referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman
Prezentele norme transpun Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 4 aprilie 2001 privind armonizarea legislaţiei, reglementărilor şi măsurilor administrative ale statelor membre, referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate pe medicamente de uz uman*1).
*1) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.
Art. 702 alin. (4) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii prevede că cererea de autorizare de punere pe piaţa a unui medicament să fie însoţită de o documentaţie care să conţină informaţiile şi documentele referitoare la rezultatele studiilor clinice efectuate cu acest medicament, care trebuie să fie transmise în conformitate cu Normele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006.
(1)Principiile de baza recunoscute pentru desfăşurarea studiilor clinice la om se bazează pe protecţia drepturilor omului şi a demnităţii umane, vizând aplicarea în domeniul medicinei şi biologiei, asa cum este specificat, de exemplu, în versiunea din 1996 a Declaraţiei de la Helsinki.
(2)Protecţia participanţilor la un studiu clinic este asigurata printr-o evaluare a riscurilor bazată pe rezultatele testelor toxicologice prealabile oricărui studiu clinic, prin controlul exercitat de comisiile de etica şi de Agenţia Naţionala a Medicamentului, precum şi prin regulile de protecţie a datelor personale.
(1)Trebuie protejate în special persoanele care nu sunt capabile să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza pentru participarea la studiile clinice.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului stabileşte reglementări în acest sens.
(3)Asemenea persoane nu pot fi incluse în studii clinice, dacă aceleaşi rezultate se pot obţine folosindu-se persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza.
(4)În mod normal, aceste persoane nu trebuie să fie incluse în studii clinice decât dacă exista speranta ca administrarea medicamentului i-ar aduce pacientului un beneficiu direct mai mare decât riscurile la care este expus prin experiment.
(5)În acelaşi timp este indispensabila realizarea de studii clinice în care sunt implicaţi copii, pentru a se îmbunătăţi tratamentele existente pentru aceştia.
(6)Copiii constituie o populaţie vulnerabila care prezintă diferenţe de dezvoltare psihologică şi fiziologica faţă de adulti, de aceea este foarte importanţa şi în beneficiul lor cercetarea legată de vârsta şi de dezvoltare.
(7)Medicamentele destinate copiilor, inclusiv vaccinurile, trebuie să fie testate în mod ştiinţific înainte de a fi utilizate în terapeutică; acest lucru nu se poate realiza decât prin asigurarea ca medicamentele care ar putea avea o valoare clinica importanţa la copii sunt studiate integral.
(8)Studiile clinice cerute în acest scop trebuie să fie efectuate protejandu-se subiectii în mod optim; este deci necesar să se impună criterii de protecţie a copiilor în timpul studiilor clinice.
(1)În cazul celorlalte persoane incapabile să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza, cum ar fi persoanele care suferă de dementa, pacientii supuşi unui tratament psihiatric etc., includerea lor în studii clinice trebuie să pornească de la o baza chiar şi mai restrictiva.
(2)Medicamentele testate nu pot fi administrate acestor persoane decât dacă exista motive să se creadă ca rezultatul va fi un beneficiu direct pentru pacient mai mare decât riscurile posibile.
(3)Pe de altă parte, în asemenea cazuri, consimţământul scris al reprezentantului legal al pacientului, dat împreună cu medicul pacientului, este indispensabil înainte de participarea la oricare studiu clinic.
Noţiunea de reprezentant legal poate include persoane fizice sau juridice, o autoritate şi/sau un organism prevăzute de legislaţia naţionala în vigoare (Codul familiei, modificat prin Legea nr. 59/1993, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 177 din 26 iulie 1993, Legea sănătăţii mintale şi a protecţiei persoanelor cu tulburări psihice nr. 487/2002, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 589 din 8 august 2002, cu modificările ulterioare).
(1)Pentru a asigura o protecţie optima a sănătăţii, nu vor fi efectuate în România teste (analize) depăşite sau repetitive.
(2)Armonizarea cerinţelor tehnice aplicabile în dezvoltarea medicamentelor trebuie să se desfăşoare, în consecinţa, într-un cadru potrivit, în special cel oferit de Conferinţa Internationala pentru Armonizare.
În cazul desfăşurării unui studiu clinic în România, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să dispună de informaţii privind conţinutul, începutul şi terminarea studiului; în cazul unui studiu multicentric, este necesar ca toate autorităţile implicate să aibă acces la aceleaşi informaţii, cu respectarea regulilor privind confidenţialitatea.
(1)Studiile clinice reprezintă o activitate complexa, în general cu o durată de unul sau mai mulţi ani, implicând de obicei numerosi participanţi şi mai multe locuri de investigatie, frecvent răspândite pe teritoriul mai multor tari.
(2)De aceea sunt necesare simplificarea şi armonizarea prevederilor administrative referitoare la aceste studii, prin stabilirea unei proceduri clare şi transparente şi prin crearea condiţiilor propice unei coordonari eficace a acestor studii clinice între autorităţile interesate.
Este necesar ca Regulile de buna practica de fabricaţie (BPF) să fie aplicate medicamentelor pentru investigatie clinica.
Trebuie stabilite prevederi speciale pentru etichetarea medicamentelor pentru investigatie clinica.
(1)Studiile clinice necomerciale realizate de către cercetători fără participarea industriei farmaceutice pot fi folositoare pacientilor incluşi.
(2)De aceea, prezentele norme trebuie să ţină cont de situaţia specială a studiilor a căror conceptie nu implica manevre speciale de fabricaţie sau ambalare, dacă aceste studii sunt efectuate cu medicamente care au autorizaţie de punere pe piaţa şi sunt fabricate ori importate în conformitate cu prevederile titlului XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 şi dacă în acestea sunt incluşi pacienti prezentând aceleaşi caracteristici cu cele specificate în autorizaţia de punere pe piaţa.
(3)Etichetarea medicamentelor pentru investigatie clinica, destinate acestui tip de studii, trebuie reglementată prin prevederi simplificate, cuprinse în anexa nr. 11 la Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produsele medicamentoase, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003, anexa referitoare la fabricatia produselor medicamentoase pentru investigatie clinica.
Verificarea respectării Regulilor de buna practica în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004, şi controlul datelor, informaţiilor şi documentelor, în scopul confirmării faptului ca au fost corect generate, înregistrate şi raportate, sunt indispensabile pentru a se justifica participarea subiectilor umani la studiile clinice.
(1)Este necesar ca participanţii la studiu sa consimtă ca informaţiile personale care îi privesc să fie examinate în cursul inspecţiilor de către Agenţia Naţionala a Medicamentului şi de persoanele autorizate în acest scop.
(2)Informaţiile personale vor fi tratate ca date strict confidenţiale şi nu vor fi făcute publice.
Prezentele norme se aplică fără să contravină prevederilor Legii nr. 677/2001 pentru protecţia persoanelor cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal şi libera circulaţie a acestor date, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 790 din 12 decembrie 2001, cu modificările ulterioare, şi ale Legii drepturilor pacientului nr. 46/2003, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 51 din 29 ianuarie 2003.
Este, de asemenea, necesar sa existe prevederi referitoare la monitorizarea reactiilor adverse care se produc în cursul studiilor clinice, care trebuie să fie efectuată prin respectarea măsurilor de supraveghere a medicamentelor prevăzute în titlul XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006, în scopul garantarii opririi imediate a oricărui studiu clinic care comporta un nivel de risc inacceptabil.
(1)Prezentele norme stabilesc prevederi specifice referitoare la desfăşurarea studiilor clinice, inclusiv a studiilor multicentrice, efectuate pe fiinţe umane folosindu-se medicamente, asa cum sunt definite la art. 695 din Legea nr. 95/2006, în special în ceea ce priveşte aplicarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.
(2)Prezentele norme nu se aplică studiilor noninterventionale.
(1)Regulile de buna practica în studiul clinic constituie un ansamblu de cerinţe de calitate în domeniile etic şi ştiinţific, recunoscute pe plan internaţional, care trebuie respectate în cursul planificarii, execuţiei, înregistrării şi raportarii studiilor clinice la om.
(2)Respectarea acestor reguli garantează protejarea drepturilor, siguranţei şi confortului participanţilor la studii clinice, precum şi credibilitatea rezultatelor studiilor clinice.
Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să adopte principiile de buna practica în studiul clinic şi ghiduri detaliate referitoare la regulile de buna practica de fabricaţie în conformitate cu aceste principii şi, dacă este cazul, acestea vor fi revizuite pentru a se tine cont de progresele ştiinţifice şi tehnice.
Toate studiile clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenta, trebuie să fie concepute, executate şi raportate conform Regulilor de buna practica în studiul clinic.
În cadrul prezentelor norme se aplică următoarele definiţii:
a)studiu clinic - orice investigatie efectuată asupra subiectilor umani pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice şi/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia ori mai multor medicamente pentru investigatie clinica şi/sau pentru a identifica orice reactie adversa la unul ori mai multe medicamente pentru investigatie clinica şi/sau pentru a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea unuia ori mai multor medicamente pentru investigatie clinica în vederea evaluării siguranţei şi/sau eficacitatii lor; sunt incluse studiile clinice realizate într-un centru unic ori în centre multiple, în una sau mai multe tari;
b)studiu clinic multicentric - studiul clinic efectuat după un singur protocol, dar în mai mult decât un singur centru şi deci de către mai mult decât un singur investigator, centrele în care se efectuează studiul putând să se găsească numai în România sau în mai multe tari;
c)studiu noninterventional - studiul în cadrul căruia medicamentul sau medicamentele sunt prescrise în mod obişnuit în concordanta cu termenii autorizaţiei de punere pe piaţa; folosirea pentru pacient a unei strategii terapeutice date nu este fixată dinainte printr-un protocol de studiu, ci se supune practicii curente, iar decizia de a prescrie medicamentul este în mod clar separată de aceea de a include pacientul în studiu; nu trebuie aplicată pacientilor nicio procedura suplimentară de diagnostic sau de supraveghere, iar pentru analiza datelor culese sunt folosite metode epidemiologice;
d)medicament pentru investigatie clinica - forma farmaceutica a unei substanţe active sau placebo, care se testeaza ori se utilizează ca referinţa într-un studiu clinic, inclusiv medicamentele având deja autorizaţie de punere pe piaţa, dar care sunt utilizate, prezentate sau ambalate diferit în raport cu forma autorizata ori care sunt utilizate pentru o indicaţie neautorizata sau în vederea obţinerii de informaţii mai ample asupra formei autorizate;
e)sponsor - persoana, instituţie sau organizaţie responsabilă de iniţierea, managementul şi/sau finanţarea unui studiu clinic;
f)investigator - un medic sau o persoană care exercită o profesiune agreată în România în vederea desfăşurării studiilor clinice, pe baza cunoştinţelor ştiinţifice şi a experienţei în domeniul îngrijirii pacientilor pe care le necesita aceasta; investigatorul este responsabil de desfăşurarea studiului clinic într-un centru, iar dacă într-un centru studiul este realizat de o echipa, investigatorul este conducătorul echipei şi poate fi numit investigator principal;
g)brosura investigatorului - ansamblu de date clinice sau nonclinice privind medicamentul ori medicamentele pentru investigatie clinica şi care sunt relevante pentru studiul efectului acestor medicamente la om;
h)protocol - document care descrie obiectivul/obiectivele, conceptia, metodologia, aspectele statistice şi organizarea studiului; termenul protocol acoperă protocolul, versiunile sale succesive şi amendamentele la acesta;
i)subiect - persoana care participa la un studiu clinic, fie ca primeşte medicamentul pentru investigatie clinica, fie ca are rol de martor;
j)consimţământul exprimat în cunoştinţa de cauza - decizia, care trebuie să fie scrisă, datată şi semnată, de a participa la un studiu clinic, luată de bunăvoie şi după ce au fost primite toate informaţiile necesare despre natura, semnificatia, consecinţele şi riscurile posibile, precum şi documentaţia necesară de către o persoană capabilă să îşi dea consimţământul sau, dacă este vorba despre o persoană care nu este în măsura sa o facă, de către reprezentantul sau legal; dacă persoana implicata nu este capabilă sa scrie, ea poate să îşi dea, în cazuri excepţionale prevăzute de legislaţia naţionala, consimţământul verbal în prezenta a cel puţin unui martor;
k)comisie de etica - organ independent, compus din profesionisti din domeniul sănătăţii şi din membri care nu sunt medici, însărcinat cu protejarea drepturilor, siguranţei şi stării de bine a participanţilor la un studiu şi cu asigurarea publicului cu privire la aceasta protecţie, în special prin formularea unei opinii asupra protocolului studiului, aptitudinilor investigatorilor şi adecvarii facilităţilor, precum şi asupra metodelor şi documentelor care ar trebui utilizate pentru informarea participanţilor la studiu, în vederea obţinerii consimţământului lor exprimat în cunoştinţa de cauza;
l)inspecţie - activitate desfăşurată de Agenţia Naţionala a Medicamentului, care consta în verificarea oficială a documentelor, facilităţilor, înregistrărilor, sistemelor de asigurare a calităţii şi a oricărui alt element care, în opinia Agenţiei Naţionale a Medicamentului, are legătură cu studiul clinic şi care poate să aibă loc în centrul unde se desfăşoară studiul, în localurile sponsorului şi/sau ale organizaţiei de cercetare prin contract sau în oricare alta locatie unde Agenţia Naţionala a Medicamentului considera necesară o inspecţie;
m)eveniment advers - orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, căruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzala cu acest tratament;
n)reactie adversa - orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament pentru investigatie clinica, oricare ar fi doza administrată;
o)eveniment advers grav sau reactie adversa grava - orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzează moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoacă o dizabilitate ori o incapacitate, importante sau durabile, ori provoacă o anomalie sau o malformatie congenitala;
p)reactie adversa neasteptata - o reactie adversa a carei natura sau gravitate nu concorda cu informaţiile despre medicament, de exemplu brosura investigatorului pentru un medicament pentru investigatie clinica neautorizat ori rezumatul caracteristicilor produsului în cazul unui medicament autorizat.
Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să elaboreze reguli detaliate în vederea protejării de abuzuri a persoanelor care sunt incapabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza.
Un studiu clinic poate fi început numai dacă:
a)riscurile şi inconvenientele previzibile au fost apreciate comparativ cu beneficiul anticipat pentru subiectul studiului şi pentru alţi pacienti actuali şi viitori; un studiu clinic poate să înceapă numai în cazul în care comisia de etica şi Agenţia Naţionala a Medicamentului au ajuns la concluzia ca beneficiile anticipate pe plan terapeutic şi în domeniul sănătăţii publice justifica riscurile şi poate fi continuat numai dacă respectarea acestei exigente este monitorizata permanent;
b)subiectul studiului sau, atunci când acesta nu este capabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza, reprezentantul sau legal a avut posibilitatea ca, urmare a unei discuţii prealabile cu investigatorul ori cu un membru al echipei de investigare, sa înţeleagă obiectivele, riscurile şi inconvenientele studiului, precum şi condiţiile în care acesta va fi efectuat şi, de asemenea, a fost informat asupra drepturilor sale de a se retrage din studiu în orice moment;
c)sunt garantate drepturile participantului la integritate fizica şi mintală, la intimitate şi la protecţia datelor care îl vizează, conform prevederilor Legii nr. 677/2001, cu modificările ulterioare, şi ale Legii nr. 46/2003;
d)subiectul studiului sau, dacă acesta nu este capabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza, reprezentantul sau legal şi-a dat consimţământul scris după ce a fost informat despre natura, amploarea, consecinţele şi riscurile studiului clinic; în cazuri excepţionale, prevăzute de legislaţia naţionala, dacă persoana respectiva nu este capabilă sa scrie, îşi exprima consimţământul verbal în prezenta a cel puţin unui martor;
e)subiectul poate să se retragă din studiul clinic în orice moment, prin revocarea consimţământului scris şi fără a avea de suferit vreun prejudiciu ca urmare a acestui fapt;
f)s-au luat măsuri ca asigurarea sau compensarea sa acopere răspunderea investigatorului şi a sponsorului.
Ingrijirile medicale acordate subiectilor şi deciziile medicale luate cu privire la aceştia sunt responsabilitatea unui medic calificat corespunzător.
Subiectul trebuie pus în legătură cu un punct de contact de unde poate obţine informaţii mai ample.
În plus faţă de oricare alta restrictie pertinenta, un studiu clinic pe minori nu poate fi întreprins decât dacă:
a)a fost obţinut consimţământul în cunoştinţa de cauza al părinţilor sau al reprezentantului legal; acest consimţământ trebuie să exprime voinţa prezumată a minorului şi poate fi retras în orice moment, fără ca acesta să aibă de suferit;
b)minorul a primit informaţii, în funcţie de capacitatea sa de înţelegere, din partea unui personal medico-sanitar cu experienta în lucrul cu minorii, cu privire la studiu, riscuri şi beneficii;
c)dorinţa explicita a unui minor, capabil să îşi formeze o opinie şi sa evalueze aceste informaţii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage în orice moment, este luată în considerare de către investigator ori, acolo unde este cazul, de către investigatorul principal;
d)nu se acordă niciun stimulent sau avantaj financiar în afară de compensaţii;
e)se obţin din studiul clinic anumite beneficii directe pentru grupul de pacienti şi numai în cazul în care aceste cercetări sunt esenţiale pentru validarea datelor obţinute prin studii clinice asupra unor persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza sau prin alte metode de cercetare; pe lângă aceasta, astfel de cercetări trebuie să fie legate direct de o situaţie clinica a minorului respectiv ori să fie de asa natura încât să se poată efectua numai pe minori;
f)au fost urmate ghidurile ştiinţifice corespunzătoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului;
g)a fost astfel conceput încât sa reducă la minimum durerea, disconfortul, teama şi orice alt risc previzibil legat de boala şi de nivelul de dezvoltare; atât pragul de risc, cat şi nivelul de afectare trebuie să fie definite în mod expres şi monitorizate constant;
h)protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente în pediatrie sau după consultarea pe probleme clinice, etice şi psihosociale în domeniul pediatriei;
i)interesele pacientului primeaza întotdeauna asupra celor ale ştiinţei şi societăţii.
(1)Toate cerinţele relevante enumerate pentru persoanele capabile să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza se aplică şi persoanelor care nu sunt în măsura să îşi exprime un astfel de consimţământ, denumite în continuare persoane majore cu incapacitate.
(2)În afară de aceste cerinţe, participarea la un studiu clinic a persoanelor majore cu incapacitate, care nu şi-au exprimat sau au refuzat să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza înainte de instalarea incapacităţii, nu este posibila decât dacă:
a)a fost obţinut consimţământul în cunoştinţa de cauza al reprezentantului legal; acest consimţământ trebuie să exprime voinţa prezumată a pacientului şi poate fi anulat în orice moment, fără ca acesta să aibă de suferit;
b)persoana care nu este în măsura să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza a primit informaţii, în funcţie de capacitatea sa de înţelegere, cu privire la studiu, riscuri şi beneficii;
c)dorinţa explicita a unui subiect, capabil să îşi formeze o opinie şi sa evalueze aceste informaţii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage în orice moment, este luată în considerare de către investigator ori, acolo unde este cazul, de către investigatorul principal;
d)nu se acordă niciun stimulent sau avantaj financiar în afară de compensaţii;
e)asemenea cercetări sunt esenţiale pentru validarea datelor obţinute în studii clinice asupra unor persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza sau prin alte metode de cercetare şi se raportează direct la o condiţie clinica ce pune în pericol viaţa ori determina debilitatea de care suferă persoana majoră cu incapacitate în cauza;
f)studiile clinice au fost astfel concepute încât sa reducă la minimum durerea, disconfortul, teama şi orice alt risc previzibil legat de boala şi de nivelul de dezvoltare; atât pragul de risc, cat şi nivelul de afectare trebuie să fie definite în mod expres şi monitorizate constant;
g)protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente în ceea ce priveşte boala şi populaţia în cauza sau după consultarea pe probleme clinice, etice şi psihosociale legate de boala şi populaţia în cauza;
h)interesele pacientului primeaza întotdeauna asupra celor ale ştiinţei şi societăţii;
i)exista speranta justificată ca administrarea medicamentului care trebuie testat oferă un beneficiu mai mare decât riscul pentru pacientul în cauza sau nu prezintă niciun risc.
(1)În vederea punerii în practica a studiilor clinice vor fi înfiinţate şi făcute functionale comisii de etica.
(2)Comisia de etica are obligaţia de a-şi formula opinia înaintea începerii oricărui studiu clinic pentru care a fost solicitată.
(3)Comisia de etica îşi formulează opinia ţinând cont în special de următoarele elemente:
a)relevanta studiului clinic şi proiectul acestuia;
b)o evaluare satisfăcătoare atât a beneficiilor anticipate, cat şi a riscurilor, asa cum este prevăzut în art. 23 lit. a), precum şi justificarea concluziilor;
c)protocolul;
d)calificarea adecvată a investigatorului şi a personalului ajutator;
e)brosura investigatorului;
f)calitatea facilităţilor;
g)caracterul adecvat şi complet al informaţiilor care trebuie furnizate, precum şi procedura de urmat pentru obţinerea consimţământului exprimat în cunoştinţa de cauza; este necesară, de asemenea, justificarea cercetării la persoane incapabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza conform dispoziţiilor cap. IV;
h)prevederea de indemnizaţii sau compensaţii cu caracter reparatoriu în caz de prejudicii sau deces, imputabile studiului clinic;
i)orice asigurare sau indemnizaţie care acoperă responsabilitatea investigatorului şi a sponsorului;
j)sumele şi, atunci când este cazul, modalităţile de retribuire sau compensare a investigatorilor şi subiectilor studiului clinic şi elementele relevante ale oricărui contract prevăzut între sponsor şi locul studiului;
k)modalităţile de recrutare a subiectilor.
Comisia de etica dispune de un termen maxim de 60 de zile de la data primirii cererii în forma corecta şi corespunzătoare, pentru a-şi comunică opinia motivată solicitantului, precum şi Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
(1)În timpul perioadei de examinare a cererii, comisia de etica nu poate formula decât o singura cerere pentru informaţii suplimentare la informaţiile deja furnizate de solicitant.
(2)Termenul prevăzut la art. 29 este suspendat până la primirea informaţiilor suplimentare.
(1)Nu poate fi acordată nicio prelungire a perioadei de 60 de zile la care se face referire la art. 29 decât în cazul unor studii care implica medicamente pentru terapie genica şi terapie celulara somatica sau medicamente care conţin organisme modificate genetic. În acest caz poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.
(2)Pentru aceste medicamente, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experţi.
(3)Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.
Pentru studiile clinice multicentrice limitate la teritoriul României, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să stabilească o procedură care prevede, indiferent de numărul comisiilor de etica, formularea unei opinii unice pentru România.
În cazul unor studii clinice multicentrice efectuate simultan în mai multe tari, se formulează câte o singura opinie pentru fiecare ţara implicata în studiul clinic respectiv.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru elaborarea unor ghiduri detaliate cu privire la formularul de cerere şi documentaţia care trebuie prezentată în vederea solicitării opiniei comisiei de etica, în special în ceea ce priveşte informaţiile oferite subiectilor, precum şi măsurile adecvate pentru asigurarea protecţiei datelor personale.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).
Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să ia măsurile necesare pentru ca începerea unui studiu clinic să se facă urmandu-se procedura prevăzută de prezentul capitol.
(1)Sponsorul nu poate începe un studiu clinic decât după emiterea unei opinii favorabile de către comisia de etica şi dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a transmis sponsorului obiecţii motivate.
(2)Procedurile care vizează luarea acestor decizii pot să se deruleze în paralel, conform opţiunii sponsorului.
Înainte de începerea oricărui studiu clinic, sponsorul este obligat să prezinte Agenţiei Naţionale a Medicamentului o cerere de autorizare într-o formă corecta şi corespunzătoare, prin care să îşi exprime intenţia de a desfăşura studiul clinic.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului semnaleaza sponsorului ca are obiecţii motivate, sponsorul poate, o singură dată, sa modifice conţinutul cererii menţionate la art. 37 pentru a putea lua în considerare obiecţiile care i-au fost semnalate.
(2)Dacă sponsorul nu reuşeşte sa modifice corespunzător cererea, aceasta va fi considerată respinsă şi studiul clinic nu poate începe.
(1)Examinarea unei cereri de autorizare în forma corecta şi corespunzătoare de către Agenţia Naţionala a Medicamentului, asa cum se prevede la art. 37, trebuie să fie terminată cat mai repede posibil, fără a depăşi 60 de zile.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului poate totuşi sa informeze sponsorul înainte de sfârşitul acestei perioade că nu are motive sa nu accepte studiul.
(1)Nu poate fi acordată nicio alta prelungire a intervalului, cu excepţia studiilor clinice care implica medicamentele enumerate la art. 42, pentru care poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.
(2)Pentru aceste medicamente, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experţi.
(3)Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.
Fără să se contravina celor cuprinse în art. 42, poate fi cerută o autorizaţie scrisă înaintea începerii studiilor clinice pentru medicamente care nu au autorizaţie de punere pe piaţa conform titlului XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 şi care sunt obţinute prin tehnologia ADN recombinat, expresia controlată a genelor care codifica proteine biologic active în celulele procariote şi eucariote, inclusiv în celule transformate de mamifere, metode cu anticorpi monoclonali, precum şi pentru alte medicamente cu caracteristici speciale, ca de exemplu medicamente ale căror substanţe active sunt produse biologice de origine umană sau animala ori care conţin componente biologice de origine umană sau animala ori a căror fabricaţie necesita asemenea componente.
(1)Autorizaţia scrisă este necesară înaintea începerii studiilor clinice care implica medicamente pentru terapie genica, terapie celulara somatica, inclusiv pentru terapie celulara xenogenica, precum şi pentru toate medicamentele care conţin organisme modificate genetic.
(2)Nu poate fi realizat niciun studiu pentru terapie genetica care are ca rezultat modificarea identităţii genetice a subiectului studiului.
Aceasta autorizaţie trebuie emisă fără să contravină prevederilor legislaţiei naţionale cu privire la utilizarea restrânsă a microorganismelor modificate genetic şi la diseminarea voluntara de organisme modificate genetic în mediul înconjurător.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru publicarea unor ghiduri detaliate cu privire la:
a)formularul şi conţinutul cererii la care se face referire la art. 37, precum şi documentaţia care trebuie prezentată în sprijinul acestei cereri, care trebuie să justifice calitatea şi fabricatia medicamentului pentru investigatie clinica, testele toxicologice şi farmacologice, protocolul şi informaţiile clinice referitoare la medicamentul pentru investigatie clinica, în special brosura investigatorului;
b)prezentarea şi conţinutul propunerii de amendament la care se face referire la art. 45 lit. a), referitoare la amendamentele substanţiale aduse protocolului;
c)declaraţia privind închiderea studiului clinic.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).
Desfăşurarea unui studiu clinic poate fi modificată respectându-se următoarele proceduri:
a)după începerea studiului clinic, sponsorul poate să facă amendamente la protocol; atunci când aceste amendamente sunt importante şi de natura să aibă impact asupra siguranţei participanţilor sau sa schimbe interpretarea documentelor ştiinţifice care vin în sprijinul desfăşurării studiului ori dacă sunt semnificative din oricare alt punct de vedere, sponsorul trebuie să transmită motivele şi conţinutul acestor amendamente la Agenţia Naţionala a Medicamentului şi sa informeze comisia sau comisiile de etica interesate, conform cap. VII şi X;
–pe baza elementelor vizate la art. 28 alin. (3) şi în conformitate cu cap. IX, comisia de etica emite o opinie într-un interval maxim de 35 de zile de la data primirii amendamentului propus în forma corecta şi corespunzătoare; dacă aceasta opinie nu este favorabilă, sponsorul nu poate implementa amendamentul la protocol;
–dacă opinia comisiei de etica este favorabilă şi dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a emis obiecţii motivate faţă de aceste amendamente importante, sponsorul poate să continue desfăşurarea studiului clinic după protocolul amendat; în caz contrar, fie sponsorul tine cont de aceste obiecţii şi adapteaza în consecinţa amendamentul la protocolul respectiv, fie îşi retrage propunerea de amendament;
b)fără să se contravina prevederilor lit. a) şi în funcţie de circumstanţe, în special în cazul apariţiei oricărui eveniment nou legat de desfăşurarea studiului sau de dezvoltarea medicamentului pentru investigatie clinica atunci când este posibil ca acesta sa pună în pericol siguranţa subiectilor, sponsorul şi investigatorul sunt obligaţi sa ia măsurile urgente adecvate, de siguranţă, pentru a proteja subiectii de orice risc imediat; sponsorul trebuie să informeze fără întârziere Agenţia Naţionala a Medicamentului despre aceste evenimente noi şi despre măsurile luate şi să se asigure şi de informarea simultană a comisiei de etica;
c)în decurs de 90 de zile de la închiderea unui studiu clinic, sponsorul trebuie să anunţe Agenţia Naţionala a Medicamentului, precum şi comisia de etica despre faptul ca studiul a fost închis; dacă studiul trebuie închis mai devreme, acest interval este redus la 15 zile şi motivele trebuie clar explicate.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului are motive obiective sa considere că nu mai sunt întrunite condiţiile cererii de autorizare vizate la art. 37 sau dacă deţine informaţii care pun la indoiala siguranţa ori corectitudinea ştiinţifică a studiului clinic, aceasta poate să procedeze la suspendarea sau interzicerea studiului în cauza, informand sponsorul despre decizia sa.
(2)Înainte de a lua o astfel de decizie, cu excepţia cazurilor de risc iminent, Agenţia Naţionala a Medicamentului cere opinia sponsorului şi/sau a investigatorului; aceasta opinie trebuie să îi fie transmisă în termen de o săptămâna; în acest caz, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la informarea imediata a celorlalte autorităţi competente; în cazul unui studiu multicentric care se desfăşoară în mai multe tari, Agenţia Naţionala a Medicamentului va anunta şi comisia de etica despre decizia sa de suspendare sau interzicere a studiului, precum şi despre motivele deciziei respective.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului are motive obiective sa considere ca sponsorul ori investigatorul sau oricare altă persoană implicata în studiu nu îşi mai îndeplineşte obligaţiile în conformitate cu prevederile legale, trebuie să informeze imediat persoana şi sa indice măsurile pentru a remedia aceasta situaţie.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să informeze imediat comisia de etica şi celelalte autorităţi competente, dacă studiul este multicentric şi se desfăşoară în mai multe tari, despre încălcarea prevederilor legale constatate şi măsurile de remediere care trebuie luate.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să ia toate măsurile necesare pentru ca fabricarea şi importul medicamentelor pentru investigatie clinica să fie posibile numai pe baza deţinerii unei autorizaţii.
(2)În vederea obţinerii acestei autorizaţii, solicitantul şi ulterior deţinătorul autorizaţiei vor trebui sa satisfacă prevederile titlului XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006.
Agenţia Naţionala a Medicamentului ia toate măsurile adecvate pentru ca deţinătorul autorizaţiei la care se face referire în art. 48 sa dispună permanent şi continuu de cel puţin o persoană calificată, responsabilă mai ales de executarea obligaţiilor specificate la art. 50, răspunzând condiţiilor prevăzute în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, aprobate prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului va lua toate măsurile adecvate pentru ca persoana calificată la care se face referire în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, fără a se prejudicia relaţiile sale cu fabricantul sau cu importatorul, să aibă responsabilitatea de a asigura:
a)în cazul medicamentelor pentru investigatie clinica fabricate în România, ca fiecare serie de medicament a fost fabricata şi controlată conform prevederilor Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, cu specificaţiile medicamentului şi cu informaţiile notificate în conformitate cu art. 37;
b)în cazul medicamentelor pentru investigatie clinica fabricate într-o ţara terta, ca fiecare serie de fabricaţie a fost fabricata şi controlată după reguli de buna practica de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele prevăzute în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, conform specificatiilor medicamentului, şi ca fiecare serie de fabricaţie a fost controlată conform informaţiilor notificate în conformitate cu art. 37;
c)în cazul unui medicament pentru investigatie clinica şi care este un medicament comparator provenind dintr-o ţara terta şi care are o autorizaţie de punere pe piaţa, atunci când nu poate fi obţinută o documentaţie care să ateste ca fiecare serie de fabricaţie a fost fabricata în condiţii cel puţin echivalente cu cele prevăzute de Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase la care s-a făcut referire anterior, ca fiecare serie de fabricaţie a făcut obiectul tuturor analizelor, testelor sau verificărilor relevante şi necesare pentru a se confirma calitatea acestora în concordanta cu informaţiile notificate în conformitate cu art. 37. (2) În măsura în care prevederile alin. (1) lit. a), b) şi c) sunt îndeplinite, medicamentele pentru investigatie clinica nu necesita alte verificări dacă sunt importate în România împreună cu certificatul de eliberare a seriei de către persoana calificată.
Ghidurile detaliate cu privire la elementele care urmează a fi luate în considerare în timpul evaluării medicamentelor în vederea eliberării seriilor în România trebuie să fie elaborate în conformitate cu Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase şi în special cu anexa nr. 1 la acestea.
(1)În toate cazurile, persoana calificată trebuie să ateste într-un registru sau document echivalent ca fiecare serie de fabricaţie corespunde prevederilor prezentului capitol.
(2)Registrul menţionat sau documentul echivalent trebuie ţinut la zi cu operaţiile desfăşurate şi pus la dispoziţie Agenţiei Naţionale a Medicamentului pentru o perioadă de cel puţin 5 ani.
(3)Prevederile art. 759 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 se aplică persoanei calificate şi în ceea ce priveşte medicamentele pentru investigatie clinica.
Informaţiile care trebuie să figureze în limba română pe ambalajul exterior al medicamentelor pentru investigatie clinica sau, atunci când nu exista ambalaj exterior, pe ambalajul primar se regăsesc în anexa nr. 11 la Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003, anexa referitoare la fabricatia produselor medicamentoase pentru investigatie clinica.
Pe lângă aceasta, Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase vor stabili prevederi adecvate în legătură cu etichetarea medicamentelor pentru investigatie clinica destinate studiilor clinice având caracteristicile următoare:
a)conceptia studiului nu cere procese speciale de fabricaţie sau ambalare;
b)studiul este realizat cu medicamente care, în ţările implicate în acest studiu, au autorizaţie de punere pe piaţa în sensul titlului XVII "Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 şi sunt fabricate sau importate conform prevederilor din legea menţionată mai sus;
c)pacientii care participa la studiu prezintă caracteristicile care corespund indicaţiilor terapeutice precizate în autorizaţia de punere pe piaţa a medicamentului.
(1)Pentru a verifica respectarea prevederilor referitoare la Regulile de buna practica în studiul clinic şi la Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, Agenţia Naţionala a Medicamentului desemnează în acest scop inspectori însărcinaţi cu inspectarea locurilor implicate în desfăşurarea unui studiu clinic şi mai ales locul sau locurile unde se desfăşoară studiul clinic, locul de fabricaţie a medicamentului pentru investigatie clinica, orice laborator de analiza folosit pentru studiul clinic şi/sau localurile sponsorului.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului informează Agenţia Europeană a Medicamentului cu privire la aceste inspecţii; inspecţiile sunt efectuate în interesul Comunităţii Europene.
(3)Agenţia Naţionala a Medicamentului recunoaşte rezultatele inspecţiilor efectuate de autorităţile competente ale statelor membre ale Uniunii Europene.
(4)Inspecţiile sunt coordonate de Agenţia Europeană a Medicamentului.
(1)După inspecţie trebuie pregătit un raport de inspecţie.
(2)Acest raport trebuie pus la dispoziţie sponsorului, asigurându-se protecţie elementelor confidenţiale; raportul poate fi pus la dispoziţie celorlalte tari implicate, dacă studiul este multicentric şi se desfăşoară în mai multe tari, statelor membre ale Uniunii Europene, Agenţiei Europene a Medicamentului şi comisiei de etica, la cererea motivată a acestora.
Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să publice ghiduri detaliate privind documentaţia referitoare la studiul clinic, care constituie dosarul de baza al studiului, metodele de arhivare, calificarea inspectorilor şi procedurile de inspecţie destinate verificării conformitatii studiului clinic în cauza cu prezentele norme.
(1)Investigatorul trebuie să anunţe imediat sponsorului toate evenimentele adverse grave, cu excepţia celor care sunt clasificate în protocol sau în brosura investigatorului în grupul celor care nu necesita o raportare imediata.
(2)Raportarea imediata trebuie să fie urmată de rapoarte scrise detaliate.
(3)În acest raport imediat, precum şi în rapoartele ulterioare subiectii trebuie să fie identificati prin codul numeric unic al studiului.
Evenimentele adverse şi/sau rezultatele analizelor anormale, definite în protocol ca fiind determinate pentru evaluarea siguranţei, trebuie să fie aduse la cunoştinţa sponsorului conform cerinţelor de raportare şi în funcţie de termenele specificate de protocol.
În cazul raportarii decesului unui subiect, investigatorul trebuie să comunice sponsorului şi comisiei de etica toate informaţiile suplimentare cerute.
Sponsorul trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care îi sunt aduse la cunoştinţa de investigator sau investigatori; aceste înregistrări trebuie să fie transmise ţărilor pe teritoriul cărora se desfăşoară studiul clinic, dacă acestea le cer.
(1)Sponsorul trebuie să se asigure ca toate informaţiile importante cu privire la reactiile adverse grave neaşteptate suspectate, care produc moartea sau ameninta viaţa, sunt înregistrate şi notificate cat mai repede posibil autorităţilor competente din toate ţările interesate, precum şi comisiei de etica, în maximum 7 zile din momentul în care sponsorul a luat cunoştinţa de acest caz, şi ca informaţiile relevante ulterioare sunt apoi comunicate într-un nou interval de 8 zile.
(2)Toate celelalte reactii adverse grave neaşteptate suspectate trebuie să fie aduse la cunoştinţa autorităţilor competente interesate, precum şi comisiei de etica, cat mai repede posibil, dar nu mai târziu de 15 zile de la data la care sponsorul a aflat întâia oara despre eveniment.
(3)Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să se asigure ca toate reactiile adverse grave neaşteptate suspectate ale unui medicament pentru investigatie clinica, care i-au fost aduse la cunoştinţa, sunt înregistrate.
(4)Sponsorul trebuie să îi informeze, de asemenea, pe toţi investigatorii.
O dată pe an pe timpul întregii durate a studiului clinic, sponsorul trebuie să furnizeze Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi comisiei de etica o lista cu toate reactiile adverse grave suspectate, survenite în această perioadă, precum şi un raport cu privire la siguranţa participanţilor.
Agenţia Naţionala a Medicamentului ia măsuri ca toate reactiile adverse grave neaşteptate suspectate la un medicament pentru investigatie clinica, aduse în atenţia sa, să fie introduse imediat într-o baza de date europeană la care au acces numai autorităţile competente ale statelor membre ale Uniunii Europene, Agenţia Europeană a Medicamentului şi Comisia Europeană.
(1)La solicitarea Comisiei Europene, Agenţia Naţionala a Medicamentului participa la elaborarea ghidurilor privitoare la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor asupra evenimentelor/reactiilor adverse, precum şi a procedurilor de decodificare pentru reactiile adverse grave neaşteptate.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (1).
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului introduce într-o baza de date europeană, accesibila numai autorităţilor competente ale statelor membre ale Uniunii Europene, Agenţiei Europene a Medicamentului şi Comisiei Europene, următoarele informaţii:
a)extrase din cererea de autorizare prevăzută la art. 37;
b)orice modificări ale cererii, conform art. 38;
c)orice modificări ale protocolului, conform art. 45 lit. a);
d)opinia favorabilă a comisiei de etica;
e)declaraţia privind închiderea studiului clinic;
f)o referire la inspecţiile efectuate cu privire la conformitatea cu buna practica clinica.
(2)La solicitarea oricărui stat membru al Uniunii Europene, a Agenţiei Europene a Medicamentului sau a Comisiei Europene, Agenţia Naţionala a Medicamentului va transmite orice alte informaţii suplimentare referitoare la studiul clinic în cauza, pe lângă cele deja introduse în baza de date europeană.
(3)Agenţia Naţionala a Medicamentului participa la consultarile organizate de Comisia Europeană pentru elaborarea şi publicarea unor ghiduri detaliate referitoare la datele relevante care să fie introduse în baza de date europeană, care funcţionează cu sprijinul Agenţiei Europene a Medicamentului, precum şi la metodele de comunicare electronică a datelor. Ghidurile astfel elaborate vor asigura respectarea stricta a confidenţialităţii datelor.
(4)Agenţia Naţionala a Medicamentului publică ghidurile prevăzute la alin. (3).
(1)Prezentele norme nu prejudiciază responsabilitatea civilă şi penală a sponsorului sau a investigatorului.
(2)În vederea acestui fapt, sponsorul sau un reprezentant legal al sponsorului trebuie să fie stabilit în România ori în Comunitatea Europeană.
Medicamentele pentru investigatie clinica şi, atunci când este cazul, dispozitivele utilizate pentru a le administra sau cele necesare conform protocolului studiului clinic sunt întotdeauna furnizate gratuit de către sponsor.
Prezentele norme trebuie să fie actualizate ori de câte ori este necesar pentru a fi adaptate la progresul ştiinţific şi tehnic.
Prevederile art. 64 şi 66 intră în vigoare în prima zi după aderarea României la Uniunea Europeană.
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
