Norme şi protocoale din 25 iulie 2006

Introducere şi principii generale

(1)Informaţiile şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţa în conformitate cu art. 702 alin. (4), art. 703 şi 706 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii trebuie să fie prezentate în acord cu cerinţele stabilite în prezentele norme şi protocoale şi trebuie să urmeze ghidul publicat de Comisia Europeană în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană, vol. 2B, Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants), medicamentele de uz uman, prezentarea şi conţinutul dosarului, Documentul tehnic comun (DTC).

(2)Informaţiile şi documentele trebuie să fie prezentate sub forma a 5 module:

–modulul 1 prezintă datele administrative specifice României şi Comunităţii Europene;

–modulul 2 prezintă rezumatele de calitate, nonclinice şi clinice;

–modulul 3 prezintă informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice;

–modulul 4 prezintă rapoartele nonclinice; şi

–modulul 5 prezintă rapoartele studiilor clinice.

(3)Aceasta prezentare implementeaza un format comun pentru toate regiunile Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonization (ICH)]: Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii şi Japonia.

(4)Aceste 5 module trebuie să fie prezentate în stricta concordanta cu formatul, conţinutul şi sistemul de numerotare descrise în detaliu în vol. 2B, Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants), mai sus menţionate.

(5)Prezentarea DTC al Comunităţii Europene este aplicabilă pentru toate tipurile de cereri de autorizare de punere pe piaţa, indiferent de procedura care urmează să fie aplicată (centralizata, de recunoaştere mutuala sau naţionala) şi indiferent dacă se bazează pe o cerere completa sau o cerere cu documentaţie simplificata; de asemenea, este aplicabilă pentru toate tipurile de produse care includ entitatile chimice noi, medicamentele radiofarmaceutice, derivatii de plasma, vaccinurile, produsele din plante medicinale etc.

(6)La pregătirea dosarului pentru cererea de autorizare de punere pe piaţa, solicitantul trebuie să ia în considerare ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor de uz uman adoptate de Comitetul pentru medicamente de uz uman şi publicate de Agenţia Europeană a Medicamentului [European Medicines Agency (EMEA)], precum şi alte ghiduri farmaceutice din Comunitatea Europeană, publicate de Comisie în diferite volume ale Regulilor care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană.

(7)În ceea ce priveşte partea de calitate a dosarului (chimica, farmaceutica şi biologica), sunt aplicabile toate monografiile din Farmacopeea Europeană, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale.

(8)Procesul de fabricaţie trebuie să fie conform cu cerinţele Directivei Comisiei 91/356/CEE, care stabileşte Principiile şi ghidurile de buna practica de fabricaţie (BPF) pentru medicamente de uz uman*1) , transpusa în România prin ordin al ministrului sănătăţii publice, şi cu Principiile şi ghidurile referitoare la BPF, publicate de Comisie în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană.

(9)Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului în cauza trebuie incluse în cerere, indiferent dacă sunt sau nu sunt favorabile produsului. În special trebuie prezentate toate informaţiile relevante despre orice teste sau experimentari farmaco-toxicologice sau clinice incomplete ori abandonate privind medicamentul şi/sau studiile clinice realizate privind indicaţiile terapeutice neacoperite de cerere.

(10)Toate studiile clinice efectuate în România şi în Comunitatea Europeană trebuie să corespundă cerinţelor Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului privind armonizarea legilor, regulamentelor şi măsurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman*2), transpuse în România prin ordin al ministrului sănătăţii publice. Pentru a putea fi luate în considerare în cursul evaluării unei cereri, studiile clinice efectuate în afară României sau Comunităţii Europene, referitoare la medicamentele destinate a fi utilizate în România sau Comunitatea Europeană, trebuie să fie proiectate, implementate şi raportate conform unor reguli de buna practica în studiul clinic şi unor principii etice aplicabile, echivalente celor prevăzute de Directiva 2001/20/CE , transpusa în România prin ordin al ministrului sănătăţii publice. Ele trebuie realizate în acord cu principiile etice care sunt reflectate, de exemplu, în Declaraţia de la Helsinki.

(11)Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practica de laborator, formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE privind armonizarea Normelor, protocoalelor şi măsurilor administrative privind aplicarea bunei practici de laborator şi verificarea aplicării lor în testarea substanţelor chimice*3), transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de buna practica de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testarilor efectuate asupra substanţelor chimice, cu modificările şi completările ulterioare, şi în Directiva 88/320/CEE privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator*4), transpuse în România prin ordin comun al ministrului economiei şi comerţului, ministrului sănătăţii publice şi ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale.

(12)Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să se asigure, de asemenea, ca toate testele pe animale sunt efectuate în acord cu Directiva Consiliului 86/609/CEE din 24 noiembrie 1986 pentru armonizarea legislaţiei, normelor, protocoalelor şi măsurilor administrative ale statelor membre ale Uniunii Europene privind protecţia animalelor utilizate pentru experienta şi pentru alte scopuri ştiinţifice*5), transpusa în România prin Ordonanţa Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor folosite în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 471/2002.

*1) JO nr. L 193 din 17 iulie 1991, p. 30.

*2) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.

*3) JO nr. L 15 din 17 ianuarie 1987, p. 29.

*4) JO nr. L 145 din 11 iunie 1988, p. 35.

*5) JO nr. L 358 din 18 decembrie 1986, p. 1

(13)Pentru monitorizarea evaluării raportului risc-beneficiu, trebuie depuse la Agenţia Naţionala a Medicamentului orice informaţii noi care nu au fost conţinute în cererea originala, precum şi toate informaţiile de farmacovigilenta. După acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusa la Agenţia Naţionala a Medicamentului, în acord cu cerinţele regulamentelor Comisiei nr. 1.084/2003/CE *6) şi nr. 1.085/2003/CE *7) , Reglementărilor pentru aprobarea modului de rezolvare a cererilor privind modificările designului şi inscriptionarii ambalajului, precum şi modificările prospectului, altele decât cele datorate unor variatii de tip IA, IB şi II, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii publice, Reglementărilor privind procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului de gestionare a variatiilor, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii publice, cat şi în acord cu cerinţele din vol. 9 al publicaţiei Comisiei Europene "Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană".

*6) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 1.

*7) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 24.

Prezentele norme şi protocoale conţin 4 părţi diferite:

–partea I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul şi exigenţele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1-5);

–partea a II-a prevede derogarea pentru "Cereri specifice", de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilită, produse generice (esenţial similare), combinatii fixe, produse biologice similare, cereri în circumstanţe excepţionale şi cereri mixte (documentaţie formată în parte din date bibliografice şi în parte din studii proprii);

–partea a III-a se referă la "exigenţele cererilor speciale" pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale şi medicamente orfane;

–partea a IV-a se referă la "medicamente pentru terapie avansată" şi conţine exigenţele specifice pentru terapia genica a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) şi medicamente pentru terapie celulara, atât de origine umană, cat şi de origine animala, şi medicamente de transplant xenogenic.

Partea ICerinţele dosarului standardizat de autorizare de punere pe piaţa

1.MODULUL 1: INFORMAŢII ADMINISTRATIVE

1.1.Cuprins

Trebuie să fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1-5 pentru dosarul depus în vederea autorizării de punere pe piaţa.

1.2.Formularul de cerere

Medicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu forma farmaceutica, calea de administrare, concentraţia şi forma de prezentare finala, inclusiv prin ambalaj.

Trebuie menţionate numele şi adresa solicitantului, împreună cu numele şi adresa fabricantilor şi locurile implicate în diferite etape de fabricaţie (inclusiv fabricantul produsului finit şi fabricantul/fabricantii substanţei/ substanţelor active) şi, unde este cazul, numele şi adresa importatorului.

Solicitantul trebuie să identifice tipul de cerere şi sa precizeze, de asemenea, ce mostre sunt prezentate, dacă este cazul.

La datele administrative trebuie anexate copii ale autorizaţiilor de fabricaţie, astfel cum sunt definite în art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, împreună cu o lista a ţărilor în care s-a acordat autorizaţia respectiva, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. o) din Legea nr. 95/2006, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, şi o lista a ţărilor în care s-au depus cereri.

Asa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informaţii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legală a cererii, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa propus şi fabricantul/fabricantii, informaţii despre statutul de medicament orfan, recomandările ştiinţifice şi programul de dezvoltare pediatrica de care, eventual, a beneficiat.

1.3.Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare şi prospect

1.3.1.Rezumatul caracteristicilor produsului

Solicitantul trebuie să depună un rezumat al caracteristicilor produsului, în acord cu art. 702 alin. (4) lit. o) şi cu art. 708 din Legea nr. 95/2006.

1.3.2.Etichetare şi prospect

Trebuie prezentat un text de etichetare propus pentru ambalajul primar şi secundar, precum şi pentru prospect. Acestea trebuie să fie în acord cu prevederile obligatorii privind etichetarea prevăzute în art. 763 şi cu cele privind prospectul medicamentelor de uz uman prevăzute în art. 769 din Legea nr. 95/2006.

1.3.3.Machete şi specimene

Solicitantul trebuie să depună specimene şi/sau machete ale ambalajului primar şi secundar, ale etichetelor şi prospectelor pentru medicamentul implicat.

1.3.4.Rezumatele caracteristicilor produsului deja aprobate în statele membre ale Uniunii Europene

Unde este cazul, la datele administrative ale formularului de cerere trebuie să fie anexate copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, la care se face referire în acord cu art. 702 alin. (4) lit. m) şi o) şi cu art. 708 din Legea nr. 95/2006, precum şi o lista a ţărilor în care s-a depus o cerere.

1.4.Informaţii despre experţi

În acord cu prevederile art. 709 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, experţii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observaţiilor lor asupra documentelor şi informaţiilor care constituie dosarul de autorizare de punere pe piaţa şi, în special, privind modulele 3-5 (documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, documentaţia nonclinica şi, respectiv, documentaţia clinica). Acestor experţi li se cere să se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului şi de investigaţiile efectuate pe animale şi fiinţe umane şi sa scoată în evidenta toate datele relevante pentru evaluare.

Aceste cerinţe trebuie satisfacute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentări generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) şi a unei prezentări generale clinice, care trebuie să fie localizate în modulul 2 al dosarului cererii de autorizare de punere pe piaţa. O declaraţie semnată de experţi, împreună cu informaţiile pe scurt despre nivelul lor educaţional, de instruire şi experienta profesională, trebuie să fie prezentate în modulul 1. Experţii trebuie să aibă calificare profesională sau tehnica corespunzătoare. Trebuie să fie declarata relaţia profesională a expertului cu solicitantul.

1.5.Exigente specifice pentru diferite tipuri de cereri

Partea a II-a a prezentei anexe prezintă exigenţele specifice pentru diferite tipuri de cereri.

1.6.Evaluarea riscului pentru mediu

Unde este cazul, cererile de autorizare de punere pe piaţa trebuie să includă o prezentare a evaluării riscului pentru mediu datorită folosirii şi/sau distrugerii medicamentului şi să se facă propuneri privind recomandările corespunzătoare de etichetare. Trebuie avut în vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care conţin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale care transpun Directiva 2001/18/CE a Parlamentului şi a Consiliului European din 12 martie 2001 privind eliberarea deliberata în mediu a organismelor modificate genetic şi care abroga Directiva Consiliului 90/220/CEE*8) .

*8) JO nr. L 106 din 17 aprilie 2001, p. 1.

Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie să fie prezentate în anexa la modulul 1.

Informaţiile trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile Directivei 2001/18/CE , ţinându-se cont de orice ghiduri publicate de Comisia Europeană în legătură cu implementarea directivei menţionate.

Informaţiile constau în:

–introducere;

–o copie a oricărei autorizaţii pentru eliberarea deliberata în mediu a OMG-urilor în scopul unor lucrări de cercetare şi dezvoltare, în acord cu partea B a Directivei 2001/18/CE ;

–informaţiile cerute în anexele II-IV la Directiva 2001/18/CE , inclusiv metodele de detectare şi de identificare, precum şi codul unic al OMG, plus orice informaţii suplimentare privind OMG sau produsul cu relevanta pentru evaluarea riscului pentru mediu;

–un raport al evaluării riscului pentru mediu (ERM) pregătit pe baza informaţiilor specificate în anexele III şi IV la Directiva 2001/18/CE şi în acord cu anexa II la Directiva 2001/18/CE ;

–ţinându-se cont de informaţiile de mai sus şi de ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de management al riscului care include, în măsura în care este relevant pentru OMG şi pentru produsul în discuţie, un plan de monitorizare postautorizare şi identificarea oricăror informaţii speciale care trebuie să apară în rezumatul caracteristicilor produsului, pe eticheta şi în prospect;

–măsuri adecvate în scopul informării publicului.

Trebuie să fie incluse în dosar semnatura autorului şi data, informaţii privind datele academice, instruirea şi experienta profesională ale autorului, precum şi o declaraţie privind relaţia autorului cu solicitantul.

2.MODULUL 2: REZUMATE

Acest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice şi biologice, a datelor nonclinice şi a datelor clinice prezentate în modulele 3-5 ale dosarului de autorizare de punere pe piaţa şi furnizarea rapoartelor/prezentarilor descrise privind testele şi studiile prevăzute la art. 702 alin. (4) lit. j) din Legea nr. 95/2006.

Trebuie să fie prezentate şi analizate aspectele critice. Trebuie să fie prezentate rezumatele faptice şi să fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie să prezinte referinţe incrucisate la formatele tabelare sau la informaţiile conţinute în documentaţia principala prezentată în modulul 3 (documentaţie chimica, farmaceutica şi biologica), modulul 4 (documentaţie nonclinica) şi modulul 5 (documentaţie clinica).

Informaţiile conţinute în modulul 2 trebuie prezentate în acord cu formatul, conţinutul şi cu sistemul de numerotare descris în vol. 2 din Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants - NtA). Prezentările şi rezumatele trebuie să corespundă principiilor de baza şi cerinţelor formulate în prezentele norme şi protocoale.

2.1.Cuprinsul global

Modulul 2 trebuie să conţină un cuprins al documentaţiei ştiinţifice prezentate în modulele 2-5.

2.2.Introducere

Trebuie să fie prezentate informaţii privind clasa farmacologica, modul de acţiune şi utilizarea clinica propusă pentru medicamentul pentru care se solicita autorizaţia de punere pe piaţa.

2.3.Rezumatul global de calitate

Într-un rezumat global de calitate trebuie prezentată o recenzie a informaţiilor legate de datele chimice, farmaceutice şi biologice.

Trebuie evidentiati parametrii şi punctele critice esenţiale privind aspectele de calitate, iar cazurile în care nu sunt urmate ghidurile relevante fac obiectul unei justificări. Acest document trebuie să urmărească domeniul de aplicare şi planul datelor detaliate corespunzătoare, prezentate în modulul 3.

2.4.Prezentarea generală nonclinica

Este necesară o examinare integrată şi critica a evaluării nonclinice a medicamentului pe animale/în vitro. Trebuie să fie incluse discutarea şi justificarea strategiei de testare şi a devierii de la ghidurile relevante.

Cu excepţia medicamentelor biologice, trebuie să fie inclusă o evaluare a impuritatilor şi produsilor de degradare, împreună cu efectele lor potenţiale farmacologice şi toxicologice. Trebuie să fie discutate implicatiile oricăror diferenţe în chiralitatea, forma chimica şi profilul impuritatilor dintre compusul folosit în studiile nonclinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţa.

Pentru medicamentele biologice trebuie să fie examinata comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, studiile clinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţa.

Orice excipient nou trebuie să fie subiectul unei examinari de siguranţă specifice.

Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie să fie definite şi trebuie să fie discutate implicatiile concluziilor privind siguranţa produsului destinat utilizării clinice la om.

2.5.Prezentarea generală clinica

Prezentarea generală clinica este menita sa furnizeze o analiza critica a datelor clinice incluse în rezumatul clinic şi în modulul 5. Trebuie să fie prezentate abordarea dezvoltării clinice a medicamentului, inclusiv conceptia studiului critic, şi deciziile legate de acestea şi de realizarea studiului.

Trebuie să fie furnizată o scurta prezentare a concluziilor clinice, incluzând limitarile importante, precum şi o evaluare a beneficiilor şi riscurilor bazată pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea şi siguranţa susţin doza propusă şi indicaţiile-ţinta, precum şi o evaluare a felului în care rezumatul caracteristicilor produsului şi alte abordari vor optimiza beneficiile şi vor asigura managementul riscului.

Trebuie să fie explicate problemele de eficacitate şi siguranţa intampinate în dezvoltare şi problemele nerezolvate.

2.6.Rezumatul nonclinic

Rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice şi toxicologice realizate pe animale/în vitro trebuie să fie prezentate ca rezumate scrise faptice şi tabelare, care trebuie să fie prezentate în următoarea ordine:

–introducere;

–rezumat farmacologic descriptiv;

–rezumat farmacologic tabelar;

–rezumat farmacocinetic descriptiv;

–rezumat farmacocinetic tabelar;

–rezumat toxicologic descriptiv;

–rezumat toxicologic tabelar.

2.7.Rezumatul clinic

Trebuie să fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informaţiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5. Acesta trebuie să includă rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinica şi ale studiilor clinice de eficacitate şi siguranţa. Se cere un sinopsis al studiilor individuale.

Informaţiile clinice în rezumat vor fi prezentate în următoarea ordine:

–rezumat al metodelor biofarmaceutice şi analitice asociate;

–rezumat al studiilor de farmacologie clinica;

–rezumat al eficacitatii clinice;

–rezumat al siguranţei clinice;

–sinopsis al studiilor individuale.

3.MODULUL 3: INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR CARE CONŢIN SUBSTANŢE ACTIVE CHIMICE ŞI/SAU BIOLOGICE

3.1.Format şi prezentare

Planul general al modulului 3 este următorul:

–Cuprins

–Corp de date:

–Substanţa activa

Informaţii generale:

–nomenclatura

–structura

–proprietăţi generale

Fabricatia:

–fabricantul/fabricantii

–descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului

–controlul materialelor

–controlul etapelor critice şi intermediare

–validarea şi/sau evaluarea procesului

–dezvoltarea procesului de fabricaţie

Caracterizare:

–elucidarea structurii şi alte caracteristici

–impuritati

Controlul substanţei active:

–specificăţie

–proceduri analitice

–validarea procedurilor analitice

–analiza seriei

–justificarea specificatiei

Standarde de referinţa sau materiale

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitate:

–rezumat şi concluzii privind stabilitatea

–protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul privind stabilitatea

–date de stabilitate

–Medicamentul finit

Descrierea şi compozitia medicamentului

Dezvoltare farmaceutica:

–Componentele medicamentului:

–substanţa activa

–excipienti

–Medicamentul:

–dezvoltarea formulării

–supradozari

–proprietăţile fizico-chimice şi biologice

–Dezvoltarea procesului de fabricaţie

–Sistemul de închidere a recipientului

–Atribute microbiologice

–Compatibilitate

Fabricaţie:

–fabricantul/fabricantii

–formula seriei

–descrierea procesului de fabricaţie şi controalele în timpul procesului

–controalele etapelor critice şi intermediare

–validarea şi/sau evaluarea procesului

Controlul excipientilor:

–specificăţii

–proceduri analitice

–validarea procedurilor analitice

–justificarea specificatiilor

–excipienti de origine umană sau animala

–excipienti noi

Controlul medicamentului finit:

–specificăţie/specificăţii

–proceduri analitice

–validarea procedurilor analitice

–analiza seriei

–caracterizarea impuritatilor

–justificarea specificatiei/specificatiilor

Standarde sau materiale de referinţa

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitate:

–rezumatul şi concluzia privind stabilitatea

–protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul referitor la stabilitate

–date de stabilitate

–Anexe

–Instalaţii şi echipamente (numai pentru medicamente biologice)

–Evaluarea siguranţei agenţilor adventitiali

–Excipienti

–Informaţii comunitar-europene suplimentare

–Schema de validare a procesului pentru medicament

–Dispozitivul medical

–Certificatul/certificatele de conformitate (cu Farmacopeea Europeană)

–Medicamentele care conţin sau folosesc în procesul de fabricaţie materiale de origine animala şi/sau umană (procedura EST: encefalopatii spongiforme transmisibile)

–Referinţe din literatura.

3.2.Cuprins: principii şi cerinţe de baza

(1)Datele chimice, farmaceutice şi biologice care sunt prezentate trebuie să includă, pentru substanţa activa şi pentru medicamentul finit, toate informaţiile relevante privind dezvoltarea, procesul de fabricaţie, caracterizarea şi proprietăţile, cerinţele şi operaţiile controlului de calitate, stabilitatea, precum şi o descriere a prezentării şi compoziţiei medicamentului finit.

(2)Trebuie să fie prezentate doua seturi de informaţii referitoare la substanţa/substantele activa/active şi, respectiv, la medicamentul finit.

(3)Prezentul modul va furniza în plus informaţii detaliate privind materiile prime şi de start folosite în timpul operaţiilor de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi privind excipientii încorporaţi în formularea medicamentului finit.

(4)Toate procedurile folosite pentru fabricatia şi controlul substanţei/substanţelor active şi medicamentului finit trebuie să fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetarii lor în testele de control, realizate la cererea Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie să corespundă nivelului progresului ştiinţific al momentului şi trebuie să fie validate. Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, aceasta descriere trebuie să fie înlocuită de referinţe detaliate adecvate pentru monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale.

(5)Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor, formelor şi preparatelor farmaceutice care rezultă din acestea. În privinta altor substanţe, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate cere respectarea farmacopeii naţionale.

Totuşi, când un material din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ori a unui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metoda susceptibilă sa determine producerea de impuritati care nu sunt controlate din monografia farmacopeii, aceste impuritati şi limitele lor maxime de admisibilitate trebuie să fie declarate şi trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare. În cazurile în care o specificăţie continuta într-o monografie a Farmacopeii Române sau a Farmacopeii Europene sau într-o monografie a unei farmacopei naţionale a unui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficienta pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate cere deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa să prezinte specificăţii mai adecvate. Agenţia Naţionala a Medicamentului informează autorităţile responsabile de farmacopeea în discuţie. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să prezinte autorităţilor acelei farmacopei detalii ale pretinsei insuficiente şi specificăţia suplimentară aplicată.

În cazul procedurilor analitice incluse în Farmacopeea Europeană, aceasta descriere trebuie să fie înlocuită în fiecare secţiune relevanta printr-o referinţa corespunzătoare detaliată la monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale.

(6)În cazul în care materiile prime şi de start, substanţa/substantele activa/active sau excipientul/excipientii nu este/nu sunt descrisă/descrisi nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română şi nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, poate fi acceptată conformitatea cu monografia unei tari terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte o copie a monografiei, însoţită de validarea procedurilor analitice conţinute în monografie şi de o traducere, atunci când este cazul.

(7)Când substanţa activa şi/sau materia/materiile prima/prime şi de start sau excipientul/excipientii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeii Europene, solicitantul poate să depună o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci când este acordat de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie să fie prezentat în secţiunea relevanta a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeii Europene pot înlocui datele relevante ale secţiunilor corespunzătoare descrise în prezentul modul. Fabricantul trebuie să îi dea solicitantului asigurarea scrisă ca procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către EDQM.

(8)Pentru o substanţa activa bine definită, fabricantul unei substanţe active sau solicitantul poate prezenta:

(i)descrierea detaliată a procesului de fabricaţie;

(îi) controlul calităţii în timpul fabricaţiei; şi

(iii)validarea procesului,

într-un document separat, transmis direct Agenţiei Naţionale a Medicamentului de către fabricantul substanţei active, sub forma Dosarului standard al substanţei active [Active Substance Master File (ASMF)].

Totuşi, în acest caz, fabricantul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai târziu pentru a-şi asuma responsabilitatea în legătură cu medicamentul respectiv.

Fabricantul trebuie să confirme în scris solicitantului faptul ca el se angajează să asigure reproductibilitatea de la serie la serie şi sa nu modifice procesul de fabricaţie sau specificăţiile fără sa îl informeze pe solicitant. Documentele şi informaţiile pentru susţinerea cererii în cazul unei astfel de schimbări trebuie să fie furnizate autorităţilor competente; aceste documente şi informaţii vor fi furnizate, de asemenea, şi solicitantului, atunci când ele privesc partea deschisă a Dosarului standard al substanţei active.

(9)Măsuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegatoare): la fiecare etapa a procesului de fabricaţie solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi actualizarile acestuia, publicat de Comisia Europeană în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Demonstrarea conformitatii cu ghidul menţionat poate fi facuta fie, de preferinta, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevanta a Farmacopeii Europene, care a fost acordat de către EDQM, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze aceasta conformitate.

(10)Pentru agenţii adventitiali trebuie prezentate informaţii care să evalueze riscul cu privire la potenţiala contaminare cu agenţi adventitiali, fie ca ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevăzut în ghidurile relevante, precum şi în monografiile şi capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene.

(11)Orice aparat special şi orice echipament care poate fi folosit în oricare etapa a procesului de fabricaţie şi în operaţiunile de control al medicamentului trebuie să fie descrise cu detaliile adecvate.

(12)Când este cazul şi dacă este necesar, trebuie să fie prezentat un marcaj al Comunităţii Europene (CE), care este cerut de legislaţia Uniunii Europene privind dispozitivele medicale, transpusa în România prin Legea nr. 176/2000 privind dispozitivele medicale, republicată.

O atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente:

3.2.1.Substanţa activa/Substantele active

3.2.1.1.Informaţii generale şi informaţii privind materiile prime şi de start

a)Trebuie prezentate informaţii privind nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea comuna internationala (DCI), denumirea din Farmacopeea Europeană, dacă este relevanta, şi denumirea chimica.

Trebuie să fie prezentate formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculara şi masa moleculara relativă. Pentru medicamentele obţinute prin biotehnologie, dacă este cazul, trebuie prezentată schematic secventa aminoacizilor şi masa moleculara relativă.

Pentru medicamentele biologice trebuie prezentată o lista cu proprietăţile fizico-chimice şi alte proprietăţi relevante ale substanţei active, inclusiv activitatea biologica.

b)În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, prin materii de start se înţelege toate materiile din care este fabricata sau extrasa substanţa activa.

Pentru medicamente biologice, prin materii de start se înţelege orice substanţa de origine biologica, cum sunt microorganismele, organele şi tesuturile de origine animala sau vegetala, celule sau fluide (inclusiv sânge sau plasma) de origine umană ori animala, construcţii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie ca sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).

Un medicament biologic este un produs a cărui substanţa activa este o substanţa biologica. O substanţa biologica este o substanţa care este produsă sau extrasa dintr-o sursa biologica şi care necesita pentru caracterizarea ei şi pentru determinarea calităţii ei o combinaţie de teste fizico-chimice şi biologice, împreună cu procesul de fabricaţie şi controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice următoarele: medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din sânge uman şi plasma umană, asa cum sunt definite la pct. 3 şi, respectiv, pct. 9 ale art. 695 din Legea nr. 95/2006; medicamentele care se încadrează în domeniul de aplicare al părţii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2.309/93*9); medicamentele pentru terapie avansată, astfel cum sunt definite în partea a IV-a din prezentele norme şi protocoale.

*9) JO nr. L 214 din 24 august 1993, p. 1.

Orice alte substanţe folosite pentru fabricatia sau extractia substanţei/substanţelor active, dar de la care substanţa activa nu deriva direct, cum sunt reactivii, mediile de cultura, serul fetal de vitel, aditivii şi tampoanele implicate în cromatografie etc., sunt cunoscute ca materii prime.

3.2.1.2.Procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active

a)Descrierea procesului de fabricaţie a substanţei/ substanţelor active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei/substanţelor active. Pentru a descrie în mod adecvat procesul de fabricaţie şi controalele asupra acestuia, trebuie prezentate informaţii corespunzătoare, după cum prevăd ghidurile publicate de EMEA.

b)Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei/substanţelor active, identificandu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informaţii care să demonstreze ca materialele satisfac standardele corespunzătoare pentru utilizarea cărora le este destinată.

Materiile prime trebuie să fie enumerate, iar calitatea şi controlul acestora trebuie să fie susţinute prin documente.

Trebuie să fie furnizate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, inclusiv ale contractorilor, şi adresa fiecărui loc de fabricaţie propus sau spaţiu implicat în fabricare şi testare.

c)Pentru medicamentele biologice trebuie să se aplice următoarele standarde suplimentare:

Trebuie descrise şi documentate originea şi istoria materiilor de start.

Referitor la măsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze ca substanţa activa este conformă cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi cu actualizarile lui, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Când se folosesc bănci de celule, trebuie să se demonstreze ca la nivelul de pasaj pentru fabricaţie şi după aceasta caracteristicile celulelor au rămas neschimbate.

Materialele de samanta, băncile de celule, amestecurile de ser sau de plasma şi alte materiale de origine biologica şi, oricând este posibil, materialele din care ele sunt derivate trebuie să fie testate pentru agenţi adventitiali.

Dacă prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigura eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată.

Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem lot de samanta şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infectios trebuie să fie demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrata pe samanta; dacă aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile de atenuare trebuie să fie demonstrate şi în etapa de fabricaţie.

Pentru medicamentele derivate din sânge sau plasma umană, originea, criteriile şi procedurile pentru colectarea, transportul şi păstrarea materialului de start trebuie să fie descrise şi documentate în acord cu prevederile formulate în partea a III-a din prezentele norme şi protocoale.

Trebuie să fie descrise instalaţiile şi echipamentul de fabricaţie.

d)Testele şi criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapa critica, informaţiile privind calitatea şi controlul produsilor intermediari şi studiile de validare şi/sau de evaluare a procesului trebuie să fie prezentate în mod adecvat.

e)Dacă prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigura eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată în secţiunea care tratează evaluarea siguranţei virale.

f)Trebuie prezentate o descriere şi un comentariu asupra schimbărilor semnificative aduse procesului de fabricaţie în timpul dezvoltării şi/sau asupra locului de fabricaţie a substanţei active.

3.2.1.3.Caracterizarea substanţei/substanţelor active

Trebuie să fie prezentate datele care evidenţiază structura şi alte caracteristici ale substanţei/substanţelor active.

Trebuie să fie prezentate confirmări ale structurii substanţei/substanţelor active bazate pe orice metode fizico-chimice şi/sau imuno-chimice şi/sau biologice, precum şi informaţii privind impuritatile.

3.2.1.4.Controlul substanţei/substanţelor active

Trebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificăţiile folosite în controlul de rutina al substanţei/substanţelor active, justificarea alegerii acestor specificăţii, metodele de analiza şi validarea lor.

Trebuie să fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltării.

3.2.1.5.Standarde sau materiale de referinţa

Trebuie să fie descrise în detaliu standardele şi preparatele de referinţa. Unde este relevant, trebuie să se folosească materialul chimic şi biologic de referinţa al Farmacopeei Europene.

3.2.1.6.Recipientul şi sistemul de închidere ale substanţei active

Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului şi a sistemului/sistemelor de închidere, precum şi specificăţiile acestora.

3.2.1.7.Stabilitatea substanţei/substanţelor active

a)Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele acestor studii.

b)Trebuie să fie prezentate într-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri.

c)După autorizare, trebuie să fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.

3.2.2.Medicamentul finit

3.2.2.1.Descrierea şi compozitia medicamentului finit

Trebuie să fie prezentată o descriere a medicamentului finit şi a compoziţiei acestuia. Informaţiile trebuie să includă descrierea formei farmaceutice şi compozitia cu toţi constituentii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozata, funcţia constituentilor:

–substanţa sau substantele active;

–constituentii excipientului/excipientilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosită, inclusiv colorantii, conservantii, adjuvantii, stabilizantii, agenţii de ingrosare, emulgatorii, aromatizantii şi corectorii de gust etc.;

–constituentii destinaţi a fi ingerati sau administrati pacientului pe alta cale, care acoperă medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);

–aceste informaţii trebuie să fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient şi, unde este cazul, modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul şi care vor fi furnizate împreună cu medicamentul.

În descrierea constituentilor medicamentului trebuie să fie folosită "terminologia uzuală", fără a aduce atingere aplicării celorlalte prevederi ale art. 702 alin. (4) lit. c) din Legea nr. 95/2006:

–în privinta substanţelor care figurează în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în Farmacopeea Română ori în farmacopeile naţionale ale unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal de la începutul monografiei în discuţie, cu referire la farmacopeea indicată;

–în privinta altor substanţe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) sau, dacă aceasta nu exista, desemnarea ştiinţifică exactă; substantele care nu au DCI sau o desemnare ştiinţifică exactă trebuie să fie descrise printr-o declaraţie despre modul în care şi din ce au fost preparate, suplimentata, unde este cazul, cu orice detalii relevante;

–în privinta colorantilor, desemnarea lor prin codul "E" stabilit pentru aceştia în Directiva Consiliului 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei statelor membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveşte colorantii autorizaţi pentru utilizare la medicamente*10) şi/sau Directiva 94/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 30 iunie 1994 privind colorantii destinaţi a fi utilizaţi în alimente*11) , transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii publice sau prin ordine comune ale ministrului sănătăţii publice şi ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale.

*10) JO nr. L 11 din 14 ianuarie 1978, p. 18.

*11) JO nr. L 237 din 10 septembrie 1994, p. 13.

În scopul redarii "compoziţiei cantitative" a substanţei/substanţelor active din medicamentul finit, este necesar, în funcţie de forma farmaceutica respectiva, să se specifice masa sau numărul de unităţi de activitate biologica, fie pe unitatea de doza, fie pe unitatea de masa ori de volum a fiecărei substanţe active.

Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati trebuie să fie desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar sau relevant, prin masa entitatii ori entitatilor active ale moleculei.

Pentru medicamentele conţinând o substanţa activa care face pentru prima data obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piaţa în România sau în oricare stat membru al Uniunii Europene, declararea cantitativă a unei substanţe active, care este o sare sau un hidrat, trebuie să fie exprimată sistematic în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Toate medicamentele autorizate ulterior de punere pe piaţa în România sau în statele membre ale Uniunii Europene trebuie să aibă compozitia lor declarata în acelaşi fel pentru aceeaşi substanţa activa.

Pentru substantele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unităţile de activitate biologica. Când o unitate internationala de activitate biologica a fost definită de OMS, aceasta este cea care trebuie folosită. Când nu a fost definită nicio unitate internationala, unităţile de activitate biologica trebuie exprimate în asa fel încât sa furnizeze informaţii lipsite de ambiguitate asupra activităţii substanţelor prin folosirea, unde este cazul, a unităţilor Farmacopeei Europene.

3.2.2.2.Dezvoltare farmaceutica

Acest capitol trebuie dedicat informaţiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili ca o anumită forma farmaceutica, formulare, un anumit proces de fabricaţie, recipient şi sistem de închidere, anumite atribute microbiologice şi instrucţiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, care este specificat în dosarul de autorizare de punere piaţa.

Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de testele de control de rutina efectuate conform specificatiilor. Parametrii critici ai formulării şi atributele procesului care pot influenţa reproductibilitatea seriei, performanţele medicamentului şi calitatea medicamentului trebuie să fie identificati şi descrisi. Datele suplimentare de sustinere, când este cazul, trebuie să se refere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiului nonclinic) şi din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului de autorizare de punere pe piaţa.

a)Compatibilitatea substanţei active cu excipientii, precum şi caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substanţei active, care pot influenţa realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substanţe active una cu alta, în cazul produselor în combinaţie, trebuie susţinute cu documente.

b)Alegerea excipientilor, în special în legătură cu funcţiile respective ale acestora, şi concentraţia lor trebuie susţinute cu documente.

c)Trebuie să fie furnizată o descriere a dezvoltării produsului finit, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse.

d)Orice supradozare în formulare/formulari trebuie să fie justificată.

e)În ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice şi biologice, orice parametru relevant pentru performanta produsului finit trebuie să fie prezentat şi susţinut cu documente.

f)Selectarea şi optimizarea procesului de fabricaţie, precum şi diferenţele dintre procesul/procesele de fabricaţie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esenţiale şi procesul folosit pentru fabricatia medicamentului finit trebuie să fie prezentate.

g)Caracterul adecvat al recipientului şi sistemului de închidere folosit pentru păstrare, transport şi utilizare a produsului finit trebuie să fie susţinut cu documente. Trebuie luată în considerare o posibila interactiune între medicament şi recipient.

h)Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile şi sterile trebuie să fie în acord şi trebuie să fie susţinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene.

i)Pentru a furniza informaţii adecvate şi de sustinere în vederea etichetarii, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solventii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie să fie susţinută cu documente.

3.2.2.3.Procesul de fabricaţie a produsului finit

a)Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea pentru autorizarea de punere pe piaţa în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. e) din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie prezentată în asa fel încât să prezinte un sinopsis adecvat al naturii operaţiilor folosite.

În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie trebuie să includă cel puţin:

–menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, incluzând controalele de proces şi criteriile corespunzătoare de acceptabilitate, astfel încât să se poată face o evaluare dacă procesele folosite în fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabila a constituentilor;

–în cazul fabricaţiei continue, detalii complete privind precautiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;

–studii experimentale pentru validarea procesului de fabricaţie, unde se foloseşte o metoda nonstandard de fabricaţie sau unde acesta este esenţial pentru produs;

–pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurile aseptice folosite;

–o formula detaliată a seriei.

Trebuie să fie prezentate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, incluzând contractorii, şi fiecare loc de fabricaţie propus sau instalatie folosită la fabricaţie şi testare.

b)Trebuie să fie incluse informaţii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate într-o etapa intermediara a procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistentei procesului de fabricaţie.

Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii medicamentului cu formula, atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metoda analitica pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipientilor supuşi aceloraşi exigente ca şi substantele active).

La fel se procedează atunci când controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, în special dacă medicamentul este în esenta definit de metoda lui de preparare.

c)Trebuie să fie prezentate descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozarile critice folosite în procesul de fabricaţie.

3.2.2.4.Controlul excipientilor

a)Toate materialele necesare în scopul fabricaţiei excipientului/excipientilor trebuie să fie listate, identificandu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie să fie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, precum şi informaţii care să demonstreze ca materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate.

Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacă cerinţele Directivei 78/25/CEE şi/sau ale Directivei 94/36/CE , transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii publice sau prin ordine comune ale ministrului sănătăţii publice şi ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale. În plus, colorantii trebuie să întrunească criteriile de puritate formulate în Directiva 95/45/CE , modificată, transpusa în România prin ordin al ministrului sănătăţii publice şi al ministrului agriculturii, pădurilor şi dezvoltării rurale.

b)Pentru fiecare excipient, specificăţiile şi justificările lor trebuie să fie detaliate. Procedurile analitice trebuie să fie descrise şi validate corespunzător.

c)Trebuie să fie acordată o atenţie specială excipientilor de origine animala sau umană.

Referitor la măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze, de asemenea, pentru excipienti ca medicamentul este fabricat în acord cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente, actualizat, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Demonstrarea conformitatii cu ghidul menţionat mai sus poate fi facuta prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevanta pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze aceasta conformitate.

d)Excipienti noi:

Pentru excipientul sau excipientii folosiţi prima data într-un medicament sau pentru o cale noua de administrare, detalii complete ale fabricaţiei, caracterizarii şi controalelor cu referire la susţinerea datelor de siguranţă, atât nonclinica, cat şi clinica, trebuie să fie prezentate în acord cu formatul descris anterior pentru substanţa activa.

Trebuie să fie prezentat un document conţinând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice detaliate. Aceste informaţii trebuie să fie prezentate într-un format care să respecte aceeaşi ordine ca în capitolul dedicat substanţei/substanţelor active din modulul 3.

Informaţiile privind excipientul sau excipientii noi trebuie să fie prezentate într-un document de sine statator, urmărindu-se formatul descris în paragrafele anterioare. În cazul în care solicitantul diferă de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine statator trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului pentru a fi depus la Agenţia Naţionala a Medicamentului.

Informaţii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie să fie prezentate în modulul 4 al dosarului.

Studiile clinice trebuie să fie prezentate în modulul 5.

3.2.2.5.Controlul medicamentului finit

Pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unităţile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare, sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp data.

Dacă nu exista o justificare adecvată, deviatia maxima acceptabilă în conţinutul substanţei active din produsul finit nu trebuie să depăşească ± 5% la data fabricaţiei.

Trebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificăţiile (la eliberare şi pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiza şi validarea lor.

3.2.2.6.Standarde sau materiale de referinţa

Preparatele şi standardele de referinţa folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie să fie identificate şi descrise în detaliu, dacă nu au fost furnizate anterior în secţiunea referitoare la substanţa activa.

3.2.2.7.Recipientul şi sistemul de închidere ale medicamentului finit

Trebuie să fie prezentată o descriere a recipientului/recipientelor şi sistemului/sistemelor de închidere, incluzând identitatea fiecărui material de ambalaj primar şi specificăţiile sale. Specificaţiile trebuie să includă descrierea şi identificarea. După caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).

Pentru materialele nefunctionale de ambalare exterioară trebuie furnizată doar o scurta descriere. Pentru materialele functionale de ambalare exterioară trebuie furnizate informaţii suplimentare.

3.2.2.8.Stabilitatea medicamentului finit

a)Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele studiilor.

b)Trebuie să fie prezentate într-un format corespunzător rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri; în cazul vaccinurilor, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind stabilitatea cumulativa.

c)Trebuie să fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.

4.MODULUL 4: RAPOARTE NONCLINICE

4.1.Format şi prezentare

Schema generală a modulului 4 este următoarea:

–cuprins

–rapoarte de studiu

–Farmacologie:

–farmacodinamie primara

–farmacodinamie secundară

–farmacologia siguranţei

–interactiuni farmacodinamice

–Farmacocinetica:

–metode analitice şi rapoarte de validare

–absorbţie

–distribuţie

–metabolism

–excretie

–interactiuni farmacocinetice (nonclinice)

–alte studii farmacocinetice

–Toxicologie:

–toxicitate după doza unica

–toxicitate după doze repetate

–genotoxicitate:

–în vitro

–în vivo (incluzând evaluări de sustinere toxico-cinetice)

–Carcinogenitate (potenţial carcinogen):

–studii pe termen lung

–studii pe termen scurt sau mediu

–alte studii

–Toxicitate asupra dezvoltării şi asupra procesului de reproducere:

–fertilitate şi dezvoltare embrionara precoce

–dezvoltare embrio-fetala

–dezvoltare prenatala şi postnatala

–studii în care descendenţii (animale ţinere) sunt trataţi şi/sau sunt evaluaţi ulterior

–Toleranta locală

–Alte studii de toxicitate

–antigenitate

–imunotoxicitate

–studii privind mecanismele

–dependenta

–metaboliti

–impuritati

–altele

–Referinţe din literatura

4.2.Cuprins: Principii de bază şi cerinţe

O atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:

(1)Testele farmacologice şi toxicologice trebuie să prezinte:

a)toxicitatea potenţiala a produsului şi orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot aparea în condiţiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie să fie evaluate în relaţie cu condiţia patologica implicata;

b)proprietăţile farmacologice ale produsului atât în relaţie calitativă, cat şi cantitativă cu utilizarea propusă la om. Toate rezultatele trebuie să fie credibile şi de aplicabilitate generală. Oricând este cazul, trebuie să fie folosite proceduri matematice şi statistice în proiectarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor.

În plus, este necesar ca specialiştilor clinicieni sa li se dea informaţii despre potenţialul terapeutic şi toxicologic al produsului.

(2)Pentru medicamentele biologice, cum sunt medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din plasma sau sânge uman, cerinţele prezentului modul pot să fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie să fie justificat de solicitant.

În stabilirea programului de testare, trebuie să fie luate în considerare următoarele:

–toate testele care necesita administrarea repetată a produsului trebuie să fie concepute pentru a lua în considerare posibila inductie de anticorpi şi posibila interferenta cu aceştia;

–trebuie să fie luată în considerare examinarea funcţiei de reproducere, a toxicitatii embriofetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi carcinogenic. Când sunt incriminati alţi constituenti decât substantele active, validarea eliminării lor poate înlocui studiul.

(3)În cazul unui excipient folosit pentru prima data în domeniul farmaceutic trebuie să fie investigate toxicologia şi farmacocinetica acestuia.

(4)Unde exista o posibilitate de degradare semnificativă în timpul păstrării unui medicament, trebuie să fie luată în considerare toxicologia produsilor de degradare.

4.2.1.Farmacologie

Studiul de farmacologie trebuie să urmeze doua direcţii de abordare:

–în primul rând, acţiunile privind utilizarea terapeutică propusă trebuie să fie investigate şi descrise în mod adecvat. Unde este posibil, trebuie să fie folosite dozarile recunoscute şi validate, atât în vivo cat şi în vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât sa permită reproducerea lor. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi, utilizându-se de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc. Oricând este posibil, trebuie să fie efectuate comparatii cu datele referitoare la substanţa sau substantele cu acţiune terapeutică similară;

–în al doilea rând, solicitantul trebuie să investigheze potentialele efecte farmacodinamice nedorite ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste investigaţii trebuie să fie realizate la expuneri în domeniul terapeutic şi peste acesta. Tehnicile experimentale, dacă nu sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât să permită reproducerea lor şi investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Orice modificare suspectata a raspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei trebuie să fie investigata.

Pentru interactiunea farmacodinamica a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substanţelor active, avându-se în vedere fie premisele farmacologice, fie indicaţiile efectului terapeutic. În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interactiuni care ar putea face asocierea valoroasa în utilizarea terapeutică. În al doilea caz, când justificarea ştiinţifică pentru asociere este cautata prin experiment terapeutic, investigarea trebuie să determine dacă efectele asteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale şi trebuie să fie investigata cel puţin importanţa oricăror efecte colaterale.

4.2.2.Farmacocinetica

Farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active şi a metabolitilor ei în organism şi acoperă studiul absorbtiei, distribuţiei, metabolismului (biotransformarii) şi al excretiei acestor substanţe.

Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei insesi.

Informaţii cu privire la distribuţie şi eliminare sunt necesare în toate cazurile în care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om şi în cazul substanţelor chimioterapice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numerosi agenţi de diagnostic etc.).

Pot fi, de asemenea, realizate studii în vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparatie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interactiune medicament-medicament).

Este necesară investigatia farmacocinetica a tuturor substanţelor active. În cazul combinatiilor noi de substanţe cunoscute, care au fost investigate în acord cu prevederile prezentelor norme şi protocoale, studiile farmacocinetice pot sa nu fie cerute, dacă testele de toxicitate şi experimentarile terapeutice justifica omiterea acestora.

Programul farmacocinetic trebuie să fie conceput astfel încât să permită compararea şi extrapolarea dintre animal şi om.

4.2.3.Toxicologie

a)Toxicitatea după doza unica

Testul de toxicitate după doza unica se referă la studiul calitativ şi cantitativ al reactiilor toxice care pot rezultă dintr-o singura administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în medicament, în proportiile şi în starea fizico-chimica în care este/sunt efectiv prezenta/prezente în produsul respectiv.

Testul de toxicitate după doza unica trebuie să fie realizat în acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.

b)Toxicitatea după doze repetate

Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute pentru a pune în evidenta orice modificări fiziologice şi/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a unei substanţe active sau a unei combinatii de substanţe active care se examinează şi pentru a determina modul în care aceste modificări sunt legate de dozaj.

În general este recomandabil să se efectueze doua teste: unul pe termen scurt, cu o durată de doua până la patru săptămâni şi celălalt pe termen lung. Durata celui din urma depinde de condiţiile administrării clinice. Scopul sau este descrierea potentialelor efecte adverse cărora trebuie să li se acorde atenţie în studiile clinice. Durata este definită în ghidurile relevante publicate de EMEA.

c)Genotoxicitatea

Obiectivele studiului privind potenţialul mutagenic şi clastogenic sunt punerea în evidenta a modificărilor pe care le poate cauza o substanţa în materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substantele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, întrucât expunerea la o substanţa mutagena prezintă riscul inducerii mutatiei în celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglari ereditare şi cu riscul mutatiilor somatice, incluzandu-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanţa noua.

d)Potenţialul carcinogenic

În mod normal trebuie să fie solicitate teste care să evidenţieze efectele carcinogenice:

1.aceste studii trebuie să fie efectuate pentru orice medicament a cărui utilizare clinica asteptata este pentru o perioadă prelungită din viaţa unui pacient fie într-o maniera continua, fie într-o maniera repetată intermitent;

2.aceste studii sunt recomandate pentru acele medicamente pentru care exista ingrijorare cu privire la potenţialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeaşi clasa sau cu structura similară ori pentru dovezile din studiile de toxicitate după doza repetată;

3.nu sunt necesare studii pentru compusii care sunt neechivoc genotoxici, întrucât se presupune ca ei sunt carcinogeni transspecii, implicând un risc la om. Dacă un astfel de medicament este destinat să fie administrat ca tratament de lungă durata la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.

e)Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării

Investigarea unei posibile deteriorări a funcţiei de reproducere la masculi sau la femele, precum şi a efectelor nocive asupra urmaşilor trebuie să fie efectuată prin teste adecvate.

Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra funcţiei de reproducere la masculi sau la femele la vârsta adulta, studii ale efectelor toxice şi teratogene în toate etapele de dezvoltare de la conceptie la maturitatea sexuală, precum şi efectele latente, când medicamentul supus investigarii este administrat la femei în timpul sarcinii.

Omiterea acestor studii trebuie să fie justificată în mod adecvat.

În funcţie de utilizarea indicată pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care să se adreseze dezvoltării, atunci când medicamentul se administrează copiilor.

Studiile de toxicitate embriofetala trebuie să fie efectuate în mod normal pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie să fie alta decât o specie de rozatoare. Studiile peri - şi postnatale trebuie să fie conduse pe cel puţin una dintre specii. Dacă se cunoaşte ca metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomanda să se includă acele specii. Se recomanda, de asemenea, ca una dintre specii să fie aceeaşi cu una dintre speciile utilizate în studiile de toxicitate după doze repetate.

Atunci când se stabileşte proiectul studiului trebuie să fie luat în considerare nivelul de cunoaştere ştiinţifică din momentul în care a fost depusa cererea.

f)Toleranta locală

Scopul studiilor de toleranta locală este de a stabili dacă medicamentele (atât substantele active, cat şi excipientii) sunt tolerate la locurile din organism care pot veni în contact cu medicamentul, ca rezultat al administrării lui pentru utilizare clinica. Strategia de testare trebuie să fie stabilită astfel încât orice efecte mecanice ale acţiunii de administrare sau ale acţiunilor pur fizico-chimice ale produsului să poată fi diferenţiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.

Testarea tolerantei locale trebuie să fie condusă cu preparatul în curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul şi/sau excipientii în tratarea grupului/grupurilor de control. Când este necesar trebuie să fie incluse substanţe de control/referinţa pozitive.

Proiectul testelor de toleranta locală (alegerea speciilor, durata, frecventa şi calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat şi de condiţiile propuse pentru administrarea în studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuată acolo unde are relevanta.

Studiile pe animale pot fi substituite de teste în vitro validate, cu condiţia ca rezultatele testelor să fie de calitate şi utilitate comparabile în vederea evaluării siguranţei.

Potenţialul de sensibilizare al substanţelor chimice care se aplică pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie să fie evaluat pe cel puţin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).

5.MODULUL 5: RAPOARTE DE STUDIU CLINIC

5.1.Format şi prezentare

Schema generală a modulului 5 este următoarea:

–cuprinsul rapoartelor studiilor clinice

–lista tuturor studiilor clinice în forma tabelara

–rapoartele studiilor clinice

–Rapoartele studiilor biofarmaceutice:

–rapoartele studiilor de biodisponibilitate

–rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate şi de bioechivalenta

–rapoartele studiilor corelatiei în vitro - în vivo

–rapoartele metodelor bioanalitice şi analitice

–Rapoartele studiilor din domeniul farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane:

–rapoartele studiilor privind legarea de proteinele plasmatice

–rapoartele studiilor de metabolism hepatic şi interactiune

–rapoartele studiilor care utilizează alte biomateriale umane

–Rapoartele studiilor de farmacocinetica pe om:

–rapoartele studiilor de farmacocinetica pe subiecti sanatosi şi de tolerabilitate iniţială

–rapoartele studiilor de farmacocinetica pe pacienti şi de tolerabilitate iniţială

–rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului intrinsec

–rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului extrinsec

–rapoartele studiilor de farmacocinetica populaţiei

–Rapoartele studiilor de farmacodinamie pe om:

–rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetica/farmacodinamie pe subiecti sanatosi

–rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetica/farmacodinamie pe pacienti

–Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranţa:

–rapoartele privind studiile clinice controlate pertinente pentru indicaţia revendicata

–rapoartele privind studiile clinice necontrolate

–rapoartele privind analizele datelor rezultate din mai mult de un studiu, incluzând orice analize formale integrate, metaanalize şi analize de legătură

–alte rapoarte de studiu

–Rapoarte ale experienţei postautorizare

–Referinţe din literatura

5.2.Cuprins: principii de bază şi cerinţe

O atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:

a)informaţiile clinice care trebuie prezentate potrivit art. 702 alin. (4) lit. j) şi l) din Legea nr. 95/2006, trebuie să asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific care să susţină dacă medicamentul satisface criteriile care reglementează acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa. În consecinţa, o cerinţa esenţială este ca rezultatele tuturor studiilor clinice să fie comunicate, atât cele favorabile, cat şi cele nefavorabile;

b)studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale în acord cu cerinţele modulului 4 din prezentele norme şi protocoale. Investigatorul trebuie să se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice şi toxicologice şi de aceea solicitantul trebuie să îi furnizeze acestuia cel puţin brosura investigatorului, constând din toate informaţiile relevante cunoscute înainte de lansarea unui studiu clinic, incluzând date chimice, farmaceutice şi biologice, date toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care să justifice natura, mărimea şi durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice şi toxicologice complete. Pentru materialele de origine umană sau animala trebuie să fie angajate toate mijloacele necesare asigurării siguranţei privind transmiterea agenţilor infectiosi înainte de începerea unui studiu;

c)deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să ia măsurile necesare ca documentele esenţiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decât dosarele medicale ale subiectilor, să fie păstrate de proprietarii datelor:

–pentru cel puţin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau

–pentru cel puţin 2 ani de la acordarea ultimei autorizaţii de punere pe piaţa în România sau în Comunitatea Europeană şi atunci când nu exista cereri de autorizare depuse sau proiectate a fi depuse în Comunitatea Europeană; sau

–pentru cel puţin 2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului pentru investigatie clinica.

Dosarele medicale ale subiectilor trebuie să fie păstrate în acord cu legislaţia aplicabilă şi cu perioada maxima permisă de spital, instituţie sau de practica privată.

Documentele pot fi păstrate pentru o perioadă mai lungă, dacă acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului sa informeze spitalul, instituţia sau practica privată despre momentul când nu mai este necesar să fie păstrate aceste documente.

Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie să păstreze toată documentaţia aparţinând studiului atât timp cat produsul este autorizat. Aceasta documentaţie trebuie să conţină: protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistica şi metodologia studiului, cu condiţiile în care este realizat şi condus şi detaliile produsului pentru investigatie clinica, produsului de referinţa şi/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul şi procedurile; brosura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile. Raportul final trebuie să fie păstrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioadă de 5 ani după ce medicamentul nu mai este autorizat.

În plus, pentru studiile conduse în România sau în Comunitatea Europeană, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să facă toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentaţiei în acord cu prevederile Directivei 2001/20/EC transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii publice şi ale ghidurilor detaliate privind implementarea ei.

Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie să fie susţinută cu documente.

Toate datele şi documentele trebuie să fie disponibile dacă sunt cerute de autorităţile relevante;

d)informaţiile fiecărui studiu clinic trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite să se facă o judecata obiectivă:

–protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistica, precum şi metodologia studiului, cu precizarea condiţiilor în care este realizat şi condus, şi detalii ale produsului pentru investigatie clinica folosit;

–certificatul sau certificatele de audit dacă sunt disponibile;

–lista investigatorului/investigatorilor şi pentru fiecare investigator trebuie să se prezinte numele, adresa, funcţiile, calificarile şi activităţile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient, incluzând formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;

–raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);

e)informaţiile studiilor clinice la care s-a făcut referire anterior trebuie să fie prezentate Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Naţionala a Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informaţii. Documentaţia completa trebuie să fie furnizată imediat Agenţiei Naţionale a Medicamentului, la cerere.

În concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie să exprime o opinie privind siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, toleranta, eficacitatea lui şi orice informaţii utile legate de indicaţii şi contraindicatii, dozaj şi durata medie a tratamentului, precum şi orice precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile lui, în numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului investigat;

f)observaţiile clinice trebuie să fie rezumate pentru fiecare studiu, indicandu-se:

1.numărul şi sexul subiectilor trataţi;

2.selecţia şi distribuţia după vârsta a grupului de pacienti de investigat şi testele comparative;

3.numărul de pacienti retrasi prematur din studii şi motivele acestei retrageri;

4.dacă au fost realizate studii controlate în condiţiile de mai sus, situaţiile când grupul de control:

–nu a primit niciun tratament;

–a primit placebo;

–a primit alt medicament cu efect cunoscut;

–a primit alt tratament decât terapia cu medicamente;

5.frecventa reactiilor adverse observate;

6.detalii privind pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu vârstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruatiei, sau a căror condiţie fiziologica ori patologica solicita o atenţie specială;

7.parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii şi rezultatele în termenii acestor parametri;

8.o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerută de proiectarea studiilor şi de factorii variabili implicaţi;

g)în plus, investigatorul trebuie să prezinte întotdeauna observaţiile lui cu privire la:

1.orice semne de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de medicament;

2.orice interactiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;

3.criteriile care au determinat excluderea unor pacienti din studiu;

4.orice deces care a apărut în studiu sau în perioada următoare;

h)informaţiile referitoare la o noua combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi şi trebuie să demonstreze siguranţa şi eficacitatea combinatiei;

i)omisiunea totală sau parţială a datelor trebuie să fie explicata. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul studiului, ulterior trebuie să fie întreprinse noi teste preclinice toxicologice şi farmacologice şi revizuite în consecinţa;

j)dacă medicamentul este destinat administrării pe termen lung, trebuie să fie prezentate informaţii cu privire la orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării în doze repetate, precum şi a stabilirii dozajului pe termen lung.

5.2.1.Rapoartele studiilor biofarmaceutice

Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparata, de bioechivalenta, rapoartele privind studiul corelatiei în vitro şi în vivo şi metodele bioanalitice şi analitice.

În plus, trebuie să se întreprindă o evaluare a biodisponibilitatii atunci când este necesar să se demonstreze bioechivalenta pentru medicamentele la care face referire art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006.

5.2.2.Rapoartele studiilor aparţinând farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane

În prezentele norme şi protocoale, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, tesuturi şi materiale înrudite, derivate din surse umane, care sunt folosite în vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietăţilor farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase.

În aceasta privinta, trebuie să fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasmatice , studiile de metabolism hepatic şi de interactiune a substanţei active şi studiile care folosesc alte biomateriale umane.

5.2.3.Rapoartele studiilor de farmacocinetica la om

a)Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:

–absorbţie (viteza şi intensitate);

–distribuţie;

–metabolism;

–excretie.

Trebuie să fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, în special pentru pacientii cu risc, şi diferenţele dintre speciile umane şi animale folosite în studiile clinice.

În plus faţă de studiile farmacocinetice standard multiproba, analizele farmacocinetice populationale bazate pe prelevare disperata în timpul studiilor clinice pot, de asemenea, sa trateze chestiuni referitoare la contribuţiile factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relatiei doza-ra spuns farmacocinetic. Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice şi de tolerabilitate iniţială pe subiecti sanatosi şi pe pacienti, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci şi extrinseci şi rapoartele studiilor farmacocinetice populationale.

b)Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a acţiunii farmacologice.

Trebuie să fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanţa activa şi alte medicamente sau substanţe.

5.2.4.Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om

a)Acţiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata incluzând:

–relaţia doza-răspuns şi durata ei în timp;

–justificarea dozajului şi a condiţiilor de administrare;

–modul de acţiune, dacă este posibil.

Acţiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate trebuie să fie descrisă.

Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficienta în sine pentru a justifica concluziile privind orice potenţial efect terapeutic specific.

b)Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a acţiunii farmacologice.

Trebuie să fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanţa activa şi alte medicamente sau substanţe.

5.2.5.Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranţa

5.2.5.1.Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicatiei revendicate

În general, studiile clinice trebuie să fie efectuate ca "studii clinice controlate", dacă este posibil randomizate, şi, după cum este cazul, versus placebo şi versus un medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită; orice alta metodologie de lucru trebuie să fie justificată. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz şi poate depinde, de asemenea, de consideratiile etice şi de aria terapeutică; astfel, se poate ca în anumite cazuri, să fie mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită decât cu efectul placebo.

(1)În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi măsurat obiectiv, vor fi luate măsuri pentru a se evita subiectivismul, incluzandu-se metode de randomizare şi de aplicare a procedeului "orb".

(2)Protocolul studiului trebuie să includă o descriere completa a metodelor statistice de utilizat, numărul şi motivele pentru includerea de pacienti (incluzând calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi o descriere a unităţii statistice. Măsurile luate pentru evitarea subiectivismului, în special metodele de randomizare, trebuie să fie susţinute cu documente. Includerea unui număr mare de subiecti într-un studiu nu trebuie să fie considerat ca un substituent adecvat pentru un studiu controlat corespunzător.

Datele de siguranţă trebuie să fie revizuite luându-se în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană şi acordându-se atenţie specială evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reactiilor adverse grave, reactiilor care conduc la retragere şi deceselor. Trebuie să fie identificati orice pacienti sau grupuri de pacienti cu risc crescut şi trebuie să li se acorde o atenţie specială pacientilor potenţial vulnerabili care pot să fie prezenţi în număr mic, de exemplu copii, femei însărcinate, vârstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excretiei etc. Trebuie să fie descrisă implicatia evaluării siguranţei pentru posibilele utilizări ale medicamentului.

5.2.5.2.Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiza a datelor din mai mult de un studiu şi alte rapoarte de studii clinice

Aceste rapoarte trebuie să fie prezentate.

5.2.6.Rapoarte ale experienţei postautorizare

Dacă medicamentul este deja autorizat în tari terţe, trebuie să fie prezentate informaţii referitoare la reactiile adverse ale medicamentului implicat şi ale medicamentelor care conţin aceeaşi sau aceleaşi substanţe active, în relaţie cu ratele de utilizare, dacă este posibil.

5.2.7.Formularele rapoartelor de caz şi listele individuale de pacienti

În acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, când se prezintă formularele raportului de caz şi listarile datelor individuale ale pacientilor, acestea trebuie să fie furnizate şi prezentate în aceeaşi ordine ca în rapoartele studiului clinic şi să fie indexat studiul.

Partea a II-aDosare specifice de autorizare de punere pe piaţa

şi cerinţe specifice

Unele medicamente prezintă caracteristici specifice, astfel încât toate cerinţele dosarului de autorizare de punere pe piaţa, astfel cum sunt formulate în partea I a prezentelor norme şi protocoale, trebuie să fie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situaţii particulare, solicitantul trebuie să facă o prezentare adecvată şi adaptată a dosarului.

1.Medicamente cu utilizare medicală bine stabilită

Pentru medicamente a/ale căror substanţa/substanţe activa/active are/au utilizare medicală bine stabilită, la care se face referire în art. 705 din Legea nr. 95/2006, cu eficacitate recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil, se aplică următoarele reguli specifice:

Solicitantul trebuie să depună modulele 1-3, astfel cum sunt descrise în partea I din prezentele norme şi protocoale.

Pentru modulele 4 şi 5 se prezintă o bibliografie ştiinţifică detaliată, referitoare la caracteristicile nonclinice şi clinice.

Trebuie să se aplice următoarele norme şi protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită:

a)Factorii care trebuie să fie luati în considerare pentru a stabili o utilizare medicală bine stabilită a componentelor unui medicament sunt:

–perioada de timp în care o substanţa a fost folosită;

–aspectele cantitative ale folosirii substanţei;

–gradul de interes ştiinţific în folosirea substanţei (reflectată în literatura ştiinţifică publicată); şi

–coerenta evaluărilor ştiinţifice.

De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizării medicale bine stabilite a diferitelor substanţe. Totuşi, perioada cerută pentru determinarea unei utilizări medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie să fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca medicament în România şi în Comunitatea Europeană.

b)Documentaţia depusa de solicitant trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranţei şi/sau eficacitatii şi trebuie să includă sau să se refere la o recenzie a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi postautorizare şi literatura ştiinţifică publicată privind experienta sub forma studiilor epidemiologice şi, în special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie să fie comunicată toată documentaţia, atât cea favorabilă, cat şi cea nefavorabila. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicală bine stabilită, este necesar în mod special să se precizeze faptul ca referirea bibliografica la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), şi nu doar datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept o dovadă valida a siguranţei şi eficacitatii unui produs, dacă în cerere se explica şi se justifica satisfăcător folosirea acestor surse de informaţii.

c)O atenţie specială trebuie acordată oricăror informaţii care lipsesc şi trebuie să se justifice de ce poate fi susţinută demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă şi/sau eficacitate, deşi anumite studii lipsesc.

d)Prezentările nonclinice şi/sau clinice trebuie să explice relevanta oricăror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intenţionează a fi autorizat în vederea punerii pe piaţa. Trebuie să se judece dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a făcut cerere de autorizare de punere pe piaţa, în ciuda diferenţelor existente.

e)Experienta postautorizare cu alte produse care conţin aceleaşi componente are o importanţa specială şi solicitantul trebuie să pună un accent deosebit pe acest aspect.

2.Medicamente generice

a)Cererile bazate pe prevederile art. 707 din Legea nr. 95/2006 trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 ale părţii I a prezentelor norme şi protocoale, cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei originale de punere pe piaţa sa îi fi acordat consimţământul solicitantului pentru referire la conţinutul modulelor 4 şi 5. b) Cererile bazate pe prevederile art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 (medicamente generice) trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 ale părţii I a prezentelor norme şi protocoale, precum şi datele care arata biodisponibilitatea şi bioechivalenta cu medicamentul de referinţa, cu condiţia ca ultimul sa nu fie un produs biologic.

Pentru aceste produse prezentările nonclinice/clinice trebuie să se concentreze în mod deosebit pe următoarele elemente:

–bazele pentru revendicarea similaritatii esenţiale;

–un rezumat al impuritatilor prezente în seriile substanţei/substanţelor active, precum şi în medicamentul finit (şi, unde sunt relevanti, produsii de degradare care apar în timpul păstrării), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizeaza în vederea punerii pe piaţa, împreună cu evaluarea acelor impuritati;

–o evaluare a studiilor de bioechivalenta sau o justificare pentru faptul că nu au fost efectuate studii în acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii şi bioechivalentei;

–o actualizare a literaturii publicate, relevanta pentru substanţa şi pentru cererea prezentată. Se poate considera acceptabilă pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale ştiinţifice;

–fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscută sau dedusă din proprietăţile medicamentului şi/sau ale grupului sau terapeutic, trebuie discutata în prezentările nonclinice/clinice şi demonstrata din literatura publicată şi/sau studiile adiţionale;

–dacă este cazul, atunci când revendica similaritatea esenţială, solicitanţii trebuie să prezinte date adiţionale pentru a demonstra echivalenta proprietăţilor de siguranţă şi eficacitate ale diferitelor saruri, esteri sau derivati ai unei substanţe active autorizate.

3.Date suplimentare cerute în situaţii specifice

Când substanţa activa a unui medicament generic conţine aceeaşi entitate terapeutică ca şi produsul de referinţa asociat cu un complex/derivat de saruri/esteri diferite/diferiţi, trebuie să se prezinte dovada care să demonstreze că nu exista nicio modificare în farmacocinetica entitatii, farmacodinamica şi/sau în toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de siguranţă/eficacitate.

Când un medicament este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutica diferita ori pentru a fi administrat pe cai diferite sau în doze diferite ori cu o posologie diferita, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice adecvate şi/sau ale studiilor clinice, conform prevederilor art. 704 alin. (3) din Legea nr. 95/2006.

4.Medicamente biologice similare

Prevederile art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 pot să fie insuficiente în cazul medicamentelor biologice. Dacă informaţiile cerute în cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a doua medicamente biologice, trebuie să fie prezentate date suplimentare, în special profilul toxicologic şi clinic, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006.

Când un medicament biologic, astfel cum este definit în partea I paragraful 3.2 din prezentele norme şi protocoale, care se referă la un medicament original căruia i s-a acordat o autorizaţie de punere pe piaţa în România sau în Comunitatea Europeană, este depus pentru autorizare de punere pe piaţa de către un solicitant independent după expirarea perioadei de protecţie a datelor, se aplică următoarea abordare, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006:

–informaţiile care trebuie furnizate nu se limitează la modulele 1-3 (date farmaceutice, chimice şi biologice), suplimentate cu date de biodisponibilitate şi bioechivalenta. Tipul şi cantitatea de date suplimentare (adică date toxicologice şi alte date nonclinice şi date clinice relevante) trebuie hotărâte de la caz la caz, în acord cu ghidurile ştiinţifice relevante;

–datorită diversitatii medicamentelor biologice, necesitatea prezentării unor studii identificate, prevăzute în modulele 4 şi 5, va fi susţinută de Agenţia Naţionala a Medicamentului, luându-se în considerare caracteristica specifică a fiecărui medicament.

Principiile generale care trebuie aplicate sunt tratate într-un ghid publicat de EMEA, care ia în considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. În cazul în care un medicament de referinţa autorizat are mai mult de o indicaţie, eficacitatea şi siguranţa medicamentului revendicat a fi similar trebuie să fie justificate sau, dacă este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicaţiile revendicate.

5.Medicamente în combinaţie fixa

Cererile bazate pe art. 706 din Legea nr. 95/2006 se referă la medicamente noi, care conţin cel puţin două substanţe active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament în combinaţie fixa.

Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet (cu modulele 1-5). Unde este cazul trebuie furnizate informaţii privind locurile de fabricaţie şi evaluarea de siguranţă a agenţilor adventitiali.

6.Documentaţie pentru cereri de autorizare în situaţii excepţionale

Atunci când, asa cum se prevede în art. 727 din Legea nr. 95/2006, solicitantul poate demonstra că nu este posibil să prezinte date complete privind eficacitatea şi siguranţa în condiţii normale de utilizare, deoarece:

–indicaţiile pentru care produsul în discuţie este destinat sunt intalnite atât de rar încât în mod rezonabil nu este de asteptat ca solicitantul să prezinte dovezi complete; sau

–la nivelul actual de cunoaştere ştiinţifică nu pot fi prezentate informaţii complete; sau

–poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informaţii, autorizaţia de punere pe piaţa poate fi acordată, sub rezerva asumării de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa a anumitor obligaţii specifice.

Aceste obligaţii pot include următoarele:

–solicitantul trebuie să finalizeze un program identificat de studii într-o perioadă specificată de Agenţia Naţionala a Medicamentului, ale cărui rezultate trebuie să formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;

–medicamentul în discuţie poate fi eliberat numai pe bază de prescripţie medicală şi poate, în anumite cazuri, să fie administrat numai sub stricta supraveghere medicală, posibil într-un spital, şi, în cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoană autorizata;

–prospectul şi orice informaţie medicală vor atrage medicului atenţia despre faptul ca informaţiile disponibile privind medicamentul în discuţie sunt încă inadecvate în anumite privinte specificate.

7.Cereri mixte pentru autorizarea de punere pe piaţa

Cererile mixte pentru autorizarea de punere pe piaţa sunt cererile bazate pe dosarele de autorizare de punere pe piaţa în care modulul 4 şi/sau 5 constau într-o combinaţie de rapoarte ale studiilor nonclinice şi/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, şi în referinţe bibliografice. Toate celelalte module sunt în acord cu structura descrisă în partea I a prezentelor norme şi protocoale. Agenţia Naţionala a Medicamentului accepta formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz.

Partea a III-aMedicamente speciale

Prezenta parte formulează cerinţele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.

1.Medicamente biologice

1.1.Medicamente derivate din plasma

Pentru medicamentele derivate din sangele uman sau din plasma şi prin derogare de la prevederile modulului 3, cerinţele dosarului, menţionate în Informaţiile privind materiile de start şi materiile prime pentru materiile de start pe bază de sânge uman/plasma, pot fi înlocuite de către un dosar standard al plasmei (DSP), certificat în acord cu prezenta parte.

a)Principii

În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, termenii enumerati în continuare au următoarele semnificatii:

–Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentaţie de sine stătătoare, separată de dosarul de autorizare de punere pe piaţa, care furnizează toate informaţiile relevante detaliate privind caracteristicile întregii plasme umane folosite ca material de start şi/sau materie prima pentru fabricatia fractiilor intermediare sau subfractiilor, constituientii excipientilor şi substanţa sau substantele active, care sunt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se referă Directiva 2000/70/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 16 noiembrie 2000, care amendeaza Directiva Consiliului 93/42/CE cu privire la dispozitivele medicale*12), transpusa în România prin Legea nr. 176/2000, în ceea ce priveşte dispozitivele medicale care incorporeaza derivati stabili din sânge uman sau plasma umană;

*12) JO L 313 din 13 decembrie 2000, p.22

–orice centru sau stabiliment pentru fractionarea/ procesarea plasmei umane trebuie să pregătească şi sa păstreze actualizat setul de informaţii relevante detaliate la care se face referire în DSP;

–DSP trebuie depus la EMEA de către solicitantul unei autorizaţii de punere pe piaţa sau la Agenţia Naţionala a Medicamentului de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa. Când solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa diferă de deţinătorul DSP, DSP trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa pentru depunerea la EMEA sau la Agenţia Naţionala a Medicamentului. În orice caz, solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să aibă responsabilitatea medicamentului;

–Agenţia Naţionala a Medicamentului, când evalueaza cererea de autorizare de punere pe piaţa, trebuie să aştepte ca EMEA sa emita certificatul înainte sa decidă în privinta cererii;

–orice dosar de autorizare de punere pe piaţa, care conţine un component derivat din plasma umană, trebuie să se refere la DSP corespunzător plasmei folosite ca material de start/materie prima.

b)Cuprins

În acord cu prevederile art. 821 şi 822 din Legea nr. 95/2006, care se referă la cerinţele pentru donatori şi pentru testarea donarii, DSP trebuie să includă informaţii privind plasma folosită ca material de start/materie prima, în special referitoare la:

1.Originea plasmei:

(i)informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se efectuează colectarea sângelui/plasmei, incluzând inspecţia şi aprobarea, precum şi datele epidemiologice cu privire la infectiile transmisibile prin sânge;

(îi) informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se testeaza donarile şi amestecurile de plasma, incluzând situaţia referitoare la inspecţie şi autorizare;

(iii)criteriile de selecţie/excludere pentru donatorii de sânge/plasma;

(iv)sistemul existent care asigura trasabilitatea caii fiecărei donari de la stabilimentul de colectare a sângelui/plasmei până la produsul finit şi viceversa.

2.Calitatea şi siguranţa plasmei:

(i)conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene;

(îi) testarea donarilor de sânge/plasma şi a amestecurilor pentru agenţi infectiosi, incluzând informaţii cu privire la metodele de testare şi, în cazul amestecurilor de plasma, datele de validare cu privire la testele folosite;

(iii)caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sânge şi pentru colectarea plasmei, incluzând informaţii cu privire la soluţiile anticoagulante folosite;

(iv)condiţiile de păstrare şi transport al plasmei;

(v)procedurile pentru orice păstrare în inventar şi/sau perioada de carantina;

(vi)caracterizarea amestecului de plasma.

3.Sistemul existent între fabricantul medicamentului derivat din plasma şi/sau fractionatorul/procesatorul de plasma, pe de o parte, şi centrele ori stabilimentele de colectare de sânge/plasma şi/sau testare, pe de altă parte, care defineste condiţiile interactiunii lor şi specificăţiile agreate de aceştia.

În plus, DSP va furniza o lista a medicamentelor pentru care DSP este valid, dacă medicamentelor li s-a acordat o autorizaţie de punere pe piaţa sau sunt în proces de a li se acordă o asemenea autorizaţie, incluzând medicamentele la care face referire art. 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Comisiei privind implementarea bunei practici în desfăşurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, transpusa în România prin ordin al ministrului sănătăţii publice.

c)Evaluare şi certificare:

–pentru medicamentele care nu sunt încă autorizate, solicitantul autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să depună un dosar complet la Agenţia Naţionala a Medicamentului, care trebuie să fie însoţit de un DSP separat, când nu exista deja unul;

–DSP este supus unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia Comunităţii Europene a DSP, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în Comunitatea Europeană;

–DSP trebuie actualizat şi recertificat anual;

–modificările subsecvente introduse la termenii DSP trebuie să urmeze procedura de evaluare formulată în Regulamentul Comisiei nr. 542/95/CE referitor la examinarea variatiilor la termenii unei autorizaţii de punere pe piaţa*13), intrand în sfera Regulamentului Consiliului nr. 2.309/93/CEE din 22 iulie 1993, care instituie procedurile comunitare pentru autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi înfiinţează EMEA. Condiţiile pentru evaluarea acestor modificări sunt formulate în Regulamentul nr. 1.085/2003/CE ;

*13) JO L 55 din 11 martie 1995, p. 15.

–ca o a doua etapa faţă de formularile din paragrafele 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Naţionala a

Medicamentului trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia DSP privind medicamentul/ medicamentele de uz uman;

–prin derogare de la prevederile paragrafului 2 al prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un DSP corespunde numai medicamentelor derivate din sânge/plasma, a căror autorizaţie de punere pe piaţa este limitată la România, evaluarea ştiinţifică şi tehnica a menţionatului DSP trebuie să fie efectuată de Agenţia Naţionala a Medicamentului.

1.2.Vaccinuri

Pentru vaccinurile de uz uman şi prin derogare de la prevederile modulului 3 privind substanţa/substantele activa/active, se aplică următoarele cerinţe când se utilizează Dosarul standard al antigenului vaccinal.

În documentaţia care însoţeşte cererea de autorizare de punere pe piaţa a unui alt fel de vaccin decât vaccinul gripal uman, trebuie să fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanţa activa pentru acel vaccin.

a)Principii

În prezentele norme şi protocoale termenii enumerati în continuare au următoarele semnificatii:

–Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine stătătoare a cererii de autorizare de punere pe piaţa pentru un vaccin, care conţine toate informaţiile relevante de natura biologica, farmaceutica şi chimica cu privire la fiecare dintre substantele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine stătătoare poate fi comuna unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau vaccinuri combinate prezentate de acelaşi solicitant sau deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţa;

–un vaccin poate conţine unul sau mai mulţi antigeni vaccinali distincti. Exista atâtea substanţe active câţi antigeni sunt prezenţi într-un vaccin;

–un vaccin combinat conţine cel puţin 2 antigeni distincti de vaccin, în vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infectioase;

–un vaccin monovalent este un vaccin care conţine un singur antigen vaccinal în vederea prevenirii unei singure boli infectioase.

b)Cuprins

Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie să conţină următoarele informaţii extrase din partea relevanta (substanţa activa) din modulul 3 privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale:

Substanţa activa:

1.informaţii generale, incluzând conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeii Europene;

2.informaţii privind fabricatia substanţei active: acest capitol trebuie să acopere procesul de fabricaţie, informaţii cu privire la materiile de start şi materiile prime, măsuri specifice privind evaluarea siguranţei referitoare la agenţii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) şi agenţii adventitiali, facilităţi şi echipamente;

3.caracterizarea substanţei active;

4.controlul calităţii substanţei active;

5.materiale şi standard de referinţa;

6.recipient şi sistem de închidere pentru substanţa activa;

7.stabilitatea substanţei active.

c)Evaluare şi certificare:

–pentru vaccinurile noi, care conţin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului o cerere de autorizare de punere pe piaţa cu documentaţie completa, incluzând toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzătoare fiecărui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, când nu exista încă dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare ştiinţifică şi tehnica trebuie să fie realizată de către EMEA pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia europeană pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este însoţit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate în România şi în întreaga Comunitate Europeană;

–prevederile paragrafului 1 al prezentei litere trebuie să se aplice pentru fiecare vaccin, care consta într-o noua combinaţie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul ca unul sau mai mulţi dintre aceşti antigeni vaccinali sunt parte din vaccinurile deja autorizate în România sau în Comunitatea Europeană;

–modificările în conţinutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat în Comunitatea Europeană trebuie să facă obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA, în acord cu procedura formulată în Regulamentul Comisiei nr. 1.085/2003/CE . În cazul unei evaluări pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislaţia Comunităţii Europene pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în întreaga Comunitate Europeană;

–prin derogare de la prevederile paragrafelor 1-3 ale prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizaţii de punere pe piaţa care nu a fost/nu va fi emisă în acord cu o procedură a Comunităţii Europene şi cu condiţia ca vaccinul autorizat sa includă antigeni vaccinali care nu au fost evaluaţi prin procedura din Comunitate, trebuie efectuată de Agenţia Naţionala a Medicamentului evaluarea ştiinţifică şi tehnica a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal şi a modificărilor lui subsecvente, când aceasta acorda autorizaţia de punere pe piaţa;

–ca o a doua etapa la prevederile paragrafelor 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Naţionala a Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizaţia de punere pe piaţa trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.

2.Produse radiofarmaceutice şi precursori

2.1.Produse radiofarmaceutice

Pentru scopurile prezentului punct, cererile bazate pe art. 700 alin. (5) şi art. 704 din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie însoţite de un dosar complet, în care trebuie să fie incluse următoarele detalii specifice:

Modulul 3

a)În contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie marcat după furnizarea de către fabricant, substanţa activa este considerată a fi parte a formulării care este destinată sa transporte sau sa lege un radionuclid. Descrierea metodelor de fabricaţie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie să includă detalii ale fabricaţiei kitului şi detalii ale procesarii lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificaţiile necesare ale radionuclidului trebuie să fie descrise în acord, acolo unde este relevant, cu monografia generală sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În plus trebuie să fie descrisi oricare dintre compusii care sunt esentiali pentru radiomarcare. Trebuie să fie descrisă, de asemenea, structura compusului radiomarcat.

Pentru radionuclizi trebuie să fie discutate reactiile nucleare implicate.

Într-un generator trebuie să fie considerate substanţe active atât radionuclidul-mama, cat şi radionuclidul-fiica.

b)Trebuie să fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile probabile, purtatorul, utilizarea şi activitatea specifică.

c)Materiile de start includ materiile-ţinta de iradiere.

d)Trebuie să fie prezentate consideratii privind puritatea chimica/radiochimica şi relaţia ei cu biodistributia.

e)Trebuie să fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimica şi activitatea specifică.

f)Pentru generatori sunt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mama şi radionuclizilor-fiica. Pentru eluati ai generatorului trebuie să fie prezentate teste privind radionuclizii-mama şi fiica şi pentru alte componente ale sistemului generator.

g)Cerinţele pentru a exprima conţinutul substanţelor active în termenii de masa a entitatilor active trebuie să se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie să fie exprimată în Becqureli la o anumită data şi, dacă este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie să fie indicat tipul de radiaţie.

h)Pentru kituri specificăţiile produsului finit trebuie să includă teste privind performanta produsului după radiomarcare. Trebuie să fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimica şi radionuclidica a compusului marcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare trebuie să fie identificat şi dozat.

i)Trebuie să fie prezentate informaţii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi şi pentru produsii radiomarcati. Stabilitatea în timpul folosirii produselor radiofarmaceutice în flacoane multidoză trebuie să fie susţinută cu documente.

Modulul 4

Se considera ca toxicitatea se asociaza cu doza de radiatii. Pentru diagnostic aceasta este o consecinţa a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorita. De aceea, evaluarea siguranţei şi eficacitatii produselor radiofarmaceutice trebuie să ţină cont de cerinţele pentru medicamente şi de aspectele legate de dozimetria radiatiei. Expunerea organului/tesutului la radiatii trebuie să fie susţinută cu documente. Estimarile dozei de radiatii absorbite trebuie să fie calculate în acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan internaţional pentru o cale specifică de administrare.

Modulul 5

Unde este cazul, trebuie să fie furnizate rezultatele studiilor clinice şi justificate în prezentările clinice.

2.2.Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcare

În cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie să fie prezentarea de informaţii care să abordeze posibilele consecinţe ale unei eficiente slabe de radiomarcare sau ale disocierii în vivo a conjugatului radiomarcat, adică problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). În plus, este, de asemenea, necesar să se prezinte informaţii relevante privind riscurile ocupationale, adică expunerea la radiatii a personalului spitalului şi a mediului înconjurător.

În special, unde este cazul, trebuie să fie prezentate următoarele informaţii:

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice la înregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiţi mai sus [paragrafele a) - i)], acolo unde este cazul.

Modulul 4

Referitor la toxicitatea după doza unica şi după doze repetate, trebuie prezentate, dacă nu se justifica altfel, rezultatele studiilor efectuate în conformitate cu prevederile privind buna practica de laborator formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE şi în Directiva 88/320/CEE, transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002.

Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sunt considerate utile în acest caz particular.

Trebuie să fie prezentate informaţii privind toxicitatea chimica şi dispunerea nuclidului relevant "rece".

Modulul 5

Informaţiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul însuşi nu sunt relevante în cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.

Totuşi, trebuie să fie prezentate informaţii care demonstreaza utilitatea clinica a precursorului radiofarmaceutic când este atasat moleculelor purtătoare relevante.

3.Medicamente homeopate

Aceasta secţiune stabileşte prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 şi 4 la preparatele homeopate definite în art. 695 pct. 4 din Legea nr. 95/2006.

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice documentelor depuse în acord cu art. 712 din Legea nr. 95/2006 pentru înregistrarea simplificata a medicamentelor homeopate, la care face referire art. 710 alin. (2) şi art. 711, precum şi documentele pentru autorizarea altor medicamente homeopate la care se referă art. 713 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele modificări:

a)Terminologie

Numele latin al susei homeopate descrise în dosarul de autorizare de punere pe piaţa trebuie să fie în acord cu titlul latin din Farmacopeea Europeană sau, în absenta acestuia, cu titlul din Farmacopeea Română ori dintr-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene. Unde are relevanta, trebuie să fie prezentat/prezentate numele tradiţional/traditionale folosit/folosite în fiecare stat membru al Uniunii Europene.

b)Controlul materiilor de start

Informaţiile şi documentele privind materiile de start, adică toate materiile folosite, incluzând materiile prime şi intermediare, până la dilutia finala care trebuie incorporată în medicamentul finit, care însoţesc cererea, trebuie să fie suplimentate prin date adiţionale privind susa homeopata.

Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice tuturor materiilor de start şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie, până la dilutia finala care trebuie incorporată în medicamentul finit. Dacă este posibil, se cere o dozare dacă sunt prezente componente toxice şi dacă nu poate să fie controlată calitatea pe dilutia finala de incorporat din cauza gradului înalt de dilutie. Fiecare etapa a procesului de fabricaţie de la materiile de start până la dilutia finala care se incorporeaza în medicamentul finit trebuie să fie complet descrisă.

În cazul folosirii dilutiilor, aceste etape de diluare trebuie să fie făcute în acord cu metodele de fabricaţie homeopate formulate în monografia relevanta a Farmacopeii Europene sau, în absenta acesteia, în Farmacopeea Română ori într-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene.

c)Testele de control al produsului finit

Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice medicamentelor homeopate finite, orice excepţie având nevoie să fie justificată corespunzător de solicitant.

Trebuie să fie efectuate identificarea şi dozarea tuturor constituientilor relevanti din punct de vedere toxicologic. Dacă se poate justifica faptul ca o identificare şi/sau o dozare a tuturor constituentilor relevanti din punct de vedere toxicologic nu sunt posibile, de exemplu din cauza dilutiei lor în medicamentul finit, calitatea trebuie să fie demonstrata prin validarea completa a procesului de fabricaţie şi diluare.

d)Testele de stabilitate

Stabilitatea medicamentului finit trebuie să fie demonstrata. Datele de stabilitate din susele homeopate sunt în general transferabile la dilutiile/trituratiile obţinute din acestea. Dacă nu este posibila nici o identificare sau dozare a substanţei active, datorită gradului de diluare, trebuie luate în considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.

Modulul 4

Prevederile modulului 4 trebuie să se aplice la autorizarea simplificata a medicamentelor homeopate la care face referire art. 710 alin. (2) şi art. 711 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele specificăţii:

Orice informaţii care lipsesc trebuie să fie justificate. De exemplu, trebuie să se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă se poate susţine, deşi unele studii lipsesc.

4.Medicamente din plante

Cererile pentru medicamentele din plante trebuie să aibă un dosar complet, în care trebuie incluse următoarele detalii specifice:

Modulul 3

Prevederile modulului 3, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeii Europene, trebuie să se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoaştere ştiinţifică la momentul în care se depune cererea trebuie să fie luat în considerare.

Următoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie să fie luate în considerare:

1.Substanţe vegetale şi preparate din plante

Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, termenii substanţe vegetale şi preparate din plante trebuie să fie consideraţi echivalenti termenilor produse vegetale şi preparate din produse vegetale, astfel cum sunt definiţi de Farmacopeea Europeană.

În ceea ce priveşte nomenclatura substanţelor vegetale, trebuie să fie prezentate denumirea ştiinţifică binomiala a plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definitia substanţei vegetale, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.

În ceea ce priveşte nomenclatura preparatului din plante, trebuie să fie prezentate numele ştiinţific binomial al plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definitia preparatului din plante, raportul substanţa vegetala/preparat din plante, solventul/solventii de extracţie, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.

Pentru a susţine cu documente secţiunea structurii pentru substanţa/substantele vegetala/vegetale şi preparatele din plante, unde este cazul, trebuie să fie prezentate forma fizica, descrierea constituentilor cu activitate terapeutică cunoscută sau a markerilor (formula moleculara, masa moleculara relativă, formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculara şi masa moleculara relativă), precum şi a altor constituenti.

Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului substanţei vegetale trebuie să fie prezentate, când este cazul, denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalatie implicata în producţia/colectarea şi testarea substanţei vegetale.

Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie să fie prezentate, când este cazul, numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalatie implicata în fabricatia şi testarea preparatului din plante.

În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru substanţe vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat producţia şi colectarea plantei, incluzând sursa geografică a plantei medicinale şi condiţiile de cultivare, recoltare, uscare şi păstrare.

În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat procesul de fabricaţie al preparatului din plante, incluzând descrierea procesarii, solventilor şi reactivilor, a etapelor de purificare şi standardizare.

În ceea ce priveşte dezvoltarea procesului de fabricaţie, unde este cazul, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie să fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite în susţinerea datelor bibliografice şi substanţa/ substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, conţinute ca substanţe active în medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.

În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale substanţei vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea botanica, macroscopica, microscopica, fitochimica şi, dacă este necesar, activitatea biologica.

În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea fito- şi fizico-chimica şi, dacă este necesar, activitatea biologica.

Trebuie să fie prezentate specificăţiile pentru substanţa/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/ preparatele din plante, unde este cazul.

Trebuie să fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.

În ceea ce priveşte validarea procedurilor analitice, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind validarea analitica, incluzând date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.

În ceea ce priveşte analiza seriilor, trebuie să fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor şi rezultatele analizelor seriilor pentru substanţa/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, incluzandu-le pe cele pentru substanţe din farmacopei.

Unde este cazul, trebuie să fie prezentată justificarea specificatiilor pentru substanţa/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante.

Trebuie să fie prezentate, unde este cazul, informaţii privind standardele de referinţa sau materialele de referinţa folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.

Când substanţa vegetala sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care să fie acordat de către EDQM.

2.Medicamente din plante

În ceea ce priveşte dezvoltarea formulării, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării medicamentului din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie să fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a produselor folosite în susţinerea datelor bibliografice şi produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.

5.Medicamente orfane

În cazul unui medicament orfan, în înţelesul Regulamentului nr. 141/2000/CE *14) se pot aplica prevederile generale din partea a II-a pct. 6 (situaţii excepţionale) din prezentele norme şi protocoale. Solicitantul trebuie să justifice atunci, în rezumatele nonclinice şi clinice, motivele pentru care nu este posibil să prezinte informaţii complete şi trebuie să prezinte o justificare a balanţei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.

*14) JO nr. L. 18 din 22 ianuarie 2000, p. 1.

Când un solicitant pentru o autorizaţie de punere pe piaţa pentru un medicament orfan invoca prevederile art. 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 şi partea a II-a din prezentele norme şi protocoale (utilizare medicală bine stabilită), pentru folosirea sistematica şi documentata a substanţei implicate, se poate face referire, pe cale de excepţie, la folosirea acelei substanţe în acord cu prevederile prezentului punct.

Partea A IV-AMedicamente pentru terapie avansată

Medicamentele pentru terapie avansată se bazează pe procese de fabricaţie focalizate pe variate biomolecule, produse prin transfer de gene şi/sau de celule, ale căror proprietăţi biologice au fost modificate în scopuri terapeutice avansate, ca substanţe active sau parte a substanţelor active.

Prezentarea documentaţiei pentru autorizarea de punere pe piaţa pentru aceste produse trebuie să îndeplinească formatul cerinţelor descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale şi trebuie să se aplice modulele 1-5.

Pentru OMG-urile eliberate deliberat în mediu trebuie să se acorde atenţie persistentei acestora în primitor şi posibilei replicari şi/sau modificări a OMG-urilor atunci când sunt eliberate în mediu. Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie să apară în prezentele norme şi protocoale, la modulul 1.

1.Medicamente pentru terapie genica (umane sau xenogenice)

În cadrul prezentelor norme şi protocoale, termenul medicament pentru terapie genica desemnează un produs obţinut printr-un set de procese de fabricaţie folosite la transferul realizat în vivo sau ex vivo al unei gene (adică o parte de acid nucleic) profilactice, de diagnostic sau terapeutice, la celule umane/animale şi expresia ei subsecventa în vivo. Transferul de gene implica un sistem de expresie conţinut într-un sistem de cedare, cunoscut sub numele de vector, care poate fi de origine virala sau de origine nonvirala. Vectorul poate să fie, de asemenea, inclus într-o celula umană sau animala.

1.1.Diversitatea medicamentelor pentru terapie genica

a)Medicamente pentru terapie genica, bazate pe celule alogenice sau xenogenice

Vectorul este gata preparat şi păstrat înaintea transferului lui în celule gazda.

Celulele au fost obţinute anterior şi pot fi procesate ca o banca de celule (banca de colectie sau banca stabilizata obţinută din celule primare) cu o viabilitate limitată.

Celulele modificate genetic de către vector reprezintă o substanţa activa.

În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. În esenta, un asemenea medicament este destinat administrării la un anumit număr de pacienti.

b)Medicamente pentru terapie genica, care folosesc celule umane autoloage

Substanţa activa este o serie de vector gata preparat şi păstrat înainte de transferul lui în celule autoloage.

În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare.

Aceste produse sunt preparate din celule obţinute de la un anumit pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic folosindu-se un vector gata preparat, care conţine gena corespunzătoare care a fost preparata în avans şi care constituie substanţa activa. Preparatul este reinjectat la pacient şi este, prin definiţie, destinat unui singur pacient. Întregul proces de fabricaţie, de la colectarea celulelor de la pacient până la reinjectarea pacientului, trebuie să fie considerat ca o singura intervenţie.

c)Administrarea de vectori gata preparati cu insertii de material genetic (profilactic, de diagnostic sau terapeutic)

Substanţa activa este o serie de vector gata preparat.

În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. Acest tip de medicament este destinat a fi administrat la mai mulţi pacienti.

Transferul materialului genetic poate fi efectuat prin injectarea directa la primitori a vectorului gata preparat.

1.2.Cerinţe specifice privind modulul 3

Medicamentele pentru terapie genica includ:

–acid nucleic nud;

–acid nucleic complex sau vectori nonvirali;

–vectori virali;

–celule modificate genetic.

Ca şi pentru alte medicamente, se pot identifica cele 3 elemente principale ale procesului de fabricaţie, adică:

–materiile de start: materiile din care este fabricata substanţa activa, cum sunt: gene de interes, plasmide de expresie, bănci de celule şi stocuri de virus sau de vector nonviral;

–substanţa activa: vector recombinant, virus, plasmide nude sau complexe, celule producătoare de virus, celule modificate genetic în vitro;

–medicament finit: substanţa activa formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală dorita. Dependent de tipul de medicament pentru terapie genica, calea de administrare şi condiţiile de utilizare pot necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (pct. 1.1 lit. b).

O atenţie specială trebuie acordată următoarelor aspecte:

a)Trebuie furnizate informaţii privind caracteristicile medicamentului pentru terapie genica, incluzând expresia lui în populaţia celulara-ţinta. Trebuie furnizate informaţii privind sursa, construcţia, caracterizarea şi verificarea secventei de codare a genei, incluzând integritatea şi stabilitatea ei. Separat de gena terapeutică, trebuie prezentată secventa completa a altor gene, elemente de reglare şi construcţia principala a vectorului.

b)Trebuie furnizate informaţii privind caracterizarea vectorului folosit la transferul şi administrarea genei. Acestea trebuie să includă caracterizarea lui fizico-chimica şi/sau caracterizarea biologica/imunologica.

Pentru medicamentele care utilizează un microorganism, cum sunt bacteriile sau virusurile, pentru a facilita transferul genei (transferul genei biologice), trebuie să fie furnizate date privind patogeneza tulpinii parentale şi tropismul ei pentru tesuturi şi tipuri de celule specifice, precum şi dependenta interactiunii de ciclul celular.

Pentru medicamentele care utilizează mijloace nonbiologice pentru a facilita transferul genei, trebuie să fie prezentate proprietăţile fizico-chimice ale constituentilor, individual şi în combinaţie.

c)Principiile pentru stabilirea şi caracterizarea băncii de celule sau a lotului de samanta trebuie să se aplice şi medicamentelor prin transfer de gene, acolo unde este relevant.

d)Trebuie furnizată sursa celulelor care gazduiesc vectorul recombinant.

Caracteristicile sursei umane, cum sunt vârsta, sexul, rezultatele testarii microbiologice şi virale, criteriile de excludere şi ţara de origine, trebuie să fie susţinute cu documente.

Pentru celulele de origine animala trebuie furnizate informaţii detaliate legate de următoarele subiecte:

–originea animalelor;

–creşterea şi îngrijirea animalelor;

–animalele transgenice (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genelor de insertie);

–măsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;

–testarea agenţilor infectiosi;

–facilităţile;

–controlul materiilor de start şi al materiilor prime.

Descrierea metodologiei colectării celulelor, incluzând locaţia, tipul de tesut, procesul de operare, transport, păstrare şi trasabilitate, precum şi controalele efectuate în timpul procesului de colectare trebuie să fie susţinute cu documente.

e)Evaluarea siguranţei virale, precum şi a trasabilitatii produselor de la donator la medicamentul finit sunt o parte esenţială a documentaţiei care trebuie să fie depusa. De exemplu, prezenta unui virus apt de replicare în stocurile de vectori virali competenţi inapti de replicare trebuie să fie exclusa.

2.Medicamente pentru terapie celulara somatica (umane sau xenogenice)

În cadrul prezentelor norme şi protocoale, prin termenul medicamente pentru terapie celulara somatica se înţelege folosirea la om a celulelor vii somatice autoloage (provenind de la pacientul însuşi), alogenice (provenind de la alta fiinta umană) sau xenogenice (provenind de la animale), ale căror caracteristici biologice au fost modificate substanţial ca un rezultat al manipulării lor pentru obţinerea unui efect terapeutic, de diagnostic sau de preventie prin mijloace metabolice, farmacologice şi imunologice. Aceasta manipulare include expansiunea sau activarea ex vivo a populatiilor celulare autoloage (de exemplu, imunoterapia adoptivă), folosirea de celule alogenice sau xenogenice asociate cu dispozitive medicale folosite ex vivo sau în vivo (de exemplu, microcapsule, schele de matrici intrinseci, biodegradabile sau nu).

Cerinţe specifice pentru medicamentele pentru terapie celulara privitor la modulul 3

Medicamentele pentru terapie celulara somatica includ:

–celule manipulate pentru modificarea proprietăţilor lor imunologice, metabolice sau a altor proprietăţi functionale ale aspectelor calitative sau cantitative;

–celule sortate, selectate şi manipulate şi care suferă ulterior un proces de fabricaţie pentru obţinerea medicamentului finit;

–celule manipulate şi combinate cu componente noncelulare (de exemplu, matrici biologice sau inerte ori dispozitive medicale) şi care exercită principiul acţiunii căreia îi este destinat în medicamentul finit;

–derivatii celulari autologi, exprimati în vitro în condiţii de cultura specifice;

–celulele modificate genetic sau manipulate astfel pentru a exprima proprietăţile functionale omoloage sau nonomoloage, neexprimate anterior.

Întregul proces de fabricaţie de la colectarea celulelor de la pacient (situaţia celulelor autoloage) până la reinjectarea la pacient trebuie să fie considerat ca o singura intervenţie.

Ca şi la alte medicamente, sunt identificate cele 3 elemente ale procesului de fabricaţie:

–materii de start: materiile din care este fabricata substanţa activa, adică organe, tesuturi, secretii sau celule;

–substanţe active: celule manipulate, lizate celulare, celule proliferante şi celule folosite în conjunctie cu matrici inerte şi cu dispozitive medicale;

–medicamente finite: substanţa activa formulată în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicală pentru care este destinată.

a)Informaţii generale privind substanţa/substantele active

Substantele active din medicamentele pentru terapie celulara constau în celule care, ca o consecinţa a procesarii în vitro, prezintă proprietăţi profilactice, de diagnostic sau terapeutice diferite de cele fiziologice sau biologice originale.

Prezenta secţiune trebuie să descrie tipul de celule şi cultura implicata. fiesuturile, organele sau secretiile biologice din care sunt derivate celulele, precum şi natura autologa, alogenica sau xenogenica a donatorului şi originea lui geografică trebuie să fie prezentate cu documente. Trebuie să fie prezentate detaliat colecţia de celule, prelevarea şi păstrarea înainte de procesarea ulterioară. Pentru celulele alogenice trebuie să se acorde o atenţie specială chiar de la prima etapa a procesului, care acoperă selecţia donatorilor. Trebuie să fie prezentate tipul de manipulare efectuat şi funcţia fiziologica a celulelor care sunt folosite ca substanţa activa.

b)Informaţii referitoare la materiile de start ale substanţei/substanţelor active.

1.Celule somatice umane

Medicamentele pentru terapie celulara somatica umană sunt făcute dintr-un număr definit de celule viabile, care sunt derivate dintr-un proces de fabricaţie care porneşte fie de la nivelul organelor sau tesuturilor prelevate de la o fiinta umană, fie de la nivelul unui sistem banca de celule bine definit, în care fondul de celule se bazează pe linii celulare continue. În cadrul acestui capitol, prin substanţa activa se înţelege fondul de samanta al celulelor umane, iar prin medicament finit se înţelege fondul de samanta al celulelor umane formulate pentru utilizarea medicală pentru care este destinat.

Materiile de start pentru fiecare etapa a procesului de fabricaţie trebuie să fie susţinute în totalitate de documente, incluzând aspectele de siguranţă virala.

(1)Organe, tesuturi, lichide biologice şi celule de origine umană

Caracteristicile sursei umane, cum ar fi vârsta, sexul, starea microbiologica, criteriile de excludere şi ţara de origine trebuie să fie susţinute de documente.

Descrierea prelevarii, incluzând locul, tipul, procesul de operare, constituirea amestecului, transportul, păstrarea şi trasabilitatea, precum şi controalele efectuate privind prelevarea trebuie să fie susţinute de documente.

(2)Sisteme de bănci de celule

Cerinţele relevante descrise în partea I trebuie să se aplice pentru prepararea şi controlul calităţii sistemelor bănci de celule. În esenta, acesta poate fi cazul celulelor alogenice sau xenogenice.

(3)Materiale auxiliare sau dispozitive medicale auxiliare

Trebuie prezentate informaţii privind folosirea oricăror materii prime (de exemplu, citokine, factori de creştere, medii de cultura) sau a unor produse şi dispozitive medicale auxiliare, de exemplu, dispozitive de sortare celulara, polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile în termeni de biocompatibilitate, funcţionalitate, precum şi riscul de agenţi infectiosi.

2.Celule somatice animale (xenogenice)

Trebuie să fie furnizate informaţii detaliate, legate de următoarele elemente:

–originea animalelor;

–creşterea şi îngrijirea animalelor;

–animale modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

–măsuri pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor de la animalele sursa/donatoare;

–testarea pentru agenţi infectiosi incluzând microorganisme transmise vertical (inclusiv retrovirusii endogeni);

–instalaţii;

–sisteme bănci de celule;

–controlul materiilor de start şi al materiilor prime.

a)Informaţii privind procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi a produsului finit

Diferitele etape ale procesului de fabricaţie, cum ar fi disocierea organului/tesutului, selecţia populaţiei de celule de interes, cultura celulara în vitro, transformarea celulara fie prin agenţi fizico-chimici, fie prin transfer de gene trebuie să fie susţinute prin documente.

b)Caracterizarea substanţei/substanţelor active

Trebuie să fie prezentate toate informaţiile relevante privind caracterizarea populaţiei de celule de interes în termenii identităţii (speciile de origine, profil citogenetic, analiza morfologica), puritatea (agenţi microbieni adventitiali şi agenţi de contaminare celulari), potenta (activitatea biologica definită) şi conformitatea (teste de cariologie şi tumorigenicitate) pentru medicamentele cărora le sunt destinate.

c)Dezvoltarea farmaceutica a medicamentului finit

Separat de metoda specifică de administrare folosită (perfuzie intravenoasa, injecţie locală, chirurgie de transplant), trebuie, de asemenea, furnizate informaţii privind folosirea dispozitivelor medicale auxiliare posibile (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) în termeni de biocompatibilitate şi durabilitate.

d)Trasabilitate

Trebuie să fie furnizată o schema detaliată a fluxului, care să asigure trasabilitatea produselor de la donator la medicamentul finit.

3.Cerinţe specifice pentru medicamente pentru terapie genica şi terapie celulara somatica (umane sau xenogenice) privind modulele 4 şi 5

3.1.Modulul 4

În cazul medicamentelor pentru terapie celulara somatica şi genica, este recunoscut ca cerinţele convenţionale formulate în modulul 4 pentru testarea nonclinica a medicamentelor pot sa nu fie totdeauna corespunzătoare datorită proprietăţilor biologice şi structurale unice şi diverse ale produselor în discuţie, incluzând un grad înalt de specificitate a speciilor, a subiectului, a barierelor imunologice şi diferenţelor în răspunsurile pleiotropice.

Ratiunile care spijina dezvoltarea nonclinica şi criteriile folosite pentru alegerea speciilor şi modelelor relevante trebuie să fie cuprinse corespunzător în textul din modulul 2.

Poate fi necesar să se identifice sau să se dezvolte noi modele animale în scopul de a ajuta la extrapolarea descoperirilor specifice privind criteriile indicative ale functionalitatii şi toxicitatii la activitatea în vivo a produselor la fiinţele umane. Trebuie să fie prezentată justificarea ştiinţifică a utilizării acestor modele animale ale bolii în vederea sustinerii siguranţei şi a dovedirii conceptului de eficacitate.

3.2.Modulul 5

Eficacitatea medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să fie demonstrata astfel cum este descris în modulul 5. Pentru unele produse şi pentru unele indicaţii terapeutice, totuşi, s-ar putea sa nu fie posibila realizarea studiilor clinice convenţionale. Orice deviere de la ghidurile existente trebuie justificată în modulul 2.

Dezvoltarea clinica va avea câteva caracteristici speciale datorită naturii complexe şi labile a substanţelor active. Aceasta necesita considerente suplimentare datorită problemelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrarea şi diferentierea celulelor (terapie celulara somatica), din cauza circumstanţelor clinice speciale în care sunt utilizate produsele sau din cauza modului special de acţiune prin expresia genelor (terapie genica somatica).

Cererea de autorizare de punere pe piaţa a medicamentelor pentru terapie avansată trebuie să abordeze riscurile speciale asociate unor astfel de produse, care apar din contaminarea potenţiala cu agenţi infectiosi. Un accent special trebuie pus atât în etapele iniţiale ale dezvoltării, pe de o parte, incluzând alegerea donatorilor în cazul medicamentelor pentru terapie celulara, cat şi pe intervenţia terapeutică în ansamblul ei, incluzând manuirea corecta şi administrarea produsului, pe de altă parte.

În plus, modulul 5 al cererii trebuie să conţină, unde este relevant, date privind măsurile de supraveghere şi control al funcţiilor şi dezvoltării celulelor vii la primitor, de prevenire a transmiterii agenţilor infectiosi la primitor şi de minimizare a oricăror riscuri potenţiale pentru sănătatea publică.

3.2.1.Studii de farmacologie umană şi de eficacitate

Studiile de farmacologie umană trebuie să furnizeze informaţii despre modul de acţiune asteptat, eficacitatea asteptata, bazată pe criterii de evaluare justificate, biodistributie, doza adecvată, schema şi metodele de administrare sau modalitatea de utilizare dorita pentru studiile de eficacitate.

Studiile farmacocinetice convenţionale pot sa nu fie relevante pentru unele medicamente pentru terapie avansată. Uneori studiile pe voluntari sanatosi nu sunt fezabile şi stabilirea dozei şi cineticii va fi dificil de determinat prin studii clinice. Este necesar, totuşi, să se studieze distribuţia şi comportarea în vivo ale produsului, incluzând proliferarea şi funcţia pe termen lung a celulei, precum şi mărimea, distribuţia produsului genic şi durata expresiei genice dorite. Trebuie să fie folosite teste corespunzătoare şi, dacă este necesar, dezvoltate pentru urmărirea produsului celular sau a celulei care exprima gena dorita în organismul uman şi pentru monitorizarea funcţiei celulelor care au fost administrate sau transfectate.

Evaluarea eficacitatii şi siguranţei unui medicament pentru terapie avansată trebuie să includă descrierea şi evaluarea atenta a procedurii terapeutice în ansamblul ei, incluzând căile speciale de administrare (cum ar fi transfectia celulelor ex vivo, manipularea în vitro sau folosirea tehnicilor interventionale) şi testarea posibilelor regimuri asociate (incluzând tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).

Întreaga procedura trebuie să fie testata în studii clinice şi descrisă în informaţiile despre produs.

3.2.2.Siguranţa

Trebuie să fie luate în considerare problemele de siguranţă care apar din răspunsul imun la medicamente sau la proteine exprimate, din rejectia imuna, din imunosupresie şi din defectarea dispozitivelor de imunoizolare.

Anumite medicamente pentru terapie genica avansată şi pentru terapie celulara somatica (de exemplu, produse de terapie celulara xenogenica şi anumite produse de transfer genic) pot conţine particule apte de replicare şi/sau agenţi infectiosi. Poate fi necesar ca pacientul să fie monitorizat pentru dezvoltarea unor posibile infectii şi/sau sechele patologice în timpul fazelor de pre şi/sau postautorizare; poate fi necesar ca aceasta supraveghere să fie extinsă la persoanele care sunt în contact strâns cu pacientul, incluzând personalul de îngrijire a sănătăţii.

Riscul de contaminare cu potenţiali agenţi transmisibili nu poate fi eliminat în totalitate la utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica şi a anumitor medicamente de transfer genic. Riscul poate fi minimizat, totuşi, prin măsuri corespunzătoare care au fost descrise în modulul 3.

Măsurile incluse în procesul de fabricaţie trebuie să fie completate cu metode de testare, procese de control al calităţii şi prin metode de supraveghere adecvate care trebuie să fie descrise în modulul 5.

Utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica avansată poate fi limitată, temporar sau permanent, la sedii care au expertiza probată prin documente şi facilităţi pentru asigurarea unei urmăriri specifice a siguranţei pacientilor. O abordare similară poate fi relevanta pentru anumite medicamente pentru terapie genica, care sunt asociate cu un risc potenţial de agenţi infectiosi apţi de replicare.

Unde este relevant, trebuie, de asemenea, luate în considerare şi abordate la depunere aspectele de monitorizare pe termen îndelungat pentru dezvoltarea complicatiilor tardive.

Atunci când este cazul, solicitantul trebuie să depună un plan detaliat de management al riscului, care să acopere datele clinice şi de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care apar şi, dacă este relevant, datele de arhiva ale mostrelor de tesut de la donator şi de la primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului şi răspunsul rapid la caracterul suspect al reactiilor adverse.

4.Declaraţie specifică privind medicamentele pentru xenotransplant

Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, xenotransplant are înţelesul oricărei proceduri care implica transplantarea, implantarea sau perfuzia într-un primitor uman a oricăror tesuturi vii ori organe recuperate de la animale sau lichide biologice umane, celule, tesuturi ori organe care au suferit un contact ex vivo cu celule, tesuturi sau cu organe animale nonumane vii.

O atenţie specifică trebuie acordată materiilor de start.

În aceasta privinta, trebuie să fie furnizate informaţii detaliate legate de următoarele elemente, în acord cu ghidurile specifice:

–originea animalelor;

–creşterea şi îngrijirea animalelor;

–animalele modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

–măsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;

–testarea agenţilor infectiosi;

–instalaţiile;

–controlul materiilor de start şi al materiilor prime;

–trasabilitatea.