pentru aprobarea Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţa în desfăşurarea activităţilor de farmacovigilenta
Având în vedere:
–prevederile Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare;
–prevederile Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice şi aparatura medicală nr. MC 4.660 din 18 aprilie 2005,
în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii,
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
Se aprobă Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţa în desfăşurarea activităţilor de farmacovigilenta, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispoziţie contrară.
Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Ministrul sănătăţii,
Mircea Cinteza
Bucureşti, 19 aprilie 2005.
Nr. 406.
GHID
privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii
autorizaţiei de punere pe piaţa în desfăşurarea activităţilor
de farmacovigilenta
În cadrul prezentului Ghid se aplică următoarele definiţii:
Abuzul/Abuzul de medicamente = utilizarea permanenta sau sporadica şi intentionat excesiva a medicamentului care este însoţită de efecte nocive la nivel fizic şi psihic.
Cazul individual = informaţia furnizată pentru a descrie reactia/reactiile suspectata/suspectate în legătură cu administrarea unuia sau mai multor medicamente la un pacient.
Data de încheiere a primirii informaţiilor = data desemnată ca data de încheiere a primirii informaţiilor ce vor fi incluse în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa.
Data de Naştere Internationala (a unui medicament) = DNI = data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament acordată deţinătorului de punere pe piaţa (DAPP) în orice ţara din lume.
Data de Naştere Europeană (a unui medicament) = DNE = data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament acordată DAPP în Uniunea Europeană (UE):
–Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DNE este data acordării autorizaţiei de punere pe piaţa de către Comisia Europeană (CE) (data Deciziei Comisiei).
–Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala DNE este data acordării autorizaţiei de punere pe piaţa de către Statul Membru de Referinţa (SMR).
–Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, DAPP poate propune o DNE care poate fi folosită pentru a raporta solicitarile în toate statele membre ale Uniunii Europene.
Destinatar = persoana căreia i se transmite un mesaj de siguranţă.
Document al companiei cu informaţii esenţiale (DCIE) = un document întocmit de DAPP care conţine pe lângă informaţii privind siguranţa şi alte materiale referitoare la indicaţii, doze, farmacologie şi alte referinţe privind medicamentul.
Document al companiei cu informaţii privind siguranţa (DCIS) = toate informaţiile relevante referitoare la siguranţa medicamentului conţinute în DCIE, elaborat de către DAPP şi pe care DAPP le cere să fie listate în toate ţările în care compania comercializează medicamentul, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă locală solicita o modificare expresă; reprezintă informaţia de referinţa pentru raportarea periodică pentru produsul comercializat.
Eveniment advers (sau experienta adversa) (EA) = orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, căruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzala cu acest tratament.
Expeditorul - persoana sau entitatea care elaborează mesajul pentru transmitere; deşi raportorul şi expeditorul pot fi aceeaşi persoana, nu trebuie confundata funcţia expeditorului cu acea a raportorului.
Fisierul cu mesajul despre o problemă de siguranţă = fisierul electronic transmis într-o tranzacţie între un expeditor şi un destinatar şi care conţine un mesaj referitor la siguranţa (unui medicament).
Mesajul de înştiinţare - informaţia transmisă de destinatar către expeditor pentru a confirma primirea fisierului electronic care conţine mesajul referitor la siguranţa unui medicament.
Raportor = sursa primara a informatiei (de exemplu o persoană care a raportat iniţial faptele); aceasta persoana trebuie diferenţiată de expeditorul mesajului, deşi raportorul poate fi, de asemenea, şi expeditor.
Raportul periodic actualizat referitor la siguranţa (RPAS) = raport periodic care conţine înregistrările rapoartelor privind reactiile adverse suspectate produse în toate ţările în care este autorizat produsul.
Reactie adversa la medicament/Reactie adversa (RA) = reprezintă orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrată.
Termenul de reactia adversa la medicament în acest context este sinonim cu termenii reactie adversa şi reactie adversa suspectata la medicament.
Reactia adversa, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizată prin faptul ca este suspectata o relaţie cauzala între medicament şi reactia aparuta, de către raportor; dacă o reactie este raportată spontan de către medici aceasta implica în mod normal o judecata pozitiva din partea acestora cu excepţia situaţiei în care raportorul formulează în mod explicit o judecata negativa a relatiei cauzale.
Raportul cazului de siguranţă = un document care furnizează informaţia cea mai completa în legătură cu un caz individual, disponibilă la un anumit moment dat.
Reactia adversa grava = reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzează moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoacă un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoacă o anomalie sau o malformatie congenitala.
Sunt incluse şi consecinţele clinice adverse grave apărute în cazul utilizării medicamentului în afară informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (incluzând de exemplu prescrierea unor doze mai mari decât cele recomandate), supradozajul şi abuzul.
Trebuie utilizat rationamentul medical pentru a decide dacă o reactie este grava în alte situaţii decât cele menţionate. Reactiile adverse importante care nu pun imediat în pericol viaţa sau care nu se finalizează cu deces sau spitalizare dar pot pune în pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave.
Reactia adversa neasteptata = orice reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu corespunde cu informaţiile din RCP.
Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv, care sunt menţionate în RCP dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand după administrarea medicamentului în cauza.
Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competentă a tarii în care reactia este raportată. Pentru produsele autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate în UE prin procedura centralizata, RCP relevant este cel autorizat de CE.
Reactie adversa listata = o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate şi rezultat corespund informaţiilor din DCIS.
Reactie adversa nelistata = o reactie adversa care nu este în mod specific inclusă ca efect advers suspectat în DCIS; aceasta include o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informaţiile din DCIS, precum şi reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv care sunt menţionate în DCIS dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand după administrarea medicamentului în cauza.
Reactie adversa care se poate raporta - "minimum de informaţii" = cantitatea cea mai mica de informaţii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie făcut orice efort pentru a obţine şi a trimite informaţii suplimentare, când devin disponibile.
Pentru raportarea unei reactii adverse produse de un medicament este nevoie de cel puţin următoarele informaţii:
a)un raportor cu calificare medicală identificabil
Raportorul poate fi identificat prin nume sau iniţiale sau prin adresa sau calificare.
b)un pacient identificabil
Pacientul poate fi identificat prin iniţiale sau numărul sau de identificare ori prin data naşterii (sau informaţii privind vârsta dacă data naşterii nu e disponibilă) şi sexul. Informaţiile trebuie să fie cat mai complete.
c)cel puţin un medicament sau substanţa medicamentoasa suspectata d) cel puţin o reactie adversa suspectata
Când informaţiile sunt primite doar de la un pacient (sau o ruda) sugerandu-se ca este posibil să se fi produs o reactie adversa grava, DAPP trebuie să incerce să obţină informaţii relevante de la medicul care îngrijeşte pacientul. După primirea unor astfel de informaţii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Dacă un pacient raportează o reactie adversa şi trimite documentaţie medicală, aceasta este considerată suficienta pentru a fi raportabila, dacă furnizează minimum de informaţii coroborate cu raportul pacientului.
Raport spontan sau notificare/semnalare spontana = o comunicare către o companie, autoritate competentă sau alta organizaţie care descrie o reactie adversa la un medicament, aparuta la un pacient căruia i s-au administrat unul sau mai multe medicamente şi care nu deriva dintr-un studiu.
Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea condiţiilor din RCP-ul aprobat sau în condiţii normale de utilizare. Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori să fie asimilat cu definitia unui studiu privind siguranţa din perioada post-autorizare. În legătură cu raportarea reactiilor adverse şi cerinţele raportului periodic actualizat referitor la siguranţa, referirea la un studiu din perioada post-autorizare înseamnă orice studiu din perioada post-autorizare despre care DAPP are cunoştinţa.
Studiu privind siguranţa, efectuat în perioada post-autorizare = un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat în concordanta cu termenii autorizaţiei de punere pe piaţa, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica riscul din punct de vedere al siguranţei în relaţie cu un medicament autorizat.
În cadrul acestui Ghid va fi de asemenea considerat "studiu privind siguranţa, efectuat în perioada post-autorizare" orice studiu în care numărul pacientilor ce vor fi incluşi vor adauga informaţii semnificative la cele deja existente, privind siguranţa produsului. Tranzacţie = un set de acţiuni incluzând transmiterea mesajului despre o problemă de siguranţă.
Prezentul Ghid este o transpunere a "Instrucţiunilor pentru deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţa" din Eudralex volumul 9.
Cadrul legal pentru activitatea de farmacovigilenta pentru medicamentele de uz uman în România este asigurat de Ordonanţa de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare şi Reglementările privind activitatea de farmacovigilenta.
Activitatea de farmacovigilenta are ca scop supravegherea siguranţei şi eficacitatii medicamentelor prin ţinerea sub control a informaţiilor noi despre medicament în condiţii normale de utilizare după punerea lor pe piaţa.
Activitatea de farmacovigilenta se aplică tuturor medicamentelor autorizate de punere pe piaţa în România.
(1)Agenţia Naţionala a Medicamentului (ANM) şi deţinătorul autorizaţiei de punere piaţa (DAPP) trebuie să facă schimb de informaţii relevante cu scopul de a permite tuturor părţilor implicate în activităţile de farmacovigilenta să-şi asume obligaţiile şi responsabilităţile proprii.
(2)Aceasta necesita un schimb intens de informaţii între DAPP şi ANM precum şi între ANM şi autorităţile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoaştere mutuala şi cu Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizata precum şi existenta unor proceduri care să evite duplicarea activităţilor, sa menţină confidenţialitatea şi să asigure calitatea sistemelor şi datelor.
(1)Obligaţiile referitoare la monitorizarea reactiilor adverse (RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intră în scopul activităţilor de farmacovigilenta descrise în prezentul Ghid.
(2)Cadrul legal pentru pentru obligaţiile menţionate la alineatul (1) este asigurat de Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
DAPP trebuie să garanteze ca are un sistem de farmacovigilenta corespunzător, prin care să-şi asume răspunderea pentru produsele sale existente pe piaţa şi sa garanteze ca pot fi luate măsurile corespunzătoare atunci când este necesar.
(1)DAPP trebuie să aibă la dispoziţia sa în permanenta, o persoană calificată, responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta.
(2)DAPP rezident în alte tari decât România trebuie să aibă o persoană calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta şi în România.
(3)Aceasta persoana trebuie să aibă experienta în domeniul activităţilor de farmacovigilenta şi dacă nu are calificare medicală trebuie să raporteze la o persoană calificată medical sau să aibă acces la aceasta.
(4)Numele persoanei calificate responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate centralizat şi la EMEA.
Responsabilităţile persoanei calificate responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta sunt:
a)stabilirea şi menţinerea unui sistem care să garanteze ca informaţiile despre toate RA suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentanţilor medicali, sunt colectate şi corelate astfel încât să poată fi accesate într-un centru unic.
b)elaborarea pentru ANM a următoarelor tipuri de rapoarte:
–rapoarte de RA individuale
–rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţa (RPAS)
–rapoarte ale studiilor de siguranţă post-autorizare sponsorizate de companie
c)evaluarea continua a farmacovigilentei în perioada post-autorizare şi garantarea ca orice solicitare a ANM privind furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament este soluţionată complet şi prompt; este inclusă şi furnizarea informaţiilor despre volumul vânzărilor sau prescripţiilor medicamentului implicat.
d)furnizarea către ANM a oricăror informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament, inclusiv a informaţiilor adecvate rezultate din studiile de siguranţă din perioada post-autorizare.
DAPP trebuie să garanteze ca toate informaţiile relevante referitoare la raportul beneficiu/risc al medicamentului sunt comunicate la ANM complet şi prompt.
Când DAPP este implicat în diferite relaţii contractuale, acordurile referitoare la îndeplinirea obligaţiilor în domeniul farmacovigilentei trebuie transmise clar în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizaţia de punere pe piaţa şi ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.
(1)Când doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privintele cu excepţia denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiţi, fiecare DAPP este obligat sa îndeplinească obligaţiile de farmacovigilenta descrise mai jos.
(2)Când exista înţelegeri de co-marketing, DAPP trebuie să încheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co-marketing privind modul de îndeplinire a obligaţiilor referitoare la farmacovigilenta.
(3)Astfel de colaborări trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizaţia de punere pe piaţa şi ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.
(4)Astfel de acorduri pentru colectarea şi analiza comuna a informaţiilor de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM, cu condiţia ca DAPP sa confirme în scris la ANM faptul ca îşi asuma responsabilitatea legală în privinta farmacovigilentei.
DAPP separati pot considera adecvat sa aleagă aceeaşi persoana ca persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta pentru produsele cărora li se aplică acordurile menţionate anterior.
IV.
1.Autorităţile competente naţionale
(1)Autorităţile competente naţionale sunt autorităţile din România (ANM) şi din alte tari care au competenţa în autorizarea de punere pe piaţa a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piaţa, autorităţile competente poarta răspunderea pentru farmacovigilenta referitoare la aceste produse.
(2)Autorităţile competente din statele membre ale UE poarta răspunderea şi pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala.
IV.
2.Comisia Europeană
(1)Comisia Europeană (CE) este autoritatea competentă pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.
(2)CE este responsabilă pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata.
ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de reactii adverse.
DAPP este responsabil pentru raportarea la ANM a reactiilor adverse suspectate pentru produsele sale aflate pe piaţa în România.
VI.
1.Domeniu de aplicare
(1)Pentru medicamentele autorizate în România prin procedura naţionala şi prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reactiile adverse suspectate primite de la medici.
(2)Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare şi cele raportate în literatura de specialitate.
(1)O reactie este suspectata dacă fie medicii, fie DAPP considera ca exista o relaţie cauzala posibila între reactia adversa raportată şi medicamentul implicat.
(2)Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacă DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila sau chiar dacă raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii.
(3)Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de către medici a fi în relaţie cauzala cu medicamentul, nu trebuie raportate decât dacă DAPP are motive sa creadă ca este posibila o relaţie cauzala.
(1)Dacă DAPP este înştiinţat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale, DAPP trebuie totuşi să raporteze reactia, informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior.
(2)În aceasta situaţie este esenţial ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice număr de înregistrare furnizat de către ANM medicului care raportează, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.
(1)Este de asteptat ca DAPP sa valideze şi sa urmărească toate reactiile adverse grave raportate de către ei la ANM.
(2)Trebuie furnizate toate informaţiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie.
VI.
2.Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta
(1)Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat şi nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primire.
(2)Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgenta începe din momentul în care informaţiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reactie adversa au fost primite de:
–oricine din personalul DAPP incluzând agenţii de vânzare,
–persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta sau persoanele care lucrează pentru sau cu aceasta.
(3)Când DAPP colaborează cu o a doua firma pentru vânzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul începe de îndată ce orice persoană a DAPP primeşte un minimum de informaţii; totuşi, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie să fie mai mare de 15 zile de la prima primire de către a doua firma şi trebuie să existe proceduri explicite şi acorduri detaliate între DAPP şi a doua firma, pentru a facilita, realizarea acestui obiectiv.
(4)În cazul existenţei unor date de literatura relevante, intervalul de timp începe odată cu aflarea de către personalul DAPP despre apariţia publicaţiei; este de asteptat ca DAPP să fie la curent cu posibilele publicaţii prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura şi o baza de date de referinţa precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puţin de o dată pe săptămâna, ori realizand aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv.
VI.
2.1.Rapoartele de caz ale reactiilor adverse spontane
VI.
2.1.1.Reactii adverse grave care apar în România
(1)DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave suspectate care apar în România şi sunt supuse atenţiei sale de către medici.
(2)Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala sau medicamentele care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste RA trebuie raportate şi Statului Membru de Referinţa (SMR).
VI.
2.1.2.Reactii adverse grave care apar în afară României
(1)Pentru medicamentele autorizate prin procedura naţionala, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala, DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave şi neaşteptate care apar pe teritoriul altei tari şi sunt supuse atenţiei DAPP de către medici.
(2)Rapoartele către EMEA trebuie transmise electronic, utilizând reţeaua de procesare a datelor.
Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DAPP trebuie să raporteze la ANM, EMEA şi tuturor statelor membre, în regim de urgenta, toate reactiile adverse grave şi neaşteptate suspectate apărute pe teritoriul unei tari non-europene şi aduse la cunoştinţa DAPP de către medici.
(1)Totuşi, în concordanta cu aranjamentele existente cu privire la extinderea procedurilor de autorizare în ţările UE la ţările Asociaţiei europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave apărute în următoarele trei tari EFTA: Islanda, Liechtenstein şi Norvegia, trebuie depuse de către DAPP la autoritatea competentă a tarii unde s-a produs cazul şi nu este necesar să fie transmisă la EMEA sau statelor membre, afară de situaţia în care se încadrează în alta categorie de raportare.
(2)Mai mult, în concordanta cu aranjamentele menţionate mai sus, toate RA grave neaşteptate suspectate care se produc în afară Zonei Economice Europene (European Economic Area = EEA) şi sunt raportate iniţial de către medici, trebuie depuse în condiţii de urgenta la autorităţile competente din aceste state EFTA.
VI.
2.1.3.Alte rapoarte spontane de reactii adverse
(1)Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este necesar să fie raportate în regim de urgenta, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor, în concordanta cu formatul RPAS.
(2)Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala sau care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trebuie să ia legătură cu SMR.
(3)Orice suspectare a creşterii frecvenţei reactiilor grave trebuie raportată, de asemenea, în regim de urgenta.
(4)Trebuie furnizată metodologia prin care a fost evaluată frecventa.
(1)Rapoartele individuale de reactii adverse provenite de la autorităţile competente din EEA trebuie incluse în următorul RPAS şi nu trebuie raportate în regim de urgenta.
(2)Totuşi, dacă aceste rapoarte provenite de la autoritatea competentă pot determina o modificare a evaluării raportului beneficiu/risc a medicamentului, aceasta posibilitate trebuie comunicată fără întârziere autorităţilor competente.
VI.
2.2.Rapoarte de caz din literatura de specialitate
Rapoartele din literatura, în concordanta cu dispoziţiile secţiunii VI.1 Domeniu de aplicare, sunt considerate a fi rapoartele despre care DAPP ar putea să aibă cunoştinţa.
(1)DAPP trebuie să treacă în revista literatura de specialitate din lume (a se vedea capitolul VI.2 Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta) şi să raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate, asociate cu utilizarea substanţei/substanţelor active din medicamentele sale.
(2)O copie a articolelor relevante publicate trebuie să fie furnizată în limba acceptată de autoritatea competentă.
(1)DAPP trebuie să raporteze toate reactiile adverse grave care au apărut în EEA statului membru sau tarii EFTA pe teritoriul căruia a apărut reactia şi să raporteze toate reactiile grave şi neaşteptate apărute în afară EEA tuturor statelor membre unde produsul este autorizat şi EMEA.
(2)Ca şi alte rapoarte din afară EEA, aceste rapoarte trebuie furnizate la EMEA utilizându-se reţeaua de procesare a datelor.
VI.
2.3.Rapoarte din studiile efectuate în perioada post-autorizare
(1)Definitia unui studiu efectuat în perioada post-autorizare se regaseste în Capitolul I Definiţii.
(2)Reactiile adverse grave apărute în toate studiile post-autorizare despre care DAPP este înştiinţat, trebuie raportate în regim de urgenta asa cum se precizează în secţiunea despre raportarea reactiilor adverse spontane menţionată mai sus.
(3)Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip "orb") şi evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca şi cazuri individuale.
(4)În cazul reactiilor adverse grave neaşteptate trebuie mai întâi spart codul şi apoi trebuie raportate reactiile respective.
(5)Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate în regim de urgenta numai dacă, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul.
(6)Cazurile de reactii grave asteptate din studiile de tip "orb" trebuie transmise imediat, odată cu decodificarea, la sfârşitul studiului.
(7)Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse în tabele în rapoartele finale ale studiului şi nu este necesar să fie depuse separat.
Pentru rapoartele studiilor post-autorizare clasificate ca studii clinice, trebuie respectate prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(1)Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reactii adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere.
(2)Este esenţial ca pentru facilitarea evaluării cazurilor de reactii adverse grave suspectate, DAPP sa furnizeze cat mai multe date posibil.
(3)Informaţia trebuie să fie cat se poate de completa.
(1)Minimul de informaţii solicitate pentru a fi depuse la un raport iniţial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat.
(2)În fiecare raport individual de caz de reactii adverse, substanţa activa/numele medicamentului trebuie furnizate asa cum au fost raportate de către primul raportor.
(1)Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de către raportor pentru a descrie reactia adversa, traduse, dacă se solicita aceasta, în limba autorităţii care primeşte informaţia.
(2)Trebuie utilizat de asemenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities = Dictionar Medical pentru Activităţi de Reglementare în domeniul medicamentului).
(1)Este de asteptat ca DAPP sa urmărească toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la medicamentele lor în vederea obţinerii, dacă sunt disponibile, de informaţii amanuntite/complete.
(2)Informaţiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului iniţial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmărire.
DAPP poate face comentarii în ceea ce priveşte relaţia de cauzalitate dintre medicamentul suspectat şi reactia raportată (dacă ei considera, ca exista o asociere cauzala) şi trebuie să furnizeze criteriile după care s-a efectuat evaluarea.
VI.
3.Formularele de raportare
(1)Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM după modelul celor acceptate de autorităţile competente ale statelor membre şi de EMEA pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.
(2)Companiile farmaceutice sunt încurajate sa trimită rapoarte electronice, utilizând formatul acceptat internaţional, terminologia MedDRA şi standardele ICH pentru transmitere din momentul conectarii ANM la Eudravigilance.
VI.
4.Impactul reactiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranţei medicamentului şi asupra rezumatului caracteristicilor produsului
(1)În cazuri excepţionale, când o reactie adversa raportată are impact semnificativ asupra profilului de siguranţă stabilit al medicamentului, DAPP trebuie să indice acest lucru în raport.
(2)Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacă exista o evidenta la prima vedere în favoarea unei relaţii cauzale pentru o reactie grava şi neasteptata.
(3)Alte situaţii includ sugerarea unei schimbări în natura, severitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc.
(4)Informaţiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele pe baza cărora s-a făcut estimarea frecvenţei, incluzând date privind numărul total de rapoarte de reactii adverse şi numărul pacientilor expusi.
În situaţiile în care reactiile adverse raportate influenţează profilul de siguranţă stabilit, DAPP trebuie să indice ce acţiune propune în legătură cu autorizaţia de punere pe piaţa şi rezumatul caracteristicilor produsului.
Reactiile adverse trebuie considerate raportabile în concordanta cu solicitarile prezentate în secţiunea despre raportarea în regim de urgenta referitoare la situaţia utilizării medicamentului conform sau nu cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) autorizat (incluzând, de exemplu, doze prescrise mai mari decât cele recomandate; referitor la raportarea supradozajului a se vedea secţiunea VII.6 Raportarea supradozajului şi abuzului).
(1)Exista şi unele situaţii care nu sunt acoperite explicit de cerinţele raportarii detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.
(2)Recomandările de mai jos se referă la experienta generală cu un medicament.
VII.
1.Raportarea în perioada cuprinsă între depunerea cererii de autorizare şi acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa
(1)În perioada pre-autorizare nu este necesară raportarea urgenta a cazului unic obişnuit decât în acord cu legislaţia naţionala, când medicamentul este utilizat în studiu clinic.
(2)Totuşi, în perioada pre-autorizare, informaţiile care influenţează evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autorităţi competente din tari în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din tari unde produsul este comercializat.
(3)Este obligaţia persoanei calificate responsabile cu activităţile de farmacovigilenta ca aceste informaţii să fie prezentate imediat de către solicitant la ANM sau la alta autoritate competentă dintr-o ţara în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura naţionala şi la EMEA raportorului şi co-raportorului în cazul existenţei unei cereri de autorizare prin procedura centralizata.
(1)Ceea ce constituie subiectul schimbării raportului beneficiu/risc este o problemă de rationament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere să justifice decizia de a nu raporta.
(2)De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neaşteptate sau noi care este suspectata şi care are o relaţie cauzala bine dovedită sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relaţie cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbări a frecvenţei sau severitatii unui efect cunoscut.
(3)Ar putea fi importante rezultatele similare obţinute din studii şi care influenţează evaluarea eficacitatii.
VII.
2.Raportarea efectelor utilizării în timpul sarcinii
(1)Este de asteptat ca DAPP sa urmărească îndeaproape toate rapoartele venite de la medici şi care se referă la gravide al căror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale.
(2)În cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie făcute încercări rezonabile de urmărire a cazurilor prin intermediul medicilor care ingrijesc pacientul.
(3)Trebuie luată în calcul şi situaţia în care se considera ca foetusul ar fi putut să fie expus la acţiunea unei substanţe active sau a unuia dintre metabolitii cu timp de injumatatire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat înaintea perioadei de gestatie).
Dacă o sarcina se termina cu un rezultat anormal considerat de medicul care raportează ca ar putea fi datorat medicamentului respectiv, acesta trebuie să fie tratat ca un raport în regim de urgenta şi trebuie să respecte cerinţele specificate în secţiunile VI.2.1.1 RA grave care apar în România şi VI.2.1.2 RA grave care apar în afară României.
(1)Aceste cazuri împreună cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie să fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa, împreună cu toate datele întregii expuneri şi detaliile rezultatelor normale sau anormale.
(2)În rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie incluse şi evaluate şi rapoartele din înregistrările prospective.
Dacă în perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţa, DAPP devine constient de apariţia unui posibil efect teratogen (de exemplu un grup de efecte anormale similare) acesta trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente unde este deţinută autorizaţia de punere pe piaţa şi EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata.
VII.
3.Raportarea în perioada de după punere pe piaţa utilizând alte surse cum sunt arhive, anchete
(1)DAPP poate fi implicat în perioada de după punere pe piaţa în acţiuni care au ca rezultat colectarea de informaţii în legătură cu medicamentele sale; în aceste situaţii exista o distincţie care trebuie să fie facuta între existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse către DAPP şi inexistenta acestui proces.
(2)Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportări în regim de urgenta.
(3)Cerinţele raportarii trebuie să fie aceleaşi ca şi în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie să urmeze cerinţele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.
VII.
4.Furnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use)
(1)Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient trebuie să fie controlată strict de către compania farmaceutica responsabilă cu furnizarea medicamentului şi trebuie să fie în mod ideal subiectul unui protocol.
(2)Protocolul trebuie să asigure ca pacientul este înregistrat şi informat despre natura medicamentului şi ca atât medicului cat şi pacientului le sunt furnizate informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile medicamentului, cu scopul de a mari siguranţa în utilizarea acestuia.
(3)Protocolul trebuie să încurajeze medicul să raporteze firmei şi autorităţii competente orice reactie adversa suspectata a fi în legătură cu utilizarea medicamentului.
(4)DAPP trebuie să monitorizeze în permanenta raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiţii şi să respecte reglementările de raportare către autoritatea competentă adecvată.
VII.
5.Lipsa eficacitatii
(1)Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie să fie în mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranţa; în anumite circumstanţe, rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie să fie considerate cazuri pentru raportare urgenta.
(2)Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa, vaccinurile şi contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacitatii trebuie să fie considerată subiect al rapoartelor de urgenta.
(3)Procesul de raportare trebuie făcut raţional; raportarea trebuie facuta cu discernământ (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie să fie raportate).
(4)În cazul infectiilor care pun în pericol viaţa iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltării unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat, situaţia trebuie să fie raportată în regim de urgenta.
Lipsa eficacitatii la agenţii antineoplazici nu trebuie raportată de obicei ca raport urgent decât dacă lipsa eficacitatii indica o schimbare a raportului beneficiu/risc cum ar fi o eficacitate mai mica decât cea asteptata sau un număr mai mare sau o rata mai mare decât s-a asteptat a deceselor datorate progresiei bolii.
VII.
6.Raportarea supradozajului şi abuzului
DAPP trebuie să raporteze în regim de urgenta autorităţii competente adecvate cazurile de supradozaj (accidental sau intentionat) şi abuz care duc la apariţia reactiilor adverse grave suspectate (apărute în România) sau grave şi neaşteptate (apărute în afară României) concordanta cu cerinţele menţionate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse).
Aceasta trebuie să includă rapoartele care indica faptul ca administrarea medicamentului a dus la o intenţie de suicid şi la o supradoza ulterioară, cu medicamentul suspectat sau alt medicament.
(1)Rapoartele privind supradozajul şi abuzul care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse.
(2)Acestea trebuie urmărite într-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informaţia este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului şi rezultatului supradozajului.
VII.
7.Raportarea utilizării gresite
DAPP trebuie să colecteze orice informaţie disponibilă în legătură cu produsele lui în ceea ce priveşte utilizarea gresita care poate avea un impact asupra evaluării raportului beneficiu/risc şi să raporteze în regim de urgenta, la autoritatea competentă adecvată, cazurile de utilizare gresita care conduc la apariţia de reactii adverse grave suspectate (în România) sau grave şi neaşteptate (în afară României).
VIII.
1.Introducere
(1)Odată ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacă nu este comercializat, DAPP este solicitat să depună pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranţa.
(2)În mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani după ce produsul a fost autorizat în UE, apoi anual în următorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizări, şi apoi la fiecare 5 ani odată cu reautorizarile ulterioare.
(3)Exista situaţii când ciclul poate fi reinceput sau când se poate admite o scutire a cerinței privitoare la intervalul de 6 luni şi anual.
(4)Aceasta este explicat în secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS.
(1)În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa trebuie trimise ANM, autorităţilor competente ale tuturor ţărilor EEA şi la EMEA.
(2)Este de asteptat ca în această perioadă DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informaţii împreună cu o evaluare critica a raportului beneficiu/risc al medicamentului în contextul informaţiilor noi sau a informaţiilor modificate din perioada post-autorizare.
(3)Aceasta evaluare trebuie să stabilească dacă sunt necesare investigaţii ulterioare şi dacă trebuie făcute modificări ale autorizaţiei de punere pe piaţa, ale rezumatului caracteristicilor produsului şi prospectului pentru pacient sau ale publicităţii produsului.
VIII.
2.Principii generale
VIII.
2.1.Un raport pentru produse conţinând o substanţa activa autorizata pentru un singur deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţa
(1)În mod normal, toate formele şi formularile precum şi toate indicaţiile pentru o substanţa activa farmacologic continuta în medicamentele autorizate pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranţa.
(2)În cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranţa poate fi potrivita prezentarea separată a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicaţii terapeutice sau categorii de populaţie (copii faţă de adulti).
(1)Dacă este acordată DAPP o autorizaţie de punere pe piaţa ulterioară, pentru un produs care conţine aceeaşi substanţa activa cu aceea pentru care s-a acordat autorizaţia anterioară aceluiaşi DAPP, data de încheiere a primirii informatiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţa pentru primul produs trebuie în mod normal să fie utilizata şi pentru următoarele RPAS comune acoperind primul şi următoarele produse.
(2)Ciclul de transmitere va fi reinceput în mod normal odată cu acordarea următoarei autorizaţii de punere pe piaţa dacă nu sunt stabilite alte condiţii în termenii acordării autorizaţiei de punere pe piaţa (a se vedea secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS).
(3)În acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizaţie de punere pe piaţa conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare.
VIII.
2.2.Produse care conţin combinatii de substanţe active
(1)Pentru combinatii de substanţe care sunt autorizate individual, informaţia privind siguranţa utilizării combinatiei fixe poate fi raportată fie într-un RPAS separat fie inclusă ca prezentări separate în raport pentru fiecare dintre componenţi separat, în funcţie de circumstanţe.
(2)Este considerată esenţială referirea incrucisata la toate RPAS.
VIII.
2.3.Scopul general al informării
(1)Toate datele clinice şi non-clinice relevante privind siguranţa trebuie să acopere numai perioada raportului (informaţiile intervalului) cu excepţia informaţiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare şi reautorizarilor, precum şi date despre reactiile adverse grave nelistate (a se vedea secţiunea VIII.2.5.4 Informaţii de referinţa privind siguranţa).
(2)Acestea trebuie să fie furnizate atât pentru perioada în cauza cat şi ca tabele rezumative conţinând informaţii cumulative începând de la Data de Naştere Internationala (DNI).
(1)Principala preocupare a raportului trebuie să o constituie reactiile adverse.
(2)În afară de cazul când este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experientele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice şi cele din literatura acestea pot fi excluse numai dacă se considera şi de către raportor şi de către producător sau sponsor că nu sunt în legătură cu produsul.
(1)Lipsa eficacitatii, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situaţiilor care pun în pericol viaţa precum şi a altor catorva produse contraceptive şi vaccinuri (a se vedea secţiunea VII.5 Lipsa eficacitatii), poate reprezenta un risc semnificativ şi în acest sens poate fi o problemă de siguranţă.
(2)Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea secţiunea VIII.3.8.1 Informaţii în legătură cu eficacitatea).
(1)O creştere a frecvenţei rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost considerată în mod tradiţional ca o informaţie noua, relevanta.
(2)Deşi astfel de cresteri ale frecvenţei de raportare trebuie să fie comentate în RPAS, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitoare la ceea ce reprezintă creşterea raportarii sau metodele care trebuie să fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri.
(3)DAPP trebuie să furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate în aceasta problema.
(4)În astfel de situaţii trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia dacă datele reflecta o schimbare semnificativă în apariţia reactiilor adverse sau a profilului de siguranţă şi dacă poate fi propusă o explicaţie pentru o astfel de modificare (de exemplu populaţia expusă, durata expunerii).
VIII.
2.4.Produse autorizate pentru mai mulţi deţinători ai autorizaţiei de punere pe piaţa
(1)Dacă un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptată cu condiţia ca produsele sa rămână identice şi numai dacă RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul sau.
(2)Data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să se bazeze pe data de naştere utilizata pentru primul produs autorizat.
Când datele primite de la o companie/companii partenera/partenere pot contribui semnificativ la analiza siguranţei şi pot influenţa orice modificări propuse sau efectuate ale informaţiilor despre produs ale DAPP care raportează, aceste date trebuie să fie incluse (indicând sursa lor) şi discutate în RPAS, chiar dacă se ştie ca sunt incluse în RPAS al altui DAPP.
VIII.
2.5.Frecventa reexaminarii şi raportarii
VIII.
2.5.1.Cerinţele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranţa
RPAS trebuie depuse la următoarele intervale de timp de la Data de Naştere Europeană pentru toate medicamentele, exceptând cazul în care autorizaţia de punere pe piaţa are prevederi diferite (a se vedea sect. VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS şi VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI), după cum urmează:
–imediat după solicitare
–la fiecare 6 luni în primii doi ani după autorizare
–anual în următorii doi ani
–la prima reautorizare
–la fiecare al cincilea an, o dată cu reautorizarea
Dacă DAPP depune un Raport Cumulativ Prescurtat al cărui conţinut este descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat, sunt acceptate RPAS multiple la 6 luni.
Data de încheiere a primirii informaţiilor poate fi stabilită în acord cu Data de Naştere Europeană (DNE) sau Data de Naştere Internationala a produsului.
Fiecare RPAS trebuie să acopere perioada de timp de la ultimul raport actualizat şi trebuie depus în termen de 60 zile de la ultima data de încheiere a primirii informaţiilor.
(1)DAPP trebuie să depună RPAS împreună cu cererea de reinnoire a autorizaţiei cu cel puţin trei luni înainte de expirarea autorizaţiei de punere pe piaţa în România.
(2)Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS.
(3)DAPP trebuie să-şi definitiveze datele nu mai târziu de 60 zile înainte de depunerea cererii de reautorizare.
(4)RPAS trebuie să acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS.
(5)Pentru prima reautorizare, trebuie furnizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru următoarea reautorizare RPAS trebuie furnizate fie ca un singur RPAS pe toţi 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împreună cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat).
VIII.
2.5.2.Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranţa
(1)Depunerea RPAS este parte a condiţiilor normale ale autorizaţiei de punere pe piaţa.
(2)Depunerea mai frecventa poate fi solicitată ca o condiţie a autorizării.
(3)În anumite circumstanţe poate fi adecvată depunerea mai puţin frecventa a acestora.
(1)Dacă este propus un amendament, solicitantul trebuie să depună, ca parte a cererii pentru autorizaţia de punere pe piaţa, o cerere motivată pentru amendamentul care, dacă se aproba, devine parte a condiţiilor autorizării.
(2)Dacă se solicita un amendament după autorizare, o astfel de cerere trebuie să urmeze procedurile pentru variatia tip II.
(1)Dacă este acceptată cererea pentru un amendament, autoritatea competentă va specifică amendamentele.
(2)Depunerea RPAS cu o frecventa mai mica decât o dată la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrală a cererii de reinnoire a autorizaţiei.
(3)Pot exista circumstanţe când autorităţile solicita un amendament al acestui ciclu.
(1)Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ:
a)noi indicaţii, forme farmaceutice, cai de administrare sau grupuri de populaţie faţă de cele de la autorizarea iniţială pentru substanţa activa;
b)autorizaţie noua pentru un produs care are:
–aceeaşi compoziţie cantitativă şi calitativă în termenii substanţei active şi a excipientilor şi
–aceeaşi forma farmaceutica şi aceeaşi cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie să fi fost utilizat pe scara larga într-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeaşi/aceleaşi indicaţie/indicaţii şi ar trebui să aibă o eficacitate bine recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil pentru aceleaşi indicaţii terapeutice.
c)dacă un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoaştere mutuala a avut o autorizaţie în SMR pentru 1 an sau mai mult înaintea autorizării prin recunoaştere mutuala.
(1)Dacă a existat o perioadă mare de timp între lansarea produsului oriunde în lume şi data autorizării (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuită.
(2)Aniversarea zilei de naştere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasă pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RPAS.
VIII.
2.5.3.Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranţa în acord cu data de naştere internationala
(1)Medicamentele care sunt de asemenea autorizate şi în afară UE pot avea şi o DNI.
(2)Aceasta este data primei autorizaţii de punere pe piaţa pentru produs acordată DAPP în orice ţara din lume.
(3)Pentru medicamentele autorizate pentru prima data în UE, DNE este DNI.
(4)Pentru considerente administrative, dacă este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnată ultima zi a aceleaşi luni în care a fost autorizat produsul.
(1)Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel internaţional, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informaţiilor în UE mai degraba decât DNE.
(2)Dacă este utilizata DNI, prima data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să fie în 6 luni de la data autorizaţiei de punere pe piaţa în UE, dacă nu au fost stabilite alte solicitări la momentul acordării autorizaţiei.
(3)Indiferent dacă este utilizata DNI sau DNE, RPAS trebuie depus întotdeauna în 60 zile după data de încheiere a primirii informaţiilor.
VIII.
2.5.4.Informaţii de referinţa privind siguranţa
(1)Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacă datele înregistrate în timpul perioadei de raportare sunt în concordanta cu informaţiile anterioare privind siguranţa produsului şi de a indica dacă trebuie să fie făcute modificări ale informaţiilor produsului.
(2)Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informaţii de referinţa.
Existenta unei surse de informaţii de referinţa ar usura abordarea practica, eficienta şi consistenta a evaluării siguranţei şi ar face RPAS un raport unic acceptat în toate zonele.
(1)Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul Document al Companiei cu Informaţii Esenţiale (DCIE) care să cuprindă materialele referitoare la siguranţa, indicaţiile, dozarea, farmacologia şi alte informaţii privind produsul.
(2)O opţiune practica pentru fiecare DAPP în vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referinţa, informaţiile privind siguranţa conţinute în propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca Document al Companiei cu Informaţii privind Siguranţa (DCIS).
(1)În scopul raportarii periodice de siguranţă, DCIS constituie baza pentru a aprecia dacă o reactie adversa la medicament este deja listata sau încă nelistata, termeni care au fost introdusi pentru a se putea face diferentierea de terminologia uzuală a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata în asociere cu informaţiile aprobate pentru produs.
(2)Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informaţiile produsului aprobat la nivel local continua să fie documentul de referinţa pe care este bazată caracteristica reacţiei adverse de a fi asteptata în vederea raportarii locale de urgenta referitoare la siguranţa în perioada post-autorizare.
VIII.
2.5.5.Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale
VIII.
2.5.5.1.Surse de informare
Informaţiile privind cazurile de reactii adverse de care dispun DAPP şi care trebuie incluse în RPAS provin din următoarele patru surse:
a)Rapoarte directe către DAPP (sau sub controlul DAPP)
–semnalari spontane de la medici
–studii clinice sponsorizate de DAPP sau utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use)
b)Date din literatura c) Sistemele de raportare a reactiilor adverse ale autorităţilor competente
–semnalari spontane şi nespontane
d)Date din alte surse
–raportări de reactii adverse, schimbate între parteneri contractuali
–date din registre speciale asa cum sunt cele păstrate în centrele de monitorizare a toxicitatii de organ
–rapoarte elaborate de către centrele de control a intoxicatiilor
–bazele de date epidemiologice
VIII.
2.5.5.2.Descrierea reacţiei
DAPP va utiliza pentru descrierea reactiilor adverse din cadrul RPAS termeni aparţinând oricărei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dictionar de codificare").
(1)Oricând e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizaţi termenii folosiţi de raportor.
(2)Când termenii utilizaţi de raportor pentru definirea reacţiei nu sunt corespunzatori şi semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie să folosească cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reacţiei din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exactă reprezentare posibila a termenilor originali.
(3)În astfel de circumstanţe trebuie să se aibă în vedere următoarele:
–pentru ca informaţiile să fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvânt cu cuvânt) furnizate de către raportor trebuie să fie păstrate în arhiva (în limba originala şi/sau sensul medical tradus în engleza dacă este posibil)
–în absenta diagnosticarii de către medicul care raportează, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi facuta de către DAPP şi utilizata pentru a descrie cazul, în plus faţă de prezentarea semnelor, simptomelor şi datelor de laborator raportate individual
–dacă DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de către medic, acesta îşi poate exprima dezacordul în cadrul listarii cazurilor (a se vedea secţiunea VIII.3.7.3 Studiile publicate)
–DAPP trebuie să raporteze şi sa incerce sa înţeleagă toate informaţiile furnizate în raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de către raportor.
Dacă este necesar şi relevant, pot fi prezentate în enumerarea cazurilor doua tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: întâi reactia asa cum a fost raportată în original; apoi dacă este diferita, interpretarea medicală facuta de DAPP (identificata prin asterisc sau alta metoda).
VIII.
2.5.5.3.Înregistrări prin listarea cazurilor şi/sau tabele rezumative
În funcţie de tipul sau sursa lor, cazurile de reactii adverse disponibile trebuie să fie prezentate sub forma de liste ale cazurilor şi/sau tabele rezumative.
O înregistrare sub forma de lista a cazurilor furnizează informaţii cheie dar nu neapărat toate detaliile colectate în mod obişnuit în cazuri individuale; acest mod de înregistrare este de folos autorităţii competente pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori să le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz.
(1)DAPP trebuie să elaboreze aceasta lista a cazurilor cu o structura şi un conţinut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum şi pentru cazurile primite de la autorităţile competente.
(2)Ei ar trebui în mod obişnuit să facă acelaşi lucru şi pentru cazurile publicate (obişnuit bine documentate; dacă nu, poate fi posibil urmărirea împreună cu autorul).
(3)Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali şi registrele speciale (a se vedea secţiunea VIII.5.5.1 Surse de informare) ar putea sa nu fie posibila fără standardizarea componentelor datelor sau sa nu fie potrivita datorită lipsei informaţiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informaţii de către DAPP ar putea fi inutila.
(4)De aceea, în aceste circumstanţe tabelele rezumative sau o posibila trecere în revista narativa a acestor date sunt considerate acceptabile.
(1)În plus faţă de înregistrările sub forma de liste a cazurilor individuale, trebuie să fie în mod obişnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome şi diagnostice interesand toţi pacientii, pentru a furniza o vedere de ansamblu.
(2)Astfel de tabele trebuie să fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reactiile adverse grave şi toate reactiile adverse care nu sunt grave şi nu sunt listate), dar de asemenea şi pe alte cazuri pentru care trecerea în liste nu este solicitată (de exemplu reactii adverse care nu sunt grave şi care sunt listate).
(3)Detalii se găsesc în secţiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste şi
VIII.3.6.4 Tabele rezumative
VIII.
3.Model pentru raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenta
(1)Următoarele secţiuni prezintă un model de RPAS.
(2)În fiecare secţiune sunt furnizate recomandările referitoare la informaţiile ce trebuie incluse.
VIII.
3.1.Introducere
DAPP trebuie să facă o prezentare scurta dar completa a produsului, astfel încât raportul să poată fi de sine statator dar este de asemenea pus în legătură cu rapoartele şi circumstanţele anterioare.
(1)Trebuie facuta referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci şi la cele excluse.
(2)Excluderile trebuie să fie explicate; ele pot fi cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinaţie).
Dacă este cunoscut ca un RPAS pentru acelaşi/aceleaşi produs/produse va/vor fi depus/depuse de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse în raport (a se vedea secţiunea VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP), trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei duplicatelor.
VIII.
3.2.Statutul autorizaţiei de punere pe piaţa la nivel mondial
Aceasta secţiune a raportului furnizează informaţii cumulative.
Următoarele informaţii trebuie furnizate de obicei sub forma unor tabele pentru toate ţările în care a fost luată o decizie de către autorităţile competente privind punerea pe piaţa referitoare la următoarele aspecte:
–datele autorizaţiei de punere pe piaţa şi reînnoirea ulterioară;
–orice modificare a autorizaţiei cum ar fi limitarea indicaţiilor dacă este relevant pentru siguranţa;
–indicaţii de tratament şi grupuri speciale de populaţie acoperite de autorizaţia de punere pe piaţa, când sunt relevante;
–lipsa aprobării, incluzând explicaţii din partea autorităţii competente;
–retragerea de către companie a unei cereri de autorizare depusa dacă este în legătură cu siguranţa sau eficacitatea;
–data lansării;
–denumirea comercială.
(1)În mod specific indicaţiile de utilizare, populaţia tratata (de ex. copii faţă de adulti) şi formele de dozaj vor fi aceleaşi în multe sau chiar cea mai mare parte a ţărilor în care produsul este autorizat.
(2)Când exista diferenţe importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informaţii trebuie anunţate.
(3)Anunţarea informaţiilor menţionate la alineatul (2) este importanţa în special dacă exista diferenţe semnificative în informaţiile despre siguranţa nou raportate care sunt în relaţie cu astfel de expuneri diferite.
Dacă este mai convenabil şi mai util, poate fi considerată potrivita depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizări sau forme ale produsului.
Înregistrarea ţărilor se face în ordinea cronologică a autorizarilor; tabelul 1.1 furnizează un exemplu în acest sens.
VIII.
3.3.Actualizarea acţiunilor întreprinse de autoritatea competentă sau de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa din motive de siguranţă
Aceasta secţiune trebuie să includă detalii ale următoarelor tipuri de acţiuni în legătură cu siguranţa care au fost luate în timpul perioadei acoperite de raport şi între data de încheiere a primirii informaţiilor şi depunerea raportului:
–retragerea sau suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţa;
–nereinnoirea autorizaţiei de punere pe piaţa;
–restrictii în distribuţie;
–suspendarea studiului clinic;
–modificarea dozajului;
–modificări ale populaţiei ţinta sau a indicaţiilor;
–modificări ale formulării;
–restrictii urgente din motive de siguranţă.
Rationamentele privind siguranţa care au condus la aceste acţiuni trebuie să fie descrise şi adăugate în documentaţie; trebuie descrisă de asemenea în copii adăugate, orice comunicare cu medicii (de exemplu scrisorile "Stimata doamna/Stimate domnule doctor") ca rezultat al unei astfel de acţiuni.
VIII.
3.4.Modificări ale informaţiilor de referinţa privind siguranţa
(1)Trebuie utilizata ca referinţa versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la începutul perioadei acoperite de raport.
(2)Trebuie numerotată, datată şi adăugată la RPAS şi cuprinde data ultimei revizuiri
(1)Modificările DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atenţionari, reactii adverse sau interactiuni făcute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie să fie descrise clar cu prezentarea secţiunilor modificate.
(2)DCIS revizuit trebuie să fie utilizat ca referinţa pentru viitorul raport şi viitoarea perioada.
(1)Cu excepţia situaţiilor de urgenta, poate fi necesar un anumit interval de timp înainte de a introduce modificările ce se intenţionează a fi făcute la nivelul materialelor cu informaţii despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor şi consumatorilor.
(2)De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referinţa amendat (DCIS) poate conţine mai multe informaţii listate decât informaţiile despre produs existente în multe tari.
(1)Când exista diferenţe semnificative între informaţiile din DCIS şi cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informaţiile de baza oficiale/documentele cuprinzând informaţiile despre produs aprobate în ţara), DAPP trebuie să elaboreze un scurt comentariu în care să descrie diferenţele locale şi consecinţele lor asupra întregii evaluări a siguranţei şi asupra acţiunilor propuse sau iniţiate.
(2)Acest comentariu poate fi furnizat într-o scrisoare explicativa sau alta anexa care însoţeşte depunerea locală a RPAS.
VIII.
3.5.Expunerea pacientului
(1)Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie să acopere aceeaşi perioadă ca aceea a datelor provizorii privind siguranţa.
(2)Deşi este recunoscut ca de obicei sunt greu de obţinut şi de validat date exacte privind expunerea, trebuie să fie furnizată o estimare a numărului de pacienti expusi alături de metoda utilizata pentru a obţine estimarea.
(3)Dacă este imposibil de apreciat numărul pacientilor trebuie să fie prezentată o explicaţie şi o justificare.
(4)În locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zile/pacient, numărul de prescripţii sau numărul de unităţi de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata.
(5)Dacă acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vânzărilor.
(6)Conceptul "doza zilnica definită" poate fi utilizat în realizarea evaluării expunerii pacientului.
(7)Când este posibil şi relevant, trebuie furnizate date despre sex şi vârsta (în special copil faţă de adult).
Când un tip de rapoarte indica o problemă potenţiala, trebuie prezentate, dacă sunt disponibile, detalii de ţara (cu doza zilnica recomandată local) sau alte date (de exemplu indicaţii, forme de dozaj).
(1)Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanti.
(2)Pentru studiile în desfăşurare şi/sau de tip "orb" trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului.
VIII.
3.6.Prezentarea istoricului cazurilor individuale
VIII.
3.6.1.Consideratii generale
(1)Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obţinute după includerea lor în RPAS.
(2)Dacă astfel de informaţii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informaţii trebuie să fie prezentate în următorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea iniţială a cazului.
(1)Cu privire la literatura, DAPP trebuie să monitorizeze reviste medicale şi ştiinţifice recunoscute care conţin informaţii privind siguranţa relevante pentru produsele lor şi/sau să facă uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop.
(2)Cazurile publicate, pot de asemenea, sa fi fost primite ca şi cazuri spontane, sa provină din studii clinice sponsorizate sau din alte surse.
(3)Trebuie avută grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data.
(4)De asemenea, nu are importanţa care este "sursa primara" a cazului; dacă exista o publicaţie, aceasta trebuie să fie notată şi menţionată ca referinţa bibliografica.
VIII.
3.6.2.Cazuri prezentate sub forma de liste
(1)Aceasta prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura şi din sursele autorităţilor competente.
(2)În aceasta listare trebuie incluse următoarele tipuri de cazuri:
–toate reactiile adverse grave şi reactiile care nu sunt grave şi nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane;
–toate reactiile grave (atribuite medicamentului fie de către investigator fie de către sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use);
–toate reactiile grave şi reactiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatura;
–toate reactiile grave provenite de la autorităţile competente.
(1)Colectarea şi raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie.
(2)Prezentarea sub forma de liste a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave şi care au fost colectate se depun ca o anexa la RPAS numai atunci când se solicita de către autoritatea competentă.
VIII.
3.6.3.Prezentarea listata a cazurilor
(1)Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie să includă fiecare pacient numai o singură dată, indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz.
(2)Dacă este mai mult de o reactie, acestea trebuie să fie toate menţionate dar cazul trebuie să fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP.
(1)Este posibil ca acelaşi pacient sa manifeste reactii adverse diferite în ocazii diferite (săptămâni separate în timpul unui studiu clinic).
(2)Astfel de experienţe vor fi probabil tratate ca rapoarte separate.
(3)În astfel de circumstanţe, acelaşi pacient poate apoi să fie inclus în listare mai mult decât o dată şi listarea trebuie să fie facuta cu referinţe incrucisate, atunci când este posibil.
(4)Cazurile trebuie să fie organizate respectând schema de clasificare standard pe sisteme şi organe.
Când sunt depuse RPAS comune pentru produsele comercializate de doi sau mai mulţi DAPP, listarea cazurilor ar trebui sa reflecte întotdeauna numele substanţei active/medicamentului asa cum a fost raportat de către primul raportor.
Următoarele titluri trebuie incluse în mod obişnuit în listarea cazurilor:
–numărul de referinţa al DAPP pentru caz
–ţara în care s-a produs cazul
–sursa (de ex. studiu clinic, literatura, spontan, autoritate competentă)
–vârsta şi sexul
–doza zilnica a produsului suspectat (şi dacă este relevant forma de dozaj sau calea de administrare)
–data începerii reacţiei (dacă nu este disponibilă, se trece o estimare optima a timpului dintre începerea reacţiei şi iniţierea tratamentului); pentru o reactie cunoscută ca aparand după oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de întârziere a reacţiei
–datele tratamentului; dacă nu sunt disponibile se trece cea mai buna estimare a duratei tratamentului
–descrierea reacţiei asa cum a fost raportată şi când este necesar asa cum a fost interpretată de către DAPP (traducere în engleza când este necesar) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reacţiei)
–rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut; acesta trebuie să indice consecinţele reacţiei/reactiilor pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reactii cea mai grava urmare
–comentarii dacă sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalitatii dacă producătorul nu este de acord cu raportorul; medicatia concomitenta suspectata a juca un rol direct sau prin interactiuni în generarea reacţiei; indicaţiile de tratament pentru produsul/produsele suspectat/suspectate; rezultatele întreruperii administrării/reluării administrării dacă sunt disponibile).
În funcţie de produs sau circumstanţe, poate fi util sau practic, de a avea mai mult decât o listare a cazurilor asa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicaţii, dacă astfel de diferentieri facilitează prezentarea şi interpretarea datelor.
VIII.
3.6.4.Tabele rezumative
(1)Trebuie prezentat în mod obişnuit un rezumat întreg pentru fiecare listare a cazului.
(2)Aceste tabele conţin în mod obişnuit mai mulţi termeni decât pacienti.
(3)Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave şi pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate şi cele nelistate; poate fi adecvată utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului), (a se vedea tabelul 1.3).
Când este necesar, trebuie să fie furnizate tabelele rezumative pentru reactiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea secţiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listata a cazurilor).
Termenii utilizaţi în aceste tabele trebuie să fie în mod obişnuit termenii folosiţi de DAPP pentru a descrie cazul (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reacţiei).
(1)Cu excepţia cazurilor obţinute de la autorităţile competente, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie să fie prezentate în mod normal numai sub forma tabelelor rezumative.
(2)Dacă este util, tabelele pot fi clasificate după sursa informatiei sau ţara.
Când numărul cazurilor este foarte mic sau informaţia inadecvata pentru orice tip de tabele, este considerată ca fiind mai potrivita descrierea narativa decât un tabel formal.
(1)Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie să fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat.
(2)Pentru reactiile adverse care sunt şi grave şi nelistate trebuie să fie furnizată o reprezentare cumulativa (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativa.
VIII.
3.6.5.Analiza istoricului cazului individual efectuată de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa
(1)Aceasta secţiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discuţii asupra unor constatări particulare grave sau neaşteptate (natura lor, semnificatia medicală, mecanismul, frecventa raportarii, etc.).
(2)Aici atenţia trebuie să fie concentrata asupra discuţiei privind cazul individual şi nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globală în cadrul evaluării complete a siguranţei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranţei).
VIII.
3.7.Studii
Trebuie să fie discutate toate studiile încheiate (non-clinice, clinice şi epidemiologice) care produc informaţii privind siguranţa, cu impact potenţial asupra informaţiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau în desfăşurare şi studiile publicate care se adresează problemelor de siguranţă.
VIII.
3.7.1.Studii analizate recent
(1)Trebuie să fie descrise toate studiile relevante care conţin informaţii importante privind siguranţa şi studiile recent analizate în perioada raportarii incluzând informaţiile provenite din investigaţiile epidemiologice, toxicologice şi de laborator.
(2)Rezultatele şi tipul studiului trebuie să fie prezentate clar şi concis acordându-se atenţie standardelor uzuale pentru descrierea şi analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic şi non-clinic.
(3)Trebuie să fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacă se considera adecvat.
VIII.
3.7.2.Planificarea unor studii noi privind siguranţa
Trebuie să fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problemă de siguranţă (reală sau ipotetica) (de ex. obiective, date de început, data de încheiere stabilită, numărul subiectilor, rezumatul protocolului).
(1)Când este posibil şi relevant, dacă o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie să fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului în desfăşurare.
(2)Când studiul este încheiat şi analizat, rezultatele finale trebuie să fie prezentate în următoarele RPAS asa cum este descris în secţiunea VIII.3.7.1 Studii analizate recent.
VIII.
3.7.3.Studiile publicate
Rapoartele din literatura medicală şi ştiinţifică, incluzând rezumatele relevante publicate ale intalnirilor, conţinând constatări importante privind siguranţa (pozitive sau negative), trebuie să fie redate concis iar bibliografia trebuie menţionată.
VIII.
3.8.Alte informaţii
VIII.
3.8.1.Informaţii în legătură cu eficacitatea
Pentru un produs utilizat în prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun în pericol viaţa, trebuie să fie descrisă şi explicata raportarea lipsei de eficacitate relevanta medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populaţiei tratate.
VIII.
3.8.2.Informaţii recente
(1)În aceasta secţiune trebuie prezentată orice informaţie importanţa noua, primită după ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea şi elaborarea raportului.
(2)Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante.
(3)Aceste date noi trebuie să fie luate în consideraţie în cadrul evaluării globale a siguranţei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranţei).
VIII.
3.9.Evaluarea globală a siguranţei
(1)DAPP trebuie să furnizeze o analiza concisă a datelor prezentate, ţinând cont de orice informaţie recenta (a se vedea secţiunea VIII.3.8.2 Informaţii recente) urmată de evaluarea importantei datelor colectate în timpul perioadei respective.
(2)DAPP trebuie să analizeze de asemenea experienta cumulată şi să evidenţieze orice noua informaţie privind:
–o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populaţie ţinta)
–reactii grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate
–reactii care nu sunt grave şi nu sunt listate
–o creştere a frecvenţei raportarii reactiilor listate, incluzând comentarii, dacă se considera ca datele reflecta o modificare semnificativă a apariţiei reacţiei adverse.
(1)Raportul trebuie de asemenea să se refere explicit la orice noua problema de siguranţă privind:
–interactiunile medicamentoase
–experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental şi tratamentul lui
–abuzul de medicamente sau întrebuinţarea gresita a acestora
–experienţe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alaptarii
–experienţe la nivelul grupurilor speciale de pacienti (copii, vârstnici, insuficienta de organ)
–efectele tratamentului de lungă durata.
(2)Lipsa informaţiilor noi semnificative trebuie menţionată pentru fiecare aspect.
VIII.
3.10.Concluzii
Concluziile trebuie să:
–indice care date privind siguranţa nu rămân în concordanta cu experienta anterioară acumulată şi cu informaţiile de referinţa despre siguranţa;
–specifice şi să justifice orice acţiune recomandată sau initiata.
Luând decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie să depună cerere de: variatie în acelaşi timp cu RPAS sau, dacă nu este posibil, trebuie să stabilească un program pentru depunere.
VIII.
4.Conţinutul raportului periodic actualizat referitor la siguranţa tip Raport Cumulativ Prescurtat
(1)Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie să repete informaţia deja inclusă în RPAS.
(2)Dacă este o necesitate, solicitantul trebuie să facă referire incrucisata la secţiunile relevante ale RPAS corespunzător.
(3)Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie să includă următoarele aspecte:
–estimarea expunerii pentru perioada acoperită, exprimată în număr de pacienti;
–tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme şi organe, gravitate sau caracteristica de a fi listata;
–o vedere de ansamblu a problemelor de siguranţă care au apărut, au fost rezolvate sau sunt încă nerezolvate pe întreaga perioadă.
(1)Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a siguranţei medicamentelor asa cum sunt ele utilizate în practica clinica.
(2)Schemele de raportare spontana furnizează precoce importante semnale de atenţionare privind riscul potenţial şi de asemenea furnizează o metoda de supraveghere continua.
(3)De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranţa, în special pentru confirmarea, caracterizarea şi cuantificarea riscurilor posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltării produsului sau în timpul utilizării pe piaţa (a se vedea secţiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor).
(4)Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului siguranţei medicamentului în condiţiile de comercializare.
Recomandările Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 nu se aplică la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observatie.
IX.
1.Recomandări privind desfăşurarea studiilor
Aceste recomandări se referă la conducerea studiilor sponsorizate sau parţial sponsorizate de către industria farmaceutica care evalueaza siguranţa la om a produselor cu autorizaţie de punere pe piaţa.
(1)Ele se referă la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea siguranţei produselor autorizate.
(2)Sunt incluse studii în care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza şi acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generală cat şi în condiţii de spitalizare.
(1)Recomandările furnizează un cadru care permite utilizarea unei varietati de metode pentru a evalua siguranţa produselor autorizate.
(2)Deoarece este recunoscut ca proiectul studiului utilizat trebuie să fie ajustat în cazul produselor speciale şi riscurilor, ghidurile definesc principiile esenţiale care să fie aplicate într-o varietate de situaţii.
(3)Datorită faptului ca metodele de studiu continua să se dezvolte este nevoie de o revizuire regulată a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele făcute în evaluarea siguranţei produsului.
(1)Recomandările se referă la acele studii în care exista probleme de siguranţă cunoscute în investigare şi/sau când numărul pacientilor care vor fi incluşi în studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranţă ale produsului/produselor existente deja.
(2)În cursul desfăşurării studiului pentru un produs autorizat care în mod normal ar ieşi în afară domeniului de aplicare al acestor recomandări poate fi identificat în mod neasteptat un risc.
(3)În acest caz este de asteptat ca DAPP şi în mod special persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta sa informeze imediat autoritatea competentă şi sa furnizeze un scurt raport privind evoluţia la anumite intervale şi la sfârşitul studiului asa cum este solicitat de către autorităţi.
După ce un produs a fost pus pe piaţa, studiile clinice care exploreaza de exemplu unele noi indicaţii, noi metode de administrare sau noi combinatii, sunt considerate a fi studii pentru medicamente noi şi nu sunt acoperite de acest capitol.
În caz de dubiu, dacă un studiu are sau nu loc sub jurisdicţia prezentelor ghiduri, compania trebuie să discute protocolul de intenţie cu autorităţile competente ale statelor unde se va desfăşura studiul.
IX.
2.Obiectivele şi extinderea studiilor privind siguranţa din perioada post-autorizare
(1)Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranţă nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigarii riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau confirmării profilului de siguranţă asteptat al produsului în condiţiile de comercializare.
(2)Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite şi pentru a identifica factorii de risc.
Situaţiile în care studiile pot fi considerate adecvate includ:
–produse cu o structura chimica noua sau un nou mod de acţiune;
–atunci când exista o incertitudine cu privire la relevanta clinica a unui efect toxic observat la animale;
–atunci când exista o incertitudine cu privire la profilul de siguranţă;
–atunci când este necesară o mai buna cuantificare a reactiilor adverse identificate în studiile clinice şi o elucidare a factorilor de risc;
–atunci când exista o utilizare mare care solicită monitorizarea de către un specialist.
(1)Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzând studiile tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control.
(2)Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranţa produselor autorizate.
(3)Astfel de studii clinice trebuie de asemenea să respecte prevederile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic (a se vedea secţiunea IX.3.4 Studiile clinice).
(1)Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie să fie clar definite în protocolul studiului.
(2)În protocol trebuie identificata orice problema specifică investigata privind siguranţa şi trebuie soluţionată în mod specific cu ajutorul metodelor propuse.
IX.
3.Proiectul studiilor
IX.
3.1.Studiile de tip cohorta
(1)Pacientilor nu trebuie să li se prescrie medicamente în alt mod decât asa cum se face în practica medicală curenta.
(2)Pentru ca un studiu să fie considerat observational, nu trebuie să existe constrângeri ale prescripţiilor făcute de medici sau influente asupra practicii clinice normale.
(1)Populaţia studiata trebuie să fie cat se poate de reprezentativa pentru populaţia generală de utilizatori şi să fie neselectata, excepţie făcând cazul în care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru vârstnici).
(2)Criteriile de excludere trebuie să fie limitate la contraindicatiile din RCP.
(3)În studiile prospective, medicilor implicaţi în studiu trebuie să li se furnizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate.
(4)Dacă produsul este utilizat în afară indicaţiilor din RCP la indicaţia medicului, astfel de pacienti trebuie să fie incluşi în analiza concluziilor studiului.
(1)Studiile de tip cohorta trebuie să includă în mod normal un grup/grupuri de control adecvat/adecvate.
(2)Grupul/grupurile de control va/vor include în mod normal pacienti cu boala/indicaţia/bolile/indicaţiile relevante pentru studiul iniţial al produsului şi astfel de pacienti vor fi trataţi în mod normal cu o terapie alternativa.
Medicamentul/medicamentele trebuie să fie prescris/prescrise într-o maniera obişnuită, de exemplu un formular scris de medicul responsabil sau prin proceduri obişnuite de spital.
(1)Decizia de a prescrie un medicament trebuie să fie separată clar de decizia de a include acel pacient în studiu.
(2)Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie să fie menţionată de către medic în fişa pacientului în cadrul documentelor studiului.
Protocolul trebuie să stipuleze numărul minim şi maxim de pacienti ce vor fi incluşi de un singur medic.
IX.
3.2.Studii caz-control
(1)Studiile caz-control sunt conduse în mod obişnuit retrospectiv.
(2)Comparatia este facuta între expunerea la medicament a cazurilor cu boala/eveniment de interes şi grupul de control fără boala/eveniment.
(3)Proiectul studiului trebuie să incerce sa ţină cont de sursele cunoscute de eroare sistematica şi confuzie.
IX.
3.3.Supravegherea cazului
(1)Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri să fie în relaţie cu medicamentul şi de a stabili expunerea la medicament.
(2)DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie să fie în legătură strânsă în special cu autoritatea competentă relevanta cu scopul de a determina cele mai adecvate măsuri pentru raportarea cazurilor.
IX.
3.4.Studiile clinice
(1)Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse şi pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamica sau de farmacogenetica).
(2)Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranţă în perioada post-autorizare şi acestea pot implica repartizare randomizata la tratament.
(3)Din alt punct de vedere, trebuie făcut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil în condiţii normale.
(4)Criteriile de excludere trebuie să fie în mod obişnuit limitate la contraindicatiile din RCP, în afară de cazul când ele sunt strâns legate de obiectivele speciale ale studiului.
(5)Studiile clinice trebuie de asemenea să respecte Regulile de buna practica în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveşte rapoartelor finale.
(6)Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman şi ghidurile de implementare.
IX.
4.Conducerea studiilor
(1)Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie să fie asigurată de sponsor, în mod obişnuit de departamentul medical al DAPP.
(2)Studiul trebuie să fie supervizat de către monitorul/monitorii desemnat/desemnaţi din ţara în care studiul va fi condus şi al cărui/ale căror nume trebuie să fie menţionat/menţionate în documentele studiului.
(3)Se va acorda atenţie numirii unui grup independent de consultanţa pentru monitorizarea datelor şi supravegherea studiului.
IX.
5.Legătură cu autorităţile competente
(1)DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competentă şi cu experţi independenţi.
(2)O atenţie specială trebuie acordată problemelor specifice de siguranţă, care pot cere investigaţii.
(3)În desfăşurarea studiilor post-autorizare trebuie luate în considerare reglementările în vigoare existente.
(1)Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile şi obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica şi justificarea dimensiunii mostrei) şi evidenta care trebuie menţinută.
(2)DAPP trebuie să depună protocolul şi orice comunicări propuse pentru medici, la autoritatea competentă, cu cel puţin o luna înainte de începerea planificata a studiului; autorităţile pot face comentarii dacă e necesar.
(3)Responsabilitatea pentru conducerea Studiului va rămâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza.
DAPP trebuie să informeze autoritatea competentă când anume a început studiul şi la fiecare 6 luni sau când va cere autoritatea competentă şi va furniza în mod normal un raport asupra progresului făcut.
Pentru studii de tip cohorta, este recomandat următorul conţinut al rapoartelor privind evoluţia studiului:
–tabel cu numărul de pacienti identificati ca fiind corespunzatori criteriilor de includere în studiu, pacienti intrati şi pacienti urmăriţi;
–estimarea expunerii totale a pacientului la produsul/produsele investigat/investigate, în ani, luni sau zile/pacient;
–statutul tuturor pacientilor care au încheiat studiul, de exemplu cu/fără tratament, decedati, pierduti;
–tabel cu motivele pentru care a fost întrerupt tratamentul în timpul studiului;
–listarea individuală a cauzelor pentru fiecare moarte şi caz spitalizat;
–tabel cu toate evenimentele adverse grave (forma numerică şi listare); dacă exista mai multe medicamente în studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare medicament.
(1)În general, trebuie incluse numai datele listate mai sus.
(2)Alte informaţii nu trebuie incluse fără o discuţie în prealabil cu autoritatea competentă.
(3)După ce parcurge raportul, autoritatea competentă poate cere informaţii în plus.
(1)Trebuie îndeplinite cerinţele legale obişnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate.
(2)DAPP trebuie să garanteze ca este informat de apariţia reactiilor adverse grave suspectate şi ca vor raporta aceste reactii adverse autorităţii competente în termen de 15 zile de la primire.
(3)Reactiile adverse care nu sunt grave şi evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie să fie raportate individual, dar trebuie insumate în raportul final.
(4)Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse şi ele în RPAS.
(5)Persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorităţii competente orice informaţie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.
(1)Un raport final asupra studiului trebuie trimis autorităţii competente, în termen de 3 luni de când s-a încheiat urmărirea.
(2)În cazul ideal, acesta ar trebui să fie un raport complet, dar poate fi acceptat şi un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului.
(3)DAPP trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveşte rapoartelor finale.
(4)Constatările studiului trebuie înaintate pentru a fi publicate.
În cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evoluţia studiului şi rapoartele finale; este posibil ca aceasta sa ceara o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale.
IX.
6.Promovarea medicamentelor
Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse în scopul de a promova folosirea medicamentelor.
Reprezentanţii şi compania nu trebuie implicaţi în studiu într-o maniera care ar putea fi interpretată ca exerciţiu promotional.
IX.
7.Participarea medicilor
Plata poate fi oferită medicului ca recompensa pentru timpul acordat în plus şi cheltuielile survenite.
Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu post-autorizare.
IX.
8.Probleme etice
(1)Trebuie menţinute întotdeauna cele mai înalte standarde profesionale de confidenţialitate şi de conducere a studiului şi trebuie urmată legislaţia naţionala relevanta privind protecţia datelor.
(2)Dreptul pacientului la confidenţialitate este suprem.
(3)Identitatea pacientilor în documentele studiului trebuie să fie codificata şi numai persoane autorizate trebuie să aibă acces la detalii personale de identificare, dacă procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii.
(4)Detaliile personale de identificare trebuie ţinute întotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de buna practica în studiul clinic).
(1)Responsabilitatea pentru colectarea informaţiilor din fişele medicale individuale revine medicului care îngrijeşte pacientul.
(2)Astfel de informaţii trebuie directionate către medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informaţii.
Este necesară opinia Comisiei de etica dacă pacientii urmează a fi abordati pentru informaţii, dacă urmează a se efectua investigaţii suplimentare sau dacă se propune să se repartizeze sistematic pacienti pentru tratamente.
IX.
9.Procedura pentru reclamaţii
Un studiu post-autorizare, care oferă motive de ingrijorare, trebuie trimis la autoritatea competentă sau, dacă e cazul, la alte organisme din cadrul statelor membre ale UE care sunt considerate a avea atribuţii în domeniu.
Acordarea unei autorizaţii de punere pe piaţa pentru un medicament semnifica faptul ca este considerat a avea un raport mulţumitor beneficiu/risc, în condiţiile definite de RCP, pe baza informaţiilor disponibile în acea perioada.
(1)În timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situaţii diferite de cele din studiile clinice şi este posibil ca un număr mai mare de pacienti să fie expusi.
(2)Vor fi generate mai multe informaţii noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului medicamentului şi evaluarea acestor informaţii trebuie să fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cat şi în cadrul autorităţii competente.
Atât DAPP cat şi autoritatea competentă trebuie să fie la curent cu toate informaţiile relevante, pentru a îndeplini următoarele responsabilităţi:
–să asigure ca se iau măsurile corespunzătoare ca reactie la noile dovezi care afectează raportul beneficiu/risc;
–sa informeze continuu pacientii şi pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbări ale informaţiilor produsului autorizat şi prin comunicare directa.
(1)Responsabilităţile legale ale DAPP şi în particular, ale persoanei calificate responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta, sunt prevăzute în CAPITOLUL III Rolul şi responsabilităţile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa a acestui capitol.
(2)Persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorităţii competente orice informaţie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.
(1)În cazul când devin accesibile informaţii noi sau modificate, care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente din ţările în care produsul este autorizat şi, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata.
(2)Acolo unde autoritatea competentă identifica noi informaţii sau informaţii modificate care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta sa comunice problema DAPP într-o perioadă de timp care să permită ca astfel de informaţii să fie impartasite cu alte autorităţi competente.
(3)Un raport cuprinzator care evalueaza problema şi riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie şi nu mai târziu decât data convenită specificată în comunicările scrise dintre autoritatea competentă şi DAPP.
(4)Raportul trebuie să fie trimis către toate autorităţile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM şi, în plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizata.
Autorităţile competente sunt responsabile de furnizarea rapoartelor privind reactiile adverse grave care au avut loc pe teritoriul lor; rapoartele trebuie trimise DAPP în interval de 15 zile de la receptionarea lor.
Următoarele secţiuni furnizează principiile pe care trebuie să se bazeze evaluarea raportului beneficiu/risc şi prezintă pasii pe care DAPP şi autoritatea competentă îi pot întreprinde pentru a efectua o modificare în raportul beneficiu/risc.
X.1. Principiile evaluării raportului beneficiu/risc
(1)Întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie să ţină seama de toate beneficiile şi riscurile la care se face referire mai jos.
(2)Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizată separat în contextul fiecărei indicaţii care poate avea un impact asupra concluziilor şi acţiunilor.
X.1.1. Evaluarea beneficiilor
(1)Când este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important să se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datele disponibile.
(2)Beneficiul unui medicament poate fi văzut ca ameliorarea bolii în asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri:
–proporţia în care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele;
–frecventa răspunsului;
–durata răspunsului.
(1)Trebuie luată în considerare de asemenea orice informaţie disponibilă despre întrebuinţarea gresita a medicamentului şi despre nivelul compliantei în practica clinica, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului.
(2)Trebuie să fie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului.
(3)Eficacitatea şi beneficiul trebuie să fie exprimate, pe cat posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor.
X.1.2. Evaluarea riscurilor
(1)Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea şi caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc determinanţi) şi cuantificarea riscurilor din punct de vedere al siguranţei medicamentului asupra populaţiei expuse.
(2)Evaluarea globală a riscului trebuie să ia în considerare surse multiple de informare cum sunt:
–rapoarte spontane de reactii adverse, naţionale şi internaţionale;
–date privind reactii adverse din studii şi, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie;
–studii de laborator în vitro şi în vivo;
–literatura ştiinţifică din toată lumea;
–investigaţii asupra calităţii farmaceutice;
–date despre vânzări şi utilizarea produsului.
(1)Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al siguranţei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenţa balanţa beneficiu/risc, DAPP trebuie să propună studii corespunzătoare.
(2)Astfel de studii trebuie să investigheze mai departe natura riscului/riscurilor şi frecventa cu care se produce/produc, cu condiţia ca astfel de studii sa nu determine un risc inacceptabil pentru pacientii implicaţi.
(3)Asemenea studii trebuie să respecte normele prevăzute în CAPITOLUL IX Studii privind siguranţa efectuate în perioada post-autorizare şi sponsorizate de către companie.
Aspecte importante, care trebuie luate în calcul în evaluarea riscului, includ: dovada pentru asocierea cauzala, gravitatea, frecventa absolută şi relativă şi factori care pot permite măsuri preventive.
Trebuie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale riscului.
X.1.3. Evaluarea raportului beneficiu/risc
(1)Ori de câte ori e posibil, beneficiile şi riscurile trebuie să fie luate în considerare în termeni absoluti şi în comparatie cu tratamente alternative.
(2)Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratata; de exemplu:
–în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au arătat a fi mai mari;
–pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmităţi, dacă exista o imbunatatire substantiala în prognosticul sau calitatea vieţii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;
–în situaţiile în care principalul beneficiu este uşurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau când subiectii sunt trataţi nu numai pentru beneficiul lor propriu dar şi pentru beneficiul comunităţii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranţă trebuie să fie deosebit de înalte.
X.2. Îmbunătăţirea raportului beneficiu/risc
(1)DAPP trebuie să aibă ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cat se poate de bun pentru un medicament individual şi să asigure ca în cazul unui medicament, consecinţele adverse nu depăşesc beneficiile în populaţia tratata.
(2)Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie să fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeaşi boala.
(1)Raportul beneficiu/risc poate fi îmbunătăţit fie prin creşterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (de exemplu prin contraindicatii în cazul pacientilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile).
(2)Când se propun măsuri pentru a îmbunătăţi raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restrictionarea folosirii sale de către un grup de pacienti la care beneficiul este sigur sau unde nu exista alternativa), trebuie luată în calcul fezabilitatea acestor măsuri în condiţii normale de utilizare.
Următoarele tipuri de măsuri pot fi necesare şi pot fi preluate voluntar de către DAPP sau prin obligativitate de către autorităţile competente conform legislaţiei:
a)variatia autorizaţiei de punere pe piaţa cu privire la indicaţii, recomandări de doze, contraindicatii, atenţionari sau efecte adverse şi în consecinţa:
–modificarea RCP şi a prospectului pentru pacient, conform autorizaţiei de punere pe piaţa,
–modificarea materialului publicitar,
b)furnizarea directa pentru medici a informaţiilor importante privind siguranţa (de exemplu prin scrisori şi/sau buletine).
(1)Dacă exista noi motive de ingrijorare privind siguranţa, DAPP trebuie să trimită restrictii urgente de siguranţă în concordanta cu Ordinul ministrului sănătăţii nr. 89/02.02.2004 pentru aprobarea reglementărilor privind procesul de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa şi Ordinul ministrului sănătăţii nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de soluţionare a cererilor privind modificările care reprezintă extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate în România prin procedura naţionala după 01.01.2001. (2) Aceste măsuri trebuie comunicate imediat autorităţilor competente.
(3)Dacă nu se ridica nici o obiectie în 24 ore, restricţiile urgente de siguranţă pot fi stabilite şi cererea corespunzătoare pentru variatie poate fi trimisa fără întârziere autorităţilor competente şi, în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, către EMEA.
(4)O restrictie urgenta de siguranţă poate fi initiata şi de autorităţile competente şi de Comisia Europeană.
(1)Când apare orice modificare semnificativă a informatiei privind siguranţa, continuta în RCP, medicii trebuie informati prompt şi trebuie să li se furnizeze noul RCP.
(2)Prospectul pentru pacient trebuie de asemenea să fie actualizat şi făcut disponibil o dată cu medicamentul (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare).
X.3. Retragerea unui medicament de pe piaţa, pe baza raportului beneficiu/risc
(1)În cazul în care raportul total beneficiu/risc este considerat a fi inacceptabil chiar după ce se ia în calcul efectul oricărei măsuri adecvate, medicamentul trebuie să fie retras de pe piaţa, iar medicii trebuie să fie informati (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare).
(2)Asemenea acţiune poate fi întreprinsă voluntar de DAPP.
(3)Este recomandabil ca orice astfel de intenţie de acţiune să fie discutata cu autorităţile competente implicate.
(4)Toate autorităţile competente implicate trebuie să fie informate înaintea oricărei intentii de acţiune.
Pentru medicamentele autorizate prin proceduri naţionale, pentru a proteja sănătatea publică, autoritatea competentă poate, în conformitate cu legislaţia în vigoare, sa suspende sau revoce o autorizaţie atunci când medicamentul se dovedeşte a fi daunator în condiţii normale de utilizare.
(1)Dacă o autoritate competentă considera ca o autorizaţie de punere pe piaţa trebuie retrasă ca rezultat al evaluării datelor de farmacovigilenta, este necesar sa informeze imediat EMEA, alte autorităţi competente şi DAPP.
(2)În situaţii de urgenta o autoritate competentă poate suspenda autorizaţia de punere pe piaţa a medicamentului asigurând informarea EMEA, Comisiei Europene şi a altor autorităţi competente cel mai târziu în următoare zi lucrătoare.
Dacă sunt implicate interesele Comunităţii Europene, atunci autoritatea competentă a unui stat membru, Comisia Europeană sau DAPP pot ridica problema la CHMP pentru elaborarea unei opinii.
(1)În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala şi procedura ex-concertation, unde statul membru considera ca suspendarea sau retragerea produsului este necesară pentru a proteja sănătatea publică, problema se va ridica la nivelul CHMP pentru elaborarea unei opinii.
(2)În cazuri excepţionale, dacă este esenţială o acţiune pentru protejarea sănătăţii publice, statul membru poate suspenda autorizaţia de punere pe piaţa şi utilizarea medicamentului pe teritoriul sau până la adoptarea poziţiei definitive.
(1)În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, dacă acţiunea urgenta este esenţială pentru a proteja sănătatea umană sau mediul, un stat membru poate suspenda utilizarea medicamentului pe teritoriul sau.
(2)Trebuie să se informeze imediat Comisia Europeană, secretariatul EMEA şi alte state membre ale UE, nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare, în legătură cu motivele acţiunii sale.
(3)Comisia Europeană trebuie să ia imediat în considerare motivul prezentat de statul membru al UE şi trebuie să ceara opinia CHMP într-un interval de timp limitat, pe care acesta trebuie să o furnizeze având în vedere urgenta problemei.
(1)În cazul în care retragerea unui medicament de pe piaţa pare probabila, DAPP trebuie să fie informat în faza incipienta despre orice posibila acţiune avută în vedere.
(2)În cazul medicamentelor autorizate prin proceduri naţionale, este responsabilitatea autorităţii competente a statului implicat sa informeze DAPP.
(3)Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala aceasta sarcina revine SMR.
(4)Dacă un medicament este autorizat prin procedura centralizata, EMEA, după consultare cu raportorul, trebuie să informeze şi sa ţină legătură cu DAPP.
X.4. Comunicare
Conţinutul declaraţiei publice, al scrisorii "Stimata doamna/Stimate domnule doctor" şi alte comunicări ale DAPP către personalul sanitar, pacienti şi publicul general trebuie întotdeauna să fie în acord cu autorităţile competente şi intervalul de timp pentru distribuirea acestor comunicări trebuie stabilite împreună cu autorităţile competente, după cum urmează:
a)Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu raportorul şi secretariatul EMEA; DAPP trebuie să colaboreze cu statele membre pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicării, nici vreo problema locală asociata cu distribuţia acelei comunicări nu vor afecta intervalul de timp stabilit; DAPP este responsabil de informarea raportorului şi secretariatului EMEA în legătură cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit.
b)Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu SMR; DAPP trebuie să colaboreze cu statul membru implicat pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicării, nici vreo problema locală asociata cu distribuţia acelei comunicări nu vor afecta intervalul de timp stabilit. DAPP trebuie să fie responsabil de informarea SMR în legătură cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit.
c)Pentru produsele autorizate la nivel naţional, comunicarea trebuie să fie facuta în acord cu autorităţile competente ale tuturor statelor membre unde produsul este autorizat.
Procedura de distribuire a informatiei trebuie să asigure ca informarea personalul sanitar nu se realizează mai târziu decât informaţia pentru pacienti şi publicul general.
Tabel 1.1
Exemplu de prezentare a statutului autorizaţiei de punere pe piaţa
la nivel mondial
| Ţara | Data autorizării | Data lansării | Denumire comercială | Observaţii | |
Tabel 1.2
Exemplu de prezentare a istoricului de caz individual
| Sursa | Tipul de caz | Numai tabel rezumativ | Listare şi tabel rezumativ | ||
| 1. | Rapoarte directe către DAPP | G | - | + | |
| - Rapoarte spontane de RA*) | NGU | - | + | ||
| - Studii şi programe de utilizare pentru un anumit pacient (compassionate use) | NGL**) | + | - | ||
| GA | - | + | |||
| 2. | Literatură | G | - | + | |
| NGU | - | + | |||
| 3. | Alte surse | ||||
| - Autorităţi competente | - | + | |||
| - Parteneri contractuali | + | - | |||
| - Arhive | + | - | |||
*)Rapoartele medicale neconfirmate trebuie furnizate ca o completare la
RPAS numai la solicitarea autorităţii competente, ca listare şi/sau
tabel rezumativ.
**)Listarea trebuie furnizată ca o completare la RPAS numai la solicitarea
autorităţii competente.
G = grav; L = listat; A = atribuită medicamentului de către investigator
sau sponsor; NG = non-grava; N = nelistata
Tabel 1.3
Exemplu de tabel rezumativ**)
Numar de rapoarte pe Termeni (semne, simptome şi diagnostice)
din raportarea spontana (confirmată medical), studii clinice şi cazuri
de literatura: Toate reactiile grave
Cu*) se noteaza o reactie nelistata
**)Acest tabel este doar un exemplu al diferitelor prezentări posibile
de date care sunt la dispoziţia DAPP (de ex. grave şi non-grave în
acelaşi tabel sau ca tabele separate)
| Clasificare pe sisteme şi organe/termenii de RA | Spontane/Autorităţi competente | Studii clinice | Literatură | |
|---|---|---|---|---|
| CNS | ||||
| Halucinaţii* | 2 | 0 | 0 | |
| etc. | - | - | - | |
| etc. | ||||
| ----- | ||||
| Sub-total | ||||
| CV | ||||
| etc. | ||||
| etc. | ||||
| ----- | ----- | ----- | ----- | |
| Sub-total | ||||
| Etc. | ||||
| Total |
Într-o nota de subsol trebuie prezentat numărul de cazuri-pacient care
reprezintă termenii intabulati (ex. x - spontane/autoritate, y - studii
clinice şi z - cazuri din literatura)
Tabel 1.4
Exemplu de listare
| Nr. DAPP | Ţara | Sursa | Vârstă/sex | Doza zilnică mg/zi | Data începerii RA/timpul până la apariţia RA | Datele trat./durata trat. | Descrierea reacţiei | Rezultat | Comentarii | |
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
