pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman
Având în vedere prevederile:
–Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare;
–Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatura medicală nr. OB.5.859/2004,
în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările ulterioare,
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
Se aprobă Reglementările privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, prevăzute în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Ministrul sănătăţii,
Ovidiu Brinzan
Bucureşti, 21 mai 2004.
Nr. 615.
REGLEMENTĂRI
privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea
studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman
Prezentele reglementări transpun Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 4 aprilie 2001 privind armonizarea legislaţiei, reglementărilor şi măsurilor administrative ale statelor membre, referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate pe medicamente de uz uman.
Reglementările privind autorizarea de punere pe piaţa, supravegherea, publicitatea, etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei nr. 263/2003 prevăd ca cererea de autorizare de punere pe piaţa a unui medicament să fie însoţită de documentaţie care să conţină informaţiile şi documentele referitoare la rezultatele testelor şi studiilor clinice efectuate cu acest produs şi stabilesc reguli uniforme cu privire la constituirea acestei documentaţii, precum şi la modul lor de prezentare.
(1)Principiile de baza recunoscute pentru desfăşurarea studiilor clinice la om sunt bazate pe protecţia drepturilor omului şi a demnităţii umane, vizând aplicarea în domeniul medicinei şi biologiei, asa cum este specificat, de exemplu, în versiunea din 1996 a Declaraţiei de la Helsinki.
(2)Protecţia participanţilor la un studiu clinic este asigurata printr-o evaluare a riscurilor bazată pe rezultatele testelor toxicologice prealabile oricărui studiu clinic, prin controlul exercitat de comisiile de etica şi de către Agenţia Naţionala a Medicamentului, precum şi prin regulile de protecţie a datelor personale.
(1)Trebuie protejate în special persoanele care nu sunt capabile să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza pentru participarea la studiile clinice.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului va stabili reglementări în acest sens.
(3)Asemenea persoane nu pot fi incluse în studii clinice dacă aceleaşi rezultate se pot obţine folosindu-se persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza.
(4)În mod normal aceste persoane nu trebuie să fie incluse în studii clinice decât dacă exista speranta ca administrarea medicamentului i-ar aduce pacientului un beneficiu direct mai mare decât riscurile la care este expus prin experiment.
(5)În acelaşi timp este indispensabila realizarea de studii clinice în care sunt implicaţi copii, pentru a se îmbunătăţi tratamentele existente pentru aceştia.
(6)Copiii constituie o populaţie vulnerabila care prezintă diferenţe de dezvoltare psihologică şi fiziologica faţă de adulti, de aceea este foarte importanţa şi în beneficiul lor cercetarea legată de vârsta şi dezvoltare.
(7)Medicamentele destinate copiilor, inclusiv vaccinurile, trebuie să fie testate în mod ştiinţific înainte de a fi utilizate în terapeutică; acest lucru nu se poate realiza decât prin asigurarea ca medicamentele care ar putea avea o valoare clinica importanţa la copii sunt studiate integral.
(8)Studiile clinice cerute în acest scop trebuie efectuate protejandu-se subiectii în mod optim; este deci necesar să se impună criterii de protecţie a copiilor în timpul studiilor clinice.
(1)În cazul celorlalte persoane incapabile să îşi dea consimţământul, cum ar fi bolnavii dementi, pacientii supuşi unui tratament psihiatric etc., includerea lor în studii clinice trebuie să pornească de la o baza chiar mai restrictiva.
(2)Medicamentele testate nu pot fi administrate acestor persoane decât dacă exista motive să se creadă ca rezultatul va fi un beneficiu direct pentru pacient, mai mare decât riscurile posibile.
(3)Pe de altă parte, în asemenea cazuri, consimţământul scris al reprezentantului legal al pacientului, dat împreună cu medicul pacientului, este indispensabil înainte de participarea la oricare studiu clinic.
Noţiunea reprezentant legal poate include persoane fizice sau juridice, o autoritate şi/sau un organism prevăzute de legislaţia naţionala în vigoare (Codul familiei, modificat prin Legea nr. 59/1993, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 177 din 26 iulie 1993).
(1)Pentru a asigura o protecţie optima a sănătăţii, nu vor fi desfăşurate în România teste invechite sau repetitive.
(2)Armonizarea cerinţelor tehnice aplicabile în dezvoltarea medicamentelor trebuie să se desfăşoare, în consecinţa, într-un cadru potrivit, în special cel oferit de Conferinţa Internationala pentru Armonizare.
În cazul desfăşurării unui studiu clinic în România, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să dispună de informaţii privind conţinutul, începutul şi terminarea studiului; în cazul unui studiu multicentric este necesar ca toate autorităţile implicate să aibă acces la aceleaşi informaţii, cu respectarea regulilor privind confidenţialitatea.
(1)Studiile clinice reprezintă o activitate complexa, în general cu o durată de unul sau mai mulţi ani, implicând de obicei numerosi participanţi şi mai multe locuri de investigatie, frecvent răspândite pe teritoriul mai multor tari.
(2)De aceea sunt necesare simplificarea şi armonizarea prevederilor administrative referitoare la aceste studii, prin stabilirea unei proceduri clare şi transparente şi prin crearea condiţiilor propice unei coordonari eficace a acestor studii clinice între autorităţile interesate.
Este necesar ca Regulile de buna practica de fabricaţie (BPF) să fie aplicate medicamentelor investigate.
Trebuie stabilite prevederi speciale pentru etichetarea medicamentelor investigate.
(1)Studiile clinice necomerciale realizate de către cercetători fără participarea industriei farmaceutice pot fi folositoare pacientilor incluşi.
(2)De aceea prezentele reglementări trebuie să ţină cont de situaţia specială a studiilor a căror conceptie nu implica manevre speciale de fabricaţie sau ambalare, dacă aceste studii sunt efectuate cu medicamente care au autorizaţie de punere pe piaţa şi sunt fabricate sau importate în conformitate cu prevederile Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare, şi dacă în acestea sunt incluşi pacienti prezentând aceleaşi caracteristici cu cele specificate în autorizaţia de punere pe piaţa.
(3)Etichetarea medicamentelor investigate, destinate acestui tip de studii, trebuie reglementată prin prevederi simplificate cuprinse în anexa nr. 11 la Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase anexa referitoare la medicamentele investigate, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003.
Verificarea respectării Regulilor de buna practica în studiul clinic şi controlul datelor, informaţiilor şi documentelor în scopul confirmării faptului ca au fost corect generate, înregistrate şi raportate, este indispensabila pentru a se justifica participarea subiectilor umani la studiile clinice.
(1)Este necesar ca participanţii la studiu sa consimtă ca informaţiile personale care îi privesc să fie examinate, în cursul inspecţiilor, de către Agenţia Naţionala a Medicamentului şi persoanele autorizate în acest scop.
(2)Informaţiile personale vor fi tratate ca date strict confidenţiale şi nu vor fi făcute publice.
Prezentele reglementări se aplică fără să contravină prevederilor Legii nr. 677/2001 pentru protecţia persoanelor cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal şi libera circulaţie a acestor date, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 790 din 12 decembrie 2001, şi ale Legii drepturilor pacientului nr. 46/2003, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 51 din 29 ianuarie 2003.
Este, de asemenea, necesar sa existe prevederi referitoare la monitorizarea reactiilor adverse care se produc în cursul studiilor clinice, care trebuie să fie efectuată prin respectarea măsurilor de supraveghere a medicamentelor prevăzute în Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare, în scopul garantarii opririi imediate a oricărui studiu clinic care comporta un nivel de risc inacceptabil.
(1)Prezentele reglementări stabilesc prevederi specifice referitoare la desfăşurarea studiilor clinice, inclusiv a studiilor multicentrice, efectuate pe fiinţe umane folosindu-se medicamente, asa cum sunt definite la art. 2 din Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare, în special în ceea ce priveşte aplicarea regulilor de buna practica în studiul clinic.
(2)Prezentele reglementări nu se aplică studiilor noninterventionale.
(1)Regulile de buna practica în studiul clinic constituie un ansamblu de cerinţe de calitate în domeniile etic şi ştiinţific, recunoscute pe plan internaţional, care trebuie respectate în cursul planificarii, execuţiei, înregistrării şi raportarii studiilor clinice la om.
(2)Respectarea acestor reguli garantează protejarea drepturilor, siguranţei şi confortului participanţilor la studii clinice, precum şi credibilitatea rezultatelor studiilor clinice.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului va adopta principiile Regulilor de buna practica în studiul clinic şi ghiduri detaliate cu privire la aceste principii şi, dacă este cazul, acestea vor fi revizuite pentru a se tine cont de progresele ştiinţifice şi tehnice.
(2)Aceste principii ale Regulilor de buna practica în studiul clinic şi ghiduri detaliate de aplicare vor fi aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi vor fi publicate în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Toate studiile clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenta, vor fi concepute, executate şi raportate conform Regulilor de buna practica în studiul clinic.
În cadrul prezentelor reglementări se aplică următoarele definiţii:
a)studiu clinic - orice investigatie efectuată asupra subiectilor umani pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice şi/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia ori mai multor medicamente investigate şi/sau pentru a identifica orice reactie adversa la unul ori mai multe medicamente investigate şi/sau pentru a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi eliminarea unuia ori mai multor medicamente investigate în vederea evaluării siguranţei şi/sau eficacitatii lor; sunt incluse studiile clinice realizate într-un centru unic ori în centre multiple, în una sau mai multe tari;
b)studiu clinic multicentric - studiu clinic efectuat după un singur protocol, dar în mai mult decât un singur centru şi deci de către mai mult decât un singur investigator, centrele în care se efectuează studiul putând să se găsească numai în România sau în mai multe tari;
c)studiu noninterventional - studiu în cadrul căruia medicamentul sau medicamentele sunt prescrise în mod obişnuit în concordanta cu termenii autorizaţiei de punere pe piaţa; folosirea pentru pacient a unei strategii terapeutice date nu este fixată dinainte printr-un protocol de studiu, ci se supune practicii curente, şi decizia de a prescrie medicamentul este în mod clar separată de aceea de a include pacientul în studiu; nu trebuie aplicată pacientilor nici o procedură suplimentară de diagnostic sau de supraveghere, iar pentru analiza datelor culese sunt folosite metode epidemiologice;
d)medicament investigat - forma farmaceutica a unei substanţe active sau placebo, care se testeaza sau se utilizează ca referinţa într-un studiu clinic, inclusiv produsele având deja autorizaţie de punere pe piaţa, dar care sunt utilizate, prezentate sau ambalate diferit în raport cu forma autorizata ori care sunt utilizate pentru o indicaţie neautorizata sau în vederea obţinerii de informaţii mai ample asupra formei autorizate;
e)sponsor - persoana, instituţie sau organizaţie responsabilă de iniţierea, managementul şi/sau finanţarea unui studiu clinic;
f)investigator - un medic sau o persoană care exercită o profesiune agreată în România în vederea desfăşurării studiilor clinice, pe baza cunoştinţelor ştiinţifice şi a experienţei în domeniul îngrijirii pacientilor pe care le necesita aceasta; investigatorul este responsabil de desfăşurarea studiului clinic într-un centru, iar dacă într-un centru studiul este realizat de o echipa, investigatorul este conducătorul echipei şi poate fi numit investigator principal;
g)brosura investigatorului - ansamblu de date clinice sau nonclinice privind medicamentul sau medicamentele investigat/investigate şi care sunt relevante pentru studiul acestor produse la om;
h)protocol - document care descrie obiectivul/ obiectivele, conceptia, metodologia, aspectele statistice şi organizarea studiului; termenul "protocol" acoperă protocolul, versiunile sale succesive şi amendamentele la acesta;
i)subiect - persoana care participa la un studiu clinic, fie ca primeşte medicamentul investigat, fie ca are rol de martor;
j)consimţământul exprimat în cunoştinţa de cauza decizie care trebuie să fie scrisă, datată şi semnată, de a participa la un studiu clinic, luată de bunăvoie şi după ce au fost primite toate informaţiile necesare despre natura, semnificatia, consecinţele şi riscurile posibile, precum şi documentaţia necesară, de către o persoană capabilă să îşi dea consimţământul sau, dacă este vorba despre o persoană care nu este în măsura sa o facă, de către reprezentantul sau legal; dacă persoana implicata nu este capabilă sa scrie, ea poate să îşi dea, în cazuri excepţionale prevăzute de legislaţia naţionala, consimţământul oral în prezenta a cel puţin un martor;
k)comisie de etica - organ independent, compus din profesionisti din domeniul sănătăţii şi din membri care nu sunt medici, însărcinat cu protejarea drepturilor, siguranţei şi stării de bine a participanţilor la un studiu şi cu asigurarea publicului cu privire la aceasta protecţie, în special prin formularea unei opinii asupra protocolului studiului, a aptitudinilor investigatorilor şi adecvarii facilităţilor, precum şi asupra metodelor şi documentelor care ar trebui utilizate pentru informarea participanţilor la studiu, în vederea obţinerii consimţământului lor exprimat în cunoştinţa de cauza;
l)inspecţie - activitate desfăşurată de Agenţia Naţionala a Medicamentului care consta în verificarea oficială a documentelor, facilităţilor, înregistrărilor, sistemelor de asigurare a calităţii şi a oricărui alt element care, în opinia Agenţiei Naţionale a Medicamentului, are legătură cu studiul clinic şi care poate să aibă loc în centrul unde se desfăşoară studiul, în localurile sponsorului şi/sau ale organizaţiei de cercetare prin contract sau în oricare alta locatie unde Agenţia Naţionala a Medicamentului considera necesară o inspecţie;
m)eveniment advers - orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, căruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzala cu acest tratament;
n)reactie adversa - orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament investigat, oricare ar fi doza administrată;
o)eveniment advers grav sau reactie adversa grava orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzează moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoacă un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoacă o anomalie sau o malformatie congenitala;
p)reactie adversa neasteptata - o reactie adversa a carei natura sau gravitate nu concorda cu informaţiile despre produs, de exemplu, brosura investigatorului pentru un produs investigat neautorizat ori rezumatul caracteristicilor produsului în cazul unui produs autorizat.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora reguli detaliate în vederea protejării de abuzuri a persoanelor care sunt incapabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza.
Un studiu clinic poate fi început numai dacă:
a)riscurile şi inconvenientele previzibile au fost apreciate comparativ cu beneficiul anticipat pentru subiectul studiului şi pentru alţi pacienti actuali şi viitori; un studiu clinic poate să înceapă numai dacă comisia de etica şi Agenţia Naţionala a Medicamentului au ajuns la concluzia ca beneficiile anticipate pe plan terapeutic şi în domeniul sănătăţii publice justifica riscurile şi poate fi continuat numai dacă respectarea acestei exigente este monitorizata permanent;
b)subiectul studiului sau, atunci când acesta nu este capabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza, reprezentantul sau legal a avut posibilitatea, ca urmare a unei discuţii prealabile cu investigatorul sau cu un membru al echipei de investigare, sa înţeleagă obiectivele, riscurile şi inconvenientele studiului, precum şi condiţiile în care acesta va fi efectuat şi, de asemenea, a fost informat asupra drepturilor sale de a se retrage din studiu în orice moment;
c)sunt garantate drepturile participantului la integritatea fizica şi mentala, la intimitate şi la protecţia datelor care îl vizează, conform prevederilor Legii nr. 677/2001 şi ale Legii nr. 46/2003;
d)subiectul studiului sau, dacă acesta nu este capabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza, reprezentantul sau legal şi-a dat consimţământul scris după ce a fost informat de natura, amploarea, consecinţele şi riscurile studiului clinic; în cazuri excepţionale, prevăzute de legislaţia naţionala, dacă persoana respectiva nu este capabilă sa scrie, îşi exprima consimţământul oral în prezenta a cel puţin un martor;
e)subiectul poate să se retragă din studiul clinic în orice moment, prin revocarea consimţământului scris şi fără a avea de suferit vreun prejudiciu ca urmare a acestui fapt;
f)s-au luat măsuri ca asigurarea sau compensarea sa acopere răspunderea investigatorului şi a sponsorului.
Ingrijirile medicale acordate subiectilor şi deciziile medicale luate cu privire la aceştia sunt responsabilitatea unui medic calificat corespunzător.
Subiectul trebuie pus în legătură cu un punct de contact de unde poate obţine informaţii mai ample.
În plus faţă de oricare alta restrictie pertinenta, un studiu clinic pe minori nu poate fi întreprins decât dacă:
a)a fost obţinut consimţământul în cunoştinţa de cauza al părinţilor sau al reprezentantului legal; acest consimţământ trebuie să exprime voinţa prezumată a minorului şi poate fi retras în orice moment fără ca acesta să aibă de suferit;
b)minorul a primit informaţii, în funcţie de capacitatea sa de înţelegere, din partea unui personal medico-sanitar cu experienta în lucrul cu minorii, cu privire la studiu, riscuri şi beneficii;
c)dorinţa explicita a unui minor, capabil să îşi formeze o opinie şi sa evalueze aceste informaţii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage în orice moment, este luată în considerare de către investigator ori, acolo unde este cazul, de către investigatorul principal;
d)nu este acordat nici un stimulent sau avantaj financiar în afară de compensaţii;
e)se obţin din studiul clinic anumite beneficii directe pentru grupul de pacienti şi numai în cazul în care aceste cercetări sunt esenţiale pentru validarea datelor obţinute în studii clinice asupra unor persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza sau prin alte metode de cercetare; pe lângă aceasta, astfel de cercetări trebuie să fie legate direct de o situaţie clinica a minorului respectiv ori să fie de asa natura încât să se poată efectua numai pe minori;
f)au fost urmate ghidurile ştiinţifice corespunzătoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului;
g)studiile clinice au fost astfel concepute încât sa reducă la minimum durerea, disconfortul, teama şi orice alt risc previzibil legat de boala şi de nivelul de dezvoltare; atât pragul de risc, cat şi nivelul de afectare trebuie să fie definite în mod expres şi monitorizate constant;
h)protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente în pediatrie sau după consultarea pe probleme clinice, etice şi psihosociale în domeniul pediatriei;
i)interesele pacientului primeaza întotdeauna asupra celor ale ştiinţei şi societăţii.
(1)Toate cerinţele relevante enumerate pentru persoanele capabile să îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza se aplică şi persoanelor care nu sunt în măsura să îşi exprime un astfel de consimţământ, denumite în continuare incapabili majori.
(2)În afară de aceste cerinţe, participarea la un studiu clinic a incapabililor majori care nu şi-au exprimat sau nu au refuzat să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza înainte de instalarea incapacităţii nu este posibila decât dacă:
a)a fost obţinut consimţământul în cunoştinţa de cauza al reprezentantului legal; acest consimţământ trebuie să exprime voinţa prezumată a pacientului şi poate fi anulat în orice moment fără ca acesta să aibă de suferit;
b)persoana care nu este în măsura şi îşi exprime consimţământul legal în cunoştinţa de cauza a primit informaţii, în funcţie de capacitatea sa de înţelegere, cu privire la studiu, riscuri şi beneficii;
c)dorinţa explicita a unui subiect, capabil să îşi formeze o opinie şi sa evalueze aceste informaţii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage în orice moment, este luată în considerare de către investigator ori, acolo unde este cazul, de către investigatorul principal;
d)nu este acordat nici un stimulent sau avantaj financiar în afară de compensaţii;
e)asemenea cercetări sunt esenţiale pentru validarea datelor obţinute în studii clinice asupra unor persoane capabile să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza sau prin alte metode de cercetare şi se raportează direct la o condiţie clinica ce pune în pericol viaţa ori cauzează debilitatea de care suferă incapabilul major în cauza;
f)studiile clinice au fost astfel concepute încât sa reducă la minimum durerea, disconfortul, teama şi orice alt risc previzibil legat de boala şi de nivelul de dezvoltare; atât pragul de risc, cat şi nivelul de afectare trebuie să fie definite în mod expres şi monitorizate constant;
g)protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente în ceea ce priveşte boala şi populaţia în cauza sau după consultarea pe probleme clinice, etice şi psihosociale legate de boala şi populaţia în cauza;
h)interesele pacientului primeaza întotdeauna asupra celor ale ştiinţei şi societăţii;
i)exista speranta justificată ca administrarea medicamentului care trebuie testat oferă un beneficiu mai mare decât riscul pentru pacientul în cauza sau nu prezintă nici un risc.
(1)În vederea punerii în practica a studiilor clinice trebuie înfiinţate comisii de etica.
(2)Comisia de etica are obligaţia de a-şi formula opinia înaintea începerii oricărui studiu clinic pentru care a fost solicitată.
(3)Comisia de etica îşi formulează opinia ţinând cont în special de următoarele elemente:
a)relevanta studiului clinic şi proiectul acestuia;
b)dacă evaluarea atât a beneficiilor anticipate, cat şi a riscurilor, asa cum este prevăzut în art. 23 lit. a), este satisfăcătoare şi sunt justificate concluziile;
c)protocolul;
d)calificarea adecvată a investigatorului şi a personalului ajutator;
e)brosura investigatorului;
f)calitatea facilităţilor;
g)dacă informaţiile scrise care trebuie furnizate, precum şi procedura de urmat pentru obţinerea consimţământului exprimat în cunoştinţa de cauza, sunt adecvate şi complete; este necesară, de asemenea, justificarea cercetării la persoane incapabile să-şi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza conform dispoziţiilor cap. IV;
h)prevederea de indemnizaţii sau compensaţii cu caracter reparatoriu în caz de prejudicii sau deces, imputabile studiului clinic;
i)orice asigurare sau indemnizaţie care acoperă responsabilitatea investigatorului şi a sponsorului;
j)sumele şi, atunci când este cazul, modalităţile de retribuire sau compensare a investigatorilor şi subiectilor studiului clinic şi elementele relevante ale oricărui contract prevăzut între sponsor şi locul studiului;
k)modalităţile de recrutare a subiectilor.
Comisia de etica dispune de un termen maxim de 60 de zile de la data primirii cererii în forma corecta şi corespunzătoare, pentru a-şi comunică opinia motivată solicitantului, precum şi Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
(1)În timpul perioadei de examinare a cererii, comisia de etica nu poate formula decât o singura cerere pentru informaţii suplimentare la informaţiile deja furnizate de solicitant.
(2)Termenul prevăzut la art. 29 este suspendat până la primirea informaţiilor suplimentare.
(1)Nu poate fi acordată nici o prelungire a perioadei de 60 de zile la care se face referire la art. 29 decât în cazul unor studii care implica medicamente pentru terapie genica şi terapie celulara somatica sau medicamente care conţin organisme modificate genetic. În acest caz poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.
(2)Pentru aceste produse, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experţi.
(3)Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.
Pentru studiile clinice multicentrice limitate la teritoriul României, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să stabilească o procedură care prevede, indiferent de numărul comisiilor de etica, formularea unei opinii unice pentru România.
În cazul unor studii clinice multicentrice efectuate simultan în mai multe tari va fi formulată câte o singura opinie pentru fiecare ţara implicata în studiul clinic respectiv.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va publică ghiduri detaliate cu privire la formularul de cerere şi documentaţia care trebuie prezentată în vederea solicitării opiniei comisiei de etica, în special în ceea ce priveşte informaţiile oferite subiectilor, precum şi măsurile adecvate pentru asigurarea protecţiei datelor personale.
Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie să ia măsurile necesare pentru ca începerea unui studiu clinic să se facă urmandu-se procedura prevăzută de prezentul capitol.
(1)Sponsorul nu poate începe un studiu clinic decât după emiterea unei opinii favorabile de către comisia de etica şi dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a transmis sponsorului obiecţii motivate.
(2)Procedurile care vizează luarea acestor decizii pot să se deruleze în paralel, conform opţiunii sponsorului.
Înainte de începerea oricărui studiu clinic, sponsorul este obligat să prezinte Agenţiei Naţionale a Medicamentului o cerere de autorizare într-o formă corecta şi corespunzătoare, prin care să îşi exprime intenţia de a desfăşura studiul clinic.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului semnaleaza sponsorului ca are obiecţii motivate, sponsorul poate, o singură dată, sa modifice conţinutul cererii menţionate la art. 37 pentru a putea lua în considerare obiecţiile care i-au fost semnalate.
(2)Dacă sponsorul nu reuşeşte sa modifice corespunzător cererea, aceasta va fi considerată respinsă şi studiul clinic nu poate începe.
(1)Examinarea unei cereri de autorizare în forma corecta şi corespunzătoare de către Agenţia Naţionala a Medicamentului, asa cum se prevede la art. 37, va fi terminată cat mai repede posibil, fără a depăşi 60 de zile.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului poate totuşi sa informeze sponsorul, înainte de sfârşitul acestei perioade, că nu are motive sa nu accepte studiul.
(1)Nu poate fi acordată nici o alta prelungire a intervalului, cu excepţia studiilor clinice care implica medicamentele enumerate la art. 42, pentru care poate fi acordată o prelungire de maximum 30 de zile.
(2)Pentru aceste produse, perioada de 90 de zile poate fi prelungită cu 90 de zile suplimentare în cazul în care se consulta un grup sau un comitet de experţi.
(3)Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.
Fără să se contravina celor cuprinse în art. 42, poate fi cerută o autorizaţie scrisă înaintea începerii studiilor clinice pentru medicamente care nu au autorizaţie de punere pe piaţa conform Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare, şi care sunt obţinute prin tehnologia ADN recombinat, expresia controlată a genelor care codifica proteine biologic active în celulele procariote şi eucariote, inclusiv în celule transformate de mamifere, metode cu anticorpi monoclonali, precum şi pentru alte medicamente cu caracteristici speciale, ca de exemplu medicamente ale căror substanţe active sunt produse biologice de origine umană sau animala ori care conţin componente biologice de origine umană sau animala ori a căror fabricaţie necesita asemenea componente.
(1)Autorizaţia scrisă este necesară înaintea începerii studiilor clinice care implica medicamente pentru terapie genica, terapie celulara somatica, inclusiv pentru terapie celulara xenogenica, precum şi pentru toate medicamentele care conţin organisme modificate genetic.
(2)Nu poate fi realizat nici un studiu pentru terapie genetica care are ca rezultat modificarea identităţii genetice a subiectului studiului.
Aceasta autorizaţie trebuie emisă fără să contravină prevederilor legislaţiei naţionale cu privire la utilizarea restrânsă a microorganismelor modificate genetic şi la diseminarea voluntara de organisme modificate genetic în mediul înconjurător.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va publică ghiduri detaliate cu privire la:
a)formularul şi conţinutul cererii la care se face referire la art. 37, precum şi documentaţia care trebuie prezentată în sprijinul acestei cereri, care trebuie să justifice calitatea şi fabricatia medicamentului investigat, testele toxicologice şi farmacologice, protocolul şi informaţiile clinice referitoare la medicamentul investigat, în special brosura investigatorului;
b)prezentarea şi conţinutul propunerii de amendament la care se face referire la art. 45 lit. a), referitoare la amendamentele substanţiale aduse protocolului;
c)declaraţia privind închiderea studiului clinic.
Desfăşurarea unui studiu clinic poate fi modificată respectându-se următoarele proceduri:
a)după începerea studiului clinic, sponsorul poate să facă amendamente la protocol; atunci când aceste amendamente sunt importante şi de natura să aibă impact asupra siguranţei participanţilor sau sa schimbe interpretarea documentelor ştiinţifice care vin în sprijinul desfăşurării studiului ori dacă sunt semnificative din oricare alt punct de vedere, sponsorul va transmite motivele şi conţinutul acestor amendamente la Agenţia Naţionala a Medicamentului şi va informa comisia sau comisiile de etica interesate conform cap. VII şi X;
–pe baza elementelor vizate la cap. VIII art. 28 alin. (3) şi în conformitate cu cap. IX, comisia de etica emite o opinie într-un interval maxim de 35 de zile de la data primirii amendamentului propus în forma corecta şi corespunzătoare; dacă aceasta opinie nu este favorabilă, sponsorul nu poate implementa amendamentul la protocol;
–dacă opinia comisiei de etica este favorabilă şi dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a emis obiecţii motivate faţă de aceste amendamente importante, sponsorul poate să continue desfăşurarea studiului clinic după protocolul amendat; în caz contrar, fie sponsorul tine cont de aceste obiecţii şi adapteaza în consecinţa amendamentul la protocolul respectiv, fie îşi retrage propunerea de amendament;
b)fără să se contravina prevederilor lit. a) şi în funcţie de circumstanţe, în special în cazul apariţiei oricărui eveniment nou legat de desfăşurarea studiului sau de dezvoltarea medicamentului investigat atunci când este posibil ca acesta sa pună în pericol siguranţa subiectilor, sponsorul şi investigatorul vor lua măsurile urgente adecvate de siguranţă pentru a proteja subiectii de orice risc imediat; sponsorul va informa fără întârziere Agenţia Naţionala a Medicamentului despre aceste evenimente noi şi despre măsurile luate şi se va asigura ca va fi informată simultan şi comisia de etica;
c)în decurs de 90 de zile de la închiderea unui studiu clinic, sponsorul trebuie să anunţe Agenţia Naţionala a Medicamentului, precum şi comisia de etica despre faptul ca studiul a fost închis; dacă studiul trebuie închis mai devreme, acest interval este redus la 15 zile şi motivele trebuie clar explicate.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului are motive obiective sa considere că nu mai sunt întrunite condiţiile cererii de autorizare vizate la cap. XI art. 37 sau dacă deţine informaţii care pun la indoiala siguranţa ori corectitudinea ştiinţifică a studiului clinic, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate să procedeze la suspendarea sau interzicerea studiului în cauza, informand sponsorul despre aceasta.
(2)Înainte de a lua o astfel de decizie, cu excepţia cazurilor de risc iminent, Agenţia Naţionala a Medicamentului va cere opinia sponsorului şi/sau a investigatorului; aceasta opinie trebuie să îi fie transmisă în termen de o săptămâna. În acest caz, Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa imediat celelalte autorităţi competente; în cazul unui studiu multicentric care se desfăşoară în mai multe tari, va anunta şi comisia de etica despre decizia sa de suspendare sau interzicere a studiului, precum şi despre motivele deciziei respective.
(1)Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului are motive obiective sa considere ca sponsorul ori investigatorul sau oricare altă persoană implicata în studiu nu îşi mai îndeplineşte obligaţiile în conformitate cu prevederile legale, trebuie să informeze imediat persoana şi sa indice măsurile pentru a remedia aceasta situaţie.
(2)Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa imediat comisia de etica şi celelalte autorităţi competente, dacă studiul este multicentric şi se desfăşoară în mai multe tari, despre încălcarea prevederilor legale constatate şi măsurile de remediere care trebuie luate.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului va lua toate măsurile necesare pentru ca fabricarea şi importul medicamentelor investigate să fie posibile numai pe baza deţinerii unei autorizaţii.
(2)În vederea obţinerii acestei autorizaţii, propunatorul şi ulterior deţinătorul autorizaţiei vor trebui sa satisfacă prevederile Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va lua toate măsurile adecvate pentru ca deţinătorul autorizaţiei la care se face referire în art. 48 sa dispună permanent şi continuu de cel puţin o persoană calificată, responsabilă mai ales de executarea obligaţiilor specificate la art. 50, răspunzând condiţiilor prevăzute în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va lua toate măsurile adecvate pentru ca persoana calificată la care se face referire în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, fără a se prejudicia relaţiile sale cu fabricantul sau cu importatorul, să aibă responsabilitatea de a asigura:
a)în cazul medicamentelor investigate fabricate în România, ca fiecare serie de medicament a fost fabricata şi controlată conform prevederilor Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, cu specificaţiile produsului şi cu informaţiile notificate în conformitate cu art. 37;
b)în cazul medicamentelor investigate fabricate într-o terta ţara, ca fiecare serie de fabricaţie a fost fabricata şi controlată după reguli de buna practica de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele prevăzute în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, conform specificatiilor produsului, şi ca fiecare serie de fabricaţie a fost controlată conform informaţiilor notificate în conformitate cu art. 37;
c)în cazul unui medicament investigat care este un produs comparator provenind dintr-o ţara terta şi are o autorizaţie de punere pe piaţa, atunci când nu poate fi obţinută o documentaţie care să ateste ca fiecare serie de fabricaţie a fost fabricata în condiţii cel puţin echivalente cu cele prevăzute de Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase la care s-a făcut referire anterior, ca fiecare serie de fabricaţie a făcut obiectul tuturor analizelor, testelor sau verificărilor relevante şi necesare pentru a se confirma calitatea acestora în concordanta cu informaţiile notificate în conformitate cu art. 37.
(1)Ghidurile detaliate cu privire la elementele care urmează a fi luate în considerare în timpul evaluării produselor în vederea eliberării seriilor în România trebuie să fie elaborate în conformitate cu Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase şi în special cu anexa nr. 1 la acestea.
(2)Aceste ghiduri vor fi aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi vor fi publicate în Monitorul Oficial al României, Partea I.
(1)În toate cazurile, persoana calificată trebuie să ateste într-un registru sau document echivalent ca fiecare serie de fabricaţie corespunde prevederilor prezentului articol.
(2)Registrul menţionat sau documentul echivalent trebuie ţinut la zi cu operaţiile desfăşurate şi pus la dispoziţie Agenţiei Naţionale a Medicamentului pentru o perioadă de cel puţin 5 ani.
Informaţiile care vor trebui sa figureze în limba română pe ambalajul exterior al medicamentelor investigate sau, atunci când nu exista ambalaj exterior, pe ambalajul primar vor fi publicate de către Agenţia Naţionala a Medicamentului în Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase.
Pe lângă aceasta, Regulile de buna practica de fabricaţie vor stabili prevederi adecvate în legătură cu etichetarea medicamentelor investigate destinate studiilor clinice având caracteristicile următoare:
a)conceptia studiului nu cere procese speciale de fabricaţie sau ambalare;
b)studiul este realizat cu medicamente care, în ţările implicate în acest studiu, au autorizaţie de punere pe piaţa în sensul Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare, şi sunt fabricate sau importate conform prevederilor din ordonanţa de urgenţă a Guvernului menţionată mai sus;
c)pacientii care participa la studiu prezintă caracteristicile care corespund indicaţiilor terapeutice precizate în autorizaţia de punere pe piaţa a produsului.
Pentru a verifica respectarea prevederilor referitoare la Regulile de buna practica în studiul clinic şi la Regulile de buna practica de fabricaţie, Agenţia Naţionala a Medicamentului desemnează în acest scop inspectori însărcinaţi cu inspectarea locurilor implicate în desfăşurarea unui studiu clinic şi mai ales locul sau locurile unde se desfăşoară studiul clinic, locul de fabricaţie al medicamentului investigat, orice laborator de analiza folosit pentru studiul clinic şi/sau localurile sponsorului.
(1)După inspecţie trebuie pregătit un raport de inspecţie.
(2)Acest raport trebuie pus la dispoziţie sponsorului, asigurându-se protecţie elementelor confidenţiale; raportul poate fi pus la dispoziţie celorlalte tari implicate, dacă studiul este multicentric şi se desfăşoară în mai multe tari, şi comisiei de etica.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va publică ghiduri detaliate privind documentaţia referitoare la studiul clinic, care constituie dosarul de baza al studiului, metodele de arhivare, calificarea inspectorilor şi procedurile de inspecţie destinate verificării conformitatii studiului clinic în cauza cu prezentele reglementări.
(1)Investigatorul trebuie să anunţe imediat sponsorului toate evenimentele adverse grave, cu excepţia celor care sunt clasificate în protocol sau în brosura investigatorului în grupul celor care nu necesita o raportare imediata.
(2)Raportarea imediata va fi urmată de rapoarte scrise detaliate.
(3)În acest raport imediat, precum şi în rapoartele ulterioare, subiectii vor fi identificati prin codul numeric unic al studiului.
Evenimentele adverse şi/sau rezultatele analizelor anormale definite în protocol ca fiind determinante pentru evaluarea siguranţei vor fi aduse la cunoştinţa sponsorului conform cerinţelor de raportare şi în funcţie de termenele specificate de protocol.
În cazul raportarii decesului unui subiect, investigatorul va comunică sponsorului şi comisiei de etica toate informaţiile suplimentare cerute.
Sponsorul trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care îi sunt aduse la cunoştinţa de investigator sau investigatori; aceste înregistrări vor fi transmise ţărilor pe teritoriul cărora se desfăşoară studiul clinic, dacă acestea le cer.
(1)Sponsorul se va asigura ca toate informaţiile importante cu privire la reactiile adverse grave neaşteptate suspectate care produc moartea sau ameninta viaţa sunt înregistrate şi notificate cat mai repede posibil autorităţilor competente din toate ţările interesate, precum şi comisiei de etica, în maximum 7 zile din momentul în care sponsorul a luat cunoştinţa de acest caz, şi ca informaţiile relevante ulterioare vor fi apoi comunicate într-un nou interval de 8 zile.
(2)Toate celelalte reactii adverse grave neaşteptate suspectate vor fi aduse la cunoştinţa autorităţilor competente interesate, precum şi comisiei de etica, cat mai repede posibil, dar nu mai târziu de 15 zile de la data la care sponsorul a aflat întâia oara despre eveniment.
(3)Agenţia Naţionala a Medicamentului se va asigura ca toate reactiile adverse grave neaşteptate suspectate ale unui medicament investigat care i-au fost aduse la cunoştinţa vor fi înregistrate.
(4)Sponsorul îi va informa, de asemenea, pe toţi investigatorii.
O dată pe an pe timpul întregii durate a studiului clinic, sponsorul trebuie să furnizeze Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi comisiei de etica o lista cu toate reactiile adverse grave suspectate survenite în această perioadă, precum şi un raport cu privire la siguranţa participanţilor.
Agenţia Naţionala a Medicamentului va publică ghiduri privitoare la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor asupra evenimentelor/reactiilor adverse, precum şi procedurile de decodificare pentru reactiile adverse grave neaşteptate.
(1)Prezentele reglementări nu vor prejudicia responsabilitatea civilă şi penală a sponsorului sau a investigatorului.
(2)În vederea acestui fapt, sponsorul sau un reprezentant legal al sponsorului trebuie să fie stabilit în România.
Medicamentele investigate şi, atunci când este cazul, dispozitivele utilizate pentru a le administra sau cele necesare conform protocolului studiului clinic sunt furnizate gratuit de sponsor; Agenţia Naţionala a Medicamentului va fi informată cu privire la astfel de situaţii.
Prezentele reglementări vor fi actualizate ori de câte ori este necesar pentru a fi adaptate la progresul ştiinţific şi tehnic.
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
