremie VHB și viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
● vârsta– peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidități care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidități va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijește boala asociată infecție B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic și psihiatric că poate urma terapie antivirală.
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică:
–peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de patternul de răspuns virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la pacienții non-responderi primari.
Pentru pacientul la care se constată evoluție virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 și 48 săptămâni de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt.
7.2.Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
La pacientul care a primit anterior tratament antiviral și la care se constată reapariția viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca și în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcție de nivelul de replicare al VHB și VHD (ca și la pacientul naiv).
7.3.Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B
Se poate lua în considerate tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienți. Se inițiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.
8.HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
● Tuturor pacienților ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
● Pacienții AgHBs pozitivi candidați pentru chimio/imunoterapie (pacienți cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienți cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienți cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesita terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei și 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare;
● Toți pacienții AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi și AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecției VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicației imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puțin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN
● Toți pacienții AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi și care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizați - AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniția o schemă terapeutică conținând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
Opțiuni terapeutice
● Entecavir:
–Doza recomandată - 0,5 mg/zi
La pacienții cu transplant hepatic tratați cu ciclosporină sau tacrolimus, funcția renală trebuie evaluată cu atenție înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
● Tenofovir*)
*)Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluție, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.
–Doza recomandată: 245 mg/zi– Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
9.HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI9.1.1. Criterii de includere în tratament:
● Vârsta mai mare de 3 ani
● Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir
● Adolescenți cu vârsta între 12 și < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir
● biochimic:
–ALT >/= 2 x N
● virusologic:
–AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări– Indiferent de prezența sau absența AgHBe– IgG antiHVD negativ;
–ADN-VHB >/= 2000 UI/ml
● Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților la inițierea medicației antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamație, pacienții cu hepatită cronică VHB și viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicația antivirală. Nu se acceptă Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.
● Pentru inițierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv și minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ
● Pentru inițierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe.
9.1.2.Schema de tratament la pacientul naiv
● Interferon standard α-2b– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.– Durata terapiei: 48 de săptămâni
* Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluție, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.
● Tenofovir
● Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, și greutate >/= 35 kg– Doza recomandată: 245 mg/zi
Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
● Entecavir
● Copii și adolescenți cu greutate de cel puțin 32,6 Kg– Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.– Durata terapiei: nu se cunoaște durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
Observații:
–Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii și adolescenții cu insuficiență renală și hepatică– Deși Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluția nu a fost înregistrată în România și firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricție de administrare greutatea minimă de 32,6 kg
9.1.3.Decizia terapeutică inițială - se va ține cont de același algoritm ca și în cazul pacientului adult (fig. 1)9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3)
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:
● pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 spt post-terapie
● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt și la 24 spt după terminarea terapiei
● pentru pacienții cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activității necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.
● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.
● Dacă viremia HBV se menține sub 2000 ui/ml și se constată reducerea activității necroinflamatorii față de momentul inițial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual.
● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare și se constată menținerea necroinflamației la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir și Tenofovir:
● pentru pacienții cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe și ACHBe la 24, 48 spt de tratament și la 24 spt post-terapie
● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt și la fiecare 24 spt până la obținerea seroconversiei și a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare
● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puțin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistență primară
● Dacă viremia HBV se menține la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuție rezistența secundară și se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare
● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obținerea seroconversiei în sistemul HBs și încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs și AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obținerea nedetectabilității viremiei și 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.
9.1.5.Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7)Fig. 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conținând interferon!ImagineFig. 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici!Imagine
În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală și dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni.
9.2.HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI PRETRATAȚI
Pacienți cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
În acest moment pacienții care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice și de monitorizare identică cu cea a pacienților naivi.
9.3.CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți.
9.4.CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ
În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienți.
9.5.HEPATITA CRONICĂ prin COINFECȚIE VHB + VHC
● se tratează virusul replicativ;
● la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei și monitorizării pacienților naivi cu hepatită cronică VHB;
● la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie și monitorizare pentru pacienții naivi cu hepatită cronică VHC.
9.6.COINFECȚIE VHB-HIV - fără criterii de inițiere a terapiei ARV
Criterii de includere în tratament:
● ca la monoinfecția cu VHB;
● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART.
9.6.1.Tratament doar pentru VHB
Schema de tratament
● Interferon standard α-2b– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.– Durata terapiei: 48 de săptămâni.
9.6.2.Tratament doar pentru HIV - fără criterii de inițiere a terapiei antivirale față de VHB
Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
9.6.3.Tratament combinat HIV-VHB
Criterii de includere în tratament:
● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) și HIV.
9.6.4.Pacienții cu ciroză VHB și HIV - naivi
În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienți
9.7.COINFECȚIE VHB + VHD
Criterii de includere în tratament:
● biochimic:
–ALT >/= 2 x N.
● virusologic:
–AgHBs pozitiv;
–AgHBe pozitiv/negativ;
–IgG anti-HVD pozitiv;
–ADN - VHB pozitiv sau negativ;
–ARN - VHD pozitiv.
● vârsta - peste 3 ani
● Evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienților cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml și/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puțin F1 sau A1 pacienții sunt eligibili pentru medicația antivirală (prin urmare oricare dintre situațiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicație de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
Schema de tratament
● Interferon standard α-2b– Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.– Durata terapiei: 48 de săptămâni
Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni
9.8.HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT
Posttransplant, prevenția reinfecției se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenți, cu rate reduse de rezistență, pe toată perioada vieții post-transplat, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).
Tratamentul indicat:
–Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant.– Funcția renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.– Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamației hepatice.– De asemenea, în cazul pacienților tratați cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.– În cazul reinfecției VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.– În cazul în care pacientul primește o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.– În cazul în care pacientul primește o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.
10.2.Pacienți Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
10.2.1.Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv– Tratament pre-transplant - în funcție de viremie/clinică– Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).
10.2.2.Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv– Tratament pre-transplant - nu este necesar.– Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi.
11.Tratamentul Hepatitei B la gravide– Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină;
–Femeile care nu sunt imunizate HBV și au factori de risc pentru aceasta infecție trebuie să fie vaccinate;
–Femeile AgHBs -negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii și cele fără testare AgHBs inițială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naște;
–Se recomandă screeningul și vaccinarea membrilor familiei;
–Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăților tratamentului în timpul gravidității, teratogenității unora dintre medicamente (2,3 - 3,4%), posibilității transmiterii infecției la făt dar și asupra beneficiilor;
–Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă.– Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecției la femeia gravidă sunt telbivudina și tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorită profilului de siguranță în sarcină și barierei genetice înalte.– La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză și cu valori normale sau ușor crescute ale ALAT și care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naștere (dacă sunt îndeplinite criteriile de tratament al infecției cronice VHB).– La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT și care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepția.– La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neașteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.
o Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit și tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.
o Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
–Profilaxia transmiterii infecției la făt:
o Imunizarea pasivă și activă a nou-născutului la naștere: imunoglobulină HB și respectiv vaccinare
o Dacă mama este AgHBs pozitivă și cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL) și/sau Ag HBs > 4 log 10 UI/ml în săptămâna S24-28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă și pasivă a nou-născutului la naștere.
o Medicația antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat dacă mama dorește să alăpteze sau până la 3 luni după naștere.
–Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naștere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor TGP.– Toți copiii născuți din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV și vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni și la 6 luni după naștere)– Copiii născuți din mame AgHBs pozitive vor fi testați pentru AgHBs și Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15 luni.ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECȚIEI CU VHB LA GRAVIDE!Imagine
12.Medici prescriptori
Inițierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecțioase, nefrologie (doar pentru pacienții cu afectare renală consecutivă infecției cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică și pediatrie cu supraspecializare/competență/atestat în gastroenterologie pediatrică.
În cazul tratamentului cu interferon, prescripția va fi efectuată doar de către medicul care a inițiat terapia antivirală.
În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul de familie poate continua prescrierea, în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (LB01B) a fost modificat de pct. 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VIRUS VHC (LB02B)
Abrogat.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 117 cod (LB02B): DCI HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC a fost abrogat de pct. 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI ACIDUM ZOLENDRONICUM
Abrogat.
PProtocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 118, cod (M001M) DCI ACIDUM ZOLENDRONICUM a fost abrogat de pct. 35 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: ACIDUM PAMIDRONICUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 119, cod (M002Q) a fost abrogat de subpct. 52) al pct. 2 al art. I din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014.
Osteoporoza este o afecțiune endocrină scheletică, sistemică, silențioasă și endemică având următoarele caracteristici:
–masa osoasă deficitară;
–deteriorarea microarhitecturii țesutului osos;
–creșterea gradului de fragilitate, elemente ce induc degradarea calității osoase și crește riscul de fractură.
Incidența este de 2 - 4 ori mai mare la femei decât la bărbați, estimându-se că una din două femei care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi o fractură osteoporotică pe perioada de viață rămasă. În ultimii ani s-a realizat că osteoporoza la bărbați nu este atât de rară precum se credea. Astfel, o treime din fracturile de șold apar la bărbați, iar la vârsta de 60 de ani riscul de fracturi la bărbați se apropie de cel al femeilor. Datorită impactului medical și socio-economic al osteoporozei, această boală reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, care se va agrava în viitor, ca urmare a creșterii rapide a populației vârstnice, făcând din tratamentul preventiv și curativ o preocupare majoră.
Importanța clinică a osteoporozei este dată de apariția fracturilor de antebraț, de corp vertebral și de șold. Cea mai gravă este fractura de șold, ca urmare a morbidității sale crescute, a mortalității care i se asociază și a costului ridicat al serviciilor de sănătate. Fracturile vertebrelor, antebrațului și ale părții superioare a humerusului stau de asemenea la baza unei morbidități considerabile și, fiind întâlnite mai des decât fracturile de șold, au consecințe dificile și de durată asupra calității vieții. Celelalte fracturi sunt la fel de frecvente în cazul osteoporozei, dar sunt mai puțin importante.
Prin urmare, obiectivul real al tratamentului osteoporozei constă în creșterea calității osului pentru a reduce incidența fracturilor osteoporotice, ameliorând calitatea vieții și reducând costurile (directe și indirecte) necesare îngrijirii fracturilor osteoporotice (în special a celor de șold). Diagnosticul bolii se bazează pe aprecierea cantitativă a densității minerale osoase (DMO), determinant major al rezistenței osoase, dar semnificația clinică este dată de apariția fracturilor.
Criteriile OMS pentru osteoporoză prin determinarea DMO prin absorbțiometrie duală cu raze X (DEXA):
–osteoporoză: scor T sub - 2,5 DS– osteoporoză severă: scor T sub - 2,5 DS plus cel puțin o fractură osteoporotică de fragilitate.
Evaluarea trebuie făcută la următoarele categorii de pacienți:
–toate femeile peste 65 de ani;
–persoane cu fracturi de fragilitate în antecedente;
–femei în peri- și postmenopauză care acumulează factori de risc pentru apariția fracturilor;
–pacienți cu boli care induc osteoporoza secundară.
Managementul osteoporozei include:
–măsuri generale privind mobilitatea și căderile;
–nutriție adecvată, cu aport corect proteic; suplimentare cu calciu și vitamina D;
–tratament farmacologic.
Mai multe clase terapeutice fac parte din arsenalul farmacologic: SERM (raloxifen), bifosfonații (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat), ranelatul de stronțiu, agenți derivați din parathormon (teriparatide, PTH 1-84), calcitonina, tibolonul.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROGRAMUL «TRATAMENTUL BOLNAVILOR CU OSTEOPOROZĂ»1. Categorii de pacienți eligibili:
–pacienți diagnosticați cu osteoporoză: scor T sub - 2,5 DS astfel:
CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROGRAM
Medicament
DEXA Scor T sub
Fracturi de fragilitate*)
Acidum Alendronicum
- 2,7 DS
Alendronat + vitamina D3
- 2,7 DS
Acidum Zolendronicum
- 2,7 DS
Acidum Risedronicum
- 2,7 DS
Raloxifen
- 2,5 DS
Alfacalcidol
- 2,5 DS
Calcitriol
- 2,5 DS
Estradiol
Histerectomie totală
Estradiol + Dienogest
Insuficiență ovariană precoce + 3-5 ani postmenopauză
Tibolon
- 2,5 DS
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului antiosteoporotic:
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici antiosteoporotici dacă se suspectează o cauză secundară de osteoporoză prin determinarea în funcție de caz:
–TSH, fT4;
–Parathormon seric;
–25 (OH) vitamina D serică;
–cortizol liber urinar sau teste adiționale statice și dinamice pentru diagnosticul hipercorticismului;
–LH, FSH, prolactina, estradiol la femeie, testosteron la bărbat;
–alte teste pentru cauze secundare de osteoporoză.II. Criterii de prioritizare pentru programul «TRATAMENTUL BOLNAVILOR CU OSTEOPOROZĂ»– pacientele care prezintă fracturi de fragilitate sau cumul de factori de risc.III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ANTIOSTEOPOROTICI
Mai multe clase terapeutice fac parte din arsenalul farmacologic: SERM (raloxifen), bifosfonații (alendronat, risedronat, zoledronat), tibolonul. Schema de administrare este specifică fiecărui produs în parte conform recomandărilor medicale.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI ANTIOSTEOPOROTICI:
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici antiosteoporotici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
Diagnosticul și urmărirea evoluției pacienților cu osteoporoză se face numai prin tomodensitometrie osoasă (echodensitometria osoasă nu constituie un argument de introducere în program, fiind doar o investigație de screning cu rezultate relative).
Aparatele DEXA necesită a fi calibrate periodic și folosite doar de cei care au certificate de competență și aviz de CNCAM. De asemenea, sunt cazuri în care un diagnostic corect necesită completarea investigațiilor prin determinarea markerilor osoși: 25-OH vitamina D, osteocalcina, fosfataza alcalină, beta-crosslaps etc.
Diagnosticul și eficiența terapiei se controlează prin DXA făcută anual.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ANTIOSTEOPOROTICI:1. - Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici antiosteoporotici - vezi protocolul terapeutic pentru fiecare clasă de medicamente.2. - apariția reacțiilor adverse la tratament - vezi protocolul terapeutic pentru fiecare clasă de medicamente.3. - complianța scăzută la tratament și monitorizare.4. - durata terapiei peste 3 - 5 ani pentru bifosfonați.
În condițiile unei eficacități terapeutice minimale (scor T staționar) sau ineficiență terapeutică (scor T mai mic comparativ cu cel inițial) se va schimba produsul, condiție valabilă pentru oricare din preparatele medicamentoase antiosteoporotice.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 120 cod (M003M): DCI TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAȚII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) a fost modificat de pct. 37 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: MEMANTINUM
I. Stadializarea afecțiuniia) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
–forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;
–forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
–forme severe - scor la MMSE b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă / nu poate fi tolerat/ sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singur sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca și în cazul bolii Alzheimer
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări:
–scor – scor
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Medicație specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală.
Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică
Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului
Starea clinică-MMSE
Evaluarea stării somatice
Criterii de excludere
lipsa efectului terapeutic la preparat
intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)
noncomplianță terapeutică
comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
Pct. V din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (N001F) DCI MEMANTINUM a fost modificat de pct. 38 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
VI. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durată recomandată în scrisoarea medicală.
Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (N001F) DCI MEMANTINUM a fost modificat de pct. 38 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (N001F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 19 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 19) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: MILNACIPRAMUM
CapsuleI. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de diferite intensități despărțite de intervale libere, cu evoluție cronică pe toată durata vieții.II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor și intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menține simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate ușoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte și comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecțiunii și evoluția acesteia se poate extinde la vârsta a treia.III. Criteriile de includere sunt cele din ICD-10.IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puțin 6 luni și se individualizează în funcție de episod, de intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică existentă:
–Episodul depresiv ușor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50-100 mg/zi în monoterapie sau în asociație cu anxiolitice și corectori ai somnului, asigurându-se și o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri.– Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinație: un antipsihotic atipic cu indicație în tratamentul depresiei și Milnacipramum, putând fi asociat și un timostabilizator care să prevină recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri).– Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau Milnacipramum în monoterapie, fie combinație timostabilizator și Milnacipramum, fie timostabilizator și Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune.V. Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea dozelor în funcție de necesități și monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA, EKG, probe biochimice) în situațiile de comorbiditate somatică.VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcție de lipsa de răspuns terapeutic când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse și de complianța terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcție de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică asociată.VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere.
ALTE INDICAȚII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară, Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism.
VIII. Prescriptori: medicii psihiatri.
DCI: OLANZAPINUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma oralăa. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)
307, 309 - Tulburări mentale de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)
Formă parenterală cu eliberare imediată
Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320)
Formă parenterală cu eliberare prelungită
Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral.
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300-600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalență recomandate.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardiovasculară.
La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare:
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual; Profil lipidic: inițiere, la 3 luni și apoi anual.
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:
Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecție.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 123 cod (N003F): DCI OLANZAPINUM a fost modificat de pct. 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: RISPERIDONUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forme oralea. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demența moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor și alte tulburări de comportament și emoționale apărând, de obicei, în perioada copilăriei și adolescenței (354).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
314 - Tulburări delirante persistente
315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
317 - Tulburare schizo-afectivă
318 - Alte tulburări psihotice neorganice
321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant)
325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt)
302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt)
307, 309 Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)
343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivității persistente la copii peste 5 ani și adolescenți maxim 6 săptămâni)
349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 5 ani și adolescenți)
Forma parenterală cu eliberare prelungităa. Principale
Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
Tratamentul de întreținere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320)
IV. Tratament:
Dozare:
Adulți. Doza recomandată 4-8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25-37,5 mg/2săptămâni, maxim 50 mg/2săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită). Copii și adolescenți cu greutatea < 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile.
Copii și adolescenți cu greutatea >50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică
Continuare:
Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 124 cod (N004F): DCI RISPERIDONUM a fost modificat de pct. 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: QUETIAPINUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale cu eliberare imediată și prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma cu eliberare imediatăd. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și depresiv (319, 320)
Forma cu eliberare prelungităa. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de prima intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
317 - Tulburare schizo-afectivă
303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)
325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant)
338 - Tulburări de personalitate (adjuvant)
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 150-300 mg/zi, maxim 800mg/zi.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicația din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 121 cod (N005F): DCI QUETIAPINUM a fost modificat de pct. 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: AMISULPRIDUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)e. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312) și depresia cu simptome psihotice (321).
f. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 126 cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM a fost modificat de pct. 17 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: ARIPIPRAZOLUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma oralăa. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal și episodul mixt.
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace, ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
314 - Tulburări delirante persistente
315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
317 - Tulburarea schizo-afectivă
321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare)
338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)
349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 6 ani și adolescenți)
354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt)
Forma parenterală cu eliberare imediată
Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (310, 320).
Forma parenterală cu eliberare prelungită
Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă /317) și tulburare afectivă bipolară (320).
1-3 luni (forma orală), 3-6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită)
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:
Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 127 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM a fost modificat de pct. 18 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: CITALOPRAMUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)a. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și tulburarea de panică (325).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 128 cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM a fost modificat de pct. 19 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: ESCITALOPRAMUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)g. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326).
h. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)
322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 129 cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM a fost modificat de pct. 20 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: TRAZODONUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive
II. Forme farmaceutice:
Administrare orală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)i. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitației la vârstnici cu demență (368, 299) și insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore.
j. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Medicul de familie poate iniția tratamentul în cazul episodului depresiv ușor, tulburărilor de anxietate ușoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligația de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică și terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni).
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 130 cod (N010F): DCI TRAZODONUM a fost modificat de pct. 21 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: TIANEPTINUMI. Clasa de medicamente:
Alte antidepresive
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)a. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
322 - Tulburare depresivă persistentă
327 - Tulburare post-traumatică de stress (linia a treia)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 131 cod (N011F): DCI TIANEPTINUM a fost modificat de pct. 22 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: LAMOTRIGINUMI. Clasa de medicamente:
Antiepileptice/Timostabilizatoare
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații Neurologicea. Principale
Epilepsia copilului, adultului
Pacienți peste 18 ani
Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluție bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât și în epilepsia rezistentă la medicație în combinații terapeutice. De asemenea, poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinații terapeutice.
b. Secundare
Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absențe) unde este a treia alegere după etosuximid și valproat.
Se recomandă prudență în crizele mioclonice care pot fi agravate.
Psihiatrice (conform codurilor ICD-10)a. Principale
Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320).
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienți)
320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie și adjuvant)
IV. Tratament:
Dozare:
Pentru indicațiile neurologice:
Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecționate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicație.
100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat);
300-500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Pentru indicațiile psihiatrice:
Doza zilnică recomandată 100-200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
Inițiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM a fost modificat de pct. 23 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: VENLAFAXINUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice:
Orale cu eliberare imediată și prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)k. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) și tulburarea de panică (325).
l. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
322 - Tulburare depresivă persistentă
326 - Tulburare obsesiv compulsivă
327 - Tulburare post-traumatică de stress
IV. Tratament:
Dozare:
Doza zilnică recomandată 75-225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate).
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 133 cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM a fost modificat de pct. 24 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: DULOXETINUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice:
Orale
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)m. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică.
n. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice
325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia)
326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia)
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134 cod (N014F): DCI DULOXETINUM a fost modificat de pct. 25 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 135 cod (N015F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 31 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 31) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: CLOZAPINUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)a. Principale
312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă)
303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenție)
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 200-450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5-25 mg/zi. Creșterea și scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat și cu prudență.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:
La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se inițiază de preferință în spital.
La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare:
Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual
Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic
Uree, electroliți, transaminaze: inițial și anual.
Glicemie: inițial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni
Profil lipidic: inițial, la 3 luni în primul an, apoi anual
ECG: inițial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitații) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 136 cod (N016F): DCI CLOZAPINUM a fost modificat de pct. 26 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: SERTINDOL
Forme farmaceutice: orale
I. Indicații:
Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze: 4-20 mg/zi
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulare
V. Evaluare: 1-2 luni
VI. Prescriptori:
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (N017F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 33 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 33) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: ZIPRASIDONUM
Forme farmaceutice: orale și parenterale
I. Indicații:
Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze: 40-160 mg/zi
III. Criterii de includere:
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare:
Toleranță, eficacitate, EKG
V. Evaluare: 1-2 luni
VI. Prescriptori:
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 138 cod (N018F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 34 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 34) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: ZUCLOPENTHIXOLUM
A. Forme farmaceutice: orale și parenterale cu eliberare imediată
I. Indicații:
Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:
● Forme orale: 20-75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)
● Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament inițial al psihozelor acute.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită
I. Indicații:
Tratament de întreținere la pacienți adulți cu schizofrenie și alte psihoze
II. Doze: 200-400 mg la 2-4 săptămâni cu menținerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 139 cod (N019F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 35 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 35) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: DONEPEZILUM
I. Stadializarea afecțiuniia) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
–forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;
–forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
–forme severe - scor la MMSE b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări:
–scor
III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi
DCI
Doza inițială
Doza țintă
Donepezilum
2,5-5 mg/zi
10 mg o dată/zi (doză unică)
Creșterea dozelor se face la fiecare 4-6 săptămâni.
IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează
Toleranța
MMSE
Simptomatologie noncognitivă
Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere– lipsa răspunsului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (N020G) DCI DONEPEZILUM a fost modificat de pct. 39 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Pct. VII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (N020G) DCI DONEPEZILUM a fost modificat de pct. 39 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 140 cod (N020G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 36 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 36) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: RIVASTIGMINUM
I. Stadializarea afecțiunii Alzheimer:
a)Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
–forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;
–forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
–forme severe - scor la MMSE b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență formă ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boală difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiții de scădere a dozelor)
a)forme farmaceutice cu administrare orală
Doza inițială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranță bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze.
Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreținere eficace este 6-12 mg în 2 prize/zi.
b)forme farmaceutice cu administrare percutana - plasturi transdermici
Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește. Se poate trece și de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.
Terapia se continuă atâta timp cât există evidențele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere nu apar atenuări ale simptomelor de demență, tratamentul se va întrerupe.
Pentru forma ușoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere.
Pentru forma moderat severă de demență în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantină.
Pentru formele moderat severe de demență, terapia combinată cu memantină și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.
Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.
În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsa de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeași clasă.
IV. Monitorizarea tratamentului
În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul inițierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.
V. Criterii de excludere– nonrespodență la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică.
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă săi de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (N021G) DCI RIVASTIGMINUM a fost modificat de pct. 40 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
VII. Prescriptori:
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Pct. VII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (N021G) DCI RIVASTIGMINUM a fost modificat de pct. 40 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141 cod (N021G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 37 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 37) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: GALANTAMINUM
I. Stadializarea afecțiuniia) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):
–forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;
–forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;
–forme severe - scor la MMSE b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC față de rivastigminum și donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenție.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență formă ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boală difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional (v. mai sus).
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală
Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi
Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează
Starea clinică MMSE
Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere– lipsa efectului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (N022G) DCI GALANTAMINUM a fost modificat de pct. 41 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Pct. VII din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (N022G) DCI GALANTAMINUM a fost modificat de pct. 41 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (N022G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 38 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 38) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
PROTOCOLUL TERAPEUTIC ÎN SCLEROZA LATERALĂ AMIOTROFICĂ (N024G)
DCI: RILUZOLUM
În prezent singurul medicament înregistrat și aprobat în tratamentul pacienților cu SLA este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluției afecțiunii.
Indicații ale tratamentului:
–toți pacienții cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A)– excluderea altor afecțiuni de tip SLA -like
Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele:
1.Forma clinic definită de SLA:
–Semne de neuron motor central și neuron motor periferic în cel puțin 3 regiuni diferite– Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susțin diagnosticul– Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutație genetică patogenică– Semne de neuron motor și neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic2. Forma clinică probabilă de SLA:
–Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni și semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puțin 2 regiuni3. Forma clinică posibilă de SLA:
–Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune sau– Semne de neuron motor central în cel puțin 2 regiuni sau– Semne de neuron motor central și periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic
Doza de admnistrare este de 50 mg de 2 ori pe zi
Toți pacienții sub tratament trebuie monitorizați periodic astfel:
–La debutul bolii trebuie monitorizate funcția hepatică, hemoleucograma și evoluția clinică a pacienților cu SLA– Ulterior supravegherea clinică și testele biologice (hepatice și hematologice) trebuie repetate trimestrial
Prescriere:
1.Diagnosticul pozitiv de SLA și inițierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialiști/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidență se află pacientul2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripția medicală lunară pentru pacientul respectiv și va supraveghea evoluția clinică a bolnavului, atât în ceea ce privește evoluția bolii de bază cât și eventuala apariție a unor reacții secundare la tratament, situație în care va lua măsurile medicale care se impun.
3.Evidența pacienților incluși în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut inițierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidența acestor bolnavi) cât și de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie și supraveghează medical permanent pacienții respectivi.
PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA NEUROPATĂ
Tratamentul durerii neuropate este unul complex care asociază atât tratament medicamentos cât și non-medicamentos.
În funcție de etiologia durerii neuropate, se pot utiliza mai multe clase de medicamente după cum urmează:
1.Polineuropatia dureroasă (cea ai frecvent cauză fiind polineuroatia diabetică):a. Medicamentele cu dovezi de eficacitate sunt reprezentate de antidepresivele triciclice, duloxetinum, venlafaxinum, gabapentinum, pregabalinum, derivați opioizi puternici și tramadolu (clasa I, nivel A de evidențe)b. Medicația trebuie inițiată cu doze mici crescătoare și ajustată în funcție de toleranța/comorbiditățile pacientului și de eficacitatea clinică a tratamentuluii. De primă intenție se recomandă antidepresive triciclice sau anticonvulsivante de tipul gabapentinum/pregabalinum (nivel A de evidențe)ii. Duloxetinum și venlafaxinum sunt recomandate ca linia a doua de tratament dar sunt preferate în cazul pacienților cu afecțiuni cardiaceiii. Derivații opioizi puternici și lamotrigina sunt indicați ca medicație de linia a doua/a treia (nivel B)c. În cazul polineuropatiei din infecția HIV, nu există dovezi cu privire la eficacitatea vreunui tratament2. Nevralgia postherpetică:a. Medicație de linia 1 (nivel A de evidențe)i. Antidepresive tricicliceii. Pregabalinumiii. Gabapentinumiv. Lidocaina topicb. Medicație de linia a 2-a:i. Opioizi puternici3. Nevralgia idiopatică de trigemen:a. Medicație de linia 1:i. Carbamazepina cu doze intre 200- 1200 mg/zi (nivel A de evidențe)ii. Oxcarbazepina cu doze intre 600 și 1800 mg/zi (nivel B de evidențe)b. Medicația de linia a-2-a:i. Baclofenii. Lamotriginac. Având în vedere caracterul cronic recurent al atacurilor dureroase, trebuie ca pacientul să-și adapteze doza de medicamente la frecvența crizelord. La pacienții la care tratamentul medicamentos nu dă rezultate trebuie avut în vedere și tratamentul chirurgical4. Durerea de cauză centrală:a. Reprezintă durerea cauzată de o leziune la nivel SNCb. Ea poate să apară după un AVC, traumatism spinal, scleroză multiplă sau alte etiologiic. Tratamentul trebuie bazat pe principiile generale ale tratamentului din durerea neuropată periferică și pe profilul de siguranță al medicamentuluii. Medicația de linia 1:
În durerea după AVC sau traumatism spinal și în scleroza multiplă se recomandă pregabalinum, gabapentinum sau antidepresive triciclice (nivel B de evidențe)ii. Medicația de linia a 2-a:
Lamotriginum (nivel B de evidențe)
5.În alte afecțiuni dureroase neuropatice:a. Infiltrarea neoplazicăb. Durerea posttraumatică sau postchirurgicală:c. Sindromul membrului fantomăd. Sindromul Guillain-Barree. Durerea neuropată de cauze multiplei. În toate aceste afecțiuni se recomandă utilizarea de antidepresive triciclice sau pregabalinum sau gabapentinum sau carabamazepinum în concordanță cu toleranța și eficacitatea clinică (nivel I și II de evidențe)
DCI: HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ
IndicațiiI. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL
Faza de inițiere:
30-50ml/zi diluat în 50-100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
Durata: 10-20 de zile.
Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile
10-30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie
Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL
Faza de inițiere:
30-50 ml/zi diluat în 50-100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
Durata: 10-20 de zile.
Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile
10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie
Durata: 10-20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ)a. Tulburare neurocognitivă majoră
Inițiere:
10-30 ml/zi i.m. sau diluat în 50-100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.
Durata: 10-20 de zile.
Întreținere: Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie
Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
Tulburare neurocognitivă minoră
10 ml/zi, i.m. sau i.v.
Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
Prescriptori
Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie inițiază tratamentul care poate fi continuat și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 145 cod (N026F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 39 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 39) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: PALIPERIDONUMI. Clasa de medicamente:
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice:
Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni.
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma oralăa. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună
Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulți.
Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni
Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)
IV. Tratament:
Dozare:
Doza recomandată 6-9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25-75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175-350 mg/lună, maxim 525 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de echivalență recomandate.
Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniția după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu administrare o dată la trei luni poate fi inițiată doar pacienților la care s-a administrat minim 4 luni tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară.
Durată:
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori:
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale).
Continuare:
Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 146 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM a fost modificat de pct. 27 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DURERE CRONICĂ DIN CANCER
Clearance-ul creatininei [CL(cr)] (ml/min)
Doza totală de pregabalin*)
Regimul de dozare
Doza de inițiere (mg/zi)
Doza maximă (mg/zi)
≥ 60
150
600
BID sau TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID sau TID
≥ 15 - < 30
25 - 50
150
O dată pe zi sau BID
< 15
25
75
O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25
100
Doza unica**)
TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize
*)Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcție de regimul de administrare, exprimat în mg/doză
**)Doza suplimentară este unică
2.Administrare la pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică3. Administrare la copii și adolescenți: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani și adolescenților (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranța și eficacitatea sunt insuficiente4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienții vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcției renaleIV. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost amețeală și somnolență. Reacțiile adverse au fost, de obicei, de intensitate ușoară până la moderată.V. Criterii de limitare a tratamentului:
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, și care să susțină monoterapia cu pregabalin.
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienți diabetici care au câștigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesită ajustarea medicației hipoglicemiante.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.
PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICA A EPILEPSIEI
Principii terapeutice generale:
1.Prima criza epileptică nu se tratează decât dacă:
–se însoțește de modificări EEG caracteristice;
–există în antecedentele personale recente crize epileptice de alt tip decât cel actual;
–criza însoțește o leziune cerebrală definită obiectivabilă (imagistic sau prin altă metodă);
–criza face parte din tabloul clinic al unui sindrom epileptic.
2.Tratamentul cronic al epilepsiei se face de regula, cu un singur medicament antiepileptic din categoria celor indicate pentru tipul de criza respectiv (v. mai jos), administrat în doze optime (care pot urca până la doza maximă recomandată a acelui medicament sau doza maximă tolerată - care poate fi mai mică decât doza maximă recomandată);
3.Dacă la primul medicament utilizat dintre cele recomandate crizele nu sunt complet controlate (în condițiile de la punctul 2), se va schimba tratamentul cu un alt medicament dintre cele recomandate pentru tipul de criza respectiv, de asemenea în terapie monodrog, după aceleași principii ca cele de mai sus;
4.Dacă nici la al doilea medicament nu se obține un răspuns terapeutic optim, se poate trece fie la terapie monodrog cu un al treilea medicament recomandabil fie la o asociere de două medicamente, dintre asocierile recomandate pentru tipul de criza respectiv, fiind foarte puțin probabil ca se va obține un răspuns bun la încercări ulterioare de terapie monodrog, dacă diagnosticul a fost corect și dacă treptele de terapie de mai sus au fost corect realizate;
5.Dacă răspunsul terapeutic la o asociere de 2 medicamente antiepileptice corect alese continua să nu fie satisfăcător, pacientul trebuie spitalizat într-o clinică universitară de neurologie sau un centru specializat în epilepsie pentru reevaluare diagnostica și terapeutică, unde se poate opta pentru: un alt medicament în terapie monodrog, o altă asociere de 2 medicamente sau în mod cu totul excepțional și bine argumentat științific de 3 medicamente antiepileptice, tratament neurochirurgical, stimulare vagală sau altă metodă alternativă sau asociată terapiei medicamentoase.
Medicamente recomandate pentru principalele tipuri de epilepsie la adult:
1.CRIZELE FOCALE/PARȚIALE:
–linia I: CARBAMAZEPINA, VALPROATUL– linia II: FENITOINA, OXCARBAZEPINA, LEVETIRACETAM, LAMOTRIGINA, TOPIRAMATUL, GABAPENTINA– linia III: PREGABALINA (de asociere)– asocieri: CARBAMAZEPINA + VALPROAT
VALPROAT + LAMOTRIGINA
CARBAMAZEPINA + LAMOTRIGINA
CARBAMAZEPINA + TOPIRAMAT
VALPROAT + TOPIRAMAT
CARBAMAZEPINA/VALPROAT + PREGABALINA/GABAPENTINA
CARBAMAZEPINA/VALPROAT + LEVETIRACETAM
CRIZE GENERALIZATE:a. ABSENTE:
–linia I: VALPROAT sau ETHOSUXIMIDA– linia II: LAMOTRIGINA sau TOPIRAMAT– linia III: LEVETIRACETAM– asocieri câte 2 intre cele de mai susb. MIOCLONICE:
–linia I: VALPROAT– linia II: LEVETIRACETAM, TOPIRAMAT– linia III: CLONAZEPAM,– asocieri câte 2 intre cele de mai susc. TONICO-CLONICE:
–linia I: VALPROAT, LAMOTRIGINA– linia II: LEVETIRACETAM, CARBAMAZEPINA, TOPIRAMAT, FENITOINA– linia III: OXCARBAZEPINA, GABAPENTINA, FENOBARBITAL– asocieri:
VALPROAT + oricare altul dintre cele de mai sus
LEVETIRACETAM + oricare altul dintre cele de mai sus
DCI: DEFEROXAMINUM
Definiția afecțiunii
Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
–β-talasemia majoră și intermedia– sindroame mielodisplazice– aplazie medulară– alte anemii– boli hemato-oncologice politransfuzate
În absența tratamentului chelator de fier evoluția este progresivă spre deces prin multiple insuficiențe de organ datorate supraîncărcării cu fier.
Criterii de includere
pacienți cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani;
după transfuzia a aprox. 20 unități concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000 μg/l.
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Dozele standard
la copii 20-40 mg/Kgc (nu se depășește 40 mg/Kgc)
la adult 50-60 mg/Kgc
în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8-12 ore/zi, minim 6 nopți/săptămână prin intermediul unei pompițe portabile;
în funcție de vârsta pacientului, greutate și nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în μg/l) sub 0,025;
se asociază vitamina C în doză limitată la 2-3 mg/Kgc/zi (oral și numai timpul perfuziei);
Chelarea intensivă cu deferoxamină - infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele indicații:
persistența valorilor crescute ale feritinei serice;
boală cardiacă semnificativă;
înaintea sarcinii sau transplantului medular.
(doză 50-60 mg/Kgc/zi)
Monitorizarea tratamentului
la fiecare 3 luni:
feritina serică;
monitorizarea creșterii longitudinale și greutății corporale la pacienții pediatrici;
control oftalmologic și audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului și la 3 luni pentru pacienții cu concentrații plasmatice ale feritinei serice scăzute și anual în rest;
bianual evaluarea funcției cardiace;
anual evaluarea funcției endocrine.
Criterii de excludere din tratament
Reacții adverse:
sistemice cronice:
oculare;
auditive;
displazia cartilaginoasă a oaselor lungi și coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creștere la copiii mici;
sindrom pulmonar acut;
reacții senzitive generalizate;
reacții cutanate locale severe;
hipersensibilitate la deferoxamină (șoc anafilactic, angioedem)
Co-morbidități:
insuficiența renală severă;
Non-responder:
nu este cazul
Non-compliant:
datorită administrării subcutanate zilnice complianța este scăzută la tratament.
Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog
Pct. Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 150, cod (V001D) DCI DEFEROXAMINUM a fost modificat de pct. 42 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
COMISIA DE HEMATOLOGIE ȘI TRANSFUZII A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII PUBLICE
DCI: DEFERASIROXUMDEFINIȚIA AFECȚIUNII:
Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:
o beta-talasemia majoră și intermedia
o sindroame mielodisplazice
o aplazie medulară
o alte anemii
o boli hemato-oncologice politransfuzate
o transplant medular– Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)– Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier
CRITERII DE INCLUDERE:
–tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult– atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți:
o la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani,
o la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,
o la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situații decât sindroamele talasemice (aplazia medulară, anemia diseritropietică, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medular)
–tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstăTRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):A. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate
Doze:
–după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină > 1000 μg/l
● doza inițială de 20 mg/Kgc/zi;
● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 30 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fier din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ > 4 unități/lună pentru un adult)
–la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 10-15 mg/Kgc/zi;
–tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului.
Ajustarea dozei
● la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei
● ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier)
● la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 30 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 40 mg/kg
● la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 30 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l și indică o tendință de scădere în timp)
● la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă.
Forma farmaceutica.– Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125mg, 250mg și 500mg– Deferasiroxum comprimate filmate 180mg, 360mg
Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge.
Comprimate filmate
Comprimate pentru dispersie orală
Transfuzii
Feritină plasmatică
Doza inițială
14 mg/kg/zi
20 mg/kg/zi
După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME
sau
>1000 μg/l
Doze inițiale alternative
21 mg/kg/zi
30 mg/kg/zi
>14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult)
7 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
< 7 ml/kg/lună de ME (aprox. < 2 unități/lună pentru un adult)
Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină
O treime din doza de deferoxamină
Jumătate din doza de deferoxamină
Monitorizare
Lunar
Interval-țintă
500-1000 μg/l
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni)
Creștere
>2500 μg/l
3,5-7mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/zi
Scădere
< 2500 μg/l
3,5-7mg/kg/zi La pacienții tratați cu >21mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >30 mg/kg/zi
Când se atinge valoarea-țintă
500-1000 μg/l
Doza maximă
28 mg/kg/zi
40 mg/kg/zi
Se va avea în vedere întreruperea tratamentului
< 500 μg/l
B. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l
Doza inițială
● Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 10 mg/kg corp
Ajustarea dozei
● se recomandă monitorizarea lunară a feritinei plasmatice.
● la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 5 până la 10 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l și nu prezintă o tendință descendentă iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 20 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.
● dacă feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l, doza nu trebuie să depășească 10 mg/kg
● la pacienții la care doza a fost crescută la > 10 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l
● dacă CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit.
În cazul trecerii de la comprimate filmate la comprimate pentru dispersie orală, doza de comprimate pentru dispersie orală trebuie să fie cu 40% mai mare decât doza de comprimate filmate, rotunjită la un comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge
Comprimate filmate
Comprimate pentru dispersie orală
Concentrație hepatică de fer (CHF)*
Feritină plasmatică
Doza inițială
7 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
≥5 mg Fe/g ms
sau
>800 μg/l
Monitorizare
Lunar
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni)
Creștere
≥7 mg Fe/g ms
sau
>2000 μg/l
3,5- 7mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi
Scădere
< 7 mg Fe/g ms
sau
≤ 2000 μg/l
3,5- 7mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi
Doza maximă
14 mg/kg/zi
20 mg/kg/zi
7 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
La adulți La pacienți copii și adolescenți
neevaluat
și
≤2000 μg/l
Întreruperea tratamentului
< 3 mg Fe/g ms
sau
< 300 μg/l
Readministrarea tratamentului
Nerecomandată
* CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
Test
Frecvență
Feritinemie
lunar
Creatinemie
- de două ori înainte de începerea tratamentului - săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Clearence al creatininei
- înainte de începerea tratamentului; - săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Concentrații plasmatice ale transaminazelor
lunar
Proteinurie
la 3 luni
Indicatori ai funcției tubulare
după cum este necesar
Testare auditivă și oftalmologică
înainte de începerea tratamentului și apoi anual
CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Reacții adverse:
o creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;
o creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% față de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei {< 60 ml/min.)
o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice;
o reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul).
–Co-morbidități:
o insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative;
o insuficiență hepatică severă;
–hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți;
–sarcina.PRESCRIPTORI:
–medicul hematolog, medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.;
–în județele în care nu există medic hematolog, prescripția poate fi făcută de medicul oncolog/medicul de medicină internă/ medicul pediatru la recomandarea medicului hematolog, medicului cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.;
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM a fost modificat de pct. 28 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: SEVELAMER
Indicații
Administrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecționate, la bolnavi dializați: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) și după o cură scurtă (4 săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicații ale sărurilor de calciu [(calcificări ectopice extinse, hipercalcemie (calcemiei totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH < 150 pg/mL (sub 2-3 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive].
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul concentrației fosfaților serici (3,5-5,5 mg/dL).
Doze
Doza de inițiere:1. 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5, 6-7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză < 3g/zi;2. 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză > 3g/zi.
Ajustarea dozei este recomandată după 2-3 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie:1. > 5, 6 mg/dL - se crește fiecare doză cu 400-800 mg;
2.între 3,5-5,5 mg/dL - se menține aceeași doză;3. < 3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400-800 mg.
Monitorizare1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia și produsul fosfo-calcic săptămânal până la atingerea valorilor țintă și la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar;
2.iPTH - semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D);
3.bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de inițiere a tratamentului, apoi lunar;
4.colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial și probele de coagulare - semestrial.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la două determinări lunare consecutive.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii nefrologi. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă.
DCI: AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE
Indicații
Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esențiali este indicat pacienților cu Boală cronică de rinichi (BCR) stadiile:1. 4 și 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 m²), stare de nutriție bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianță anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcției renale și/sau întârzierea momentului inițierii tratamentului de substituție a funcțiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 și 5.2. 5D cu stare de nutriție alterată (SGA B/C, serinemie < 3g/dL) și co-morbidități (diabet zaharat, insuficiență cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriție.
Doze1. Pacienții cu BCR stadiul 4-5: 1 tb/5kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea dietei: aport de 30-35 kcal/kg/zi și de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată durata tratamentului;
2.Pacienți cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care asigură un aport de 30-35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea bolnavilor
Presupune urmărirea: parametrilor funcției renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici - trimestrial (uree serică și urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriție - semenstrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă).
Criterii de excludere din tratament1. Apariția semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie), dezechilibre hidro-electrolitice severe și reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea inițierii dializei.
2.Refuzul sau non-complianța bolnavului față de protocolul dietetic/terapeutic.
4.Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriție după 6 luni, la pacienții cu BCR stadiul 5D.
Prescriptori
Tratamentul va fi prescris de medici nefrologi.
Condiții de prescriere
Conform protocolului: Ketosteril(R).
DCI ERDOSTEINUM
A) ADULȚI > 40 ANI
I. Definiția afecțiunii
Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene și parenhimului pulmonar ce determină obstrucție difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările și bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiți pacienți. Diagnosticul de BPOC necesită prezența obstrucției difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie:
–de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferența dintre cele mai mari două valori ale VEMS și CV fiind < 150 ml;
–efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator;
–care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7.
II. Stadializarea afecțiunii
Stadializarea afecțiunii se face în principal în funcție de severitatea obstrucției bronșice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.
Stadiu
VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisă)
GOLD 1
> 80%
GOLD 2
50-79%
GOLD 3
30-49%
GOLD 4
< 30%
Alte elemente ce influențează deciziile terapeutice sunt:
–prezența bronșitei cronice definită prin prezența tusei și expectorației în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv;
–numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectorație) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC);
–prezența bolilor cronice concomitente.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.).
Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienții:
–cu vârstă > 40 de ani (rezultă din definiția BPOC);
–cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiției de la pct. I);
–VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă;
–cu simptome de bronșită cronică (conform definiției de la pct. II);
–cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiției de la pct. II);
–care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puțin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acțiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistența criteriului anterior.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obișnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni și maxim de un an a:
–gradului de dispnee (subiectiv);
–VEMS postbronhodilatator;
–numărului de exacerbări severe în ultimul an;
–bolilor cronice concomitente.
VI. Criterii de excludere din tratament
Erdosteina este contraindicată la pacienții cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluție și în perioada de alăptare.
Erdosteina va fi oprită la pacienții care prezintă:
–efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greață, vărsături, dureri abdominale, diaree);
–absența efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei și expectorației cronice, scăderea numărului de exacerbări).
VII. Prescriptori: Medici specialiști pneumologie și medicină internă inițiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Pct. VII Prescriptori de la lit. A din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154, cod (R001E) DCI ERDOSTEINUM a fost modificat de pct. 44 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
B) COPII ȘI ADOLESCENȚI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG
DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml)
I. Indicații terapeutice:
Tratament secretolitic în afecțiunile acute și cronice bronhopulmonare care sunt însoțite de o tulburare a producției și transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecțiunile acute și cronice ale căilor respiratorii.
II. Doze și mod de administrare:
–copii cu greutatea cuprinsă între 15-19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi– copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20-30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi– copii cu greutate corporală peste 30 kg și adolescent: 10 ml suspensie orală x 2/zi
III. Medici prescriptori: Medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie medicină internă și medicină de familie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154, cod (R001E) a fost modificat potrivit anexei 35 din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 35 al art. I din același act normativ.
DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL CU DCI SOMATROPINUM LA COPII Și ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE
Tratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII– Promovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.– Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil - pentru categoriile sus menționate.– Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTEREI.
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGHI.
1.1.Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice.
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ:a. Criteriul auxologic– Talie ≤ -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sex
sau
–Talie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit
sau
–Talie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă geneticb. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologicăc. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.d. Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar
Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani și băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale).
* EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:
Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.a.– la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului.– Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției.
**)La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie și de o valoare GH < 5 ng/ml.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:a. au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex;b. statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS;c. au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică;d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;e. fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii
Această indicație se codifică 251.
I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).
Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:
a)Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;
b)Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), deîndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii;
c)Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;
d)La fetele cu sindrom Turner, în cazul, prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.
Această indicație se codifică 865.
I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos:a. talie ≤ -2 DS;b. criteriile de velocitate descrise la 1.1.a;c. status nutrițional optim;d. anomaliile metabolice minimizate;e. terapia steroidă redusă la minim.
În timpul terapiei este obligatoriu:a. Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim;b. Corectarea anemiei;c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 și PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);e. Administrare de derivați de vitamina D.
Această indicație se codifică 251.
I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:a. Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2);b. Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă.
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o forma de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferențial).
–Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;
–Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);
–Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
Această indicație se codifică 261.
Considerații tehnicea. Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România– anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)b. Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014; 384:857-68)c. Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959d. Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)e. Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclusf. Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1g. Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.h. DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72i. Primingul se va realiza:
la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi
la băieți cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile
Atât la fete cât și la băieți β-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):a. criterii antropometrice*b. radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;c. dozare IGF I*;d. dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*f. dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*.g. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1).h. în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatura - talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Deficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.
3."situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minima eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)IV.
1.Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:a. auxologicib. de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)c. clinic (efecte adverse)d. aderența la tratament
Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.
IV.
2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:
În cursul primului an de tratament:
–în GHD un câștig DS talie de cel puțin 0,5– în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3
În cursul următorilor ani de tratament:
–reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere.
Rezultatul reevaluării poate fi:
Ajustarea dozei zilnice
Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
IV.
3.Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:
–Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Atingerea taliei dorite sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani– Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2.V. Tratamentul substitutiv cu Somatropinum la pacientul cu deficit de GH aflat în perioada de tranziție (copilărie-adult): după oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase cf pct IV.3) cu vârsta până la 25 ani pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de minim 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum.
Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienții IGF1 ≤ -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex) dacă asociază și:
–Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare) sau– Cauza genetică dovedită sau– Cauza structural documentată cu excepția neurohipofizei ectopice.
Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la Arginină-GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistența deficitului sunt:
–în ITT: 5 ng/ml– în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/mp, 8 ng/ml dacă IMC = 25 - 30 kg/mp, 4 ng/ml la IMC > 30 kg/mp
Testarea și tratamentul nu sunt indicate la adolescenții cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1 este peste 0 DS pentru vârstă și sex.
Doza terapeutică substitutivă recomandată inițial este de 0,4 - 1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcție de valorile IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziție se poate folosi la început și jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creșterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului) dacă substituția este inițiată după câteva luni de întrerupere.
Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianța între evaluări.
ANEXA 1Teste de stimulare a secreției de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condițiile disponibilității preparatului și a absenței contraindicațiilor)
Test
Doza
Metoda
Orar recoltare (min)
Observații
Arginină hidrocloridă 5%
11 ml/kgc (0,5 g/Kgc)
Administrare in perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), in 30 min
0-30-60-90
Atenție la administrare la copii cu probleme hepatice, renale Prelungirea infuziei poate duce la iritație locală, flushing, grețuri, vărsături
Arginină GHRH*
- Arginină 0,5 g/K.gC în piv de 30 min -GHRH
Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg / kg (doza maximă 100 meg) inj i.v bolus
0-30-60-90-120-150
Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor Greață, parestezii, afectarea gustului
Glucagon
0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular
Administrare nediluat
0-60-120-150-180
Grețuri, vărsături, crampe abdominale
Clonidina
0,15 mg/mp, maximum 0,25 mg - per os
se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic
0-60-90-120
Nu la pacienți cu afectare cardiacă Poate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10-25mmHG si diastolică cu 5-15mmHg In caz de hipotensiune persistentă și simptomatică după aport hidric și sodat per os se recomandă menținerea clinostatismului, linie IV cu SF în ritm rapid, eventual inj i.v de hidrocortizon/dopamină
Insulina
0.05-0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă , IMC, status pubertar, reactivitate
-se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic -se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic -la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați
0-15-30-45- 60-90
Risc de convulsii, comă hipoglicemică Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH Hipoglicemia persistentă si cu afectarea stării de conștientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v
* este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție
ANEXA 2Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014; 384:857-68)
GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - BĂIEȚI
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
33+0
1.13
1.95
33+1
1.17
1.99
33+2
1.21
2.03
33+3
1.25
2.07
33+4
1.29
2.11
33+5
1.33
2.15
33+6
1.37
2.18
35+0
1.40
2.22
34+1
1.44
2.26
34+2
1.48
2.29
34+3
1.51
2.33
34+4
1.55
2.36
34+5
1.58
2.40
34+6
1.62
2.43
35+0
1.65
2.47
35+1
1.69
2.50
35+2
1.72
2.53
35+3
1.75
2.57
35+4
1.78
2.60
35+5
1.82
2.63
35+6
1.85
2.66
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
36+0
1.88
2.69
36+1
1.91
2.72
36+2
1.94
2.75
36+3
1.97
2.78
36+4
2.00
2.81
36+5
2.03
2.84
36+6
2.06
2.87
37+0
2.08
2.89
37+1
2.11
2.92
37+2
2.14
2.95
37+3
2.17
2.97
37+4
2.19
3.00
37+5
2.22
3.03
37+6
2.24
3.05
38+0
2.27
3.08
38+1
2.29
3.10
38+2
2.32
3.12
38+3
2.34
3.15
38+4
2.37
3.17
38+5
2.39
3.19
38+6
2.41
3.22
39+0
2.43
3.24
39+1
2.46
3.26
39+2
2.48
3.28
39+3
2.50
3.30
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
39+4
2.52
3.32
39+5
2.54
3.34
39+6
2.56
3 36
40+0
2.58
3.38
40+1
2.60
3.40
40+2
2.62
3.42
40+3
2.64
3.44
40+4
2.66
3.46
40+5
2.68
3.48
40+6
2.70
3.49
41+0
2.71
3.51
41+1
2.73
3.53
41+2
2.75
3.55
41+3
2.76
3.56
41+4
2.78
3.58
41+5
2.80
3.59
41+6
2.81
3.61
42+0
2.83
3.62
42+1
2.84
3.64
42+2
2.86
3.65
42+3
2.87
3.67
42+4
2.88
3.68
42+5
2.90
3.69
42+6
2.91
3.71
LUNGIME NAȘTERE (cm) - BAIETI
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
33+0
39.4
43.8
33+1
39.6
44.0
33+2
39.8
44.2
33+3
40.0
44.3
33+4
40.2
44.5
33+5
40.4
44.7
33+6
40.6
44.8
35+0
40.8
45.0
34+1
41.0
45.1
34+2
41.1
46.3
34+3
41.3
46.4
34+4
41.5
45.6
34+5
41.7
45.7
34+6
41.8
45.9
35+0
42.0
46.0
35+1
42.2
46.2
35+2
42.3
46.3
35+3
42.5
46.4
35+4
42.6
46.6
35+5
42.8
46.7
35+6
43.0
46.8
36+0
43.1
47.0
36+1
43.2
47.1
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
36+2
43.4
47.2
36+3
43.5
47.4
36+4
43.7
47.5
36+5
43.8
47.6
36+6
44.0
47.7
37+0
44.1
47.8
37+1
44.2
47.9
37+2
44.4
48.1
37+3
44.5
48.2
37+4
44.6
48.3
37+5
44.7
48.4
37+6
44.9
48.5
38+0
45.0
48.6
38+1
45.1
48.7
38+2
45.2
48.8
38+3
45.3
48.9
38+4
45.5
49.0
38+5
45.6
49.1
38+6
45.7
49.2
39+0
45.8
49.3
39+1
45.9
49.4
39+2
46.0
49.5
39+3
46.1
49.6
39+4
46.2
49.7
39+5
46.3
49.8
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
39+6
46.4
49.3
40+0
46.5
49.9
40+1
46.6
50.0
40+2
46.7
50.1
40+3
46.8
50.2
40+4
46.9
50.3
40+5
47.0
50.3
40+6
47.1
50.4
41+0
47.2
50.5
41+1
47.3
50.6
41+2
47.4
50.7
41+3
47.5
50.7
41+4
47.5
50.8
41+5
47.6
50.9
41+6
47.7
51.0
42+0
47.8
51.0
42+1
47.9
51.1
42+2
48.0
51.2
42+3
48.0
51.2
42+4
48.1
51.3
42+5
48.2
51.4
42+6
48.3
51.4
GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - FETE
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
33+0
1.15
1.85
33+1
1.19
1.89
33+2
1.23
1.93
33+3
1.27
1.97
33+4
1.31
2.01
33+5
1.35
2.05
33+6
1.38
2.09
35+0
1.42
2.13
34+1
1.46
2.16
34+2
1.49
2.20
34+3
1.53
2.24
34+4
1.56
2.27
34+5
1.59
2.31
34+6
1.63
2.34
35+0
1.66
2.38
35+1
1.69
2.41
35+2
1.72
2.44
35+3
1.75
2.48
35+4
1.78
2.51
35+5
1.81
2.54
35+6
1.84
2 .57
36+0
1.87
2.60
36+1
1.90
2.63
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
36+2
1.93
2.66
36+3
1.96
2.69
36+4
1.99
2.72
36+5
2.01
2.74
36+6
2.04
2.77
37+0
2.06
2.80
37+1
2.09
2.83
37+2
2.11
2.85
37+3
2.14
2.88
37+4
2.16
2.90
37+5
2.19
2.93
37+6
2.21
2.95
38+0
2.23
2.97
38+1
2.25
3.00
38+2
2.27
3.02
38+3
2.30
3.04
38+4
2.32
3.06
38+5
2.34
3.09
38+6
2.36
3.11
39+0
2.38
3.11
39+1
2.40
3.15
39+2
2.41
3.17
39+3
2.43
3.19
39+4
2.45
3.21
39+5
2.47
3.22
Varsta gestationala (saptamani +zile)
-2
0
39+6
2.48
3.24
40+0
2.50
3.26
40+1
2.52
3.28
40+2
2.53
3.29
40+3
2.55
3.31
40+4
2.56
3.33
40+5
2.58
3.34
40+6
2.59
3.36
41+0
2.61
3.37
41+1
2.62
3.39
41+2
2.63
3.40
41+3
2.64
3.41
41+4
2.66
3.43
41+5
2.67
3.44
41+6
2.68
3.45
42+0
2.69
3.46
42+1
2.70
3.48
42+2
2.71
3.49
42+3
2.72
3.50
42+4
2.73
3.51
42+5
2.74
3.52
42+6
2.75
3.53
LUNGIME NAȘTERE (cm) - FETE
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
33+0
39.5
43.4
33+1
39 7
43.6
33+2
39.9
43.7
33+3
40.1
43.9
33+4
40.3
44.1
33+5
40.5
44.2
33+6
40.6
44.4
35+0
40.8
44.6
34+1
41.0
44.7
34+2
41.1
44.9
34+3
41.3
45.0
34+4
41.4
45.2
34+5
41.6
45.3
34+6
41.8
45.4
35+0
41.9
45.6
35+1
42.1
45.7
35+2
42.2
45.8
35+3
42.3
46.0
35+4
42.5
46.1
35+5
42.6
46.2
35+6
42.8
46.4
36+0
42.9
46.5
36+1
43.0
46.6
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
36+2
43.2
46.7
36+3
43.3
46.8
36+4
43.4
47.0
36+5
43.5
47.1
36+6
43.7
47.2
37+0
43.8
47.3
37+1
43.9
47.4
37+2
44.0
47.5
37+3
44.1
47.6
37+4
44.2
47.7
37+5
44.4
47.8
37+6
44.5
47.9
38+0
44.6
48.0
38+1
44.7
48.1
38+2
44.8
48.2
38+3
44.9
48.3
38+4
45.0
48.4
38+5
45.1
48.5
38+6
45.2
48.6
39+0
45.3
48.7
39+1
45.4
48.7
39+2
45.5
48.8
39+3
45.6
48.9
39+4
45.6
49.0
39+5
45.7
49.1
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
39+6
45.8
49.2
40+0
45.9
49.2
40+1
46.0
49.3
40+2
46.1
49.4
40+3
46.2
49.5
40+4
46.2
49.5
40+5
46.3
49.6
40+6
46.4
49.7
41+0
46.5
49.8
41+1
46.6
49.8
41+2
46.6
49.9
41+3
46.7
50.0
41+4
46.8
50.0
41+5
46.8
50.1
41+6
46.9
50.2
42+0
47.0
50.2
42+1
47.1
50.3
42+2
47.1
50.3
42+3
47.2
50.4
42+4
47.3
50.5
42+5
47.3
50.5
42+6
47.4
50.6
LUNGIME NAȘTERE (cm) - FETE
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
33+0
39.5
43.4
33+1
39 7
43.6
33+2
39.9
43.7
33+3
40.1
43.9
33+4
40.3
44.1
33+5
40.5
44.2
33+6
40.6
44.4
35+0
40.8
44.6
34+1
41.0
44.7
34+2
41.1
44.9
34+3
41.3
45.0
34+4
41.4
45.2
34+5
41.6
45.3
34+6
41.8
45.4
35+0
41.9
45.6
35+1
42.1
45.7
35+2
42.2
45.8
35+3
42.3
46.0
35+4
42.5
46.1
35+5
42.6
46.2
35+6
42.8
46.4
36+0
42.9
46.5
36+1
43.0
46.6
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
36+2
43.2
46.7
36+3
43.3
46.8
36+4
43.4
47.0
36+5
43.5
47.1
36+6
43.7
47.2
37+0
43.8
47.3
37+1
43.9
47.4
37+2
44.0
47.5
37+3
44.1
47.6
37+4
44.2
47.7
37+5
44.4
47.8
37+6
44.5
47.9
38+0
44.6
48.0
38+1
44.7
48.1
38+2
44.8
48.2
38+3
44.9
48.3
38+4
45.0
48.4
38+5
45.1
48.5
38+6
45.2
48.6
39+0
45.3
48.7
39+1
45.4
48.7
39+2
45.5
48.8
39+3
45.6
48.9
39+4
45.6
49.0
39+5
45.7
49.1
Varsta gestationala (saptamani + zile)
-2
0
39+6
45.8
49.2
40+0
45.9
49.2
40+1
46.0
49.3
40+2
46.1
49.4
40+3
46.2
49.5
40+4
46.2
49.5
40+5
46.3
49.6
40+6
46.4
49.7
41+0
46.5
49.8
41+1
46.6
49.8
41+2
46.6
49.9
41+3
46.7
50.0
41+4
46.8
50.0
41+5
46.8
50.1
41+6
46.9
50.2
42+0
47.0
50.2
42+1
47.1
50.3
42+2
47.1
50.3
42+3
47.2
50.4
42+4
47.3
50.5
42+5
47.3
50.5
42+6
47.4
50.6
ANEXA 3Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă).
Criteriu Clinic
Definiție
Născut mic pentru vârsta gestațională (greutate și/sau lungime)
<-2 DS pentru vârsta gestațională
Falimentul creșterii postnatale
Talie la 24 ± 1 luni ≤-2 DS sau talie ≤-2 DS în urma taliei țintă genetic
Macrocefalie relativă la naștere
Circumferința craniană la naștere ≥1.5 DS deasupra greutății la naștere și/sau lungimii exprimate în DS
Frunte bombată
Protruzia frunții anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1-3 ani)
Asimetrie corporeală
Diferența de lungime a membrelor ≥0,5 cm sau asimetria brațelor Diferența de lungime a membrele <0,5 cm cu minim alte două părți ale corpului asimetric (una neinteresând fața)
Tulburări de hrănire și/sau IMC scăzut
IMC ≤-2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau utilizarea ciproheptadine pentru stimularea apetitului
Anexa 4
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Fete
Vârsta
Medie (cm)
0
50.33
1.97
2 ani
8 luni
92.70
3.85
5 ani
4 luni
112.44
4.86
8 ani
128.33
1 lună
53.55
2.09
2 ani
9 luni
93.43
3.88
5 ani
5 luni
112.99
4.88
8 ani
1 lună
128.78
2 luni
56.78
2.22
2 ani
10 luni
94.16
3.92
5 ani
6 luni
113.54
4.90
8 ani
2 luni
129.23
3 luni
60.01
2.34
2 ani
11 luni
94.90
3.96
5 ani
7 luni
114.09
4.92
8 ani
3 luni
129.68
4 luni
62.25
2.38
3 ani
95.63
4.00
5 ani
8 luni
114.64
4.95
8 ani
4 luni
130.13
5 luni
64.49
2.42
3 ani
1 lună
96.27
4.04
5 ani
9 luni
115.19
4.97
8 ani
5 luni
130.58
6 luni
66.73
2.46
3 ani
2 luni
96.90
4.08
5 ani
10 luni
115.74
4.99
8 ani
6 luni
131.03
7 luni
68.20
2.51
3 ani
3 luni
97.54
4.12
5 ani
11 luni
116.29
5.01
8 ani
7 luni
131.47
8 luni
69.67
2.56
3 ani
4 luni
98.18
4.16
6 ani
116.84
5.04
8 ani
8 luni
131.92
9 luni
71.14
2.61
3 ani
5 luni
98.82
4.20
6 ani
1 lună
117.36
5.06
8 ani
9 luni
132.37
10 luni
72.42
2.66
3 ani
6 luni
99.45
4.24
6 ani
2 luni
117.87
5.09
8 ani
10 luni
132.82
11 luni
73.70
2.70
3 ani
7 luni
100.00
4.28
6 ani
3 luni
118.39
5.11
8 ani
11 luni
133.27
1 an
74.98
2.75
3 ani
8 luni
100.73
4.32
6 ani
4 luni
118.90
5.14
9 ani
133.72
1 an
1 lună
76.02
2.82
3 ani
9 luni
101.37
4.35
6 ani
5 luni
119.42
5.16
9 ani
1 lună
134.19
1 an
2 luni
77.06
2.90
3 ani
10 luni
102.00
4.39
6 ani
6 luni
119.93
5.19
9 ani
2 luni
134.67
1 an
3 luni
78.10
2.97
3 ani
11 luni
102.64
4.43
6 ani
7 luni
120.45
5.21
9 ani
3 luni
135.14
1 an
4 luni
79.13
3.04
4 ani
103.28
4.47
6 ani
8 luni
120.97
5.24
9 ani
4 luni
135.61
1 an
5 luni
80.17
3.11
4 ani
1 lună
103.86
4.50
6 ani
9 luni
121.48
5.26
9 ani
5 luni
136.09
1 an
6 luni
81.21
3.19
4 ani
2 luni
104.44
4.52
6 ani
10 luni
122.00
5.29
9 ani
6 luni
136.56
1 an
7 luni
82.15
3.24
4 ani
3 luni
105.02
4.55
6 ani
11 luni
122.51
5.31
9 ani
7 luni
137.04
1 an
8 luni
83.09
3.30
4 ani
4 luni
105.60
4.57
7 ani
123.03
5.34
9 ani
8 luni
137.51
1 an
9 luni
84.02
3.36
4 ani
5 luni
106.18
4.60
7 ani
1 lună
123.47
5.37
9 ani
9 luni
137.98
1 an
10 luni
84.96
3.41
4 ani
6 luni
106.76
4.62
7 ani
2 luni
123.91
5.39
9 ani
10 luni
138.46
1 an
11 luni
85.90
3.47
4 ani
7 luni
107.34
4.64
7 ani
3 luni
124.35
5.42
9 ani
11 luni
138.93
2 ani
86.83
3.53
4 ani
8 luni
107.92
4.67
7 ani
4 luni
124.80
5.45
10 ani
139.41
2 ani
1 lună
87.57
3.57
4 ani
9 luni
108.50
4.69
7 ani
5 luni
125.24
5.46
10 ani
1 lună
139.90
2 ani
2 luni
88.30
3.61
4 ani
10 luni
109.08
4.72
7 ani
6 luni
125.68
5.51
10 ani
2 luni
140.40
2 ani
3 luni
89.03
3.65
4 ani
11 luni
109.66
4.74
7 ani
7 luni
126.12
5.54
10 ani
3 luni
140.90
2 ani
4 luni
89.76
3.69
5 ani
110.24
4.77
7 ani
8 luni
126.57
5.57
10 ani
4 luni
141.40
2 ani
5 luni
90.50
3.73
5 ani
1 lună
110.79
4.79
7 ani
9 luni
127.01
5.60
10 ani
5 luni
141.90
2 ani
6 luni
91.23
3.77
5 ani
2 luni
111.34
4.81
7 ani
10 luni
127.45
5.63
10 ani
6 luni
142.39
2 ani
7 luni
91.96
3.81
5 ani
3 luni
111.89
4.84
7 ani
11 luni
127.89
5.66
10 ani
7 luni
142.89
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Fete
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
10 ani
8 luni
143.39
6.81
13 ani
4 luni
157.78
6.51
16 ani
163.15
5.83
10 ani
9 luni
143.89
6.85
13 ani
5 luni
158.07
6.47
16 ani
1 lună
163.20
5.83
10 ani
10 luni
144.38
6.89
13 ani
6 luni
158.36
6.43
16 ani
2 luni
163.24
5.83
10 ani
11 luni
144.88
6.93
13 ani
7 luni
158.65
6.38
16 ani
3 luni
163.29
5.82
11 ani
145.38
6.97
13 ani
8 luni
158.94
6.34
16 ani
4 luni
163.34
5.82
11 ani
1 lună
145.89
6.98
13 ani
9 luni
159.23
6.29
16 ani
5 luni
163.38
5.82
11 ani
2 luni
146.40
7.00
13 ani
10 luni
159.52
6.25
16 ani
6 luni
163.43
5.82
11 ani
3 luni
146.91
7.01
13 ani
11 luni
159.81
6.20
16 ani
7 luni
163.47
5.81
11 ani
4 luni
147.42
7.02
14 ani
160.10
6.16
16 ani
8 luni
163.52
5.81
11 ani
5 luni
147.93
7.03
14 ani
1 lună
160.26
6.14
16 ani
9 luni
163.57
5.81
11 ani
6 luni
148.44
7.04
14 ani
2 luni
160.43
6.13
16 ani
10 luni
163.61
5.80
11 ani
7 luni
148.95
7.05
14 ani
3 luni
160.59
6.11
16 ani
11 luni
163.66
5.80
11 ani
8 luni
149.45
7.06
14 ani
4 luni
160.76
6.09
17 ani
163.70
5.80
11 ani
9 luni
149.96
7.07
14 ani
5 luni
160.92
6.07
17 ani
1 lună
163.74
5.80
11 ani
10 luni
150.47
7.08
14 ani
6 luni
161.09
6.06
17 ani
2 luni
163.77
5.79
11 ani
11 luni
150.98
7.09
14 ani
7 luni
161.25
6.04
17 ani
3 luni
163.81
5.79
12 ani
151.49
7.11
14 ani
8 luni
161.42
6.02
17 ani
4 luni
163.84
5.79
12 ani
1 lună
151.92
7.07
14 ani
9 luni
161.58
6.00
17 ani
5 luni
163.88
5.79
12 ani
2 luni
152.35
7.04
14 ani
10 luni
161.75
5.99
17 ani
6 luni
163.91
5.79
12 ani
3 luni
152.77
7.00
14 ani
11 luni
161.91
5.97
17 ani
7 luni
163.95
5.79
12 ani
4 luni
153.20
6.97
15 ani
162.08
5.95
17 ani
8 luni
163.98
5.79
12 ani
5 luni
153.63
6.93
15 ani
1 lună
162.16
5.94
17 ani
9 luni
164.02
5.78
12 ani
6 luni
154.05
6.90
15 ani
2 luni
162.25
5.93
17 ani
10 luni
164.06
5.78
12 ani
7 luni
154.48
6.86
15 ani
3 luni
162.34
5.92
17 ani
11 luni
164.09
5.78
12 ani
8 luni
154.91
6.83
15 ani
4 luni
162.43
5.91
18 ani
164.13
5.78
12 ani
9 luni
155.33
6.80
15 ani
5 luni
162.52
5.90
12 ani
10 luni
155.76
6.76
15 ani
6 luni
162.61
5.89
12 ani
11 luni
156.19
6.73
15 ani
7 luni
162.70
5.88
13 ani
156.62
6.69
15 ani
8 luni
162.79
5.87
13 ani
1 lună
156.91
6.65
15 ani
9 luni
162.88
5.86
13 ani
2 luni
157.20
6.60
15 ani
10 luni
162.97
5.85
13 ani
3 luni
157.49
6.56
15 ani
11 luni
163.06
5.84
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
0
50.63
2.03
2 ani
8 luni
94.13
3.94
5 ani
4 luni
113.30
4.86
8 ani
129.51
5.64
1 lună
54.18
2.17
2 ani
9 luni
94.87
3.98
5 ani
5 luni
113.84
4.89
8 ani
1 lună
129.97
5.66
2 luni
57.73
2.30
2 ani
10 luni
95.62
4.02
5 ani
6 luni
114.39
4.92
8 ani
2 luni
130.43
5.68
3 luni
61.28
2.44
2 ani
11 luni
96.36
4.06
5 ani
7 luni
114.93
4.95
8 ani
3 luni
130.89
5.70
4 luni
63.57
2.46
3 ani
97.10
4.11
5 ani
8 luni
115.48
4.98
8 ani
4 luni
131.35
5.72
5 luni
65.86
2.48
3 ani
1 lună
97.70
4.14
5 ani
9 luni
116.03
5.01
8 ani
5 luni
131.80
5.75
6 luni
68.15
2.50
3 ani
2 luni
98.31
4.17
5 ani
10 luni
116.57
5.04
8 ani
6 luni
132.26
5.77
7 luni
69.65
2.54
3 ani
3 luni
98.91
4.20
5 ani
11 luni
117.12
5.07
8 ani
7 luni
132.72
5.79
8 luni
71.15
2.57
3 ani
4 luni
99.51
4.24
6 ani
117.66
5.09
8 ani
8 luni
133.18
5.81
9 luni
72.65
2.61
3 ani
5 luni
100.12
4.27
6 ani
1 lună
118.17
5.12
8 ani
9 luni
133.64
5.83
10 luni
73.93
2.68
3 ani
6 luni
100.72
4.30
6 ani
2 luni
118.68
5.14
8 ani
10 luni
134.10
5.85
11 luni
75.22
2.75
3 ani
7 luni
101.32
4.33
6 ani
3 luni
119.18
5.16
8 ani
11 luni
134.56
5.88
1 an
76.50
2.83
3 ani
8 luni
101.92
4.37
6 ani
4 luni
119.69
5.18
9 ani
135.02
5.90
1 an
1 lună
77.54
2.89
3 ani
9 luni
102.53
4.40
6 ani
5 luni
120.20
5.20
9 ani
1 lună
135.45
5.92
1 an
2 luni
78.58
2.96
3 ani
10 luni
103.13
4.43
6 ani
6 luni
120.70
5.23
9 ani
2 luni
135.88
5.94
1 an
3 luni
79.63
3.03
3 ani
11 luni
103.73
4.47
6 ani
7 luni
121.21
5.25
9 ani
3 luni
136.32
5.97
1 an
4 luni
80.67
3.09
4 ani
104.34
4.50
6 ani
8 luni
121.72
5.27
9 ani
4 luni
136.75
5.99
1 an
5 luni
81.71
3.16
4 ani
1 lună
104.90
4.52
6 ani
9 luni
122.22
5.29
9 ani
5 luni
137.18
6.02
1 an
6 luni
82.76
3.23
4 ani
2 luni
105.47
4.54
6 ani
10 luni
122.73
5.31
9 ani
6 luni
137.62
6.04
1 an
7 luni
83.66
3.29
4 ani
3 luni
106.03
4.56
6 ani
11 luni
123.24
5.34
9 ani
7 luni
138.05
6.07
1 an
8 luni
84.57
3.35
4 ani
4 luni
106.59
4.58
7 ani
123.74
5.36
9 ani
8 luni
138.48
6.09
1 an
9 luni
85.47
3.41
4 ani
5 luni
107.16
4.60
7 ani
1 lună
124.26
5.38
9 ani
9 luni
138.92
6.11
1 an
10 luni
86.38
3.48
4 ani
6 luni
107.72
4.62
7 ani
2 luni
124.71
5.41
9 ani
10 luni
139.35
6.14
1 an
11 luni
87.28
3.54
4 ani
7 luni
108.29
4.64
7 ani
3 luni
125.19
5.43
9 ani
11 luni
139.78
6.16
2 ani
88.19
3.60
4 ani
8 luni
108.85
4.66
7 ani
4 luni
125.67
5.45
10 ani
140.22
6.19
2 ani
1 lună
88.93
3.64
4 ani
9 luni
109.42
4.68
7 ani
5 luni
126.15
5.48
10 ani
1 lună
140.64
6.22
2 ani
2 luni
89.68
3.68
4 ani
10 luni
109.98
4.70
7 ani
6 luni
126.63
5.50
10 ani
2 luni
141.07
6.25
2 ani
3 luni
90.42
3.73
4 ani
11 luni
110.55
4.72
7 ani
7 luni
127.11
5.52
10 ani
3 luni
141.50
6.28
2 ani
4 luni
91.16
3.77
5 ani
111.11
4.74
7 ani
8 luni
127.59
5.55
10 ani
4 luni
141.93
6.31
2 ani
5 luni
91.90
3.81
5 ani
1 lună
111.66
4.77
7 ani
9 luni
128.07
5.57
10 ani
5 luni
142.35
6.34
2 ani
6 luni
92.65
3.85
5 ani
2 luni
112.20
4.80
7 ani
10 luni
128.55
5.59
10 ani
6 luni
142.78
6.37
2 ani
7 luni
93.39
3.89
5 ani
3 luni
112.75
4.83
7 ani
11 luni
129.03
5.62
10 ani
7 luni
143.21
6.40
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
Băieți (cm)
Vârsta
Medie (cm)
DS (cm)
10 ani
8 luni
143.64
6.43
13 ani
4 luni
160.58
8.12
16 ani
174.77
7.06
10 ani
9 luni
144.06
6.46
13 ani
5 luni
161.19
8.15
16 ani
1 lună
174.90
7.03
10 ani
10 luni
144.49
6.49
13 ani
6 luni
161.80
8.17
16 ani
2 luni
175.03
6.99
10 ani
11 luni
144.92
6.52
13 ani
7 luni
162.41
8.19
16 ani
3 luni
175.17
6.96
11 ani
145.35
6.55
13 ani
8 luni
163.02
8.22
16 ani
4 luni
175.30
6.92
11 ani
1 lună
145.84
6.60
13 ani
9 luni
163.63
8.24
16 ani
5 luni
175.43
6.89
11 ani
2 luni
146.33
6.65
13 ani
10 luni
164.24
8.27
16 ani
6 luni
175.57
6.85
11 ani
3 luni
146.82
6.70
13 ani
11 luni
164.85
8.29
16 ani
7 luni
175.70
6.81
11 ani
4 luni
147.31
6.76
14 ani
165.46
8.32
16 ani
8 luni
175.83
6.78
11 ani
5 luni
147.80
6.81
14 ani
1 lună
165.95
8.28
16 ani
9 luni
175.97
6.74
11 ani
6 luni
148.29
6.86
14 ani
2 luni
166.44
8.24
16 ani
10 luni
176.10
6.71
11 ani
7 luni
148.79
6.91
14 ani
3 luni
166.93
8.20
16 ani
11 luni
176.23
6.67
11 ani
8 luni
149.28
6.96
14 ani
4 luni
167.41
8.16
17 ani
176.37
6.64
11 ani
9 luni
149.77
7.01
14 ani
5 luni
167.90
8.12
17 ani
1 lună
176.43
6.63
11 ani
10 luni
150.26
7.06
14 ani
6 luni
168.39
8.08
17 ani
2 luni
176.49
6.61
11 ani
11 luni
150.75
7.11
14 ani
7 luni
168.88
8.05
17 ani
3 luni
176.55
6.60
12 ani
151.24
7.16
14 ani
8 luni
169.37
8.01
17 ani
4 luni
176.62
6.59
12 ani
1 lună
151.82
7.23
14 ani
9 luni
169.86
7.97
17 ani
5 luni
176.68
6.58
12 ani
2 luni
152.39
7.31
14 ani
10 luni
170.35
7.93
17 ani
6 luni
176.74
6.57
12 ani
3 luni
152.97
7.38
14 ani
11 luni
170.84
7.89
17 ani
7 luni
176.81
6.56
12 ani
4 luni
153.54
7.45
15 ani
171.33
7.85
17 ani
8 luni
176.87
6.54
12 ani
5 luni
154.12
7.52
15 ani
1 lună
171.61
7.79
17 ani
9 luni
176.90
6.53
12 ani
6 luni
154.69
7.59
15 ani
2 luni
171.90
7.72
17 ani
10 luni
176.99
6.52
12 ani
7 luni
155.27
7.66
15 ani
3 luni
172.19
7.65
17 ani
11 luni
177.06
6.51
12 ani
8 luni
155.84
7.74
15 ani
4 luni
172.47
7.59
18 ani
177.12
6.50
12 ani
9 luni
156.42
7.81
15 ani
5 luni
172.76
7.52
12 ani
10 luni
156.99
7.88
15 ani
6 luni
173.05
7.46
12 ani
11 luni
157.57
7.95
15 ani
7 luni
173.33
7.39
13 ani
158.14
8.02
15 ani
8 luni
173.62
7.33
13 ani
1 lună
158.75
8.05
15 ani
9 luni
173.91
7.26
13 ani
2 luni
159.36
8.07
15 ani
10 luni
174.19
7.19
13 ani
3 luni
159.97
8.10
15 ani
11 luni
174.48
7.13
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (H006E): DCI: PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL Și TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CREȘTERE a fost modificat de Punctul 16, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priza unică.
Dacă este necesar doza se poate crește, ceea ce depășește 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
Gradul de insuficiență renală
Clearance-ul creatininei ml/min
Doze
Ușoară
50-80 ml/min
1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)
Moderată
30-50 ml/min
1200 mg/zi
Severă
< 30 ml/min
800 mg/zi
Pentru administrare în perfuzie i.v.:
● 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puțin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).
● la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
Gradul insuficienței renale
Clearance-ul creatininei (ml/min)
Micșorarea dozei, cu (%)
Ușoară
50-80
25
Moderată
12-50
25-50
Severă
<12
50
III. CONTRAINDICAȚII:
● Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonați
● Hipocalcemia
● Pacienți tratați cu bifosfonați la care s-a raportat osteonecroza
IV. PRESCRIPTORI: inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L001C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 41 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 41) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI ACIDUM IBANDRONICUM
I. Indicații:
–ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50mg.
Prevenția afectării osoase (fracturi patologice, complicații osoase care necesită radioterapie sau intervenții chirurgicale) la pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase.– ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6 mg/6 ml.
Prevenția afectării osoase (fracturi patologice, complicații osoase care necesită radioterapie sau intervenții chirurgicale) la pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumoră cu sau fără metastaze osoase.
II. Doze și mod de administrare:
● 6 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 min.
● 50 mg p.o. zilnic.
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic.
Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni.
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2 mg/h în volum de 500 ml.
III. Contraindicații:
–Hipocalcemia;
–la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Capitolul PRESCRIPTORI din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L002C) se modifică potrivit anexei 42 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 42) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L002C) a fost introdus de pct. 38 al art. I din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, având conținutul anexei 38 din același act normativ.
ACIDUM PAMIDRONICUM
A. ONCOLOGIE
I. Indicații:
Metastaze osoase consecutive cancerului de sân.
Tratament de întreținere în hipercalcemia din cancerele refractare la terapia antineoplazică.
Mielomul multiplu.
II. Doze și mod de administrare:
60 - 90 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2-4 ore.
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic.
Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni.
Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min).
III. Contraindicații:
–Hipocalcemia;
–la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie.
B. OSTEOGENEZA IMPERFECTĂ
I. Definiția afecțiunii
Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticile mondiale cu o incidență de 2 cazuri la 20,000 de noi născuți vii.
În România nu există o statistică privind incidența acestei boli, dar din datele existente în Clinicile de Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelația cu statisticile Clinicilor de Pediatrie să reflecte date mai apropiate de realitate.
II. Stadializarea afecțiunii
În literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravități, de la forme inaparente clinic la forme letale în mica copilărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calității sau/și cantității de colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase și predispoziție la fracturi multiple.
III. Tratamentul este complex și de preferință multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuperator) și își propune:
–să crească rezistența mecanică a oaselor,– să prevină apariția fracturilor,– să vindece fracturile existente și să corijeze diformitățile osoase,– să mențină mobilitatea.
Mijloacele terapeutice sunt:
–fizioterapia, care își propune să întărească musculatura și să îmbunătățească mobilitatea, prin mijloace blânde, micșorând riscul de fractură;
–ortezarea, cu atele, cârje, etc ca și modificarea mediului în care locuiește pacientul, pentru a-i asigura o cât mai mare autonomie;
–bisphosphonați, care prin împiedicarea rezorbției osoase măresc masa osoasă și reduc incidența fracturilor;
–chirurgia, care tratează fracturile și corectează diformitățile
IV. Tratamentul cu Bisphosphonați
Cel mai utilizat este Acidum Pamidronicum, în administrare ciclică
–insuficiență renală,– sarcină– deficiență de vit. D - tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienței de Vit. D.
Dozaj:
–copii sub 2 ani, 0,5 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,– copii peste 2 ani, 1 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani,– adulți, 60 mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doza totală 180 mg, se repetă după 6 luni.
Monitorizarea se face pe baza:
–DEXA coloană și șold, efectuată la începutul tratamentului și apoi anual,– radiografie AP și Profil de coloană, efectuată la începutul tratamentului și apoi la 6 luni,– evoluție clinică - dacă remiterea simptomatologiei nu se menține pe toată durata dintre ciclurile de administrare, se poate relua mai repede administrarea, la copii doza nedepășind 12 mg/zi/an.
V. Prescriptori
Medicul specialist ortoped inițiază tratamentul care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală, în doza și durata indicată de specialist.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod (L005C) a fost introdus de pct. 39 al art. I din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, având conținutul anexei 39 din același act normativ.
ACIDUM ZOLEDRONICUM
I. Indicații:
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienți cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori.
II. Doze și mod de administrare:
4 mg în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 minute
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni.
Nu este indicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min)
III. Contraindicații:
–Hipocalcemia;
–la pacienții tratați cu bisfosfonați la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor).
IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 159, cod (L006C) a fost introdus de pct. 40 al art. I din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, având conținutul anexei 40 din același act normativ.
DCI ACITRETINUM
I. Definiția afecțiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).
II. Stadializarea afecțiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):a. Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerologb. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțământului informat (vezi anexa)c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Pentru adulți doza de inițiere este de 30-75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10-50 mg/zi pentru 2 lunib. Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zic. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)a. Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrialb. Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, îndurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei Ac. Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase)
VI. Criterii de excludere din tratament:
–Apariția de reacții adverse– Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului– Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare
VII. Reluare tratament (condiții) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato-venerolog
VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 160, cod (D002L) a fost introdus de pct. 41 al art. I din ORDINUL nr. 961/536/2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, având conținutul anexei 41 din același act normativ.
DCI: ATOMOXETINUMI. Indicație și definiția afecțiunii
Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, adolescenți și adulți, ca parte a unui tratament complex.
Tulburările cu deficit de atenție și/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.II. Stadializarea afecțiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.
Prezență la vârsta adultă la 15-20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.III. Criterii de includere1. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.
2.Adulți până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie și adolescență (documente medicale, scale de evaluare sau rapoarte familiale) și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența simptomelor specifice până la vârsta adultă și afectarea semnificativă a funcționării globale în cel puțin două sfere ale vieții. În absența sau insuficiența informațiilor anamnestice, diagnosticul de ADHD și inițierea tratamentului nu se pot baza doar pe existența unuia sau mai multor simptome specifice. În această situație, precum și în cazul reapariției simptomelor specifice după un timp de absență, se impune atenție deosebită la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare (tulburări de comportament și emoționale cu debut frecvent în copilărie și adolescență, tulburări ale dezvoltării psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase și afective, tulburări organice, abuz de substanțe).IV. Tratament1. Dozarea. La copii și adolescenți cu greutate mai mică de 70 kg:
Doză de inițiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile
Doză de întreținere recomandată: 1 mg/kgc/zi
Doză maximă: 1,2 mg/kg/zib. La adolescenți cu greutate mai mare de 70 kg și adulți:
Doză de inițiere: 40 mg/zi timp de 7 zile
Doză de întreținere recomandată: 80 mg/zi
Doză maximă: 100 mg/zi2. Duratăa. La copii și adolescenți: 3-24 lunib. La adulți: 6-12 luni
În unele situații, durata tratamentului poate crește în funcție de persistența simptomatologiei și gradul de afectare a funcționării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu.V. Evaluare inițială
Examen cardiologie (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG).VI. Monitorizarea. La copii și adolescenți:
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz.
Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.b. La adulți:
Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric și a scalelor de evaluare, după caz.
Se vor evalua statusul cardiac, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.VII. Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeuticeVIII. Prescriptori
Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM a fost modificat de pct. 16 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI METHYLFENIDATUMI. Definiția afecțiunii
Tulburările hiperkinetice și de deficit de atenție sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.II. Stadializarea afecțiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.
Prezență la vârsta adultă la 15-20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.III. Criterii de includere3. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.
4.Adulți: persistența simptomatologiei din copilărie și existența beneficiului terapeutic clar în antecedente. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu methylfenidatum la adulți sau vârstnici. Reapariția simptomelor specifice după un timp de absență impune atenție la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare.IV. Tratament3. Dozarea. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Inițierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.b. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Inițierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.
4.Durată
Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcție de evoluția simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcție de evoluția clinică.V. Evaluare inițială
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.VII. Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeutice
Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinumVIII. Prescriptori
Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM a fost modificat de pct. 17 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: ROTIGOTINUMI. Indicații
Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip «on-off»).II. Doze și mod de administrare
Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.
În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.
Dozaj
Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient:
Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore.
La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.
Doza maximă este de 8 mg/24 ore.
Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații:
Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore.
La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore.
Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.III. Prescriptori
Inițierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (N0026G) DCI ROTIGOTINUM a fost modificat de pct. 45 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: LEUPRORELINUM
A. CANCER DE PROSTATĂ
Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice.
Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecințele acestor abordări diagnostice și terapeutice sunt:
● scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004.
● reducerea incidenței metastazelor în momentul dignosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.
● reducerea ratei mortalității specifice.
Tabloul clinic al pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul (i) prostatici duri la tușeul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere).
Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:
● tușeu rectal
● dozarea nivelului seric al PSA
● ultrasonografie transrectală
● biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.).
În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizați în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/și M+) precum și în stadiile avansate local (T3 și T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D'Amico de recidiva (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum și la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezența a cel puțin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 și 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumora palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+.
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară.
În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiționale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului pshihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală).
Terapia neoadjuvantă de de privare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA.
Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice.
Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice.
Studii clinice randomizate comparative și meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate și profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH.
B. CANCER MAMAR
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană.
În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- și perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opțiunea terapeutică standard. Date recente evidențiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablația ovariană cu analogi LHRH și polichimioterapie.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂI.
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată1. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicație de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată2. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)
3.pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenționale4. pacienți cu cancer de prostată localizat și volum prostatic >50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă)
5.pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- și/sau adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei.
6.ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).
7.recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostectomie
I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată
● anamneză completă
● examen fizic complet
● teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT.
I.3. Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată
● RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)
● suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece nici un test radiologic neinvaziv nu este fiabil ─→ stadializare pN
● scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferențiată (scor Gleason >7) sau PSA > 20 ng/l
II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1.
SCHEME TERAPEUTICE RECOMANDATE PENTRU PACIENȚII CU CANCER DE PROSTATĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcție de produsul medicamentos)
1.Terapie de privare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate:
acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18-36 luni.
2.Terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:
acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcție de evoluția simptomatologiei și nivelul calității vieții, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obținerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întreruperea a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alți analogi de LHRH)
3.a. pacienți cu risc D'Amico intermediar (PSA între 10-20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formațiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive):
acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2-9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei și continuat timp de 4 luni după inițierea acesteia
3.b. pacienți cu risc crescut (scor Gleason 8-10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):
acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2-9 luni anterior radioterapiei+/- brahiterapiei și continuat timp de 18-36 luni după inițierea acesteia
3.c. pacienți cu cancer de prostată cu risc D'Amico scăzut (T1-2a-b și PSA < 10 ng/ml și scor Gleason <7) și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):
acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial inițiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE.
4.Pacienți cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei:
acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2-3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de minim 6 luni după inițierea acesteia (maxim 3 ani).
5.Pacienți pN+ sau cu risc mare de recurență biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8-10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni):
acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani6. Recidiva biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6-12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcție de simptomatologia, calitatea vieții pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA> 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2-4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).
Scheme recomandate de terapie combinată:A. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2-4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronicB. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienții cu boală metastatică.
III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3-6 luni de către medicul specialist oncolog.
Acestea includ:
■ examen fizic complet;
■ teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric
IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENȚILOR CU CANCER DE PROSTATĂ
A. Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipiențiB. Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.
V. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
B. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ȘI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTELE CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ
Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15-25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.
Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic.
Terapia endometrozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic.
Metodele terapeutice adresate endometrizei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol.
Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF).
Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
Există experiență clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "add-back" constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH.
De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20-50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă.
Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncția organelor reproducătoare precum și a celor adiacente.
Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.
I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIENȚILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
1.Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelinăA. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologieiB. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- și/sau postoperatorieC. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitroD. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenției chirurgicale (miomectomie/histerectomie)E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelinăA. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)B. Examen fizic completC. Ultrasonografie pelvianăD. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)E. Test de sarcinăF. Prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologic
3.Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelinăA. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 Ul/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză severă cu infertilitate secundară)B. Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)
II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
Scheme terapeutice recomandate:
1.Endometrioză
Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni2. Endometrioză severă, dificil controlată
Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
terapie "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
3.Endometrioză cu infertilitate secundară
Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro4. Leiomiomatoză uterină
Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Procedura de avizare a tratamentului endometriozei/leiomiomatozei cu acetat de leuprorelină
La inițierea terapiei cu acetat de leuprorelină, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu acetat de leuprorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei.
III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENTELOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ
Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog.
Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill).
Pentru cazurile la care se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei.
IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ
A. Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți2) femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată
B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează.
V. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L039C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 46 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 46) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: GOSERELINUM
A. ONCOLOGIE
A. Definiția afecțiunii:
● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg și Goserelin implant 10,8 mg)
B. Stadializarea afecțiunii:
● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III și IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)
● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I și II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg):
. Carcinomului de prostată metastazat;
. Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
. Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
. Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
. Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
C. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):
1.Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg):
■ Vârsta, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză;
■ Parametrii clinico-paraclinici:
–cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.– cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie
2.Cancerul de prostată:
–Goserelin implant, 3,6 mg:
Vârsta, sex: bărbați
Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.
Goserelin implant, 10,8 mg:
● Vârsta, sex: bărbați
● Parametrii clinico-paraclinici:
–în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;
–în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;
–ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
–ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;
–ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
D. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):
Doza:
● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.
Perioada de tratament:
–Goserelin implant, 3,6 mg:
În cancerul de sân incipient: cel puțin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut și/sau HER2 pozitiv– Goserelin implant 10,8 mg: În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani
Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supraviețuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg)
E. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinico-paraclinici:
Cancerul de sân:
● examen fizic,
● examene de laborator ale sângelui,
● imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcție de evoluția bolii)
Cancerul de prostată:
● monitorizarea PSA;
● creatinina, hemoglobina și monitorizarea funcției hepatice;
● scintigrafie osoasă, ultrasunete și radiografie pulmonară.
Periodicitate:
În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.
În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3-6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală și contralaterală la fiecare 1-2 ani.
În cancerul de prostată fără metastaze la distanța (M0), urmărirea pacienților se face la fiecare 6 luni.
În cancerul de prostată cu metastaze la distanța (M1) urmărirea pacienților se face la fiecare 3-6 luni.
F. Criterii de excludere din tratament:
● Reacții adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele:
Contraindicații pentru goserelin implant 3,6 mg:
Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.
Sarcină
Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată
Goserelin nu este indicat la copii
Contraindicații pentru goserelin implant 10,8 mg:
Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți.
G. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
B. ENDOMETRIOZA
A. Definiția afecțiunii:
● Endometrioză
B. Stadializarea afecțiunii:
● Endometrioză stadiile I, II, III și IV
C. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):
–vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză– parametrii clinico-paraclinici: prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologic
● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.
● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● parametrii clinico-paraclinici:
–clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea– paraclinic: reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale.
● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.
Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide de întreruperea terapiei.
Pct. D de la cap. B ENDOMETRIOZA din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 165 (L040C): DCI GOSERELINUM a fost modificat de pct. 48 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
E. Criterii de excludere din tratament:
● Contraindicații:
Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină.– Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.
● Co-morbidități: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție hormonală, adițională (un preparat estrogenic și un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum și simptomatologia vasomotorie.
Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase
● Non-responder
● Non-compliant
F. Reluare tratament (condiții) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase.
G. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică - ginecologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L040C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 47 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 47) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: TRIPTORELINUM
A. PUBERTATE PRECOCE
Pubertatea precoce se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe.
Deși la o privire superficială instalarea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.
Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm în cazul sexului feminin și de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar și colab 1995, Kauli și colab., 1997).
Pubertatea precoce adevărată se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH.
La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează și pubertății precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum și pubertăților precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.
Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu triptorelinA. Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:
1.Criterii clinice:
–vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin;
–pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniță (vârsta 8-9 ani la sexul feminin și respectiv 9-10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă au vârsta osoasă ≤ 12 ani și talia adultă predictată < 2 DS față de talia lor țintă genetic, cu avizul comisiei de experți;
–accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie;
–progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;
–apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;
–talie superioară vârstei cronologice.
2.Criterii paraclinice:
–vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;
–test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m²sc ≥ 5±0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)– volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml și/sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat;
–aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥1,9 ml și aspect multifolicular al ovarelor);
–dacă determinările serice hormonale bazale evidențiază LH ≥ 1 mUI/ml și/sau estradiol ≥ 30 pg/ml* nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (* o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar și care nu beneficiază per primam de terapie cu superagoniști de GnRH).
N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.
B. Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):
Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 anb. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubilc. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu triptorelin:
–Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENȚII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție deA. Criterii clinice:
–vârstă - cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important;
–gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni;
–gradul dezvoltării pubertare Tanner;
–talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică.B. Criterii paraclinice:
–nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;
–diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană– avans rapid al vârstei osoase.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN
Terapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni.
Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în dozele menționate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcție de greutate, ci și de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN
Evaluările și reevaluările pentru monitorizarea pacienților vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator.
1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
La interval de 6 luni2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:
[?] Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare
[?] Încetinirea procesului de maturizare osoasă
[?] LH și estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare
[?] Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
[?] Îmbunătățirea prognosticului de creștereB. Criterii de control terapeutic satisfăcător:
[?] Simptomatologie și semne clinice controlate
[?] LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare
[?] Aspect involuat la ecografia utero-ovariană
[?] Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea frecvenței de administrare):
[?] Simptomatologie evolutivă
[?] Avansarea vârstei osoase
[?] Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare
[?] Prognostic de creștere nefavorabil
4.Procedura de monitorizare a terapiei:
a)Inițierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
b)După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă.
c)Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă și la cunoștința medicilor care au continuat prescrierea, după caz.
Pct. 4 din Cap. IV de la cap. A PUBERTATE PRECOCE din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 166 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM a fost modificat de lit. a) a pct. 49 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
5.Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni și decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU TRIPTORELIN AL PACIENȚILOR CU PUBERTATE PRECOCE (este suficient un singur criteriu)
–Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;
–Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;
–Complianța scăzută la tratament și monitorizare;
–Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.
N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluția rapidă spre sudarea cartilajelor de creștere cu pierderi semnificative ale taliei finale.
Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicul de familie, în dozele și durata indicată de specialist în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.
B. ENDOMETRIOZA
Endometrioza se definește prin prezența unui țesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul țesuturilor pelvine.
Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 și 40 ani și reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilității (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioza sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificată în funcție de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):
Stadiul I - Endometrioza minoră
Stadiul II - Endometrioza ușoară
Stadiul III - Endometrioza moderată
Stadiul IV - Endometrioza severă
Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agoniști de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH și LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH și intrarea în repaus a țesutului endometriozic.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
Criterii clinice
În timpul menstruației:
–flux menstrual abundent (menoragie)– menstruație care durează mai mult de 8 zile– menstruație precoce (înainte de 11 ani)– dismenoree (menstruație dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruației, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruație, persistă mai multe zile și pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
Alte simptome survin mai rar și apar de obicei în preajma ovulației (uneori fără nici o legătură cu ciclul menstrual):
–sângerări în afara menstruației– dureri declanșate de schimbarea poziției– dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii– dureri în timpul actului sexual (dispareunie)– probleme urinare– (uneori) sânge în urină sau scaun
Apariția durerilor, repetabilitatea și caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză.
Criterii paraclinice
Laparoscopie cu puncție biopsie - prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologic.
II. Schema de tratament cu triptorelină
Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecției, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puțin 4 luni și cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide întreruperea terapiei.
Pct. II din cap. B ENDOMETRIOZA din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 166 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM a fost modificat de lit. b) a pct. 49 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelină
La inițierea terapiei cu triptorelină, avizul al casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament cu 3,75 mg triptorelină la fiecare 28 de zile.
Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei.
Prescriptori
Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.C. CANCER DE PROSTATĂ
Indicație:
Cancer de prostată hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1).
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină:
1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratament:
–Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de carcinom de prostată avansat local sau metastatic.
2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru includerea pacienților în tratament cu triptorelină:
–buletin histopatologic– examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatică; scintigrafie sau CT osos)– PSA– Hemoleucograma– Biochimie: ALAT, ASAT, fosfatază alcalină, uree, creatinină, glicemie.
II. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu triptorelină vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicală.
Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an
Criterii de eficacitate terapeutică:
–ameliorarea simptomatologiei clinice;
–scăderea PSA-ului și Testosteronulul la nivelul de castrare (T<5ng/ml);
III. Schema terapeutică a pacientului cu carcinom de prostată în tratamentul cu triptorelin
Terapia cu triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în prezentul protocol.
Administrarea se va face în exclusivitate de către personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare.
Preparatul se va administra intramuscular(i.m.) profund.
Pot fi folosite 2 scheme terapeutice:
–3,75 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile).– 11,25 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile).
IV. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelină– Reacții adverse grave;
–Lipsa eficacității clinice și paraclinice.
V. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentrația plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză.
VI. Reacții adverse în cancerul de prostată
La începutul tratamentului
Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzație de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1-2 săptămâni.
În timpul tratamentului
Cele mai frecvent raportate reacții adverse (înroșirea feței cu senzație de căldură, scăderea libidoului, impotență sexuală) sunt legate de scăderea concentrațiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acțiunii farmacologice a substanței active și sunt similare cu cele observate la alți analogi de GNRH.
VII. Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali și aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic.
VIII. Medici prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau oncologie - radioterapie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul din specialitatea oncologie/oncologie-radioterapie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 166, cod (L047E) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei 48 din ORDINUL nr. 361/238/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 48) al pct. 2 al art. I din același act normativ.
DCI: BUPROPIONUMI. Clasa de medicamente:
Antidepresive NDRI
II. Forme farmaceutice: Cu administrare oralăIII. Indicații (conform codurilor ICD-10)o. Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și dependența de nicotină.
p. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 167 cod (L020F): DCI BUPROPIONUM a fost modificat de pct. 29 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI STIRIPENTOLUM
INDICAȚII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adăugare la pacienții cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
1.Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol:
● Pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol:
● Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienți.
● Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante
● Insuficiență hepatică și/sau renală
3.Doze și mod de administrare:
● Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.
● Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puțin 3 săptămâni, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat.
Inițierea se va face în spital, cel puțin atunci când se decide inițierea la vârsta sub 3 ani.
Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână.
Următoarele creșteri de doză sunt dependente de vârstă:
–copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni;
–copiii cu vârsta 6-12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza recomandată de 50mg/zi în 4 săptămâni;
–copiii și adolescenții > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână iar doza optimă se atinge pe baza judecății clinice a medicului prescriptor.
● Studiile clinice nu furnizează date care să susțină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.
● Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu EMIS (Sindrom Dravet).
● Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic.
● Nu există suficiente date de eficacitate și siguranța privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor.
● Pacienți cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat la adulți pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.
● Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.
● Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).
● Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină.
4.Efectuarea investigațiilor la pacienții care primesc stiripentol
● La inițiere se evaluează hemograma, funcția hepatică și renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă acestea sunt în limite normale se inițiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreținere, aceste investigații se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcție de reacția clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente
● Evaluări în dinamică - la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma și testarea funcției hepatice.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3-6 luni de către medicul curant al pacientului
● Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol
Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice.– Clobazam. În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg șizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal.– Valproat. Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.
● Se recomandă precauție când se combină stiripentolul cu alte substanțe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4
● La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4): se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse.
● Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun asocierea cu substanțe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariție al reacțiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.
● Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe.
● Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment și pentru alimente și produse nutritive cu conținut semnificativ de cafeină și teofilină).
● Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 în vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, în cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.
● Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare):
–Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută).– Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.– Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentrații sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).– Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacții adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).
● Asocieri care impun prudență:
–Midazolam, triazolam, alprazolam: concentrații plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.– Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.– Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.– Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.– Levetiracetam: nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam
● forma pulbere pentru suspensie orală are o concentrație Cmax ușor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate
6.Monitorizarea răspunsului la tratament:
● Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenței convulsiilor clonice (sau tonico-clonice), comparativ cu perioada de referință.
● Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani, aflați în tratament cu stiripentol
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Lipsa eficacității clinice
● Reacții adverse severe sau contraindicații
● Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare
● În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale.
● STIRIPENTOL poate fi inițiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii, respectiv de către medicii din specialitatea neurologie cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la adulți. Prescrierea poate fi continuată și de medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de medicul care a inițiat tratamentul.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod (N03AX17) a fost modificat de pct. 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI PASIREOTIDUM
Indicația:
Tratamentul pacienților adulți cu boală Cushing pentru care o intervenție chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică, sau la care intervenția chirurgicală a eșuat.
Boala Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calității vieții pacienților, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară și hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi osteoporotice, etc), precum și cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populația normală.I. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid:
Pacienți adulți (≥ 18 ani) cu boală Cushing activă, în oricare din următoarele situații:
–Persistența sau recidiva bolii după intervenția chirurgicală (hipofizectomie)– Intervenția chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică.II. Boala Cushing activă este documentată prin:
–Simptomatologia clinică specifică (redistribuție centripetă a adipozității, hipertensiune arterială, facies pletoric, striuri violacei, hirsutism, sindrom hemoragipar, depresie, tulburări menstruale la femei, disfuncție erectilă la bărbați, infertilitate, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate, modificări ale homeostatului glicemic, litiaza renala, etc).– Valori crescute ale cortisolului plasmatic/cortisolului liber urinar (cel puțin două măsurători).– Pierderea ritmului circadian de secreție al glucocorticoizilor (verificat prin dozarea de cortizol salivar și/sau seric matinal, 8-9 a.m. și nocturn, ora 23:00).– Testul de inhibiție cu Dexametazonă 1mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μ/dl (50 nmol/l).– Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8-9 a.m., peste limita superioară a normalului.– Testul de inhibiție cu Dexametazonă în doză mare: 8 mg x 2 zile, cu supresia cortizolului plasmatic peste 50% din valoarea inițială.– La pacienții care au fost supuși hipofizectomiei, examen histopatologic pozitiv pentru adenomul hipofizar corticotrop, secretant de ACTH.– În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de inițierea terapiei cu Pasireotidum și examene imagistice: RMN sau CT hipofizar.
Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat.
III. Înaintea inițierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigații suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluției pacientului în tratament cu Pasireotidum):
–Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun și hemoglobina glicozilată (HbA1c).– Enzimele hepatice: TGO, TGP.– Ecografia de colecist.– Consultul cardiologic și EKG.– Evaluarea funcției adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.
IV. Contraindicații pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:
–Pacienți cu boală Cushing care au indicație de intervenție chirurgicală.– Pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum– Doza inițială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecție subcutanată, de două ori pe zi.– Rezolvarea reacțiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, de două ori pe zi.– Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.– Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum.
VI. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:
–Examen clinic– Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienții care prezintă o reducere semnificativă a concentrațiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menține beneficiul terapeutic. Poate fi avută în vedere o creștere a dozei până la 0,9 mg, sc de doua ori pe zi, în funcție de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. Pacienții care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuți în vedere pentru întreruperea tratamentului.
2.Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3 luni de tratament, prin:
–Examen clinic– Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic– Dozarea ACTH– Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT)
VII. Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Pasireotidum:
1.Monitorizarea metabolismului glucozei:
–Monitorizarea glicemiei a jeun și a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienții cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie inițiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid.
Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum și ulterior, periodic, după cum se impune în funcție de evoluția individuală a pacienților. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei a jeun la 4 săptămâni și a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid.– Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă inițierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt.
2.Monitorizarea funcției cardiace pentru riscul de bradicardie și a alungirii intervalului QT:
–Pacienții cu afecțiuni cardiace și/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizați.– Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienții cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie, etc).
3.Evaluarea funcției hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină– Testele hepatice trebuie efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni și apoi la 6 luni. Creșteri importante ale ALT (3-5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, și în cazul confirmării creșterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice.
4.Riscul de litiaza biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6-12 luni în timpul tratamentului.
5.Monitorizarea funcției adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluția clinică o impune, în special în cazul pacienților cu boală Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacității– Reacții adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate)– Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare a evoluției sub tratament– Lipsa de răspuns după două luni de tratament
IX. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 169, cod (H01CB05) a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 773/484/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 din 1 iulie 2014, având conținutul prevăzut în anexa 3 din același act normativ.
DCI CLOFARABINUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–leucemia limfoblastică acută (LLA)
II. INDICAȚIE– Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)– la copii și adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial– care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament,– după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și– pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Copii și adolescenți:
–Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.– Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ ,75 x 10^9/l) și revenirea la normal a funcției organelor.– Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienții care prezintă toxicitate semnificativă
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Următorii parametri trebuie să fie monitorizați îndeaproape la pacienții care urmează tratament cu clofarabină:
–Hemoleucograma completă și numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienții care dezvoltă episoade de citopenie.– Funcția renală și hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ și după tratament.
● Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creștere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.– Statusul funcției respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor și greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum și imediat după încheierea ei.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE:
–la pacienții la care nu apare o ameliorare hematologică și/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile și riscurile potențiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:
–Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienți– Pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.– Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul și după tratamentul cu clofarabină– La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viața în pericol)
V. PRESCRIPTORI:
–medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 170, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM a fost modificat de pct. 50 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: NELARABINUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),– care nu au răspuns sau au suferit o recădere– în urma tratamentului cu cel puțin două linii de chimioterapie.
III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)– Doze
● Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice.
● Doza recomandată de nelarabină pentru adulți este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 și 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.
● Doza recomandată de nelarabină pentru copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile.
● Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani.
–Mod de administrare:
Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă și administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienții adulți și cu durata de o oră la copii și adolescenți.
–Ajustarea dozelor:
● Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).
● Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicități, inclusiv toxicitatea hematologică.
● Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit față de pacienții mai tineri.
● Nelarabina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică.
–Perioada de tratament
● Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)– Se recomandă ca pacienții care primesc tratament cu nelarabină să fie observați atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.– Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.– Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienții cu insuficiență renală trebuie atent monitorizați pentru apariția reacțiilor toxice.– Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienților cu risc de sindrom de liză tumorală.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE– Eficiența terapiei se evaluează până la
● apariția unui răspuns complet (numărul de blaști la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau
● până la apariția unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt– la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. PRESCRIPTORI– Medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 171, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM a fost modificat de pct. 51 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
–Pacienți adulți, nou diagnosticați cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS)– care nu sunt candidați pentru chimioterapia standard de inducție,
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienți.– insuficiență cardiacă conqestivă severă– boală cardiacă instabilă clinic
IV. TRATAMENT– Doze și mod de administrare:
● Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
● Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafață corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament).
● Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depășească 100 mg/mp.
● În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.
● Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic al pacientului și de toxicitatea observată.
● Se recomandă ca pacienții să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obținerea unei remisiuni complete sau parțiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri.
● Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absența progresiei evidente.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)– Hemoleucoqrama completă înainte de fiecare ciclu de tratament– Mielosupresia și reacțiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia și neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum și reluarea acestuia după stabilizarea reacțiilor adverse– Monitorizarea funcției hepatice și renale
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE– Răspunsul la terapia de inducție este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și meduloqrame repetate.– În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.– Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaști < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creștere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament și trebuie avute în vedere opțiuni terapeutice alternative la decitabina
V. PRESCRIPTORI– medici din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 172, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM a fost modificat de pct. 52 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
TRABECTEDINUMI. Indicații:
a)Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuturi moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;
b)În asociere cu doxorubicină lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.II. Criterii de includere:
a)Liposarcoame și leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eșecul tratamentului cu antracicline și ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platinăb) Vârstă > 18 anic) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant)III. Criterii de excludere:
a)Alte tipuri de sarcoame de părți moi (cu excepția celor precizate mai sus)
b)Carcinom ovarian tratat anterior cu antraciclinec) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienți.
d)Infecții concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
e)Alăptaref) Asocierea cu vaccinul febrei galbeneIV. Posologiea) Sarcoame de țesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămânib) Cancer ovarian: 1,1 mg/mp suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/mp), la 3 săptămâni.
Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).
V. Monitorizare– parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului.– se va monitoriza imagistic evoluția bolii (la 3 - 6 luni).VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului:
b)Neutropenie febrilă mai mult de 5 zilec) Trombocitopenie sub 25.000/mmcd) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVNe) Creșterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21f) Orice reacții adverse de gradul 3 sau 4 (greață, vărsături, astenie, etc.)
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
Sarcoame de țesuturi moi
Cancer ovarian
Trabectedin
Trabectedin
DLP
Doza inițială
1,5 mg/mp
1,1 mg/mp
30 mg/mp
Prima reducere
1,2 mg/mp
0,9 mg/mp
25 mg/mp
A doua reducere
1 mg/mp
0,75 mg/mp
20 mg/mp
Reescaladarea dozei nu este permisă.
Atenționări:
Insuficiența hepatică
Insuficiența renală
Neutropenie și trombocitopenia
Greață și vărsături
Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)
Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice
Reacții la locul de injectare
Reacții alergice
Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS)
Alte reacții
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului:
1.Progresia bolii2. Deces3. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile4. Decizia medicului.
5.Decizia pacientului.
VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști de oncologie medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 173 cod (L01CX01): DCI: TRABECTEDINUM a fost modificat de Punctul 17, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: OFATUMUMAB
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Leucemia Limfatică Cronică (LLC)
II. INDICAȚII TERAPEUTICE
1.Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior și care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină;
2.Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină și alemtuzumab;
3.Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina și Ciclofosfamida
4.Vârsta > 18 ani;
III. CRITERII DE INCLUDERE:
1.Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaționale cu boală activă care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit:
a. insuficiența medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie și/sau trombocitopenie)
b. splenomegalie masivă (>6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomatică
c. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomatică
d. limfocitoza progresivă cu creștere >50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 luni
e. Oricare dintre următoarele simptome:
o scădere ponderală ≥10% în ultimele 6 luni
o status de performanță ECOG ≥2 (incapabil de muncă sau de a desfășura activități uzuale)
o Febra >38° cu durata de ≥2 săptămâni fără dovadă de infecție
o Transpirații nocturne cu durata de >1 lună fără dovadă de infecție
2.Leucemie limfatică cronică:
a. netratat anterior
b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităților
3.Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina și Alemtuzumab,
4.Leucemie limfatică cronică recidivată
5.Vârsta peste 18 ani
IV. CRITERII DE EXCLUDERE:
1.Infecții severe, active
2.Hepatita cronică VHB + activă
3.Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului.
V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ȘI EVALUARE RISC:
1.anamneza, examen clinic
2.hemoleucograma + formula leucocitară
3.examen medular
4.imunofenotiparea limfocitelor din sânge și/sau măduva prin citometrie în flux sau
5.examen histopatologic + teste imunohistochimice
6.testele citogenetice și de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.
7.probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serica, funcția renală, funcția hepatică
8.examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).
9.testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatita activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluați și să primească acordul specialistului hepatolog.
VI. TRATAMENT
Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice și în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.
Premedicație
Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienților li se va administra întotdeauna premedicație conform următoarelor scheme de administrare:
> administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus
> administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus
> administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).
Doze:
LLC netratată anterior:
Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obținerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin
LLC refractara
Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie și 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).
LLC recidivantă
Pentru LLC recidivantă, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina și Ciclofosfamida
Mod de administrare:
> Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă și trebuie diluat înainte de administrare.
> Soluția pentru perfuzie se obține prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) și trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.
> Viteza de administrare a perfuziei inițiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacții rata de perfuzie va crește (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore și 30 min.
> Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creștere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.
> Reacții adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.
o În cazul unor reacții adverse ușoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea inițială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariția reacțiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de inițiere a perfuziei. Se poate continua creșterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
o În cazul unei reacții adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă și reinițiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creșterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).
o alte analize de biochimie, funcție renală, hepatică și ionograma
o teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV
o opțional, deletia 17 / mutație p53
o evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.
> Evaluare risc apariție sindrom de liza tumorală cu prevenția și tratarea acestuia
> Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariția neutropeniei prelungite și a neutropeniei cu debut întârziat.
> Toți pacienții trebuie să fie verificați pentru semne de infecție cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs și anticorpilor anti-HBc înainte de inițierea tratamentului cu Ofatumumab.
o În cazul pacienților cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecțioase pentru supravegherea și inițierea terapiei antivirale pentru VHB.
o Pacienții cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB trebuie monitorizați pentru semnele clinice și de laborator ale infecției cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab și timp de 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
> Pacienții cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent.
Modificări de doze:
● toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală ușoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min
● toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze
VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
> Evaluarea eficacității terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al Național Cancer Institute Working Group (NCIWG).
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
> Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienți.
> Reacții severe și recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab.
> Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă.
> Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab.
> Apariția de aritmii cardiace grave sau care pun viața pacientului în pericol.
> Semne de progresie a bolii
IX. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 174, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMAB a fost modificat de pct. 18 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: DASATINIBUMIndicație:
1.Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
2.Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
3.La copii și adolescenți nou diagnosticați cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în fază cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusive Imatinib.Criterii de includere:
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți:
–cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare– cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare.
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți:
–cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Tratament:A. Doze:
–Doza inițială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral– La pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+ care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată, este permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+)– Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității– La copii și adolescenți doza recomandată se stabilește în funcție de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutății corporale o impune.
Greutate corporală (kg)
Doza zilnică (mg)
10 până la mai puțin de 20 kg
40 mg
20 până la mai puțin de 30 kg
60 mg
30 până la mai puțin de 45 Kg
70 mg
cel puțin 45 de kg
100 mg
Următoarele creșteri ale dozei, sunt recomandate la copiii și adolescenții care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.
Comprimate
Doza (doza maximă/zi)
Doza inițială
Creștere
40 mg
50 mg
60 mg
70 mg
70 mg
90 mg
100 mg
120 mg
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC. Ajustări sau modificări ale dozei:
–Toxicitate hematologică (mielosupresie):
o LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi):
● dacă numărul absolut neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 50 000/mmc se oprește tratamentul; când neutrofilele cresc ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 50000/mmc se reia tratamentul la doza inițială.
● În caz de recurență, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratamentul (la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib).
o LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi)
● dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 10 000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie);
● dacă citopenia nu este legată de leucemie, se oprește tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 20 000/mmc se reia tratamentul la doza de start inițială.
● dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).
● dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.
–Toxicitate nehematoloqică:
o reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2:
● tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse; tratamentul se reia cu aceeași doză în cazul în care este prima apariție a reacției adverse și în doză redusă în cazul unei recurențe.
o reacții adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:
● tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse și poate fi reluat conform necesităților la o doză indusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leuKemia-net.org)..– dasatinib este asociat cu retenția de fluide; monitorizare atentă a pacienților, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacții adverse) și gestionarea promptă a manifestărilor apărute– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuiaCriterii de întrerupere a tratamentului:
1.Intoleranța la tratament2. Eșec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org)..Prescriptori:
–inițierea la pacienții adulți se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz– continuarea tratamentului la pacienții adulți se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.– inițierea la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică– continuarea tratamentului la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 175 cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM a fost modificat de pct. 30 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: NILOTINIBUMIndicație:
1.Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)Criterii de includere:
Nilotinib este indicat pentru tratamentul:
–pacienților adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată,– leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib– pacienți pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib
Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiTratament:A. Doze:
● Pacienții adulți - doza recomandată de Nilotinib este:
o 300 mg de două ori pe zi la pacienții recent diagnosticați cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),
o 400 mg de două ori pe zi la pacienții cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară (tratament de linia a doua).
● Pacienții pediatrici - dozele sunt sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/mp)
o Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropiată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.
Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi
Suprafață corporală (SC)
Doza în mg (de două ori pe zi)
Până la 0,32 mp
50 mg
0,33 - 0,54 mp
100 mg
0,55 - 0,76 mp
150 mg
0,77 - 0,97 mp
200 mg
0,98 - 1,19 mp
250 mg
1,20 - 1,41 mp
300 mg
1,42 - 1,63 mp
350 mg
≥1,64 mp
400 mg
* Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani.
* Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și
* există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la Imatinib.
–Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.– Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.B. Ajustări sau modificări ale dozei:
–În cazul apariției manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib și/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):
Tabelul
Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie
LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două ori pe zi și LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi
NAN* < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l
1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite > 50 x 109/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
CML care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi
NAN* < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 10 x 109/l
1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată. 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite > 20 x 109/l. 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
* NAN = numărul absolut de neutrofile
–Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:
o trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.
o dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creșterea din nou a dozei la doza inițială de 300 mg de două ori pe zi la pacienții cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienți cu LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică și accelerată.
–Creșteri ale valorilor lipazemiei:
o în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
o valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
–Creșteri ale valorilor bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:
o în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei și transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
o valorile bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului :
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib ca terapie de prima linie și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în fază cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib 300mg X2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiența în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:
–Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară
o la 4 săptămâni în primul an
o la 6 săptămâni în al doilea an
o apoi la 12 săptămâni
–monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)– pentru pacienții care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0.01%IS) dar nu MMR (MMR= BCR-ABL/ABL≤0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 și MR4.5. Pacienții care își mențin nivelele BCR-ABL între MMR și MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare.– Pacienților care pierd MMR trebuie să li se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300mgX2/zi sau cu o doză redusă de 400mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR și apoi la 12 săptămâni .
2.pacienții cu LMC Ph1+ în fază cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:
–Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitarăa. la 4 săptămâni în primul anb. la 8 săptămâni în al doilea anc. apoi la 12 săptămâni– monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)– la pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4=BCR-ABL/AB ≤ 0.01%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidențiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii.– Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300mgX2/zi sau 400mgX2/zi.– Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR sau MR4 și apoi la 12 săptămâni.
3.Intoleranța la tratament4. Eșec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org)..Prescriptori:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicului cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 176 cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM a fost modificat de pct. 31 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: EVEROLIMUSSecţiunea 1: I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC) 1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
–pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care nu necesită intervenție neurochirurgicală de urgență sau care nu poate fi operat;
–prezența a cel puțin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
–creșterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
–vârsta >= 1 an.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
–pacienții cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenția chirurgicală este indicată;
–hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3.Doze și mod de administrare
–Doza inițială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienților cu ASCG este 4,5 mg/m^2, concentrațiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului.
–Dozarea se va face individualizat în funcție de suprafața corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălțimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
–Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentrațiile de 5 până la 15 ng/ml.
–Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în limita intervalului-țintă, pentru a se obține eficacitatea optimă, în funcție de tolerabilitate.
–Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
–Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrația cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentrația sanguină a everolimus trebuie evaluată la aproximativ 2 săptămâni.
–Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienții adulți cu ASCG.
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
–Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
–Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
–Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienții tratați pentru ASCG.
–Concentrațiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza inițială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6.Monitorizarea răspunsului la tratament:
–volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
–investigații imagistice (IRM):
1.la fiecare 3 luni în primul an de tratament;
2.la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de tratament.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
–lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice IRM);
–reacții adverse severe sau contraindicații;
–lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
–Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.Secţiunea 2: II. Indicații: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
1.Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus:
–pacienți adulți cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariției de complicații (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezența anevrismului sau prezența tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată;
–leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie (evidență de categorie 1);
–creșterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
–evaluarea funcției renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
–pacienții cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenția chirurgicală este indicată (inclusiv hemoragie determinată de AML);
–hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3.Doze și mod de administrare
–Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.
–Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
–Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
–Hipertensiunea la pacienții cu AML trebuie tratată de primă intenție cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină- aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții tratați cu un inhibitor de mTOR (evidență de categorie 1).
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
–Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
–Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
–Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opțiune ce va fi luată în considerare pentru pacienții tratați pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după inițierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6.Monitorizarea răspunsului la tratament:
–volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
–investigații imagistice (CT sau RMN):
–la fiecare 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
–RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul inițial;
–evaluarea cel puțin anuală a funcției renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
–lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice RMN);
–reacții adverse severe sau contraindicații;
–lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
–Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie și neurologie pediatrică (după confirmarea diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.Secţiunea 3: III. Indicații: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant* asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1.Metodologia de includere în tratament cu everolimus:
–pacienți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente* la tratamentul anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase.
* Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deși au fost administrate cel puțin 2 medicamente anticonvulsivante, indicate și administrate corect, în monoterapie și/sau combinație.
2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:
–hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienți;
–pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenție chirurgicală de urgență;
–pacienți care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3.Doze și mod de administrare
–Doza inițială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în tabelul de mai jos.
–Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de everolimus comprimate pentru dispersie orală.
Doza inițială de everolimus la pacienții cu convulsii refractare asociate CST
Vârsta
Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP
Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP
<6 ani
6 mg/mp
9 mg/mp
≥6 ani
5 mg/mp
8 mg/mp
Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică.
4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
–Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
–Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului
–Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul-țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.
–Creșterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).
–Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
6.Monitorizarea răspunsului la tratament
–Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
7.Criterii de întrerupere a tratamentului:
–lipsa eficacității clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenței crizelor epileptice);
–reacții adverse severe sau contraindicații;
–lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
–Pacientul trebuie sa îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.
24.07.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 177 cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXA din ORDINUL nr. 1.127 din 18 iulie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 610 din 24 iulie 2019
–Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE).
II. Criterii de includere:
–tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu:
o mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),
o mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială.
III. Criterii de excludere de la tratament:
1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
2.Sarcina
3.Alăptare
IV. Criterii de diagnostic:
A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):
–Criterii majore (obligatorii):
o Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică
o Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide
o Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.
–Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
o Leucoeritroblastoza
o Creșterea nivelului seric al LDH
o Anemie
o Splenomegalie palpabilă
B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE)(Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))
–Post PV:
o Criterii necesare (obligatorii):
■ Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4)
o Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):
■ Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductive
■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
■ Splenomegalie evolutivă
■ Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate>10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra >37.5° de origine necunoscută
–Post TE:
o Criterii necesare (obligatorii):
■ Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4)
o Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):
■ Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazaL
■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
■ Splenomegalie evolutivă
■ Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscută
■ Valori crescute ale LDH
V. Tratament:
Doze:
–doza inițială recomandată de Ruxolitinib este:
o 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc, și
o 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc.
o există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc și <100000/mmc. Doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei la acești pacienți.
Ajustările dozei:
–Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate.
–Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.
–Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.
–Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.
–Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.
–Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
–La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi.
–La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității.
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
Monitorizarea tratamentului:
–înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).
–hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
■ tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului.
■ tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.
■ Intoleranța la tratament
VI. Prescriptori:
1.inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
2.continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător nr. 178, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM a fost modificat de pct. 20 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI BOSENTANUM
Introducere:
Sclerodermia (SSc) este o afecțiune reumatică rară asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Ulcerațiile digitale sunt o complicație frecventă a bolii afectând 35-60% dintre pacienți. 32% dintre pacienții cu SSc au ulcerații recurente sau persistente, 30% au ulcerații severe (cu evoluție spre gangrenă sau necesită simpatectomie).Frecvent ulcerațiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputație sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncției endoteliale la pacienții cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanțe vasoconstrictoare cunoscute și care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia și remodelarea vasculară și este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât și pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.
Studiile la pacienții tratați cu bosentan (studiul RAPIDS -1 și studiul RAPIDS-2 ) au demonstrate reducerea numărului de ulcerații digitale noi, mai puține ulcere digitale multiple. . Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunțat la pacienții cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).
I. Criterii de includere1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.
Criterii de diagnostic SSc:
Scleroza tegumentelor proximal de articulațiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele:
CRITERIU
SUBCRITERIU
SCOR
Afectare cutanată
Edem al degetelor
2
Sclerodactilie
4
Leziuni digitale prezente
Ulcerații digitale
2
Cicatrici stelate
3
Telangiectazii
Prezente
2
Anomalii ale capilarelor patului unghial
La examenul capilaroscopic prezența megacapilarelor sau scăderea certă a densității anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arthitecturii rețelei capilare
2
Afectare pulmonară
Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puțin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie interstițială difuză documentată prin tomografie pulmonară sau prin scăderea capacității vitale < 60% din valoarea prezisă
2
Fenomen Raynaud
prezent
3
Anticorpi specifici
Ac anti-centromer Ac anti-topoizomerază I (Scl-70) Ac anti-ARN-polimerază III
3
Scor Total
Scor ≥ 9 = ScS
2.Prezenta unui Ac antinuclear specific și capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru inițiere tratament.
3.Prezenta ulcerațiilor actuale sau cel puțin a un ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauza ischemica în condițiile unei bune complianțe la terapia standard. Ulcerațiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puțin a stratului epidermic.
Cicatricile datorate ulcerațiilor, istoricul de gangrene/amputație, ulcerațiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicații. Se recomandă utilizarea următoarelor definiții:
Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitalizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulcerații active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor4. Eșecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul și prevenția ulcerațiilor digitale reprezentata de blocantele de calciu (de elecție Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.
II. Contraindicații.
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh
● Concentrații plasmatice inițiale ale aminotransferazelor hepatice (AST și/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului
● Utilizarea concomitentă a ciclosporinei
● Sarcină
● Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure
III. Schema terapeutică
Tratamentul cu Bosentan trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia. Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni.
IV. Monitorizarea eficacității
Endpoint primar:
● reducerea numărului de ulcerații digitale noi (cu 50%) după 24 saptămîni de tratament
● tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulcerațiilor dar un criteriu al eficacității constă în menținerea unei ulcerații vindecate timp de 12 săptămâni
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calității vieții:
● ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud și ulcerații cu>50%
● ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor : îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.)
V. Monitorizarea efectelor adverse
Valorile concentrațiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentrații plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei.
Hemograma - se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni.
SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII
Evaluarea ulcerațiilor
Mănă dreaptă
Dimensiuni
Durere
Denudare
Cicatrice/ Detritus necrotic
Calcificări
Data apariției
Deget I
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
Mână stângă
Deget I
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
*)Vor fi evaluate cu predilecție ulcerațiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră obișnuite din ultima săptămână
Fără nici o dificultate (0)
Cu dificultate (1)
Cu mare dificultate (2)
NU pot (3)
ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIRE Ați putut să: - Vă îmbrăcați singură, inclusiv să vă încheiați la șireturi? - Vă spălați pe cap?
RIDICARE Ați putut să: - Vă ridicați de pe un scaun obișnuit? - Vă așezați sau să vă ridicați din pat?
MÂNCAT Ați putut să: - tăiați carne? - Ridicați ceașca sau paharul plin la gură? - Deschideți o cutie nouă de lapte?
MERS Ați putut să: - Vă plimbați în aer liber pe teren plat? - Urcați cinci trepte?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:
Baston Cadru ajutător pentru mers Cârje Scaun cu rotile
Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, încălțător cu mâner lung) Ustensile special adaptate Scaun special adaptat Altul (specificați)
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
Îmbrăcare Ridicare
Mâncat Mers
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră din ultima săptămână
Fără nici o dificultate (0)
Cu dificultate (1)
Cu mare dificultate (2)
NU pot (3)
IGIENA PERSONALĂ Ați putut să: - vă spălați și să vă ștergeți pe corp? - faceți o baie în cadă? - va așezați și să ridicați capacul de pe WC?
ÎNTINDERE Ați putut să: - vă întindeți și să coborâți un obiect de 2,5kg (cum ar fi un pachet de zahăr) aflat deasupra capului? - vă aplecați să adunați haine de pe jos?
APUCAREA UNOR OBIECTE Ați putut să: - deschideți portierele mașinii? - deschideți borcane deja desfăcute? - deschideți și să închideți robinetul?
ACTIVITĂȚI Ați putut să: - Faceți drumuri scurte, ca de exemplu să mergeți la cumpărături, la poștă sau să cumpărați ziarul? - Vă urcați și să coborâți din mașină? - Faceți diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea aspiratorului sau grădinăritul?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:
Colac de WC încălțat Dispozitiv/scaun special montat în cadă Desfăcător de borcane (pentru borcane deja desfăcute)
Cadă de baie cu bară de sprijin Dispozitive cu mâner lung pentru apucat Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp Altul
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:
Igiena personală Întindere Scale analog vizuale
Apucarea și desfacerea unor obiecte Cumpărături și treburi gospodărești
1.În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă .................. limitare severă
2.În ultima săptămână cât de mult interferă ulcerațiile cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă ................... limitare severă
Data ........... Semnătură pacient ........
Evaluare
Valoarea inițială
Data evaluării inițiale
Valoarea actuală
HAQ-DI
VAS Raynaud
VAS ulcerații
Prescriptori
Medici din specialitatea reumatologie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (CI01I) a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 773/484/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 din 1 iulie 2014, având conținutul prevăzut în anexa 13 din același act normativ.
DCI TAFAMIDIS
Indicații:
tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienți adulți cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.
Posologie și monitorizare:
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în managementul pacienților cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.
Doze: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.
Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienții și să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienții supuși unui transplant hepatic.
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Administrarea tafamidis la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare, se recomandă prudență.
Grupe speciale de pacienți:
1.Copii și adolescenți: nu există utilizare relevantă a tafamidis la copii și adolescenți.
2.Vârstnici: datele la pacienți vârstnici sunt foarte limitate; nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții vârstnici (= 65 ani).
3.Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare atunci când utilizează tafamidis.
PRESCRIERE:
Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienți adulți, într-o clinică universitară de Neurologie sau/și de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu ).
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program
Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuiește bolnavul. Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (și, după caz și de laborator), în clinica universitară în care s-a inițiat acest tip de tratament.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 180, cod (C02KX02) a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 773/484/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 din 1 iulie 2014, având conținutul prevăzut în anexa 14 din același act normativ.
DCI ROMIPLOSTINUMA. AdulțiI. Criterii de includere
Romiplostinum este indicat pacienților adulți cu purpura trombocitopenica imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
13.06.2019Punctul I. Criterii de includere, secțiunea A. Adulți de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM a fost modificat de pct. 32 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
II. Criterii de excludere:
–insuficiență hepatică;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.III. Tratament– Doze:
–romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată;
–doza inițială de romiplostim este de 1 µg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului;
–calcularea dozei:
Doza inițială sau dozele ulterioare:
Greutatea* în kg x Doza exprimată în µg/kg = Doza individuală a pacientului exprimată în µg
Volumul care trebuie administrat:
Doza în µg x 1 ml/500 µg = cantitatea în ml ce trebuie injectată
Exemplu:
Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 µg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg Cantitatea corespunzătoare de Romiplstinum care trebuie injectată = 75 µg x 1 ml/500 µg = 0,15 ml
* La inițierea tratamentului când se calculează doza de romiplostim trebuie folosită întotdeauna greutatea corporală actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe modificările numărului de trombocite și se fac cu creșteri de câte 1 µg/kg (vezi tabelul de mai jos).
–ajustarea dozelor:
–doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 µg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l;
–numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună;
–doza maximă săptămânală de 10 µg/kg nu trebuie depășită;
–se ajustează doza după cum urmează:
Numărul trombocitelor (x 10^9/l)
Acțiune
< 50
Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive
Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 250
Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 µg/kg.
–Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/I) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/I), conform raționamentului clinic.IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
–pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 µg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
–eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
–semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
–necomplianța pacientului.V. Prescriptori:
–medicii din specialitatea hematologie (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).B. Copii cu vârsta de un an și pesteI. Criterii de includere
Romiplostim este indicat pentru pacienții cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
–insuficiență hepatică;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.III. Doze
Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată.
Doza inițială de romiplostim este de 1 µg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului.!Imagine
Ajustarea dozelor
Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 µg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/µl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/µl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 µg/kg nu trebuie depășită.
Ajustați doza după cum urmează:
Numărul trombocitelor (x 10^9/l)
Acțiune
< 50
Se crește doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive
Se reduce doza săptămânală cu 1 μg/kg.
> 250
Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor. După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 μg/kg.
Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 µg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
2.eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
3.semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;
4.hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
5.necomplianța pacientului.V. PRESCRIPTORI:
Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).
13.06.2019Punctul V. PRESCRIPTORI, secțiunea B. Copii cu vârsta de un an și peste de la protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM a fost modificat de pct. 32 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
30.10.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.373 din 26 octombrie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 914 din 30 octombrie 2018
DCI SAPROPTERINUM
Criterii de includere:
–Pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament.– Pacienți adulți, adolescent și copii de toate vârstele cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament.
TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.
Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.
FCU
Doza de inițiere a tratamentului cu sapropterina la pacienții adulți, adolescenți și copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 și 20 mg/kg /zi, pentru a obține și menține concentrațiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.
Deficitul de BH4
Doza de inițiere a tratamentului la pacienții adulți, adolescenți și copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg și zi.
Ajustarea dozei
Doza zilnică calculată pe baza greutății corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.
Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
Concentrațiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la o săptămână după începerea tratamentului cu doza de inițiere recomandată și săptămânal timp de peste o luna la fiecare ajustare a dozei
Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentrațiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienții care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie considerați ca non-responsivi.
evaluări clinice regulate (monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii).
Criterii de excludere
non-responsivi
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriție și boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Paragraful "Prescriptori" din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 182 cod (A16AX07S): DCI "SAPROPTERINUM" a fost modificat de pct. 19 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 182, cod (A16AX07) a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 773/484/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 din 1 iulie 2014, având conținutul prevăzut în anexa 16 din același act normativ.
DCI PLERIXAFOR
Indicație
În asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creșterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienții cu limfom și mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu.
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg și zi. Trebuie administrată prin injecție subcutanată cu 6-11 ore înainte de inițierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) Având în vedere creșterea expunerii odată cu creșterea greutății corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depășească 40 mg pe zi.
Se administrează timp de 2-4 (și până la 7) zile consecutive
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● Efecte hematologice– Hiperleucocitoză
Administrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF crește numărul de leucocite circulante, precum și populațiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul leucocitelor din sânge. Administrarea la pacienții cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50 x 109/l trebuie efectuată pe baza evaluării clinice.– Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicație cunoscută a aferezei și a fost observată la pacienții tratați cu plerixafor. Numărul de plachete trebuie monitorizat la toți pacienții tratați și supuși aferezei.
● Reacții alergice
Plerixafor a fost mai puțin frecvent asociat cu potențiale reacții sistemice legate de injectarea subcutanată, cum sunt urticarie, tumefacție periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.
● Reacții vasovagale
După injectarea subcutanată, pot apărea reacții vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică și/sau sincopă. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.
● Splenomegalie
Posibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din cauza apariției foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi și/sau dureri scapulare sau în umăr trebuie evaluate din punct de vedere al integrității splinei.
● Sodiu
Mozobil conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conține sodiu".
Criterii de excludere din tratament
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Prescriptori: medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod (A16AX07) a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 773/484/2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 489 din 1 iulie 2014, având conținutul prevăzut în anexa 17 din același act normativ.
DCI: SAXAGLIPTINUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1.în terapia orală dublă în asociere cu:
● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.
● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.
2.în terapie orală tripla, în asociere cu metformin și o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.
3.în terapie combinată, în asociere cu insulină și metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu osulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 184 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 5, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale:
Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită.
Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
16.11.2017Protocolul terapeutic corespunzător poziției 184 din anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 6. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI: DAPAGLIFLOZINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific
Dapagliflozin este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic, în tratament adjuvant asociat (dublă terapie):
● în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viață, nu asigură un control glicemic corespunzător.
II. Doze și mod de administrare.
Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea tratamentului:
–de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.IV. Contraindicații.
Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
–Insuficiență renală : Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă. Se recomandă monitorizarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu dapagliflozin și apoi cel puțin o dată pe an înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min și 60 ml/min. La pacienții cu RFG < 60 ml/min și în tratament cu Dapagliflozinum se recomandă monitorizarea de 2-4 ori/an a funcției renale precum și evaluarea și examenul amănunțit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier.– Insuficiența hepatică: Experiența obținută din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM a fost modificat de pct. 33 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:
la pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.
La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree - terapie triplă
La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy - terapie triplă
La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplăII. Doze și mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 186 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 7, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații
Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică,intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
Pct. VII "Prescriptori" din Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 186 cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) a fost modificat de pct. 63 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 186 cod (A10BD07): DCI "COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) a fost modificat de pct. 52 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.
II. Doze și mod de administrare
Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III de la protocolul terapeutic corespunzător poziției 187 a fost modificat de Punctul 8, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.
Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.
Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
16.11.2017Protocolul terapeutic corespunzător poziției 187 din anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 8. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI INDACATEROLUM
1.Definiție
Bronhopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
1.Indicații:
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică2. Criterii de includere a pacienților
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă1. Clinica. Tuse
● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,
● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă
● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;
● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu elc. Examenul fizic
● obezitate sau hipoponderalitate
● semne de obstrucție: expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate
● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență2. Spirometric.
Obstrucția căilor aeriene este definită ca:
–VEMS < 80% din valoarea prezisă și– VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă
VEMS - volum expirator maxim în prima secundă
CVF - capacitate vitală forțată3. Inițierea tratamentului și doze
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu beta2 adrenergice și antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu indacaterolum, iar doza recomandată reprezintă inhalarea conținutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi, este recomandată în special la pacienții cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi.
4.Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice și spirometrie5. Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Agravarea bolii– Apariția efectelor sistemice.– Apariția efectelor cardiovasculare: creșterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT– Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemie semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat.
6.Prescriptori
Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 188, cod (R03AC18) a fost introdus de pct. 22 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut în anexa 25 din același act normativ.
DCI GLICOPIRONIUM
I. Definiție
Bronhopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.II. Indicații:
Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronicăIII. Criterii de includere a pacienților
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă1. Clinica. Tuse
● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,
● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă
● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;
● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu elc. Examenul fizic
● obezitate sau hipoponderalitate
● semne de obstrucție: expir prelungit (durata auscultatorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate
● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență2. Spirometric.
Obstrucția căilor aeriene este definită ca:
–VEMS < 80% din valoarea prezisă și– VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă
VEMS - volum expirator maxim în prima secundă
CVF - capacitate vitală forțatăIV. Inițierea tratamentului și doze
Glicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu glicopironiu, iar doza recomandată constă în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul.V. Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice și spirometrieVI. Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Efecte anticolinergiceVII. Prescriptori
Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicina interna iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (R03BB06) a fost introdus de pct. 22 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut în anexa 26 din același act normativ.
DCI METOXYPOLYETHYLENE GLYCOL EPOETIN BETA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze1. Doza inițialăa. la pacienții în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecție unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecție unică intravenoasă sau subcutanatb. la pacienții dializați 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), în injecție unică intravenoasă sau subcutanat
Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună:a. dacă Hb crește cu mai mult de 1g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c. dacă Hb crește cu 0,5-1g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenți de stimulare a eritropoezei) nu se modifică.
2.După atingerea Hb țintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienții tratați o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11-12g/dL. Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă:d. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;e. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roții (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 190, cod (B03XA03) a fost introdus de pct. 22 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut în anexa 27 din același act normativ.
DCI EPOETINUM ZETA
Indicații1. Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp, riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
Doza inițială
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializați și la cei predializați, și de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializați peritoneal.
Ajustarea dozei inițiale
Se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:
1.dacă Hb crește cu mai mult de 1g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%;
2.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 50%;
3.dacă Hb crește cu 0,5-1g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
Doza maximă nu trebuie să depășească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Doza de întreținere
După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.
Doza săptămânală totală recomandată este între 75 și 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializați.
Pentru bolnavii dializați peritoneal, doza recomandată este între 25 și 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.
Pentru bolnavii predializați, doza maximă nu trebuie să depășească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20000UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000UI) o dată la 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11-12g/dL.
Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă:
1.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum zeta este mai mare de 13,5g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
2.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roții (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191, cod (B03XA03) a fost introdus de pct. 22 al art. I din ORDINUL nr. 275/162/2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conținutul prevăzut în anexa 28 din același act normativ.
DCI DOLUTEGRAVIRUM
Indicație: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecției cu virusul imunodeficienței umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg
I. Definiția afecțiunii
Infecția HIV/SIDA este o infecție cu virusul imunodeficienței umane, cronică, progresivă, care afectează și elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui tratament antiviral, evoluția este spre deces prin boli infecțioase cu germeni oportuniști. Evoluția bolii grefată de infecțiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.
II. Stadializarea afecțiunii
Conform definiției CDC revizuite în 2003, infecția HIV/SIDA recunoaște:
● stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% și nu sunt manifestări clinice;
● stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 și 499/ml sau procentual între 14 și 28%;
● stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.
Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecția cronică progresivă într-o infecție cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidități. În acest sens, în prezent se folosește o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral și să prevină apariția rezistenței - asociere și secvențiere conform ghidurilor naționale și internaționale. Dolutegravir aparține unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în țară. Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății, publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opțiunea de tratament preferată pentru toate categoriile de pacienți (1).
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
● pacienți adulți, adolescenți și copii cu varsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg, infectați cu HIV-1, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;
● naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament;
● experimentați la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază și fără rezistență documentată la această clasă.
● Experimentați la terapia ARV cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integraza
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți 6 - 18 ani
Farmacocinetica dolutegravirum la pacienți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și 18 ani, expuși tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doza orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu dolutegravirum 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. În prezent, FDA și EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică, cu doze adaptate în funcție de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani și greutatea de peste 15 kg (1).
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populațională a dolutegravirum în care s-au folosit date obținute de la adulți infectați cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravirum.
Insuficiență renală
Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienții care fac dializă.
Insuficiență hepatică
Dolutegravirum este metabolizat și eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au arătat scăderea fertilității sau risc mutagen.
Sex
Analizele de farmacocinetică populațională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de fază IIb și de fază III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum.
Rasă
Analizele de farmacocinetică populațională nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mg
Doze
Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienți infectați cu HIV-1 este de (WHO, 2018):
● 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulți și adolescenți > 40 kg fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integraza
● La această categorie de pacienți, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, nevirapine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei)
● 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienții cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integraza
● 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 și 40 kg
● 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 și 30 kg
● 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 și 20 kg.
Modificarea dozelor
Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustați (Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează bustați nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r și Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacțiunilor conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale și nu numai.
Durata
Durata tratamentului ARV este pe toată viața, în condițiile în care se menține supresia virală ca urmare a eficienței schemei și a complianței pacientului. În condițiile apariției eșecului virusologic, conduita va fi dată de rezultatele testelor de rezistență și conform ghidurilor în vigoare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, avand în vedere posibilitatea apariției sindromului de reconstrucție imună sau a reacțiilor de hipersensibilizare necunoscute.
Parametrii biochimici:
● creatinina serică și enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP
● de verificat după 2 săptămâni de la inițierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare.
Ambele situații nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va acționa conform practicii locale și RCP-ului produselor.
Parametrii imunologici și virusologici:
● HIV-RNA, CD4;
● la 6 luni de la inițierea schemei de tratament care conține și dolutegravirum.
Obținerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 - 12 luni de la inițierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului național.
Criterii de excludere din tratament:
● pacienții cu hipersensibilizare cunoscută la substanța de bază sau la excipienți;
● concomitența unei suferințe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale;
● pacienții cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.
VI. Reluare tratament (condiții):
Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă:
● nu a fost anterior oprit pentru alergie și/sau hipersensibilizare;
● testele de rezistență nu documentează mutații specifice care să crească FC (fold change).
VII. Prescriptori:
Medicii specialiști în boli infecțioase din centrele regionale HIV și din spitalele de boli infecțioase din țară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările și completările ulterioare.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM a fost modificat de pct. 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 193 cod (J05AX66): DCI: OMBITASVIRUM PARITAPREVIRUM RITONAVIRUM DASABUVIRUM a fost abrogat de Punctul 16, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: DABIGATRANUM ETEXILATUM1. Indicații:
Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală de protezare completă a genunchiului
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2.Criterii de includere:
Toți pacienții care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi și care nu se încadrează în vreunul din criteriile de excludere3. Criterii de excludere:
–hipersensibilitate la substanța activă;
–pacienți cu insuficiență renală severă (clearance la creatinină mai mic de 30 ml/min);
–sângerări active, semnificative din punct de vedere clinic;
–pacienți cu insuficiență hepatică, cu transaminazele mai mari de cel puțin 2 ori decât limita normală;
–greutate corporală mai mică de 50 kg sau mai mare de 110 kg, la dozele recomandate;
–copii și adolescenți;
–sarcina și alăptarea;
–leziuni sau afecțiuni ce constituie un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include: ulcerații gastrointestinale curente sau recente, prezența unei formațiuni tumorale maligne cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau a măduvei vertebrale, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale;
–tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracționate (HNF), heparine cu masa moleculară mică, derivați heparinici, anticoagulante orale, cu excepția cazului specific în care se modifică tratamentul anticoagulant sau atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menține funcțional cateterul venos central sau cateterul arterial;
–tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă, tacrolimus, ritonavir;
–proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante;
–administrare concomitentă de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori de recaptare a serotonin-norepinefrinei (SNRIs);
–administrare concomitentă de rifampicină, carbamazepină sau fenitoină.
4.Tratament:
Doze:
Doza recomandată este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub formă de 2 capsule de 110 mg. Tratamentul trebuie inițiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată în interval de 1-4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale și trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile.
Durata tratamentului: 10 zile
Se diminuează dozele la 75 mg, administrate la 1-4 ore de la finalizarea operației, apoi 150 mg/zi, 2 comprimate de 75 mg, timp de 10 zile la:
–pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/min.);
–pacienți cu vârsta de peste 75 ani;
–pacienți ce primesc concomitent tratament cu verapamil, amiodaronă, chinidină.
Monitorizarea tratamentului:
–evaluarea clearance-ului la creatinină. Când se suspectează o alterare a acesteia dintr-un motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase ș.a.);
–se vor urmări cu atenție eventualele semne de sângerare pe toată durata terapiei (valorile hemoglobinei și hematocritului).
5.Criterii de oprire a tratamentului
Atunci când apar sângerări, cu anemie și implicit scăderea hemoglobinei6. Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie și traumatologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției 194 cod (B01AE07) DCI: Dabigatranum extexilatum a fost introdus de pct. 12 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI: APIXABANUM1. Indicații
Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie (protezare) a genunchiului.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2.Criterii de includere
Toți pacienții care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi și care nu se încadrează în vreunul dintre criteriile de excludere.
3.Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă. Pacienți cu intoleranță la galactoză, deficit de lactoză sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză;
–pacienți cu insuficiență renală severă (clearance la creatinina < 15 ml/min.);
–insuficiență hepatică severă, cu ALT/AST> de 2 ori peste valorile normale sau bilirubină totală >1,5 ori peste valorile normale;
–pacienți cu boală hepatică asociată cu coagulopatie și risc de sângerare relevant clinic;
–sângerare activă, semnificativă clinic;
–leziune sau afecțiune, dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru o sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezența tumorilor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenție chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei vertebrale sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intravasculare sau intracerebrale;
–tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparina nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, daltoparină), derivate de heparină (fondaparinum), anticoagulante orale (warfarina, rivaroxaban, dabigatran etc.), cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant sau în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial;
–pacienți cu proteze valvulare cardiace;
–pacienți ce trebuie să suporte o intervenție chirurgicală, aflați sub tratament cu Eluquis, la aceștia se întrerupe tratamentul cu 24-48 de ore înainte și se reia după intervenție, atunci când a fost stabilită o hemostază adecvată;
–tratament medicamentos cu ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol și inhibitorii proteazei HIV (ritonavir);
–asociere cu medicamente ce pot da sângerări grave: medicamente trombolitice, antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, tienopiridine (clopridogrel), dipiridamol, dextran și sulfinpirazonă;
–copii și adolescenți, sub 18 ani;
–sarcina și alăptare.
4.Tratament
Doze:
Doza recomandată este de 2,5 mg administrate de 2 ori pe zi. Prima doză trebuie administrată la 12-24 ore după intervenția chirurgicală. Reducerea acestui dozaj se practică la pacienții cu:
–vârsta peste 80 de ani;
–greutatea corporală mai mică de 60 kg;
–creatinină serică mai mare de 1,5 mg/dL.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este de la 10 până la 14 zile.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluarea clearance-ului la creatinină când se suspectează o alterare a acesteia dintr-un motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase s.a.)
5.Criterii de oprire a tratamentului
Atunci când apar sângerări, cu anemie severă. În caz de supradozaj se întrerupe administrarea medicamentului și se practică tratament cu plasmă proaspătă congelată, cărbune activat, hemostază chirurgicală în ultimă instanță.
6.Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie și traumatologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 195 cod (B01A702) DCI: Apixabanum a fost introdus de pct. 13 al art. I din ORDINUL nr. 1.379/1.023/2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.
DCI BEDAQUILINUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (J04AK05) DCI BEDAQUILINUM a fost abrogat de pct. 56 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: BRENTUXIMAB VEDOTINI. INDICAȚII TERAPEUTICE:
–Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)– Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
o după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
o după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament
–Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA.– Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.– Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+(LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior.II. DIAGNOSTIC
Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.– În Limfomul Hodakin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL.
Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice și de laborator obligatorii necesare indicației terapeutice:
o computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie);
o tomografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate)
o datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
o hemograma, proteina C reactivă, fosfatazei alcalină serică, lactat dehidrogenaza, enzimele hepatice și albumina, sunt obligatorii;
o testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II-III, grad de recomandare A);
o stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin);
o testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung;
o chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
–Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).– Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
III. CRITERII DE INCLUDERE:
–Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)– Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar,
o după TCSA (transplant de celule stern autologe),
o după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament
–Pacienți adulți cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:
o pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de prima linie
o pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de prima linie
o pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).
–Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)– Limfom cutanat cu celule T CD30+(LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anteriorIV. CRITERII DE EXCLUDERE:
–hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
–administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonarăV. TRATAMENT;DOZE:
● LH netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.– Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
● LH recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerate.
● LH cu risc de recidivă sau progresie– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
● LACMs recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.
● LCCT– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
● Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
● Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.
● Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
Ajustări ale dozei– Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:
o se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN - 1.500/mmc;
< LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 10^9/l);
o se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). Se consideră factorii de creștere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul3 sau Gradul4.
■ LIN=limita inferioară a valorilor normalului
–Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:
o se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției);
o se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activitățile cotidiene);
o se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.
DURATA TRATAMENTULUI:
● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
● La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
● Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
● La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
● Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
–Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresivă (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cumningham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală. Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.– Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.– Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.– Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste.– Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.– Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.– Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală– Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie)– Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.– Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masă corporală crescut.– Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
–Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.– Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.OPRIREA TRATAMENTULUI cu Brentuximab vedotin:
–decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale;
–decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);VI. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN a fost modificat de pct. 34 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: PAZOPANIBUMA. Indicația - Sarcoame de părți moiI. Criterii de inițiere a tratamentului:
Tratamentul pacienților adulți cu subtipuri selectate de sarcom de țesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:
a)Vârstă > 18 anib) ECOG 0-1c) Funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăd) Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteriile de excluderee) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantăIII. Criterii de excludere:
a)Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign și tumori mixte mezodermale ale uteruluib) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 lunic) ICC clasa III-IV NYHAd) Tulburări gastrointestinale severee) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGFf) Sarcinăg) hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Criterii de reducere a dozei:
a)TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)
b)Criza hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentuluic) Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibiled) Apariția pneumonitei interstițialee) Apariția ICC simptomaticef) Apariția QTc prelungitg) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform-tabelelor de modificare a dozelor
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
Valori ale testelor hepatice
Modificarea dozei
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN
Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN
Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN
Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. In cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 X LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1).
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VI. Forma de administrare:
Doza: 800 mg/zi p.o.
Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la cel puțin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubina), TA și EKG (interval QTc)I. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.II. B. Indicația - Carcinomul renalI. Criterii de inițiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic și la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Aceasta indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. III. Criterii de includere:a. diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clareb. stadiu avansat al bolii dovedit imagisticc. pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokined. vârsta > 18 anie. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăf. valori normale ale TA.IV. Criterii de excludere:a. metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)b. infarct miocardic acut, angina instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 lunic. insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHAd. hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 lunie. ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lunăf. diateze hemoragice, coagulopatiig. plăgi dehiscenteh. fracturi, ulcere, leziuni nevindecatei. tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)j. sarcina, alăptarek. hipertensiune necontrolată medicamentos.
Atenționări:
1.Pazopanib trebuie administrat cu prudență pacienților:
care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,
cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
cu risc de perforații sau fistule gastro-intestinale,
cu interval QT prelungit preexistent,
care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.
2.Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puțin 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenția chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.
3.Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienții pediatrici: Siguranța și eficacitatea pazopanibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani nu au fost încă stabilite.
Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
V. Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată pentru adulți este de 800 mg zilnic.
Pacienții vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienți cu vârsta de peste 65 de ani.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experiență privind utilizarea pazopanib.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca o creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.
Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcție de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacțiile adverse.
VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:a. TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);b. criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;c. apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului;d. apariția bolii pulmonare interstițiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;e. apariția ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;f. scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;g. prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;h. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;i. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;j. apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;k. apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;l. microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;m. apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;n. creșterea bilirubinei peste creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanibo. creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului;p. În cazul hepatotoxicității induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:i. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițialeii. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.iii. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN; Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiporbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT.VII. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VIII. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:1) imagistic, prin examen CT/RMN;2) periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum și în situațiile în care există indicații clinice;3) periodic, pentru evaluarea modificărilor TA și electrocardiografice (interval QTc);4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;6) periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;7) periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);8) periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.
IX. Prescriptori
medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 198 cod (L01XE11): DCI: PAZOPANIB a fost modificat de Punctul 17, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: CRIZOTINIBUMI. Indicații
Tratamentul adulților cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
II. Criterii de includere
● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță - funcții: medulară hematogenă, hepatică și renale adecvate
III. Criterii de excludere
● insuficiență hepatică severă
● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienți
IV. Posologie
Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).
Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
● Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) și biochimice.
● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale.
VI. Întreruperea tratamentuluia. Insuficiență hepatică severăb. Prelungirea intervalului QTc de gradul 4c. Pneumonităd. Creșterea de gradul 2,3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2,3 sau 4 a bilirubinemiei totale.e. A doua recidivă de grad 3-4 pentru toxicitatea hematologică.
Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.
VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 199 cod (L01XE16): DCI: CRIZOTINIBUM a fost modificat de Punctul 17, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: DABRAFENIBUMI. Indicații:
Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600.II. Criterii de includere
● Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența)
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile NIC sau IV de boală
● Funcție hepatică adecvatăIII. Criterii de excludere
●Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia
●Sindrom de alungire a intervalului QT
●Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)
● Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenib
● Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului
● evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV (CT de regiune toracică nativ+substanță de contrast și CT abdomen nativ+substanță de contrast)
Doze
Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.
În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:
● Prima reducere 100 mg de două ori pe zi
● A doua reducere 75 mg de două ori pe zi
● A treia reducere 50 mg de două ori pe zi
Modificarea dozei în în funcție de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA)
● Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
● Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
● Grad 4
Opriți permanent tratamentul sau întrerupeți-l până la gradul de toxicitate 0 -1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
V. Monitorizarea tratamentului:
●hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic
●ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni)
●examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast
●monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și / sau non-cutanate
●evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.
●consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor
●în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică)
●monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu dabrafenib și warfarină
●monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib.VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
●Decesul pacientului
●Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)
●Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)
●Temperatura este ≥38,5°C (la latitudinea medicului curant)
●Decizia medicului sau a pacientuluiVII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM a fost modificat de pct. 68 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI: ABIRATERONUMIndicația terapeutică1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/-antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
2.tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.II. Criterii de includere în tratament– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
–boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel:a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/saub. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA;
–deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcții: medulară hematogena, hepatică și renală adecvatea. la pacienții la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1b. pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).III. Criterii de excludere– afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
–pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă– insuficiență hepatică severă;
–hepatită virală activă sau simptomatică,– hipertensiune arterială necontrolabilă,– istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară.IV. Posologie
Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică. Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.– Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.– NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).– Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului.– Comprimatele înghit întregi, cu apă.– doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.– Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi– În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.
–evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);
–evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
Periodic:
–transaminazele serice, ionograma serica, glicemie– tensiunea arterială,– evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);
–PSA;
–evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN)– scintigrafie osoasă– evaluare clinică a funcției cardiace.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronuma) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie.
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
● apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase:
● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.
Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului
b)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):
–reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic– creșterea trasaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului– dezvoltarea toxicității de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoidc) decizia medicului;
d)dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.VII. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 201 cod (L02BX03): DCI: ABIRATERONUM a fost modificat de Punctul 18, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: OMALIZUMABUMIndicații terapeutice:
Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat.
Diagnostic:
Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice și minim unul dintre:
1.creșterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% și minimum 200 mL:
2.variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
3.hiperreactivitate bronșică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL).
Criterii de includere:
1.vârsta peste 12 ani (adulți și adolescenți); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani;
2.diagnostic de astm documentat de minimum 1 an;
3.alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):
a)test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;
b)IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);
4.management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:
a)tratament cu corthosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);
b)excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.);
c)managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);
5.lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:
a)lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15)
c)minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.)Criterii de excludere:
1.intoleranță la omalizumab sau la unul din excipienți;
2.fumător activ sau ex-fumător de mai puțin de 3 luni;
3.boală alternativă (vezi 4.b.);
4.infecție respiratorie recentă (< 1 lună);
5.sarcină sau alăptare;
6.necomplianța.Tratament:
1.Doze: Omalizumab se administrează prin injecție subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcție de doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată și intervalul în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).
2.Durata: Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.Monitorizarea tratamentului:
Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametrii cu valorile praexistente tratamentului cu omalizumab:
–controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4);
–frecvența exacerbărilor severe;
–spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicației, inclusiv omalizumab);
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
–răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
–răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
–răspuns nefavorabil sau agravare
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.
Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.
Oprirea tratamentului cu Omalizumaba) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale;
b)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent.Contraindicații– hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienți;
–sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1;
–alăptare.Prescriptori
Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie, alergologie și imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală
Anexa 1Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori
Adulți și adolescenți (≥12 ani)
Medicament
Doza zilnică (mcg)
Mică
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC)
200-500
500-1000
≥1000
Beclometazonă dipropionat (HFA)
100-200
200-400
≥400
Budesonidă (DPI)
200-400
400-800
≥800
Ciclesonidă (HFA)
80-160
160-320
≥320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
n/a
200
Fluticazonă propionat (DPI)
100-250
250-500
≥500
Fluticazonă propionat (HFA)
100-250
250-500
≥500
Mometazonă furoat
110-220
220-440
≥440
Triamcinolon acetonid
400-1000
1000-2000
≥2000
Anexa 2Tabel. Doze folosite în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:
–caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;
–caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;
–fond închis - nu se administrează.
Concentrație inițială IgE (Ul/ml)
Greutate corporală (kg)
≥20- 25
>25- 30
>30- 40
>40- 50
>50- 60
>60- 70
>70- 80
>80- 90
>90- 125
>125- 150
≥30-100
75
75
75
150
150
150
150
150
300
300
>100-200
150
150
150
300
300
300
300
300
450
600
>200-300
150
150
225
300
300
450
450
450
600
375
>300-400
225
225
300
450
450
450
600
600
450
525
>400-500
225
300
450
450
600
600
375
375
525
600
>500-600
300
300
450
600
600
375
450
450
600
>600-700
300
225
450
600
375
450
450
525
>700-800
225
225
300
375
450
450
525
600
>800-900
225
225
300
375
450
525
600
>900-1000
225
300
375
450
525
600
>1000-1100
225
300
375
450
600
>1100-1200
300
300
450
525
600
>1200-1300
300
375
450
525
>1300-1500
300
375
525
600
Anexa 3Testul de control al astmului (ACT^TM)
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi
O dată pe zi
De 3 - 6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână.
Deloc
1
2
3
4
5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2-3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4.În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin®, Seretide®, Berotec® sau Becotide®)?
De 3 sau mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
Anexa 4Chestionarul de control al astmului (ACQ(R))
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0. Niciodată 1. Rareori 2. De puține ori 3. De câteva ori 4. De multe ori 5. De foarte multe ori 6. Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0. Nu am avut simptome 1. Simptome foarte slabe 2. Simptome slabe 3. Simptome moderate 4. Simptome destul de grave 5. Simptome grave 6. Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0. Deloc limitat/ă 1. Foarte puțin limitat/ă 2. Puțin limitat/ă 3. Moderat limitat/ă 4. Foarte limitat/ă 5. Extrem de limitat/ă 6. Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ațj simțit, în general, din cauza astmului?
0. Deloc 1. Foarte puțină 2. Puțină 3. Moderată 4. Destul de multă 5. Multă 6. Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0. Niciodată 1. Rareori 2. Puțin timp 3. 0 perioadă moderată de timp 4. Mult timp 5. Cea mai mare parte din timp 6. Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0. Deloc 1. 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 2. 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 3. 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 4. 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 5. 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile 6. Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile”
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 202 cod (R03DX05): DCI: OMALIZUMABUM a fost modificat de Punctul 19, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI VILDAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:
VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1.Ca dubla terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformina în monoterapie,2. Ca dubla terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, și pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicațiilor sau intoleranței,3. Ca tripla terapie în asociere cu o sulfoniluree și metformina-când exercițiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.II. Doze și mod de administrare
În condițiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineața și 50 mg seara.
În condițiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineața.
Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente
Informații suplimentare privind populațiile speciale
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN)III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 203 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 10, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN.
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin teste frecvente ale funcției hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.
Pacienții care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncție hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin.
După renunțarea la tratamentul cu Vildagliptin și normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reinițiat.
Insuficiență cardiacă
Nu există experiență privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienți cu clasa funcțională NYHA IV și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienților cu antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
La pacienții cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariției hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția leziunilor cutanate buloase și exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menținerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Generale:
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
Pct. VII Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 203 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM a fost modificat de pct. 70 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 203 cod (A10BH02) DCI: Vildagliptinum a fost introdus de pct. 60 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: LIXISENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:A. Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
1.în terapia dublă în asociere cu:
–metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2.în terapia triplă– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/ sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.II. Doze și mod de administrare
Doze
Doza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 μgLixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.
Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 μg Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 μg soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.
Atunci când Lixisenatida este adaugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.
Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului.
Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Subpunctul 1, punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 204 din Anexa 1 a fost modificat de Punctul 11, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbA1c.3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic-valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV. Contraindicații1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2.LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
2.Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți.
3.Insuficiență renală
Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal.
4.Hipoglicemie
Pacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree-împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
5.Asocieri cu alte medicamente
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.
6.Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studii
Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4).
7.Deshidratare
Pacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
8.Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatida trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității.
9.Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei.
10.Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
11.HipoglicemiaVI. Reacții adverse1. Hipoglicemie2. Tulburări gastro-intestinale3. Reacții la nivelul locului de injectare4. Reacții alergice
Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate.
5.Frecvența cardiacă
A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 μg lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații.
Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Pct. VIII "Prescriptori" din Protocolul terapeutic corespunzător poziției 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM a fost modificat de pct. 71 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 204 cod (A10BX10) DCI: LIXISENATIDUM a fost introdus de pct. 61 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: RIVAROXABANUMI. Indicații (doar pentru concentrația de 10 mg)
Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția genunchiului (proteză totală a genunchiului). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului (proteză totală a șoldului). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)II. Criterii de includere
Toți pacienții care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi sau șold și care nu se încadrează în vreunul dintre criteriile de excludere ce urmează a fi menționate.III. Criterii de excludere
● Insuficiența renală cu clearance la creatinină mai mic de 15 ml/minut
● Insuficiența hepatică cu ciroza Child Pugh B și C, afecțiuni hepatice asociate cu coagulopatie și risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic
● Copii 0-18 ani
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. Xarelto conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intolerant la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sau sindrom de malabsorbție la lactoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament
● Hemoragie activă, semnificativă clinic
● Pacienți ce primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (ketoconazol, intraconazol, voriconazol, posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (ritonavir)
● Pacienții cu fracturi de șold
● Pacienți sub tratament cu dronedona, rifampicina
● Alăptare
● Sarcină
● Conducere vehicule și folosirea utilajelor la cei care prezintă sincope și amețeli la tratamentul cu Xarelto
● Leziune sau situație considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulcerația gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei vertebrale, intervenție chirurgicală oftalmică recentă, cerebrală sau vertebrală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalități vasculare cerebrale sau intraspinale majore.
● Pacienți tratați concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparina nefracționată, heparina cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de haprina (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etixilat, apixaban, etc.) exceptând situațiile de schimbare a tratamentului la sau de la rivaroxaban, sau când heparina nefracționată este administrate la dozele necesare pentru a menține deschis un cateter venos central sau arterial.IV. Tratament
Doza
Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrate pe cale orală, o dată pe zi. Doza inițială trebuie administrată la 6-10 ore după intervenția chirurgicală, cu condiția ca hemostaza sa fie restabilită.
Pentru pacienții supuși la o intervenție chirurgicală pentru substituția șoldului se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni. Pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru substituția genunchiului se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.
Pe toată perioada tratamentului nu este necesară monitorizarea INR-ului.
Criterii de oprire a tratamentului
● Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), cu determinarea unei anemii posthemoragice, dureri gastro-intestinale și abdominale, dispepsie, greață, constipație, diaree, vărsături
● Hemoragie la nivelul tractului uro-genital (inclusiv hematurie și menoragie), insuficiență renală (incluzând creșterea creatininei și ureii serice)V. Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie-traumatologie
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 205 cod (B01AF01) DCI: RIVAROXABANUM a fost introdus de pct. 62 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUMI. Definiție - DislipidemieII. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:
● care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau
● ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.III. Criterii de excludere:
Contraindicații:
–la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți– la pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)– în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție– la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)– la pacienții cu miopatie– la pacienții tratați concomitent cu ciclosporină.IV. Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului.– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente– Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari.– Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.– Utilizarea la pacienții vârstnici: La pacienții cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.– Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor ChildPugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9). Este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active– Rasă: La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică.– Administrarea la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie: La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori de protează ce includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, și/sau tipranavir).V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 206 cod (C10BA06) DCI: Combinații (Rosuvastatinum+Ezetinibum) a fost introdus de pct. 63 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI: TERIPARATIDUM, cu următorul cuprins:I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum
Tratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la:
1.Pacienții cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură): femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism, care au:
–scor T < /= -2,5 și una sau mai multe fracturi de fragilitate2. Pacienții (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse;
3.Pacienți (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv:
–apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului sau– pierderea de masă osoasă măsurată prin DXA*) > 8% repetată la >/= 1 an.
4.Pacienții (femei, bărbați) cu osteoporoză asociată tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison >/= 5 mg (sau alți glucocorticoizi în doze echivalente) pentru o perioadă >/= 3 luni, și care au:
–Scorul T
sau– Scor T între -1 și -2,5 plus una din următoarele:
–o fractură de fragilitate
sau– minim 3 alți factori de risc clinic (FRAX) din tabel.
5.Pacienți (femei în postmenopauză, bărbați > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) care au primit terapie antiresorbtivă minim 5 ani și care au:
–Scor T
sau– Scor T între -2,5 și -2,9 și asociază alți 3 factori de risc din tabel.
Factorii de risc incluși în calcularea FRAX (WHO)
Caracteristici
Vârsta
> 65 ani la femei > 70 ani la bărbați
IMC
sub 18,5
Fractură de fragilitate (fracturi clinice și/sau fracturi asimptomatice)
Fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani
Istoric familial de fractură de șold
Fractură de șold la unul dintre părinți
Fumatul activ
Pacient fumător în prezent
Artrita reumatoidă
Diagnostic confirmat
Osteoporoză secundară
Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip (insulinodependent), osteogeneză imperfectă, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauză precoce (<45 ani), malnutriție cronică, malabsorbție, boală hepatică cronică.
Consumul de alcool Peste 3 unități/zi
Dacă pacientul consumă > 3 unități de alcool zilnic. O unitate de alcool are variații minime în diferite țări, de la 8 - 10 g alcool (echivalentul este un pahar standard de bere (285 ml), o singură măsură de tărie (30 ml), un pahar mediu de vin (120 ml), sau o măsură de aperitiv (60 ml)
Corticoterapie orală cu >/= 5 mg/zi Prednison pentru >/= 3 luni
II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum1. Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață.
2.Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:
–apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului;
–scăderea scorului T față de valoarea inițială (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei.
3.Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei)
4.Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:
–copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
–sarcina și alăptarea;
–hipercalcemie preexistentă;
–hiperparatiroidismul;
–insuficiență renală severă;
–boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;
–creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
–radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;
–pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunzătoare DCI Teriparatidum
Medici cu specialitatea endocrinologie.IV. Alte recomandări:
–Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;
–Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc.– Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool.V. MONITORIZAREa) Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului:
1.Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
2.DXA coloană și/sau DXA șold. În condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius);
3.Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
4.Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
5.Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
6.Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator):
–fosfatază alcalină;
–calcemie;
–PTH;
–25OH vitamina D;
–cortizol plasmatic;
–TSH, fT4;
–osteocalcina și cross-laps.
b)Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:
1.Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții;
2.Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată);
3.DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius);
4.Evaluare biochimică:
–fosfatază alcalină;
–calcemie;
–PTH;
–25OH vitamina D;
–osteocalcină, cross-laps.
NOTA 1:– Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament.
–Medicul curant are obligația de a întrerupe tratamentul la pacienți dacă:
–identifică criterii de excludere;
–au dezvoltat reacție adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;
–în caz de necomplianța a tratamentului.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 207 cod (H05AA02) DCI: TERIPARATIDUM a fost introdus de pct. 64 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI AZACITIDINUMUMI. Indicație:
–leucemie acută mieloidă (LAM)– leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)– sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mareII. Criterii de includere:
(1)Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20-30% blaști și linii multiple de displazie, conform clasificării OMS.
(2)Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acuta mieloida (LAM) cu > 30% blasti medulari conform clasificării OMS.
(3)Tratamentul pacienților adulți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10-19% blaști medulari, fără boală mieloproliferativă și neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
(4)Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare, conform sistemului internațional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)
III. Criterii de excludere de la tratament:
–sarcină, alăptare,– tumori maligne hepatice,– hipersensibilitate la produs.IV. Tratament:A. Dozare și mod de administrare:
Azacitidina a fost demonstrat că obține răspunsuri terapeutice hematologice, prelungește timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) și crește calitatea vieții.
Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație împotriva grețurilor și a vărsăturilor.
B. Durata tratamentului:
Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eșecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.
C. Monitorizarea tratamentului:a. Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate:
–hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri.– evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului este necesară la pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară– funcția hepatică– funcția renală– semnele și simptomele de hemoragie (gastrointestinală și intracraniană) trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentuluib. Investigații pe parcursul tratamentului– hematologie - sânge periferic– hemograma la 2 - 3 zile (sau la indicație)– tablou sanguin - la sfârșitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicație– hematologie - măduvă osoasă– aspirat medular - la sfârșitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaști) pentru evaluarea răspunsului– biochimie– uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– procalcitonină în caz de febră cu culturi negative– hemostază - la indicație– imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicație– bacteriologie– hemoculturi - ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic– exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc la indicație– cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului– test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergilozăc. La sfârșitul tratamentului de inducție– hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare– citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice și medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - în caz că există un marker inițial cuantificabil - de exemplu BCR - ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale.d. La sfârșitul tratamentului– hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă– citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - dacă există un marker inițial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare și pe parcursul tratamentului (la 3 luni)D. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.
În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.
Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaști sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absența imunofenotipului de celula stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/și moleculare, unde este cazul).
E. Criterii de întrerupere a tratamentului
S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidina. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.
La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.
F. Prescriptori
Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi)
05.12.2019Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 208 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM a fost modificat de pct. 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: PANITUMUMABUMCancer colorectalI. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
o în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
o în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienții la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)
o ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxalipiatin și irinotecan
II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
o în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
o în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienții la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament
o ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapie conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan
–vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezenteIV. Posologie– 6 mg/kg la 2 săptămâniV. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– progresia bolii– sarcina/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientuluib) temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 209 cod (L01XC08): DCI: PANITUMUMABUM a fost modificat de Punctul 20, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)a. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLAREI. Indicații - Carcinom renalII. Criterii de includere1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)
2.Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3.Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5. Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEVIII. Criterii de excludere:
1.Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi;
2.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus);
3.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic;
4.Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
5.Histologie de sarcom renal.IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări:
Au fost raportate:
● pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal;
● infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale;
● reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem;
● ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală;
● cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:
● ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
● moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
● severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită.
Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,
● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):
● pneumonită neinfecțioasă grad 2,3;
● stomatită grad 2,3;
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3,
● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50x10(9)/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75x10(9)/l), grad 3 și 4 (< 50x10(9)/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75x10(9)/l), neutropenie - grad 3 (> 1,≥ 0,5x10(9)/l), până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1x10(9)/l),grad 4 (< 0,5x10(9)/l), până la revenirea la grad ≤ 2,
● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1,25x10(9)/l) și dispariția febrei.
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,
● stomatită - grad 4,
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
● neutropenie febrilă - grad 4.
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
b. TUMORI NEURO-ENDOCRINEI. Indicație - Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară, la adulți cu boală progresivă.II. Criterii de includere1. Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic)
2.Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3.Origine pulmonară (localizarea tumorii primare)
4.Probe biologice care sa permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 aniIII. Criterii de excludere:
1.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)
2.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic3. Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut.IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări: Au fost raportate:
1.pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal)
2.infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale)
3.reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem4. ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală5. cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei:
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:
● ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;
● moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;
● severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● periodic - depistarea simptomelor care pot indica:
–boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
–apariției ulcerațiilor bucale;
–apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2,3, stomatită grad 2,3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2-4, neutropenie - grad 3 - 4).
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,
● stomatită - grad 4,
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,
● neutropenie febrilă - grad 4.
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 210 cod (L01XE10A): DCI: EVEROLIMUS (AFINITOR) a fost modificat de pct. 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: LAPATINIBUMI. Definiția afecțiunii - neoplasm mamarII. Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNMIII. Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar:
a)pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent.
Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2;
b)în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic.IV. Criterii de includere:
–pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică - pentru indicația de primă linie în asociere cu inhibitor de aromatază;
–pacienți care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică - pentru indicația de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina;
–femei în postmenopauză;
–neoplasm de sân stadiul IV;
–tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare);
–fracția de ejecție cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA);
–scor ECOG 0- 2.
V. Criterii de excludere:
–determinări secundare în criza viscerală;
–insuficiență cardiacă simptomatică;
–reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
–hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Atenționări
Au fost raportate:
–scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecțiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
–boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate determina insuficiență respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morții fiind incertă;
–hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 și DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă;
–se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă;
–diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;
–reacții cutanate grave;
–se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfrut) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;
–se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8, și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului.
Contraindicații:
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți.
VI. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina
Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250-1.500 mg/zi în funcție de linia de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se face cu cel puțin o oră înainte sau cu cel puțin o oră după ingestia de alimente.
Pacienții vârstnici: datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea și siguranța asocierii lapatinib + letrozol la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și < 65 de ani.
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.
Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă prudență, întrucât nu există date disponibile.
Insuficiență hepatică: administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudență. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Ajustări ale dozei
Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):
–simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi);
–simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
–diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
–diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicații (crampe abdominale moderate spre severe, greață sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanță scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puțin;
–toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi);
–modificările funcției hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;
–eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică.
Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului:
–imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN;
–înainte de începerea tratamentului și apoi lunar - determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic;
–periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) și FEVS;
–depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
–identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu) la evaluarea periodică.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați.
30.10.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 211 cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.373 din 26 octombrie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 914 din 30 octombrie 2018
DCI: AFATINIBUM
I. Definiția afecțiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți netratați anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutația activatoare genei Receptorului Factorului de Creștere Epidermal (EGFR).
II. Criterii de includere:
a)vârstă >18 anib) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IVc) mutație activatoare a genei receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) prezentăd) fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR)
Reacții adverse CTCAE3*a)
Dozele recomandate
Grad 1 sau Grad 2
Nu necesită întrerupere*b)
Nu necesită ajustarea dozei
Grad 2 (prelungită*c) sau intolerabilă) sau Grad > 3
Întrerupere până la Grad 0 sau Grad 1*b)
Continuare cu reducerea dozei cu câte 10 mg*d)
*d. Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului
V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
● acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstițială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului și inițiat tratamentul corespunzător.
● apariția diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib.
● apariția reacțiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib.
● dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib
● dezvoltarea insuficienței hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului
● apariția keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib
● reducerea fracției de ejecție impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.
● apariția insuficienței renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min).
VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:
● imagistic (CT sau RMN sau PET)
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstițială
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția sau agravarea erupțiilor cutanate.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția reacțiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupții cutanate/acnee, paronichie și stomatită) în special la pacienții de sex feminin, la cei cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă
● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienții cu factori de risc cardiovascular și cei cu afecțiuni care pot influența FE(VS).
● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea și tratarea afecțiunilor oculare
● periodic pentru detectarea insuficienței renale.
VIII. Prescriptori.
Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 212 cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM a fost modificat de pct. 76 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
DCI BOSUTINIBUMI. Indicație:
1.Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv
II. Criterii de includere:
–pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, tratați anterior cu unul sau mai mulți inhibitori de tirozinkinază și la care administrarea de imatinib, nilotinib și dasatinib nu este considerată o opțiune terapeutică adecvată.
III. Criterii de excludere de la tratament:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică
IV. Tratament:
Doze:
–doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.– tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariție a eșecului terapeutic.
Ajustări sau modificări ale dozei:
–Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate:
● dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc și/sau trombocite sub 50.000/mmc: se oprește bosutinibul până la creșterea neutrofilelor peste 1000/mmc și a trombocitelor peste 50.000/mmc.
● se reia tratamentul la aceeași doză dacă corecția acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului,
● dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.– Manifestări toxice de cauză nehematologică:
● În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariția toxicității. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic.
● Toxicitate hepatică;
● dacă transaminazele cresc la peste 5x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5x și poate fi reluat apoi la 400 mg.
● dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib.
● de asemenea, dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥3x față de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt.
● Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere și reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicității la un grad ≤1.– insuficiență renală moderată (valoarea CrCL între 30 și50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400mg zilnic– insuficiență renală severă (valoarea CrCL <30ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300mg zilnic
Monitorizarea tratamentului:
–definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQSLQrg).– monitorizare hepatică și renală;
–risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.
Criterii de întrerupere a tratamentului:
1.Intoleranța la tratament2. Eșec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
V. Prescriptori:
–inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 213, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM a fost modificat de pct. 77 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.
● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinaza sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST
● vârstă > 18 ani
● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță:
● FEVS normală.
V. Criterii de excludere:
● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic
● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni
● TVP, TEP, în ultimele 6 luni
● insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA
● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat
● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic
● diateze hemoragice, coagulopatii
● plăgi dehiscente
● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile
● sarcină.
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
● insuficiență hepatică severă (clasa child-pugh C)
Atenționări:
● Axitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice și trombotice sau care au astfel de antecedente.
● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenția medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.
● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.
● Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib.
● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.
VI. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare:
Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.
Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza inițială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).
Ajustări ale dozei: Este recomandată creșterea sau scăderea dozei în funcție de siguranța și toleranța individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza inițială de 5 mg de două ori pe zi fără reacții adverse > gradul 2 (adică fără reacții adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepția cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează ratament antihipertensiv.
Ulterior, utilizând aceleași criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:
1.agravarea insuficienței cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib2. persistența hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienții care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv.
3.prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib5. insuficiența hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)
6.scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului7. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei8. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului9. apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei10. apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului
Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VI. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:
● imagistic, prin examen CT/RMN
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficiență cardiacă
● periodic, pentru evaluarea FE(VS)
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale și tratați corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienții cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizați pentru a depista apariția hipotensiunii arteriale.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
● periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene
● periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice
● periodic pentru depistarea simptomelor de perforație gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale
● periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat
● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale
● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.
VII. Prescriptori medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 214 cod (L01XE17): DCI: AXITINIBUM a fost modificat de Punctul 22, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI IBRUTINIBUM
DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Leucemie limfatică cronică (LLC)– Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.– Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
(1)pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC)a. ca tratament de primă linie - în monoterapie,b. pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapiec. în asociere cu bendamustina și rituximab (BR) la pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară.d. boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
(2)pacienții adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie
(3)pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstroma. care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie.b. cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - în monoterapie
(4)diagnostic confirmat de LLC/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări)
CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– sarcina– insuficiența hepatică severă clasa Child Pugh C TRATAMENT Doze1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (4 caps de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral3. Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral, o dată pe zi cu un pahar cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Se pot lua înainte sau după masă.
Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– sarcina– la pacienții tratați cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare; ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Ajustarea dozelor– tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd ≥ 3, neutropenie grd ≥ 3 cu infecție sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.– după rezolvarea completă sau reducerea toxicității la grd. 1, tratamentul se reia cu aceeași doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1 caps. (140 mg)/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu o capsulă/zi;
dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doza, se renunță la tratamentul cu ibrutinib.
Apariția toxicității
Modificarea dozei după recuperare
LCM
LLC/MW
Prima
se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
A doua
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
A treia
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
A patra
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB
–pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.– insuficiență renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate.– insuficiență hepatică - la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child-Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienții cu disfuncție hepatică severă.– Interacțiuni medicamentoase1. Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea ibrutinib și trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:
o În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg (1 caps)/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
o În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg (2 caps)/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
2.Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A.3. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității.
4.Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu ibrutinibul cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră și infecții, sângerare, sindrom de leucostaza) sau non-hematologică.
Se recomandă controlul lunar sau la nevoie mai frecvent, al hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică (la aprecierea medicului) a EKG (pentru estimarea intervalului QT).
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz.
Se va monitoriza lunar hemoleucogramă completă - citopenie.
La pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și antecedente de fibrilație atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienților pentru fibrilație atrială. Pacienții care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluați clinic și ECG.
Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.
Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstițială.
CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTa. Eficiența tratamentului cu ibrutinib în LLC și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internațional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma):
–criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.b. Eficiența tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internațional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:
–când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;
–când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după doua scăderi succesive de doză;
–când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;
–sarcina.
PARTICULARITĂȚI:
–Limfocitoza ca efect farmacodinamic
o după inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC tratați cu ibrutinib, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.
o această limfocitoza observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.
o apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) și de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienții cu LLC.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE:
–ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.– Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - NU trebuie administrați concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E.– Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- și post-operator în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul de sângerare.– În caz de leucostaza trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib.– În prezenta semnelor de boală pulmonară interstițială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib și se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu ibrutinib și în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.– La pacienții cu fibrilație atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.– La pacienții cu fibrilație atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib.– La pacienții cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauție și monitorizare atentă– În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție– alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib– risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:
o testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;
o la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice
o monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
PRESCRIPTORI– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM a fost modificat de pct. 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: AfliberceptumI. Indicații
Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).
II. Criterii de includere:
–cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)– cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin și care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III. Criterii de excludere:
–intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– tratament anterior cu irinotecan– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV. Posologie– 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologici conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI. Criterii de întreruperea) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– reacții de hipersensibilitate severe– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b)temporară– cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă– neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se poate reduce și doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)– reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate– hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg– proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2 mg/kg
Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 216 cod (L01XX44): DCI: AFLIBERCEPTUM a fost modificat de Punctul 23, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: OLAPARIBUMI. Indicații: în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutație BRCA (germinală și/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.II. Criterii de includere:a. vârstă peste 18 ani,b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.c. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primarăd. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGOe. mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentăf. boală sensibilă la sărurile de platinăg. obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină) - criteria RECIST sau GCIG (CA125)h. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăIII. Criterii de excludere/întrerupere:a. persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepția alopeciei)b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acutăc. tratament anterior cu inhibitori PARPd. efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămânie. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)f. intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămânig. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolateh. hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienții. sarcină sau alăptareIV. Durata tratamentului: până la progresie în absența beneficiului clinic sau apariția de toxicități inacceptabile;V. Forma de administrare:
400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi
VI. Monitorizare:a. Imagistic prin examen CT/RMNb. hemoleucograma - lunarVII. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3Ab. insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)c. status de performanta ECOG 2-4d. persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VIII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (L01XX46): DCI: OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 24, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: TERIFLUNOMIDUM
Abrogat.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 218 cod (L04AA31) DCI: TERIFLUNOMIDUM a fost abrogat de pct. 25 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: TALIDOMIDUMI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– pacienții cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan și prednison sau alte combinații conform ghidurilor ESMO sau NCCN.
Criterii de inițiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și urmărire*2) se recomandă inițierea tratamentului la toți pacienții cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) și la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienții– Femei gravide– Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt respectate toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii– Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE– Asocierea terapeutică cu melfalan și prednison– Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală.– Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).
Vârsta (ani)
NAN(/μL)
Număr de trombocite (/μL)
Talidomidă
Melfalan
Prednison
≤75
≥1500 ȘI
≥100000
200 mg pe zi
0,25 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
≤75
<1500 dar ≥SAU 1000
<100000 dar ≥50000
200 mg pe zi
0,125mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
>75
≥1500 ȘI
≥100000
100 mg pe zi
0,20 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
>75
<1500 dar ≥SAU 1000
<100000 dar ≥50000
100 mg pe zi
0,10 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
–Precizări legate de administrare:
–Talidomida:
● doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea generală– Tratament complementar:
● se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu talidomidă.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
–Pacienții trebuie monitorizați pentru:
● evenimente tromboembolice;
● neuropatie periferică;
● erupții tranzitorii/reacții cutanate;
● bradicardie,
● sincopă,
● somnolență,
● neutropenie și trombocitopenie.– Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).– Hemograma completă, electroforeza serică și urinară și/sau determinarea FLC (lanțuri ușoare libere) serice, a creatininei și calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2-3 luni*1).– în prezența durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1).
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1):
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <100mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥90% sau până la <200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere >50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC=plasmocite; MO=măduvă osoasă; CR=răspuns complet; VGPR=răspuns parțial foarte bun; PR=răspuns parțial; ASO-PCR=reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC=lanțuri ușoare libere.
V. PRESCRIPTORI– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 219, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM a fost modificat de pct. 82 din anexa la ORDINUL nr. 192/142/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 152 din 28 februarie 2017.
Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezența unuia din:
1.Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronșică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstițială uzuală" (anexa 2) și un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumonie interstițială uzuală tipică sau probabilă (anexa 1)2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumopatie interstițială uzuală tipică (anexa 1) în absența biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstițială uzuală probabilă dacă în urma discuției în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluție spre agravare a parametrilor funcționali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară).
Criterii de includere, în tratamentul cu medicație antifibrotică:
a)criterii de includere tratament cu nintedanibum:
1.Adult (>40 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă3. Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze4. Evaluare funcțională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
Capacitate vitală forțată > 50% din valoarea prezisă
Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 și 79% din valoarea prezisă
Indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului
b)criterii de includere tratament cu pirfenidonum:
1.Adult (>40 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică ușoară sau moderată2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puțin 3 luni3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică(conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă4. Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze.
5.Evaluare funcțională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente)
Capacitate vitală forțată > 50% din valoarea prezisă
Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 și 90% din valoarea prezisă
Indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului
Criterii de excludere, tratament cu medicație antifibrotică:
a)criterii de excludere tratament cu nintedanibum1. Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia.
2.Sarcina în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.
3.Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
4.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicina, ciclosporinab) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum1. Intoleranță la pirfenidonum sau excipienți2. Sarcina în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.
3.Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N)
4.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină
Tratament:
Alegerea medicației antifibrotice se va face ținând seama de forma de boală, criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs.
a)tratament cu nintedanibum:
Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inițierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.
Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
b)tratament cu pirfenidonum:
Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la inițierea tratamentului. Zilele 1-7: o capsulă/compr film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8- 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: : 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obține și prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranța digestivă (greață). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacțiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1-2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema inițială
Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
a)contraindicații utilizare nintedanibum:
Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienți
Hipersensibilitate la arahide sau soia
Insuficiența hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic - Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale
Tratament cu anticoagulante, indiferent de forma de administrare
Accident vascular cerebral recent
Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea
Perforația gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului
Precauții:
Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung
Se oprește înaintea oricărei intervenții chirurgicale și se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.
b)contraindicații utilizare pirfenidonum:
Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienți.
Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1-2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N și fosfataza alcalină > x 2,5 N)
Tratamentul va fi inițiat de medicul pneumolog curant și poate fi continuat și de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant.
Modalități de prescriere:
Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:
1.Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere)
2.Raportul CT însoțit de imagini pe CD sau stick de memorie3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul4. Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLco)
5.Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere6. Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat7. Fișa pacientului tratat cu medicație antifibrotică.
Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
Anexa nr. 1
Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS):
1.Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP) tipică
● Prezența aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune
● Leziunile predomină subpleural și bazal (deși pot exista leziuni și la nivelul lobilor superiori)
● Prezența unor opacități de tip reticular subpleural
● Pot exista opacități de tip "geam mat" suprapuse peste opacitățile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă)
● aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic
și
● absența aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ
● fibroză/distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze
● unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ
4.Diagnostic alternativ:
● Caracteristici sau alte patternuri histologice ale altor pneumopatii interstițiale idiopatice (absența focarelor fibroblastice, sau fibroză fină)
● Caracteristici histopatologice ce susțin alte boli (pneumonita de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză, etc.)
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 220 cod (L014AE): DCI FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ* a fost modificat de pct. 35 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținere
II. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
–spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
–istoric de expunere la factori de risc (fumat >20PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
–adult
–simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2):
o dispnee
o și/sau tuse cronică
o și/sau producție de spută
o constricție toracică
–absența criteriilor de astm
III. Criterii de includere:
1.Vârsta peste 18 ani
2.Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3.Unul din (anexa 1):
a)Grup GOLD B
–pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)
–terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b)Grup GOLD C
–pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).
–înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c)Grup GOLD D
–tratament de primă intenție la pacienții din grupul D
–tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:
–Intoleranță la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
–Refuzul pacientului.
V. Tratament:
Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.
VII. Întreruperea tratamentului:
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient
VIII. Contraindicații:
Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanțe active
IX. Prescriptori:
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Anexa 1
Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT>10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT>10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1-4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:
–spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC
–prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.
LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acțiune ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Anexa 2
Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă,sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 221 cod (R03AL05) DCI: COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) a fost modificat de pct. 23 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
● Criterii de includere: terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare
● Criterii de excludere:
–Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta-blocante)– Bradicardie simptomatică– Șoc cardiogen– Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)– Bloc AV de gradul 2 și 3– Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficiență cardiacă severă– Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică– Insuficiență cardiacă instabilă sau acută– Pacienți care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta– Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)– Angină pectorală instabilă– Boală vasculară periferică severă– Feocromocitrom netratat– Insuficiență hepatică severă– Acidoză metabolică– Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) și nefazodonă– Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace– Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
● Tratament
Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineața și o dată seara.
Combinația trebuie utilizată doar la pacienții a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienți cu insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienți cu insuficiență hepatică: poate fi administrat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Se recomandă precauție atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă
Vârstnici: poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici
Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
● Monitorizarea tratamentului
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară).
Măsurarea frecvenței cardiace: Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei.
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenția aritmiilor cardiace și, foarte probabil, își pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcția nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariție a fibrilației atriale este crescut. Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienților tratați cu ivabradină, pentru apariția fibrilației atriale (susținută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitațiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienții cu insuficiență cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) și desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizați.
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie inițiat la pacienții cu o frecvență cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă de repaus scade și se menține la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranță privind asocierea ivabradinei cu nitrați și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.
Insuficiența cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienți.
Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situații.
Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcției retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcției vizuale. Precauții speciale trebuie luate în cazul pacienților cu retinită pigmentară.
Precauții generale legate de tratamentul cu betablocante
● Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 222 DCI: COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) a fost introdus de pct. 79 din anexa la ORDINUL nr. 1.463/1.036/2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.
DCI OBINUTUZUMABl. Indicația terapeutică1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.
2.Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
3.Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab la pacienții care obțin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior.II. Criterii de includere în tratament
● pacienții cu LLC și indicație de inițiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament și care au alte afecțiuni care induc intoleranța la administrarea unei doze complete de fludarabină.
● pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puțin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta.
● pacienții cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratați anterior
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezența unei infecții active și trebuie acordată atenție atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienții cu infecții recurente sau cronice în antecedente– pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu Obinutuzumab– Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial– nu se administrează Obinutuzumab copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informații privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstăIV. TratamentA. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg.
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.
● Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
–Ziua 1:
o în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenție pentru a putea depista reacțiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).
o dacă nu apare vreo reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeași zi.
o dacă apare o reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2.
● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
● Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
B. Limfom folicular (LF):a. Pacienți cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior - în combinație cu chimioterapie
● Inducție:
–6 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau,– 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison)
● Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab în combinație cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
o Terapie de inducție (Obinutuzumab + CHOP sau CVP)
● Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:
–Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
o Terapie de menținere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează (în funcție de care survine primul).
b. Pacienți cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.– Inducție:
● 6 cicluri de tratament de 28 zile în combinație cu bendamustina
–Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:
o Terapie de inducție
● Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:
–Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
● Bendamustina se administrează în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 1-6, în perfuzie intravenoasă în doză de 90 mg/mp/zi
o Terapie de menținere
● Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează.
Profilaxia și premedicația în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)
Se consideră că pacienții cu încărcătură tumorală mare și/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10(9)/l] și/sau insuficiență renală [Cl(cr) < 70 ml/min]) au risc de SLT și trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia:a. hidratare corespunzătoareb. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sauc. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază începând cu 12 - 24 de ore înainte de inițierea tratamentului.
Profilaxia și premedicația în cazul apariției reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)
● Ziua 1, ciclul 1:– corticosteroizi i.v: recomandat la pacienții cu LF și obligatoriu pentru pacienții cu LLC - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minte înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină)
● Ziua 2, ciclul 1:– corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină)– se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab și în decursul primei ore după administrare, datorită posibilității de apariție a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:
o hemoleucogramă cu formulă leucocitară
o biochimie: funcția renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) și acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.
o evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
o evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
Periodic:
o hemoleucograma cu formulă leucocitară
o biochimie: funcție renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină
o ionograma: potasiu seric
o reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)
o evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:
–lipsa de răspuns sau intoleranțăVII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică.
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 223 cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB a fost modificat de pct. 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: PONATINIB
I. Indicații terapeutice
–Pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistență la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranță la dasatinib sau nilotinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I
–Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistență la dasatinib, care prezintă intoleranță la dasatinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I.
II. Criterii de includere în tratament
–Adulți cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutație genetică denumită mutație T315I:
–leucemie mieloidă cronică (LMC)
–leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)
III. Criterii de excludere
o copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani
o alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
o gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepție eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaților li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului)
IV. Tratament
Doze
–doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg)
–trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienții cu LMC-fază cronică care au obținut un răspuns citogenetic major.
–doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică
–în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici
–tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile
Ajustări ale dozei:
Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării:
–pentru pacienții cu reacții adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creșterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate inițial, conform indicațiilor clinice.
–când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei:
o creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45mg, se întrerupe tratamentul și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1;
o Pancreatită de gradul 3: Apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2;
o Pancreatită de gradul 4: se oprește administrarea ponatinib.
–când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10^9/l sau trombocite < 50 x 10^9/l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib:
o primă apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza inițială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75x 10^9/l
o a doua apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L și trombocite ≥ 75 x 10^9/L
o a treia apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l
–în cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice).
–afectarea funcției hepatice: (creștere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib
o apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se monitorizează funcția hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
o apariție la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
o apariție la doza de 15 mg: se oprește administrarea ponatinib
o creșterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creșterea bilirubinei > 2 x VN și a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se oprește administrarea ponatinib
–hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicațiilor medicului.
–lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi periodic
–status-ul cardiovascular
Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib
–hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
–în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului
–reacții adverse severe (pancreatita grad 4; insuficiența hepatică severă; ocluzie vasculară,etc.)
–în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului
–eșecul terapeutic este definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 224 cod (L01XE24) DCI: PONATINIBUM a fost modificat de pct. 25 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: ELTROMBOPAGA. AdulțiI. Indicația terapeutică
Eltrombopag este indicat pentru tratamentul adulților cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline).
III. Criterii de excludere:
–hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicamentIV. Tratament
Doze:
–dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului;
–scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite;
–se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50.000/µl. Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar;
–doza uzuală inițială la persoane cu PTI este de un comprimat de 50 mg eltrombopag pe zi. Dacă pacientul provine din Asia de Est (pacienți chinezi, japonezi, taiwanezi, thailandezi sau coreeni) poate fi necesară începerea tratamentului cu o doză mai mică, de 25 mg.
Administrare:
–se înghite comprimatul întreg, cu apă;
–cu 4 ore înainte de a lua eltrombopag și timp de 2 ore după ce se administrează eltrombopag nu se consumă nimic din următoarele:
–produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau înghețată;
–lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conțin lapte, iaurt sau frișcă;
–antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie și arsuri la stomac;
–unele suplimente cu minerale și vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc; dacă se consumă, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul pacientului.
Ajustarea dozelor:
–ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi;
–trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Asociere: eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
V. Monitorizarea tratamentului
Înaintea inițierii tratamentului:
–control oftalmologic pentru cataractă;
–hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de trombocite, frotiu din sânge periferic);
–la pacienții nesplectomizați trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia.
Periodicitate (ritmicitate stabilită de medic)
–Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și paraclinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant:
–control oftalmologic pentru cataractă;
–hemoleucogramă completă (inclusiv numărul de trombocite și frotiu din sânge periferic) repetată la anumite intervale de timp;
–examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), feritină (sau sideremie și CTLF);
–în caz de asociere interferon cu eltrombopag se va monitoriza apariția oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după oprirea tratamentului cu eltrombopag;
–monitorizarea cardiacă.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu eltrombopag:
–dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag de 75 mg o dată pe zi:
–funcția hepatică trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi periodic; tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 x LSVN la pacienți cu funcție hepatică normală sau ≥ 3 x față de valorile inițiale la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:
–progresive; sau
–persistente timp de ≥ 4 săptămâni; sau
–însoțite de creșterea bilirubinei directe; sau
–însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică;
–la întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).
B. CopiiI. Criterii de includere
Revolade este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta > 1 an cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:
–eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu PTI și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥ 5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă;
–hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite al pacientului. Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
La majoritatea pacienților, creșteri măsurabile ale numărului de trombocite apar în 1-2 săptămâni.
Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50.000/µl. Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar.
Doza inițială recomandată de eltrombopag:
–copii cu vârsta cuprinsă între 1-5 ani, 25 mg/zi;
–copii cu vârsta > 5 ani, 50 mg/zi.
În cazul pacienților originari din Asia de Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi.
Administrare orală. Eltrombopag trebuie administrat cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produce alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu, fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc).
IV. Monitorizarea și ajustarea dozelor
După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite ≥ 50.000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. A nu se depăși o doză zilnică de 75 mg.
Tabloul clinic hematologic și testele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite, așa cum este prezentat în tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (≥ 50.000/µl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite, și frotiuri din sângele periferic.
Cea mai mică doză eficace pentru menținerea numărului de trombocite trebuie administrată conform indicațiilor clinice.
Tabelul 1 - Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienți cu PTI
Număr de trombocite
Ajustarea dozei sau răspuns
< 50.000/µl după cel puțin 2 săptămâni de tratament
Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi.
≥ 50.000/µl până la ≤ 150.000/µl
Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru PTI în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia.
> 150.000/µl până la ≤ 250.000/µl
Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză.
> 250.000/µl
Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână. Atunci când numărul de trombocite este ≤ 100.000/µl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
Așteptați cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere este de 25 mg o dată pe zi. Cu toate acestea, la unii pacienți poate fi necesară o combinație de comprimate filmate de concentrații diferite în zile diferite.
V. Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag de 75 mg o dată pe zi.
Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La întreruperea tratamentului este posibilă reapariția trombocitopeniei.
VI. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică (din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).
30.10.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 225 cod (B02BX05) DCI: ELTROMBOPAG din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 4, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.373 din 26 octombrie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 914 din 30 octombrie 2018
–pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TKII. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOGO-3c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV);
d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR - din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care:
1.nu au fost tratați anterior2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 și au fost refractari sau au prezentat intoleranța la aceasta (aceasta indicație nu este valabilă pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)
3.au beneficiat de chimioterapie până la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFRIII. Criterii de excludere/întrerupere:
a)co-morbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante:
o diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitenta a unor medicații;
o perforație gastro-intestinală (prezenta factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale)
o manifestări cutanate exfoliative, buloase și pustuloase severe
o keratită ulcerativă
o afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
o simptome acute pulmonare noi inexplicabile și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra - suspiciunea prezenței Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP);
o fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)
b)sarcina/alăptarea;
c)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
d)pacienți care prezintă mutație punctiforma T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii;
e)intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactozăIV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);V. TRATAMENTDoze
Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doza dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea GEFITINIB la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienții cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei datorate metastazelor hepatice.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție și la aceste valori.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.
Metabolizatori lenți de CYP2D6
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a detecta apariția reacțiilor adverse.
Inductorii CYP3A4
Pot crește metabolizarea gefitinib și reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conțin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului și trebuie evitată
Utilizarea de antiacide-inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2)
Medicamentele care determină creșteri semnificativ susținute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2) pot reduce biodisponibilitatea și concentrațiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar
Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate
Situația pacienților cu diaree greu tolerată sau cu reacții adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.
Mod de administrare
Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluția obținută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluția poate fi administrată și printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.
VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant)
● Boala interstițială pulmonară (BIP)
● Hepato-toxicitate și insuficiență hepatică severă
● diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente
● stomatita moderată sau severă, persistentă
● reacțiile cutanate severe (care includ erupții cutanate, acnee, xerodermie și prurit)
● diagnostic de keratita ulcerativă sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculată și/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se recomandă consult oftalmologic de urgență
● Hemoragii, de exemplu epistaxis și/sau hematuria
● Pancreatita, perforație gastro-intestinala
● Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson și eritem multiform
● Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib
● dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Monitorizare:
● imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
● funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.
● este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice
● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină
● pacienții tratați concomitent cu warfarină și gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariția hemoragiilor.
Prescriptori: Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 226 cod (L01XE02): DCI: GEFITINIBUM a fost modificat de Punctul 25, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI ENZALUTAMIDUMI. Indicații1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
2.tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.II. Criterii de includere în tratament– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
–boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:
a)criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/saub) boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria în Solid Tumors - RECIST);
–deprivareandrogenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (< /= 2.0 nmol per litru);
–funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate– după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală– pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
a)la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei).
b)pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).III. Criterii de excludere– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);
–pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamida înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă;
–tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.IV. Posologie
● Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.
● Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
● Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida
● Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.
● Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.
Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică.
Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
Convulsii
Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesita atenție și monitorizare neurologică.
Modificare doza datorită efectelor secundare
Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
V. Monitorizarea tratamentului:
Înainte de inițierea tratamentului:
–hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
–testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);
–PSA;
–evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
–evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidaa) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
● apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
● progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de ce a mai mică valoarea a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)
b)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
c)decizia medicului;
d)decizia pacientului.VII. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 227 cod (L02BB04): DCI: ENZALUTAMIDUM a fost modificat de pct. 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI Combinații (Ledipasvirum+Sofosbuvirum)
1.Criterii de includerea. Pacienți cu ciroză hepatică stadiul Child - Pugh B și C (scorul > 6 puncte) sau care prezintă unul sau mai multe dintre elementele tipice de decompensare: ascită, icter, encefalopatie hepatică. HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc.b. Pacienți care actualmente nu prezintă semne de decompensare, scorul Child- Pugh este sub 6 puncte dar care au prezentat anterior elementele tipice ale decompensării: ascită, icter, encefalopatie hepatică, HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc, sau scorul Child-Pugh a fost mai mare de 6 punctec. Pacienți cu Ciroză hepatică severă, care se află pe lista de transplant dar care au scorul MELD < 18-20 - vor face tratamentul antiviral înainte de transplantd. Pacienți cu Ciroză hepatică severă care se află pe lista de transplant hepatic, au scorul MELD > 18-20, dar la care durata previzibilă de acces de transplant este mai mare de 6 luni vor face tratamentul antiviral înainte de transplant sub monitorizare strictă, cu întreruperea acestuia în caz de agravarea decompensăriie. Pacienți cu Cancerul Hepatic grefat pe ciroză care are indicație și este pe lista de transplant hepatic; de asemenea pacienții cu ciroza hepatică decompensată și HCC, care nu sunt pe lista de așteptare pt TH, nu au boala malignă extrahepatică și au efectuat tratamente loco-regionale (TACE/RFA) sau rezecție hepatică cu răspuns favorabil, fără recidivă și au 6 luni de urmărire post-tratament2. Evaluare preterapeuticăa. ARN-VHC (peste limita de detecție de 15 UI/ml) - indiferent de valoareb. În prezența semnelor clinice, biologice, imagistice, endoscopice (varice esofagiene) de ciroză - nu este necesară evaluarea fibrozei mai ales dacă sunt prezente și elementele decompensării (ascită, icter, EH, HDS, sindrom Hepato-renal etc). Evaluările actuale sau anterioare (F4) indiferent de metoda folosită vor fi luate în considerare.c. Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoared. Hemogramae. Albuminaf. Bilirubina totală și conjugatăg. TP (INR)h. Creatinina serică - rata de filtrare glomerularăi. Ecografie (ciroza, ascita, noduli)j. Examen lichid de ascită la pacienții cu ascita prezentă și care poate fi puncționata (albumină, glucoză, examen citologic, număr elemente și tip (examen cantitativ și calitativ).k. AFPl. CT/IRM cu substanță de contrast în ultimele 3 luni anterior inițierii terapiei antivirale (obligatoriu a se efectua tuturor pacienților cu ciroza hepatică VHC decompensată clasa Child B/C)n. Evaluarea existenței unor infecții concomitente: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc); HIVo. În caz de suspiciune clinică și/sau biologică se va investiga eventuala existență a unor alte cauze de afectare hepatică, deși nu se contraindica terapia antivirală: consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună etc.p. Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.r. Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul. Interacțiunile medicamentoase sunt multiple și vor fi evaluate prin consultarea Rezumatul caracteristicilor produsului - Harvoni sau http//www.hepdruginteractions.org3. Criterii de excludere/Contraindicațiia) Insuficiența renală severă (pacienți în dializa cronică sau cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 mp, creatinina mai mare de 2 mg/dL)
b)Cancerul hepatic grefat pe ciroză cu excepția HCC tratat prin rezecție sau ablație/TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură, sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedurăc) Cancerele în evoluțied) Contraindicațiile medicamentoase specifice: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului Harvoni4. Tratament - Posologie - Durata tratamentuluia. Harvoni (90 mg ledipasvir; 400 mg sofosbuvir) 1 cpr pe zi + Ribavirina 600 mg/zi administrată cu alimente. Dacă este bine tolerată, doza de Ribavirina se crește la 2 x 500 mg la pacienții sub 75 Kg respectiv 2 x 600 mg la cei peste 75 Kg.
Durata tratamentului este de 12 săptămâni.
La pacienții la care Hgb scade sub tratament la valori ≤ 10 g/dl se reduce doza de Ribavirină în trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă totuși Hemoglobina continuă să scadă și se menține sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii dozelor se întrerupe administrarea de Ribavirină.
Și în acest caz durata tratamentului rămâne de 12 săptămâni.
b. Harvoni (90 mg ledipasvir, 400 mg sofosbuvir) fără Ribavirină la pacienții cu intoleranță la Ribavirină sau la cei cu Hgb ≤ 10 g/dL la inițierea tratamentului.
Durata tratamentului este de 24 săptămâni.
5.Monitorizarea pacienților.a. Pacienții vor fi urmăriți lunar în cursul tratamentului clinic și biochimic.b. La sfârșitul tratamentului și la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului - evaluare ecografică, calcularea scorurilor Child-Pugh și MELDc. CT sau RMN se va efectua la suspiciunea de HCC clinică și paraclinică.d. Viremia se determină la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.e. Pacienții coinfectați cu HIV vor fi urmăriți și de medicul de boli infecțioase în evidența căruia se află.f. Creșterea transaminazelor la valori de mai mult de 10 X în cursul tratamentului, ca și alterarea parametrilor de decompensare impun oprirea terapiei.g. Pe durata tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă se poate produce exacerbarea infecției cu virus B. La pacienții cu semne de exacerbare a infecției (creșterea transaminazelor și/sau Viremiei (ADN-VHB) se va face tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică și ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B).h. Pacienții vor fi urmăriți după terminarea tratamentului conform protocoalelor de practică medicală pentru cirozele hepatice.
6.Criterii de evaluare a răspunsului terapeutic:
a)Răspuns viral susținut (RVS-12):
–ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b)Eșec terapeutic:
–ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de obiecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
7.Medici prescriptori
Medicii gastroenterologi în relații contractuale cu CAS din centrele: București, Bacău, Brașov, Cluj, Constanța, Craiova, Galați, Iași, Oradea, Pitești, Sibiu, Târgu Mureș, Timișoara.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 228 cod (J05AX65-G7): COMBINAȚII (LEDIPASVIRUM SOFOSBUVIRUM) a fost modificat de Punctul 27, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 229 cod (J05AX65-G4): COMBINAȚII (LEDIPASVIRUM SOFOSBUVIRUM) a fost abrogat de Punctul 28, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații:
1.Indicația 1 - pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicație de tratament cu intenție paleativă.
2.Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
● Status de performanță ECOG 0-2*
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (* vezi observația de mai jos)
Nivolumabum se administrează în monoterapie.
B. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
● Status de performanță ECOG 0-1
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
La inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă:
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță)
● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.
● Status de performanta ECOG 0-2
III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.
● Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*
● Insuficiență hepatică severă*
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
* Observație:
Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boală interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionogramă serică, și alți parametrii în funcție de decizia medicului curant
Doze, tehnică administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă:
Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
–la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Doze, tehnică administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă:
Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.
În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
Grupe speciale de pacienți:
Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonită interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie.
● Pneumonită mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Colită mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Hepatită mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nici o ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Endocrinopatii mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.
● Erupții cutanate mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
● Alte reacții adverse mediate imun. La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barree, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanta se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
!!ATENȚIE
S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
2.Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)I. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic
● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*
● Insuficiență hepatică severă*
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*
* Notă:
Pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubină totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionogramă serică (Na, K), precum și alți parametrii în funcție de decizia medicului curant.
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun. Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun. Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun. Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun. Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
Alte reacții adverse mediate imun. La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
3.Indicație: Carcinomul renal avansatI. Indicații
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
● Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
● Boală interstițială pulmonară simptomatică*
● Insuficiență hepatică severă*
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*
* Notă:
Pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boală inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinină, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubină totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionogramă serică (Na, K), precum și alți parametrii în funcție de decizia medicului curant.
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonită interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic;
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol;
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
4.Indicație: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapieI. INDICAȚII
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
–pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotinIII. CRITERII DE EXCLUDERE:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV. TRATAMENT:
Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
● Doza recomandată:
o 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute– Ajustări ale dozei:
o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
o Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală - recomandări:
Reacția adversă mediată imun
Severitate
Ajustarea tratamentului
Pneumonită mediată imun
Pneumonită de grad 2
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei
Pneumonită de grad 3 sau 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Colită mediată imun
Diaree sau colită de grad 2 si 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Diaree sau colită de grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hepatită mediată imun
Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale
Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale
Se întrerupe permanent tratamentul.
Nefrită și disfuncție renală mediată imun
Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei
Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei
Creștere de grad 4 a creatininei
Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii mediate imun
hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor
insuficiență suprarenaliană grad 2
Diabet zaharat grad 3
Hipotiroidism grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hipertiroidism grad 4
Hipofizită grad 4
insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4
Diabet zaharat grad 4
Erupții cutanate mediate imun
Rash cutanat grad 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei
Rash cutanat grad 4
Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN)
Se întrerupe permanent tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun
Grad 3 (prima apariție)
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor
Miocardita grad 3
Se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi.
Se întrerupe permanent tratamentul
a)Reacții adverse mediate imun:
În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
● Pneumonită mediată imun.
o S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun.
o Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun.
o Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun.
o Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun.
o În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică.
o Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
o Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond.
o Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
● Erupții cutanate mediate imun.
o Trebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
● Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalită, gastrită, duodenită, miotoxicitate (miozită, miocardită și rabdomioliză).
b)Reacții legate de administrarea perfuziei
o În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
o Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii.
VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:
–S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.– Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant.– Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.– La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.– Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.VIII. PRESCRIPTORI:
–Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
5.Indicație: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansateI. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic
● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe baza de săruri de platina.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*
● Insuficiență hepatică severă*
● Hepatită virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*
* Notă:
Pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platina. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametrii în funcție de decizia medicului curant.
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
!!ATENȚIE
S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Colită mediată imun. Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Hepatită mediată imun. Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
Nefrită sau disfuncție renală mediată imun. Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
Endocrinopatii mediate imun. Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
Reacții adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
Alte reacții adverse mediate imun. La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Reacții legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM a fost modificat de pct. 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI VEMURAFENIBUM
Indicație: Melanomul malignI. Indicații:
Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutația BRAF V600II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Prezența mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K).III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV)
● Tratament anterior cu alți inhibitori BRAFIV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Statusul mutant al BRAF V600
● Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată și evaluată histopatologic
● Examen ORL
● Examen ginecologic și urologic
● Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariție a prelungirii intervalului QT
● Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubină totala, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziu
Doze, administrare:
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.
Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp.
Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (>65 de ani). Insuficiență renală - la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficientă renală severă trebuie atent monitorizați
Insuficiență hepatică - la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezența expunere crescută și trebuie atent monitorizați.
Alăptarea - nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficienta contraceptivelor orale (hormonale).
Sarcină - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului / fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).
Asocierea cu alte medicamente:a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente– Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)– Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.– Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR.– Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib– Farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influențează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).– Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic.– Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociata cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) și bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab și vemurafenib.
Modificarea dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (EA):A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):
–se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3a. Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).b. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după întreruperea tratamentului– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).c. A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei– Întrerupeți permanent.C. Grad 4a. Prima apariție a oricărui EA de grad 4– Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0-1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).b. A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei– Întrerupeți permanent.
Observații:
–Prelungirii intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependenta de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)– Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.– În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenibV. Monitorizarea tratamentului:
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic
● Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.
● Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib
● EKG, ionograma serică și examen cardiologie - pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT.
● Examen oftalmologie pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice
● Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodicVI. Efecte secundare care impun întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului și/sau modificarea dozelor.
Reacție de hipersensibilitate - au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacții dermatologice - au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Potențarea toxicității determinate de iradiere - s-a raportat reapariția leziunilor post- iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.
Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) și valorile electroliților (ionograma serica incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologiei pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei. Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului și gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale și palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea și la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice și ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisă mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
Alte afecțiuni maligne - datorită mecanismului de acțiune, vemurafenib poate determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS.
Afectare vizuală - uveită, irită și ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologie cu atenție.
Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu vemurafenib.
În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei și a lipazei serice precum și prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.
Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele și fosfataza alcalină) și ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului și monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului.
Toxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută. Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului și monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.
Fotosensibilitate - la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥ 30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozeiVII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic.
● Toxicitate semnificativa care impune întreruperea definitiva a tratamentului cu vemurafenib.
● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 231 cod (L01XE15) DCI: Vemurafenibum a fost introdus de pct. 32 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă.
II. Criterii de includereI. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 aniII. Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologicIII. Prezenta mutației BRAF V600IV. Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib și trametinib)III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Alăptarea
● Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF
● interval QTc > 480s
● FEVS < 40%
IV. Posologie
Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.
Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează numai doza de trametinib dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.
Mod de administrare
Capsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.
Grupe speciale de pacienți:
Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale dabrafenib care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de înregistrare.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Pacienți cu metastaze cerebrale - condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib și trametinib la acești pacienți este ca aceștia să fie asimotomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni.
Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Asocierea cu alte medicamente:
● Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina și la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauție și trebuie avută în vedere monitorizarea INR
● Administrarea concomitent a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei. Este necesară prudență și se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib și la întreruperea tratamentului cu dabrafenib
● Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 și CYP3A4. Asocierea cu inductori potenți ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece acești agenți pot diminua eficacitatea dabrafenib (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare)
● Medicamentele care constituie inhibitori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 pot să crească concentrațiile de dabrafenib. Este necesară precauție atunci când dabrafenib este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir)
● Agenții care măresc pH-ul gastric pot reduce biodisponibilitatea dabrafenib și astfel trebuie să fie evitați pe cât posibil
Modificarea dozei:
Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.
Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:
Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi
Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi
A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi
A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi
Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib
Doza inițială - 2 mg o dată pe zi
Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi
A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi
A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea tratamentului
Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Statusul mutant al BRAF V600
● Examen ORL
● Examen ginecolog și urologic
● Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice)
● Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz
Evaluare periodică:f. Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).g. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.h. Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.
VI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor:
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienți cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.
Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.
Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.
Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.
Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context.
Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.
Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.
Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.
Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.
Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului1. Decesul pacientului2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.
3.Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.
4.Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 232 cod (L01XE23-25): COMBINAȚII: DCI DABRAFENIBUM DCI TRAMETINIBUM) a fost modificat de Punctul 29, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
DCI: ICATIBANTUMI. Definiție
Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2-5 zile. Calitatea vieții acestor pacienți este profund alterată.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutații spontane), a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin examenul de laborator.
Diagnosticul tipului 1 și 2 de AEE se stabilește prin valori scăzute sub 50% față de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferențe de manifestare clinică între cele două tipuri.
III. Indicații terapeutice
Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar (AAE) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
IV. Criterii de includere în tratament
În programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienții cu vârsta > 2 ani cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficiență de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide și lăuze. În timpul sarcinii icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH.
Nu se cunoaște dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.
În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
VI. Mod de administrare
Icatibant se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală.
Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.
Se recomandă ca prima administrare și prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală.
Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 și 25°C).
VII. Doze
Adulți: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută).
În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obține o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecție cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecție nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecție de icatibant, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecții cu icatibant.
Copii și adolescenți: doza recomandată este în funcție de greutatea corporală, după cum urmează:
12-25 kg
10 mg (1,0 ml)
26-40 kg
15 mg (1,5 ml)
41-50 kg
20 mg (2,0 ml)
51-65 kg
25 mg (2,5 ml)
Peste 65 kg
30 mg (3,0 ml)
La copil nu se administrează doza/atac.
VIII. Monitorizarea tratamentului
O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea jurnalului pacientului, eliberat de acesta.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției.
Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.
În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după autoadministrarea injecției, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituție medicală.
IX. Prescriptori
Icatibant este prescris de medicii din specialitățile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă și medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE.
Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată prescrierea de 3 doze pacienților cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicație neutilizată după termenul de expirare.
Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze corespunzătoare fiecărei prescripții și numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în jurnalul propriu a datei și orei administrării, localizării atacului și lipirea etichetei medicației înaintea fiecărei noi prescripții.
24.07.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 233 cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM a fost modificat de Punctul 4, ANEXA din ORDINUL nr. 1.127 din 18 iulie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 610 din 24 iulie 2019
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulțiII. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
● spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
● istoric de expunere la factori de risc (fumat >20PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
● adult
● simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2):
o dispnee
o și/sau tuse cronică
o și/sau producție de spută o senzație de constricție toracică
● absența criteriilor de astm.III. Criterii de includere:
1.Vârsta peste 18 ani2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus3. Unul din (Tabel 1):
a)Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)b) Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICSc) Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICSIV. Criterii de excludere:
–Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupție cutanată– Bronhospasm paradoxal– Apariția efectelor sistemice– Efecte anticolinergice– apariția efectelor cardiovasculare: creșterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT)– Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemia semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat– Refuzul pacientului.V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg și glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeași oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1-3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.
Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2).
Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului.
Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului:a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.VIII. Contraindicații:
Hipersensibilitate la substanțele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienți (lactoză monohidrat, stearat de magneziu)IX. Prescriptori:
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel Nr. 1A. Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulare sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1-4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:
–spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durata trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.
LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune
LABA (Long Acting Beta 2-agonist) = Beta 2-agonist cu durată lungă de acțiune
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.
Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.A. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 234 cod (R03AL04) DCI: COMBINAȚII (INDACATEROLUM+GLICOPIRONIUM) a fost introdus de pct. 35 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținereII. Diagnostic:
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
–spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidităti VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat >20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel nr. 2):
o dispnee
o și/sau tuse cronică
o și/sau producție de spută o constricție toracică– absența criteriilor de astmIII. Criterii de includere:
1.Vârsta peste 18 ani2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus3. Unul din (Tabel nr. 1):
a)Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)b) Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICSc) Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICSIV. Criterii de excludere:
–Intoleranță la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH) sau la unul din medicamentele active.– Refuzul pacientului.V. Tratament:
Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu și 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeași oră.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.
Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor
scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.VII. Întreruperea tratamentului:a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficientVIII. Contraindicații:
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipiențiIX. Prescriptori:
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel nr. 1
Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note:
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1-4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:
–spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durata trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.
LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune
LABA (Long Acting (Beta 2-agonist) = Beta 2-agonist cu durata lungă de acțiune
Pentru fiecare întrebare se marcheză cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă,sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.
Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 235 cod (R03AL06) DCI: COMBINAȚII (TIOTROPIUM+OLODATEROLUM) a fost introdus de pct. 36 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: FORMOTEROLUMI. Indicație terapeutică:
Astmul Bronșic persistent, forme moderate și severe, la pacienți care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare.II. Diagnostic:A. Diagnostic de Astm Bronșic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos:
–antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp și variază în intensitate):
o wheezing (respirație șuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor)
o dificultăți de respirație
o constricție toracică
o tuse– și minim unul dintre:
o spirometrie cu creșterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% și >200 mL (ideal 400 mL);
o variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
o hiperreactivitate bronșică la metacolina (PC 20<8mg/ml);B. Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:
–spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidităti VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT)
o dispnee
o și/sau tuse cronică
o și/sau producție de spută o constricție toracică– absența criteriilor de astmIII. Criterii de includere:
1.Vârsta peste 12 ani (astm bronșic) și peste 18 ani (BPOC)
2.Diagnostic de astm bronșic persistent, forme moderate și severe, care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).
3.BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoareIV. Criterii de excludere:
–Tratament primar al astmului bronșic– Exacerbări severe de astm bronșic– Tulburări majore de ritm cardiac– Vârstă sub 12 ani (copii)– Refuzul pacientuluiV. Tratament:
Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluție de inhalat presurizată, se stabilesc în funcție de tipul bolii și gradul de severitate a bolii:
o Astm Bronșic.
Adulți și adolescenți peste 12 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineața și două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi).
o Bronhopneumopatie cronică obstructivă
Adulți peste 18 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi).
Pacienții nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie!
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare a simptomelor și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI. Monitorizarea tratamentului:
Monitorizarea pacientului se face la 1-3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.VII. Întreruperea tratamentului:a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.VIII. Contraindicații:
Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienți
Tulburări majore de ritm cardiac
Bronhospasm paradoxal
Hipokaliemie
Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanții beta-adrenergici
În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni.IX. Prescriptori:
a)Pentru astmul bronșic: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie, pediatrie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală,b) Pentru BPOC: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală."
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 236 cod (R03AC13) DCI: FORMOTEROLUM a fost introdus de pct. 37 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
Combinația naproxen+esomeprazol este indicată la adulți în tratamentul simptomatic al pacienților cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă cu risc de apariție a ulcerului gastric și/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezența a cel puțin unui factor de risc gastro-intestinal.
31.08.2018Punctul 1 Indicații de la Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 237 cod (M01AE52): DCI: COMBINAȚII (NAPKOXENUM ESOMEPRAZOLUM) a fost modificat de Punctul 29, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
II. Criterii de includere:
Factorii de risc pentru complicațiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt:
–antecedente de ulcer gastro-duodenal;
–vârsta > 65 ani;
–doza crescută de AINS;
–asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mică), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale;
–infecția cu Helicobacter Pylori.
III. Criterii de excludere– Combinația naproxen+esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere dentara, atac de guta).– hipersensibilitate la substanțele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienți sau la benzimidazol– antecedente de astm bronșic, urticarie sau reacții alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS– gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină– insuficiență hepatică severă (de exemplu Childs-Pugh C)– insuficiență renală severă (clearance creatinine<30 ml/min)– ulcer peptic activ– hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare– tratamentul concomitent cu atazanavir și nelfinavirIV. Tratament
1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi.
V. Monitorizare
Pacienții trebuie strict monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot apare în cursul tratamentului.
VI. Prescriptori:
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitățile reumatologie, medicină internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei.
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 237 cod (M01AE52) DCI: COMBINAȚII (NAPROXENUM+ESOMEPRAZOLUM) a fost introdus de pct. 38 din anexa la ORDINUL nr. 475/308/2017, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 300 din 27 aprilie 2017.
DCI: VELAGLUCERASE ALFA
I. Indicații
Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de subtituție enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienții care prezintă boala Gaucher de tip 1.
II. Criterii de includere (prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii):
a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani:
● Retard de creștere
● Hepatosplenomegalia simptomatică
● Hb < 10g/dl
● trombocitopenia < 60.000/mmc
● neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții)
● boală osoasă simptomatică
b. Criteriile de includere în terapia pentru adulți
● Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic
● Pancitopenie acută
● Hb < 8,5 g/dl
● Trombocite < 60.000/mmc
● număr de neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții)
[] Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greață, cefalee, febră, tahicardie, urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi față de VPRIV.
[] Absența unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătățiri sau înrăutățirea semnelor clinice și a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul:
a)splenomegalia;
b)hepatomegalia;
c)boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie);
d)hemoglobina (g/ dl);
e)numărul de trombocite (mii/mmc).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 30-60 unități/kg (în funcție de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 μm.
Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obținerii și menținerii obiectivelor terapeutice de la 15 la 60 unități/kg la fiecare două săptămâni.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutați pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând același dozaj și aceeași frecvență), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
V. Monitorizarea pacienților afectați de boala Gaucher
Obiective terapeutice
1.Anemia*):
–hemoglobina trebuie să crească după 1-2 ani de TSE la:
≥ 11 g/dl (la femei și copii);
≥ 12 g/dl (la bărbați)
2.Trombocitopenia*):
–fără sindrom hemoragipar spontan;
–trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3.Hepatomegalia*)
–obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN*1)
–reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE)
30-40% (după 3-5 ani de TSE)
4.Splenomegalia*)
–obținerea unui volum splenic ≤ 2-8xN*2)
–reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE)
50-60% (după 2-5 ani de TSE)
5.Dureri osoase*)
–absente după 1-2 ani de tratament
6.Crize osoase*)
–absente
7.Ameliorare netă a calității vieții
8.La copil/adolescent:
–normalizarea ritmului de creștere
–pubertate normală
Pacienți fără terapie de substitutie enzimatică
Pacienți cu terapie de substituție enzimatică
Care NU au atins ținta terapeutică
Care au atins ținta terapeutică
În momentul schimbării dozei sau în prezența unei complicații clinice semnificative
La fiecare 12 luni
La fiecare 12-24 luni
La fiecare 3 luni
La fiecare 12-24 luni
La fiecare 12-24 luni
Hemoleucograma
Hb
X
X
X
X
Nr. trombocite
X
X
X
X
Markeri biochimici Chitotriozidaza, sau alți markeri disponibili
X
X
X
X
Evaluarea orqanomeqaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X X X X
Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric)
X
X
X
X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM **)(secțiuni coronale; T1 și T2 ) a întregului femur (bilateral)
- pumn și mana (pentru pacienți cu vârsta egala sau sub 14 ani)
X
X
X
X
3. DEXA (de coloanal lombară și de col femural)
X
X
X
X
5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV
X
X
X
Teste bio-umorale***)
X
X
X
X
Calitatea vieții
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
X
X
X
X
**)IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de același medic specialiZat în această direcție, cu încadrare în grade de severitate Terk și stadii Dusseldorf
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 238 cod (A16AB10) DCI: VELAGLUCERASE ALFA a fost introdus de pct. 28 din ANEXA din 29 mai 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017.
DCI: ATALURENI. INDICAȚII TERAPEUTICE
Ataluren este indicat în tratamentul pacienților ambulatorii cu vârsta de 2 ani și peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutație de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.
Pacienții cu DMD, fără mutație nonsens, NU trebuie să primească ataluren.
Pacienților, părinților sau tutorilor legali (în funcție de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului!
II. CRITERII DE INCLUDERE*
*Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienții peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).
o VÂRSTA: pacienți cu vârsta ≥ 2 ani;
o DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezența unei mutații nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică),
o ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 pași fără sprijin);
o CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienții/părinții sau tutorii au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
o VÂRSTA: sub 2 ani;
o GREUTATEA: sub 12 kg ;
o DIAGNOSTIC: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutație nonsens (aceștia nu trebuie să primească ataluren);
o Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
o ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienți cu distrofie Musculară Duchenne care și-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pași fără sprijin);
o CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienți/părinți, tutori ai consimțământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
o Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puțin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni);
o Dacă un pacient pierde ambulația (de ex. nu mai poate sta în picioare cu susținere și devine complet dependent de scaunul rulant) pentru toate activitățile din casă sau din afara casei (cauza pierderii ambulației nefiind accident sau boală intercurentă), pentru o durată de timp mai mare de 6 luni, medicul trebuie să discute cu familia oprirea tratamentului cu ataluren. Tratamentul trebuie oprit nu mai târziu de 6 luni după ce a devenit non-ambulator. Urmărirea pacienților se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienții trebuie să vină în continuare la cel puțin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;
o Renunțare a pacientului;
o Întrerupere din cauza reacțiilor adverse.
Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.
V. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.
Prima doză trebuie luată dimineața, a doua la prânz și a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineață și cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz și cea de seară și de 12 ore între doza de seară și prima doză din ziua următoare.
Pacienții pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt tratați conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală.
Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineața, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz și de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obținerea unei doze totale zilnice de 40mq/kq greutate corporală).
Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg.
În tabelul de mai jos sunt informațiile privind concentrația (concentrațiile) de substanță din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obținerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.
Interval de greutate corporală (kg)
Număr de plicuri
Dimineața
Prânz
Seara
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicur i de 1000 mg
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicuri de 1000 mg
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicuri de 1000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94
105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106
111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112
118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119
125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Mod de administrare:
Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obține o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conținut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puțin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferința pacientului. Pacienții trebuie să ia doza în întregime.
VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN
La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele:
o Rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei;
o Creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;
o Colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele;
o Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1).
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:
–Luna a 3-a și a 9-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate;
–Luna a 6-a și a 12-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.
Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:
–Evaluare clinică conform fișei clinice de monitorizare (Fișa de evaluare clinică follow- up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;
–la interval de 6 luni:
–creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;
–tensiunea arterială sistolică și distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi;
–la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.
VII. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie, cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii și adulți.
1.Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fișa clinică inițială (anexa 1).
2.Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).
3.Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani).
4.O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.
MENȚIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul și va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulației timp de 0-6 luni sau un eveniment advers major sau o reacție alergică la medicație - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicației - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză și va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunța imediat Centrul de Expertiză.
Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;
● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;
● Spitalul Universitar de Urgență București - Clinica Neurologie (pentru pacienții ajunși la vârsta adultă).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI VA CONȚINE URMĂTOARELE DOCUMENTE:
● datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);
● referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toți bolnavii să fie luați în evidență la nivelul CJAS;
● Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;
● Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol);
● bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutație nonsens;
● buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutație genetică nonsens, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician;
● evaluarea capacității de deplasare a pacientului (conform fișei de evaluare inițială din Programul Național DMD - anexa 1 a prezentului protocol);
● greutatea pacientului;
● colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;
● creatinina serică, uree serică și cistatina C;
● tensiunea arterială sistolică și diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi.
Anexa nr. 1
Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
................
Fișa clinică de evaluare inițială în vederea includerii
în tratament cu Ataluren a pacientului
cu Distrofie musculari progresivă tip Duchenne/Becker
* copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment
ISTORIC ȘI INFORMAȚII CLINICE NECESARE– motivul prezentării la medic:
–elementele de debut pot fi:
Caracteristici clinice
DA
NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncții cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
Complicații la anestezie
Diagnostic prenatal
–status-ul tratamentului cortizonic:
[ ] da, primate tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)
[ ] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
[ ] niciodată
[ ] necunoscut
–afectare cardiacă
[ ] da, fără alte detalii (de la vârsta de .......)
[ ] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ......)
[ ] cardiomiopatie (de la vârsta de .....)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–ventilație non-invazivă
[ ] da, tot timpul
[ ] da, parte din timp
[ ] nu
–ventilație invazivă
[ ] da, tot timpul
[ ] da, parte din timp
[ ] nu
–primește medicație cardiacă
[ ] da (detaliere la sfârșitul documentului)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–chirurgia scoliozei
[ ] da (la vârsta de .....)
[ ] nu necunoscut
–alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, șamd)
[ ] da (detaliere)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–funcția motorie cea mai bună în prezent
[ ] poate merge independent în prezent
[ ] nu poate merge fără suport/ajutor
–folosește fotoliu rulant în prezent
[ ] nu
[ ] o parte din timp (de la vârsta de .......)
[ ] tot timpul (de la vârsta de .......)
–este inclus în prezent într-un studiu clinic
[ ] da, în prezent (numele medicamentului .........)
[ ] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului ........)
[ ] niciodată
[ ] necunoscut
DATE CLINICE ȘI EXAMEN CLINIC GENERAL
Caracteristici clinice
Valoare
Greutate (kg)
Înălțime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc corticoterapie
EVALUARE FUNCȚIONALĂ
Umeri și membre superioare
DA
NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masa
6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale
Șolduri și membre inferioare
1. Merge și urcă scările fără ajutor
2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor
3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat
EVALUARE FUNCȚIONALĂ
Manevră (unitate de măsură)
Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment** (scor ................../................ )
** această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA)
ANALIZE UZUALE
Analiza
Valoare
Analiza
Valoare
CK
Cistatina C
GOT
Colesterol total
GPT
LDL colesterol
Uree serică
HDL colesterol
Creatinină serică
Trigliceride
TESTE GENETICE– ca prim test diagnostic: [ ] DA; [ ] NU– ca al doilea test diagnostic: [ ] DA; [ ] NU– ce metodă s-a folosit:
–rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei:BIOPSIE MUSCULARĂ– ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): [ ] DA; [ ] NU– ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): [ ] DA; [ ] NU– mușchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt mușchi)– data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat)– nu s-a efectuatREZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)– imunohistochimic– testare prin metoda Imunnoblot (western blot)– cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat– dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:
EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE– Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare):
[ ] capacitate vitală
[ ] volum expirator forțat: ........%
[ ] Data efectuării:
EVALUARE RUDE– FRATE/FRAȚI (dacă este cazul):
[ ] Clinică
[ ] CK
[ ] Genetică
–SORĂ/SURORI (dacă este cazul)
[ ] Clinică
[ ] CK
[ ] Genetică
–MAMA
[ ] Clinică
[ ] CK
[ ] Genetică
TRATAMENT CORTICOTERAPIC– Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament: .........– Reacții adverse: ............ALTE TRATAMENTE– Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primește tratament: ........
[ ] ......
A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Național:
[ ] DA [ ] NU
A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren:
[ ] DA [ ] NU
SE RECOMANDĂ:
ATALUREN-doza:
Medic centru de expertiză:
Semnătură, parafă:
Data completării Fișei de inițiere:
Anexa nr. 2
Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
..............................
Departamentul/Secția/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie
..............................
Fișa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip
Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren
Tip evaluare
Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2....)....
Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2..)...
* copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment
EXAMEN CLINIC GENERAL
(Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Caracteristici clinice
Valoare
Greutate (kg)
Înălțime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie
INFORMAȚII CLINICE NECESARE
(Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
–status-ul tratamentului cortizonic:
[ ] da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)
[ ] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
[ ] niciodată
[ ] necunoscut
–afectare cardiacă
[ ] da, fără alte detalii (de la vârsta de .......)
[ ] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ......)
[ ] cardiomiopatie (de la vârsta de ......)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–ventilație non-invazivă
[ ] da, tot timpul
[ ] da, parte din timp
[ ] nu
–ventilație invazivă
[ ] da, tot timpul
[ ] da, parte din timp
[ ] nu
–primește medicație cardiacă
[ ] da (detaliere la sfârșitul documentului)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–chirurgia scoliozei
[ ] da (la vârsta de ......)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–alte probleme mediale (fracturi, diabet, cataractă, șamd)
[ ] da (detaliere)
[ ] nu
[ ] necunoscut
–funcția motorie cea mai bună în prezent
[ ] poate merge independent în prezent
[ ] nu poate merge fără suport/ajutor
–folosește fotoliu rulant în prezent
[ ] nu
[ ] o parte din timp (de la vârsta de .........)
[ ] tot timpul (de la vârsta de .......)
–este inclus în prezent într-un studiu clinic
[ ] da, în prezent (numele medicamentului ......)
[ ] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului .......)
[ ] niciodată
[ ] necunoscut
EVALUARE FUNCȚIONALĂ
(Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Umeri și membre superioare
DA
NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masa
6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale
Șolduri și membre inferioare
1. Merge și urcă scările fără ajutor
2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor
3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat
EVALUARE FUNCȚIONALĂ
(Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Manevră (unitate de măsură)
Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment** (scor ................/................... )
** această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului
***se va menționa tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
ANALIZE UZUALE
(Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Analiza
Valoare
Analiza
Valoare
CK
Cistatina C
GOT
Colesterol total****
GPT
LDL cholesterol****
Uree serică
HDL cholesterol****
Creatinină serică
Trigliceride****
****se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu ataluren
EVALUARE CARDIACĂ
(Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren)
–EKG:
[ ] normal
[ ] anormal (detaliere): ...........
[ ] Data efectuării:
–ecografie cardiacă:
[ ] normală
[ ] anormală
[ ] fracția de ejecție a VS (valoare):
[ ] Data efectuării:
Anexa nr. 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ
DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAȚIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)
Subsemnatul(a) ............., cu CI/BI .............. pacient/părinte/tutore legal al copilului cu CNP diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ....... privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).
Translarna este un medicament care conține substanța activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentrații, fiecare conținând 125 mg, 250 mg și 1000 mg de substanță activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale și propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.
Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcția musculară normală.
Translarna se utilizează pentru tratarea pacienților cu vârste de 2 ani și peste, care au capacitatea de a se deplasa.
Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariția unei anomalii a unei proteine din mușchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcționarea adecvată a mușchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcționale și ajută la funcționarea corespunzătoare a mușchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacții adverse după ce ia Translarna:
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greață, vărsături. Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, amețeli tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipație, diaree, flatulență, regurgitație, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupții cutanate, dureri de brațe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvență anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.
Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): creșteri ale concentrațiilor de lipide din sânge, creșteri ale rezultatelor testelor funcției renale.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienți.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecție intravenoasă.
Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acțiune al altor medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecție. Acestea pot afecta funcția renală a copilului.
Spuneți medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteți în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:
–aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],– adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice și/sau al infecției cu HIV,– atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,– benzilpenicilină prescris pentru infecții severe,– bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,– famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian– furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis– micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului– olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esențială la adulți– oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei– fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor– pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor– pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor– rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei– rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor– sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2– telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive
Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna și medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale. Medicul va analiza concentrațiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul și trigliceridele) și funcția renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Translarna, am obligația de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni și apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutație non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - așa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și în REGULAMENTUL de organizare și funcționare a Comisiei de Experți a Casei Naționale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofiei musculare Duchenne din cadrul Programului național de boli rare.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacității de deplasare - menținută mai mult de 6 luni - medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în Sub-Programul Național de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea inițierii tratamentului cu:
ATALUREN (TRANSLARNA).
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și asistenta medicală privind modul de administrare.
Pacient Medic coordonator Centru de Expertiza: Semnătura:
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN a fost modificat de pct. 37 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: TRASTUZUMAB EMTANSINEI. Indicații:
Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*, separat sau în asociere. Pacienții trebuie:
*Sau orice alt chimioterapie, conform practicii clinice din România.
● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau
● să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 ani;
b)ECOG 0-2;
c)FEVS ≥ 50%.
d)pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții:
● stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.
● stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare.
● neoplasm mamar local avansat inoperabil
● boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
● pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR)
● afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
● sarcina/alăptare;
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1
● Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică:
Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.
Modificarea dozei
Tratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului.
După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine.
Scheme de reducere a dozei
Schema de reducere a dozei ( Doza inițială este de 3.6 mg/kg)
Doza care va trebui administrată
Prima reducere a dozei
3 mg/kg
A doua reducere a dozei
2.4 mg/kg
Necesitatea reducerii în continuare a dozei
Întreruperea tratamentului
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)
Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la ≤ 5 x LSN
Gradul 3 ( mai mare ca 5 până la ≤ 20 x LSN)
Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN)
Nu este necesară modificarea dozei
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad ≤2 (>2,5 până la <5 x LSN; apoi se va reduce- doza
Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:
Gradul 2 (< >1,5 până la ≤ 3 X LSN)
Gradul 3 (< > 3 până la ≤ 10 X LSN)
Gradul 4 (< 10 X LSN)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad £ 1 (>LSN până la 1,5x LSN). Nu este necesară modificarea dozei.
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad ≤ 1 (>LSN până la 1,5x LSN); apoi se va reduce doza
Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:
Gradul 3 (Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mmc)
Gradul 4 (Numărul trombocitelor: < 25000/mmc)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc). Nu este necesară modificarea dozei.
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc); și apoi se va reduce doza
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi
FEVS < 40%
FEVS > 45%
FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este < 10% puncte sub valoarea inițială
FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea inițială
ICC simptomatică
Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.
Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine.
Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni.
Nu se va administra trastuzumab omtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu 10% puncte din valoarea inițială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.
Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.
Neuropatie periferică
Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine.
Pacienții cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție.
Pacienții cu insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
IV. Întreruperea tratamentului
În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP produsului, precum și în următoarele situații:
● sarcina/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VII. Monitorizare:
–Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.– Evaluare imagistică periodicăVIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
31.08.2018Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 240 cod (L01XC14): DCI: TRASTUZUMABUM EMTANSINUM a fost modificat de Punctul 28, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.053 din 30 august 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 754 din 31 august 2018
● tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR)
● tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutație pozitivă T790M a EGFR.
II. Criterii de includere:
a)vârstă peste 18 anib) status de performanță ECOG 0-2c) pacienți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici, local avansat sau metastazat și cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) - pentru indicația de primă linie de terapie moleculară sau cu mutație pozitivă T790M a EGFR - pentru indicația de terapie moleculară de linia a 2-a (după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR);
d)prezenta mutației pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de țesut sau AND tumoral circulant (ADNtc) obținut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă și rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicația de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR - pentru indicația de linia 1 nu este necesară prezența mutației T790M)III. Criterii de excludere/întrerupere:
a)Insuficiența hepatică severă: siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandatăb) Boală interstițială pulmonară/pneumonităc) Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puțin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea inițială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)
d)Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravăe) Pacienții care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravăf) Pacienți cu sindrom congenital de QT prelungitg) Sarcina/alăptareah) Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipiențiIV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.V. TRATAMENT
Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeași oră în fiecare zi.
Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.
Ajustarea dozelor
Întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcție de parametrii individuali de siguranță și tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă, greutate corporală, sex, rasă și statutul de fumător.
VI. Monitorizare:
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT sau RMN sau PET).
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 241 cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB a fost modificat de pct. 38 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI: TICAGRELORI. Indicații
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu sindrom coronarian acut tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent)
II. Criterii de includerea) Vârstă peste 18 ani;
b)Pacienți cu sindrom coronarian acut (angina instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI), tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian).III. Contraindicații și precauții de administrarea) Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
b)Sângerare patologică activă;
c)Antecedente de hemoragii intracraniene;
d)Insuficiență hepatică severă;
e)Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.IV. Durata tratamentului
12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.
V. Tratament
După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi.
Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și AAS în doză mică, cu exceptia cazurilor în care exista contraindicații specifice ale AAS.
VI. Monitorizare
Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.
VII. Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale.
16.11.2017Anexa nr. 1 a fost completata de Punctul 10. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI: CARFILZOMIBUMDEFINIȚIA AFECȚIUNII:
–Mielomul multiplu (MM)II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– În combinație cu lenalidomida și și dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică.– Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizateIII. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcină și alăptareaIV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE:DOZA DE ADMINISTRAT– se calculează pe suprafața corporeală până la maxim 2,2 mp;
–pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%.Carfilzomibum în combinație cu lenalidomida și cu dexametazona
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
–PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).– Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg)– În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu– Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de Kyprolis din ziua 8 și 9 nu se mai administrează
Lenalidomida:
–se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21– Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului
Dexametazona:
–40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibum
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Carfilzomibum în combinație cu dexametazona
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:
–PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim - 123 mg)– În ciclurile 2-13 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
Dexametazona:
–20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibum.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Tratament complementar:
–Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster– Se recomandă profilaxia antitrombotică - după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului– Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică
Hidratare adecvată înaintea inițierii tratamentului, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liza tumorală sau toxicitate renală.
● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi cu 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înaintea fiecărei doze din ciclul 1)
● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.
Hidratarea orală și/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente.
Toți pacienții se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de existența sau posibilitatea apariției insuficientei cardiace.
Nivelele potasiului seric trebuiesc monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcție de:
Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.
Treptele de reducere a Carfilzomibum:
Regim
Doza de carfilzomib
Prima reducere de doza
A doua reducere de doza
A treia reducere de doza
Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona
27mg/ mp
20 mg/ mp
15 mg/ mp
-
Carfilzomibum + dexametazona
56mg/ mp
45 mg/ mp
36mg/ mp
27mg/ mpa
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. a - Dacă simptomatologia nu se rezolvă, carfilzomibul se întrerupe.
V. MONITORIZARE:
la inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):
–criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)– hemoleucograma completă– coagulograma– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:
■ afecțiuni cardiace
o pacienții cu semne/simptome de insuficiența cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arterială și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânând sub stricta observație .
o riscul de insuficiența cardiacă este mai mare la pacienții peste 75 ani
o se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 și 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcție de evaluarea risc/beneficiu
■ nu se poate exclude prelungirea intervalului QT
■ tromboembolismul venos - pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie
■ toxicitate hepatică și renală - evaluare inițială și monitorizare ulterioară a probelor hepatice și renală
■ metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă
REACȚII ADVERSE:
–toxicitate cardiacă: insuficiența cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială– toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecții– toxicitatea renală: insuficiență renală acută– toxicitate hepatică– toxicitate hematologică: trombocitopenie și hemoragii– evenimente tromboembolice venoase– sindrom de liza tumorală– reacții alergice legate de perfuzieCRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):
Tabel nr. 1
Subcategone de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de nai jos plus Raport normal al FLC și Absenta PC clonale, evaluate prin imimohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmoc itoame de la nivelul țesuturilor moi si < 5% PC in MO
VGPR
Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100 mg/24 ore
PR
Reducerea a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau pana la < 200 mg in 24 ore. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, daca acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduVă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VI. PRESCRIPTORI– Medici specialiști hematologi– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
13.06.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM a fost modificat de pct. 39 din ANEXA la ORDINUL nr. 854/562/2019, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 483 bis din 13 iunie 2019.
DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care:
1.nu pot obține un control glicemic suficient la doza maxima tolerată de metformina administrata oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o forma de comprimate separate2. în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație tripla) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree.
3.în terapie în combinație tripla cu insulina ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrata în monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat.
II. Doze și mod de administrare
Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.
–Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:
Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
–Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate:
Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.
–Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree:
Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
–Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină:
Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin)trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.
Grupurile speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
GFR ml/min
Metformină
Vildagliptină
60-89
Doza maximă zilnică este de 3000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.
Fără ajustarea dozei. Doza maximă de 100 mg/zi
45-59
Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Doza zilnică maximă este de 50 mg.
30-44
Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
< 30
Metformina este contraindicată
Insuficiență hepatică
Combinația (Vildagliptin+Metformin nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN)
Copii și adolescenți
Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinației (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 244 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 15, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)– Precomă diabetică– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)– Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt:
● deshidratare,
● infecție severă,
● șoc,
● administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate
–Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
● insuficiența cardiacă sau respiratorie,
● infarctul miocardic recent,
● șocul.
–Insuficiență hepatică– Intoxicație alcoolică acută, alcoolism– Sarcină, Alăptare.V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generalități
Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
Funcția renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.
Monitorizarea enzimelor hepatice
Testele funcției hepatice(TFH ) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul.
Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Intervenții chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.VIII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați (medicină internă, medicină de familie) în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
16.11.2017Anexa nr. 1 a fost completata de Punctul 12. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI IDEBENONUMI. INDICAȚII
Neuropatia Optică Ereditară Leber - pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne și simptome de boala Leber.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetică, prezintă o mutație punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puțin una dintre cele trei mutații majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariția semnelor clinice de boală, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutații minore, la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe lângă faptul că testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiția ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul inițierii terapiei):a. Apariția nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuității vizuale la nivel central/centrocaecal;b. Prezenta unui scotom central/centrocecal, fie unilateral (25% dintre pacienți), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi;c. Scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți);d. Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), în special pe axa rosu-verde;e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;f. Apariția unui pseudoedem la nivelul discului optic, afectarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) și a axonilor lor.
III. CRITERII DE EXCLUDEREa. Pacienții la care debutul simptomatologiei a avut loc în urma cu mai mult de 60 luni (5 ani).b. Pacienții care suferă de alte neuropatii sau afecțiuni oculare degenerative care determina scăderea severă a acuității vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutrițională, glaucom.IV. METODE DE DIAGNOSTICa. Anamneza amănunțită (mutațiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuție paternă; femeile au o șansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutațiile genetice antemenționate, în timp ce bărbații au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanșate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stres fizic și emoțional)b. Testarea acuității vizuale - scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți).c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal;d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozități vasculare și inflamația (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamația, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluție caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală;e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin apariția unei mutații punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutațiile majore, 11778G>A, 3460G > A, 14484T > C, iar în 10% din cazuri alte mutații minore).V. TRATAMENTa. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300 mg x3/zi.b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament. Monitorizarea consta în examinarea acuității vizuale, a câmpului vizual și a percepției culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesară pentru:
–determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuității vizuale;
–evaluarea continuării ameliorării acuității vizuale (creșterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească între două evaluări succesive),– confirmarea stabilizării bolii prin obținerea acelorași rezultate între două evaluări succesive.
În situația în care, după primele 6 luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continuă o dată la 6 luni.
c. Contraindicații: hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții săi.d. Reacții adverse: Idebenonum are o bună tolerabilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind ușoare sau moderate ca intensitate (care nu necesită, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză.VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE.
În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii:
–recuperarea clinică relevantă (RCR) care presupune îmbunătățirea acuității vizuale cu cel puțin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere;
–stabilizare clinică relevantă (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticați precoce și care au încă o vedere reziduală bună (în momentul inițierii tratamentului) și constă în menținerea vederii la acest nivel (acuitate vizuală sub logMAR 1.0).
VII. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUIa) Dacă la evaluarea de la 6 luni de la inițierea tratamentului:
–față de evaluarea anterioară, se constata ameliorarea acuității vizuale prin creșterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească– sau față de momentul inițierii tratamentului, RCR confirma răspunsul terapeutic
tratamentul se continua până la 12 luni când medicul de specialitate oftalmologie va face o nouă evaluare clinică.
b)Dacă la evaluarea de 12 luni de tratament nu se observă nici un răspuns favorabil sau pacientul s-a stabilizat și se află într-o fază de platou de la evaluarea anterioară (în termeni de recuperare a acuității vizuale), terapia se oprește, pentru că este foarte puțin probabil ca pacientul să mai prezinte rezultate în termeni de recuperare clinică a acuității vizuale.
c)Dacă la evaluarea de 12 luni de tratament se observa răspuns favorabil în termeni de recuperare a acuității vizuale față de evaluarea de la 6 luni, tratamentul trebuie continuat până la 18 luni, când medicul de specialitate oftalmologie va face o noua evaluare clinică.
d)Dacă la evaluarea de la 18 luni pacientul s-a stabilizat și se afla într-o faza de platou de la evaluarea de la 12 luni (în termeni de recuperare a acuității vizuale), se oprește tratamentul.
e)Dacă la evaluarea de la 18 luni de tratament pacientul continua să obțină rezultate în termeni de recuperare a acuității vizuale față de evaluarea de la 12 luni, tratamentul se continuă, fără a se depăși însă perioada totală de tratament de 24 luni.VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI.a. Absența răspunsului clinic - dacă nu există nici un răspuns în termeni de recuperare a acuității vizuale în primele 6 luni de la inițierea terapiei sau la 12 luni de la inițierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt.b. Dacă între două evaluări succesive nu se mai observă nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuității vizuale (pacientul intră într-o fază de platou a recuperării acuității vizuale), tratamentul trebuie oprit.c. Manifestarea unei hipersensibilități la idebenona sau la oricare dintre excipienți.IX. PRESCRIPTORI. Medici din specialitatea de oftalmologie.
16.11.2017Anexa nr. 1 a fost completata de Punctul 13. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI: COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM (concentrația 5 mg/10 mg)I. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:– pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,– atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
06.02.2018Punctul III, protocolul terapeutic corespunzător poziției 246 din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 16, ANEXĂ din ORDINUL nr. 89 din 25 ianuarie 2018, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 112 din 06 februarie 2018
IV. Contraindicații
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2)
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale.
Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită acută:
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
Monitorizarea funcției renale
Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează:
● Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an
● Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.
● În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2-4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație- saxagliptin și dapagliflozin, trebuie întrerupt dacă funcția renală scade sub CrCl < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 mp.
Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice
Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația- saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).
Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică
Combinația - saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă
Cetoacidoza diabetică
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
16.11.2017Anexa nr. 1 a fost completata de Punctul 14. din Anexa din 7 noiembrie 2017, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 900 bis din 16 noiembrie 2017
DCI: PERTUZUMABUMI. Indicație - prima linie terapeutică pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)
Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansată (prima linie de tratament pentru boală avansată).
II. Criterii de includere:
–pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani);
–status de performanță ECOG 0-2;
–pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH)– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapie sau țintit anti-HER2– FEVS ≥ 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):
–sarcina/alăptare;
–hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți– tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații:
o semne și simptome sugestive de insuficientă cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)
o scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %
o FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului,
o în cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului)
–pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie. bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.– dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab.– dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorită toxicității specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologică sau neuropatie periferică), tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.IV. Durata tratamentului, până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică la trei săptămâni:
Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă le perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.
Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:
–o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporală
fie ca
–o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.
VI. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală
11.07.2018Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 7. din Anexa din 9 iulie 2018, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 586 bis din 11 iulie 2018
DCI PEMBROLIZUMABUMA. Cancerul pulmonarI. Indicații– în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).– în asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
● În monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic și PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată.
● În asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absența mutațiilor EGFR sau ALK și independent de scorul tumoral proporțional (STP) al PD-L1.
o Cu toate acestea, pacienții aflați în primă linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili în egală măsură la Pembrolizumab în monoterapie sau la Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia, ținând cont de absența datelor de comparație directă între cele două strategii, și de rezultatul unei comparații indirecte pe baza datelor individuale care nu a arătat diferența semnificativă între cele două strategii în termeni ai eficacității.
o Alegerea tratamentului pentru acești pacienți trebuie să fie ghidată de profilul de tolerabilitate mai favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea Pembrolizumab cu chimioterapia
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere
● Insuficiență hepatică moderată sau severă
● Insuficiență renală severă
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
● sarcină și alăptare
● mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
● metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active*).
*)După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doza:
● 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.
Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie.
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5 - 1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1 - 2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie:
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
Alte reacții adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
B. Melanom malignI. Indicație
Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienții adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală
● Status de performanță ECOG 0-2* (* vezi observația de mai jos)
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)* (* vezi observația de mai jos)
● Pacienți pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament.
III. Criterii de excludere
● Insuficiență hepatică moderată sau severă
● Insuficiență renală severă
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
● Sarcina și alăptare
● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc).
● Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienți cărora li se administrează tratament imunosupresor și cei cu antecedente de reacții adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni.* (* vezi observația de mai jos)
Observație:
După o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare/agravare a comorbidităților, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat și apreciat individual de către medical curant.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică - în funcție de decizia medicului curant
Doza:
Pembrolizumab în monoterapie - doza recomandată este de 200 mg, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei:
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.
Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacțiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie.
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5 - 1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1 - 2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi și în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obținerea controlului metabolic.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Reacții asociate administrării în perfuzie:
În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
Alte reacții adverse mediate imun:
În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
09.01.2020Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM a fost modificat de pct. 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.023 din 30 decembrie 2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 12 din 09 ianuarie 2020
DCI BLINATUMOMABUM
INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL)
CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
● Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică (LLA) cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivă după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidiva după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.
● Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celula B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negative
CONTRAINDICAȚII:
–Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului)
TRATAMENT– Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice– La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea– La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de mimimum 2 zile; se recomandă prudența deoarece s-au înregistrat cazuri de apartiție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu– Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiența/spitalizare
Doze și mod de administrare:
● Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament
● Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă
● Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)
● Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
● RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc)
● RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): = 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc)
● Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului:
Greutate corporală pacient
Ciclul 1
Interval liber 2 săptămâni (zilele 29 - 42)
Ciclul 2 și ciclurile subsecvente (ziua 1 - 28)
Interval liber 2 săptămâni (zilele 29 - 42)
Doza inițială Ziua 1 - 7
Doza subsecventă Ziua 8 - 28
Mai mare sau egală cu 45 kg (doză fixă)
9 mcg/zi - perfuzie continuă
28 mcg/zi - perfuzie continuă
28 mcg/zi - perfuzie continuă
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
5 mcg/mp/zi - perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi - perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi - perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi)
Pungile de perfuzie se pregătesc pentru administrarea timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului
● Premedicație și medicație adjuvantă:
● La adulți: 20 mg dexametazona i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic
● La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1).
● Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic
● Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
● Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masa tumorală mare (blaști leucemici ≥ 50% în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):
● Dexametazona (a nu se depăși 24 mg/zi)
● Ajustarea dozelor
● Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic.
● Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului
● Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou
● Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a se rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatumomab (excepție cazurile descrise în tabel)
Toxicitate
Grad*)
Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg
Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45kg
Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală
Grad 3
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu doza de 9 mcg/zi; se crește doza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se crește doza la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate neurologică
Convulsii
Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de un episod de convulsii.
Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de un episod de convulsii.
Grad 3
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu doza de 9 mcg/zi; se crește doza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexamentazonă; apoi se reduce treptat dexamentazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (usor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu doza de 5 mcg/mp/zi; se crește doza la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Creșterea valorilor enzimelor hepatice
Grad 3
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reîncepe cu doza de 9 mcg/zi. Se crește doza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reîncepe cu doza de 5 mcg/mp/zi. Se crește doza la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul.
Se întrerupe permanent tratamentul.
Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant)
Grad 3
Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reîncepe cu doza de 9 mcg/zi. Se crește doza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (usor, apoi se reîncepe cu doza de 5 mcg/mp/zi; se crește doza la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
*)Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului.
● Mod de administrare:
–Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.– Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP– Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine
● Doza terapeutică la pacienții cu greutate corporală egală sau mai mare de 45 de kg de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv pacienții cu greutate corporală mai mică de 45 de kg de 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 240 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:
● 10 ml/oră pentru durată de 24 ore
● 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
● 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
● 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
Siguranța și eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni.
–Evenimente neurologice
● au fost observate după inițierea administrării și pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, tulburări de vorbire, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc.
● timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici, 12 zile
● majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului
● rata mai mare de apariție la vârstnici
● se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice
–Infecții.
● La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2.
● Monitorizarea atentă și tratament prompt
–Sindromul de eliberare de citokine
● Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febra, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greața
● Timpul mediu până la debut a fost de 2 zile
● Monitorizare atentă
–Reacțiile de perfuzie
● În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei
● Uneori apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare
● Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și celui de-al doilea ciclu de tratament
–Sindromul de liza tumorală
● Poate fi amenințător de viață
● Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurica) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
–Imunizări
● Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament
● Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
PRESCRIPTORI:
● Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog.
● Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică
Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică
05.12.2019Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMAB a fost modificat de pct. 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 982 din 5 decembrie 2019.
DCI: RAMUCIRUMABUMI. Indicații:
1.În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină.
2.Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvatII. Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastaticIII. Criterii de includere:
–Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină– vârsta > 18 aniIV. Tratament și mod de administrareA. Tratament de linia a II a în combinație cu paclitaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile.
Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice.
B. Tratament de linia a II a în monoterapie
Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.
Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histamine H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă.
V. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiVI. Monitorizarea tratamentului:
Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel
Criterii
Neutrofile
Ziua 1: ≥ 1.5 x 10^9/L Zilele S și 15: ≥ 1.0 x 10^9/L
Trombocite
Ziua 1: ≥ 100 x 10^9/L Zilele 8 și 15: ≥ 75 x 10^9/L
Bilirubină
≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Fără metastaze hepatice ALT/AST ≤ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice ALT/AST ≤ 5 x LSVN
În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.
Modificarea dozelor:
–Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%– Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA– Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)
Doza inițială de RAMUCIRUMAB
Prima reducere a dozei
A doua reducere a dozei
8 mg/kg
6 mg/kg
5 mg/kg
Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații:
–proteinurie > 3 g / 24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic– în cazul în care nu se poate obține controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv– la pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever– la pacienții la care survin perforații gastro-intestinale– în cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4– dacă apar fistule spontane– dacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4– progresia bolii
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea în Oncologie Medicală
11.07.2018Anexa nr. 1 a fost completata de Punctul 10. din Anexa din 9 iulie 2018, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 586 bis din 11 iulie 2018
DCI DARATUMUMABUMDEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul Multiplu (MM)CRITERII DE INCLUDERE
● În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.
● În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
● În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
● Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate
CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți
● sarcina și alăptarea.
● infecția activă VHB necontrolată adecvat
TRATAMENT
Tratamentul trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Înaintea inițierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecției cu VHB.
La pacienții cu serologie pozitivă pentru VHB, trebuie monitorizate semnele clinice și de laborator ale reactivării VHB pe durata tratamentului cu Daratumumab și timp de minim șase luni după încheierea tratamentului.
