privind modificarea Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare
Văzând Referatul de aprobare nr. 151 din 26 iunie 2009, întocmit de Direcţia coordonare tehnică a institutelor de referinţă, LSVSA şi farmacovigilenţă din cadrul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor,
având în vedere prevederile art. 10 lit. b) din Ordonanţa Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activităţii sanitar-veterinare şi pentru siguranţa alimentelor, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 215/2004, cu modificările şi completările ulterioare,
în temeiul art. 3 alin. (3) şi art. 4 alin. (3) din Hotărârea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea şi funcţionarea Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor şi a unităţilor din subordinea acesteia, cu modificările şi completările ulterioare,
preşedintele Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor emite următorul ordin:
Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 804 din 26 noiembrie 2007, se modifică şi va avea următorul cuprins:
1.Articolul 4 se modifică şi va avea următorul cuprins:
Art. 4. – Prezentul ordin transpune Directiva 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui Cod comunitar pentru produsele medicamentoase veterinare, publicată în Jurnalul Oficial al Comunităţilor Europene (JOCE) nr. L 311 din 28 noiembrie 2001, aşa cum a fost modificată ultima dată de Directiva 2009/9/CE a Comisiei din 10 februarie 2009 de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 44 din 14 februarie 2009.
2.Anexele nr. 1 şi 3 la norma sanitară veterinară se modifică şi se înlocuiesc cu anexele nr. 1 şi 2*), care fac parte integrantă din prezentul ordin.
*)Anexele nr. 1 şi 2 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 611 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1.
Prezentul ordin transpune Directiva 2009/9/CE a Comisiei din 10 februarie 2009 de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 44 din 14 februarie 2009.
Prezentul ordin preia în legislaţia naţională formatul comunitar al autorizaţiei de fabricaţie/import produse medicinale veterinare, publicat de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 4.
Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Preşedintele
Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare
şi pentru Siguranţa Alimentelor,
Corneliu Ceică
Bucureşti, 3 septembrie 2009.
Nr. 57.
(Anexa nr. 1 la norma sanitară veterinară)
STANDARDE CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI ANALITICE, TESTE PRIVIND SIGURANŢA ŞI REZIDUURILE, TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE ÎN CEEA CE PRIVEŞTE TESTAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE
CUPRINS
INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
Principii şi cerinţe fundamentale
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1.Date calitative
2.Terminologie uzuală
3.Date cantitative
4.Dezvoltarea farmaceutică
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.Cerinţe generale
1.1.Substanţe active
1.1.1.Substanţe active enumerate în farmacopei
1.1.2.Substanţe active care nu figurează într-o farmacopee
1.1.3.Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
1.2.Excipienţi
1.3.Sistemul de închidere a recipientului
1.3.1.Substanţa activă
1.3.2.Produsul finit
1.4.Substanţe de origine biologică
D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
1.Caracteristicile generale ale produsului finit
2.Identificarea şi analiza substanţei/substanţelor active
3.Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor
4.Teste de siguranţă
F. TEST DE STABILITATE
1.Substanţa/substanţele activă/active
2.Produsul finit
G. ALTE INFORMAŢII
A. Teste de siguranţă
1.Identificarea precisă a produsului medicinal și a substanței/substanțelor active a/ale acestuia
2.Farmacologie
2.1.Farmacodinamie
2.2.Farmacocinetică
3.Toxicologie
3.1.Toxicitatea la o singură doză
3.2.Toxicitatea la doze repetate
3.3.Toleranţa la specia ţintă
3.4.Toxicitatea asupra reproducerii, inclusiv teratogenicitatea
3.4.1.Studiul efectelor asupra reproducerii
3.4.2.Studiu de teratogenicitate
3.5.Genotoxicitatea
3.6.Carcinogenitatea
3.7.Excepţii
4.Alte cerinţe
4.1.Studii speciale
4.2.Proprietăţile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1.Posibilele efecte asupra florei intestinale umane
4.2.2.Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a alimentelor
4.3.Observaţii la om
4.4.Dezvoltarea rezistenţei
5.Siguranţa utilizatorului
6.Evaluarea riscului de mediu
6.1.Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care nu conţin sau nu constau în organisme modificate genetic
6.2.Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic
B. Teste privind reziduurile
1.Introducere
2.Metabolism şi cinetica reziduurilor
2.1.Farmacocinetică (absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie)
2.2.Reducerea reziduurilor
3.Metoda analitică de testare a reziduurilor
Identificarea produsului medicinal
A. Farmacologie
A.1 . Farmacodinamie
A.2 . Dezvoltarea rezistenţei
A.3 . Farmacocinetică
B. Toleranţa la specia ţintă de animale
1.Principii generale
2.Desfăşurarea studiilor clinice
1.Rezultatele testelor preclinice
2.Rezultatele studiilor clinice
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1.Date calitative
2.Terminologie uzuală
3.Date cantitative
4.Prepararea produsului medicinal
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.Materii prime prezentate în farmacopei
2.Materii prime care nu figurează într-o farmacopee
2.1.Materii prime de origine biologică
2.2.Materii prime de origine nonbiologică
D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAŢIE
E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT
1.Caracteristicile generale ale produsului finit
2.Identificarea substanţei/substanţelor active
3.Titrul sau potenţa lotului
4.Identificarea şi analiza cantitativă a adjuvanţilor
5.Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor
6.Teste de siguranţă
7.Testul de sterilitate şi puritate
8.Umiditatea reziduală
9.Inactivarea
F. CONSTANŢA LOTURILOR
G. TESTE DE STABILITATE
H. ALTE INFORMAŢII
A. INTRODUCERE ŞI CERINŢE GENERALE
B. TESTELE DE LABORATOR
1.Siguranţa administrării unei singure doze
2.Siguranţa administrări unei supradoze
3.Siguranţa administrării repetate a unei doze
4.Studiul funcţiei reproductive
5.Examinarea funcţiilor imunologice
6.Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii
6.1.Răspândirea tulpinii vaccinale
6.2.Diseminarea în animalul vaccinat
6.3.Reversia la virulenţă a vaccinurilor atenuate
6.4.Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale
6.5.Recombinarea sau rearanjarea genomică a tulpinilor
7.Siguranţa utilizatorului
8.Studiul reziduurilor
9.Interacţiuni
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU
E. EVALUAREA NECESARĂ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONŢIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC
1.Principii generale
2.Realizarea studiilor
B. Studiile de laborator
C. Studiile efectuate pe teren
A. INTRODUCERE
B. STUDII DE LABORATOR
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
1.Produse medicinale veterinare generice
2.Produse medicinale veterinare biologice similare
3.Produse medicinale veterinare cu utilizare bine stabilită
4.Produse medicinale veterinare în combinaţie
5.Cereri privind consimţământul informat
6.Documentaţia pentru cererile de acordare a autorizaţiei în situaţii excepţionale
7.Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare
1.PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
2.PRODUSE MEDICINALE VETERINARE HOMEOPATE
INTRODUCERE ŞI PRINCIPII GENERALE
1.Datele şi documentele care însoţesc o cerere pentru autorizaţia de comercializare în temeiul art. 12 - 17 din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu condiţiile stabilite în prezenta anexă şi iau în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 6B, Note pentru solicitanţi, Produse medicinale veterinare, Prezentarea şi conţinutul dosarului.
2.La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare, solicitanţii iau, de asemenea în considerare stadiul actual a cunoştinţelor privind produsele medicinale veterinare şi ghidurile ştiinţifice referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Agenţia Europeană pentru Medicamente - EMEA, şi celelalte ghiduri comunitare farmaceutice publicate de Comisia Europeană în diferite volume ale Normelor de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană.
3.Pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce priveşte partea farmaceutică privind calitatea - teste fizico-chimice, biologice şi microbiologice - dosarului, sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea europeană. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în ceea ce priveşte părţile dosarului privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea, sunt aplicabile toate monografiile relevante, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale, din Farmacopeea europeană.
4.Procesul de fabricaţie trebuie să respecte cerinţele Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor şi liniilor directoare referitoare la buna practică de fabricaţie pentru produsele medicinale de uz veterinar, aprobată prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 1107/2003, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I nr. 192 şi 192 bis din 4 martie 2004, ce transpune Directiva Comisiei 91/412/CEE , şi principiile şi ghidurile de bună practică de fabricaţie, publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 4.
5.Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauză se includ în cerere, fie că sunt favorabile sau nu. Trebuie prezentate toate detaliile relevante cu privire la orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar.
6.Testele farmacologice, toxicologice, testele privind reziduurile şi siguranţa sunt efectuate în conformitate cu dispoziţiile privind buna practică de laborator stabilite în Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanţelor chimice, cu modificările şi completările ulterioare, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I nr. 102 din 6 februarie 2002, ce transpune Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2004/10/CE şi Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2004/9/CE .
7.Toate experimentele pe animale trebuie să se desfăşoare în conformitate cu prevederile Ordonanţei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, cu modificările şi completările ulterioare, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 95 din 2 februarie 2002, ce transpune în legislaţia naţională Directiva Consiliului 86/609/CEE .
8.Pentru a monitoriza evaluarea raportului risc/beneficiu, toate informaţiile noi care nu sunt cuprinse în cererea iniţială şi toate informaţiile referitoare la farmacovigilenţă se transmit autorităţii competente. După acordarea autorizaţiei de comercializare, orice schimbare adusă în conţinutul dosarului este prezentată autorităţilor competente în conformitate cu Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1084/2003 sau Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1085/2003 pentru produse medicinale veterinare autorizate astfel cum a fost definit la art. 1 de aceste regulamente.
9.Evaluarea riscului de mediu legat de diseminarea produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic în sensul art. 2 alin. (1) din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 43/2007 privind introducerea deliberată în mediu şi introducerea pe piaţă a organismelor modificate genetic, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 435 din 28 iunie 2007, cu modificările şi completările ulterioare, ce transpune Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European şi a Consiliului va fi inclusă în dosar. Informaţiile sunt prezentate în conformitate cu dispoziţiile Ordonanţei de urgenţă a Guvernului nr. 43/2007, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, luând în considerare ghidurile de orientare publicate de Comisia Europeană.
10.În cazul cererilor de autorizare pentru comercializarea unor produse medicinale veterinare care vizează specii de animale sau ale căror indicaţii care reprezintă sectoare mai mici ale pieţii, se poate aplica o abordare mai flexibilă. În asemenea cazuri, trebuie luate în considerare ghidurile ştiinţifice şi/sau avizele ştiinţifice relevante.
Prezenta anexă este împărţită în patru titluri, după cum urmează:
Titlul I descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice; titlul II descrie cerinţele standardizate aplicabile produselor medicinale veterinare imunologice; titlul III descrie tipuri specifice de autorizaţii de comercializare şi cerinţele corespunzătoare; titlul IV descrie cerinţele din dosar aplicabile anumitor tipuri de produse medicinale veterinare.
Următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice, cu excepţia dispoziţiilor contrare stabilite în titlul III.
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
1.Produsul medicinal veterinar care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu concentraţia, forma farmaceutică, calea şi metoda de administrare conform art. 12 alin. (5) lit. f) din norma sanitară veterinară şi o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă şi prospectul însoţitor conform art. 12 alin. (5) lit. l).
2.Se prezintă numele şi adresa solicitantului, împreună cu numele şi adresele fabricanţilor şi ale sediilor implicate în diferite etape ale fabricaţiei, testării şi livrării produsului medicinal, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale fabricantului/fabricanţilor substanţei/substanţelor active şi dacă este relevant, numele şi adresa importatorului.
3.Solicitantul specifică numărul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi indică mostrele prezentate, dacă acestea există.
4.La informaţiile administrative se anexează un document care atestă faptul că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform definiţiei din art. 47 din norma sanitară veterinară, împreună cu o listă a ţărilor în care s-a acordat autorizaţia, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, precum şi o listă a ţărilor în care a fost depusă sau refuzată o cerere.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
1.Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.
2.Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar şi cea de pe ambalajul secundar acestuia, în conformitate cu titlul V, împreună cu un prospect însoţitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitară veterinară. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentării/prezentărilor finale a/ale produsului medicinal veterinar, în cel puţin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb şi negru şi pe suport electronic, în cazul în care a fost obţinut în acest sens acordul prealabil din partea autorităţii competente.
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
1.În conformitate cu art. 12 alin. (5) din norma sanitară veterinară, sunt furnizate rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice - fizico-chimice, biologice sau microbiologice, ale testelor privind siguranţa şi reziduurile, ale testelor clinice şi preclinice şi ale testelor de evaluare a riscurilor potenţiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar.
2.Fiecare rezumat detaliat şi rezumat al aspectelor critice este redactat în funcţie de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conţin o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de comercializare, şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar. Acestea prezintă detaliile privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse la dosar, precum şi trimiteri bibliografice precise.
3.Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă, redactată, ori de câte ori este posibil, sub formă de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informaţiile cuprinse în documentaţia principală.
4.Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice sunt semnate şi datate şi se anexează la acestea informaţii privind educaţia, pregătirea şi experienţa profesională a autorului acestora. Se declară relaţiile profesionale ale autorului cu solicitantul.
5.În cazul în care substanţa activă a fost inclusă într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerinţele prevederilor Normelor şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, ce transpune în legislaţia naţională anexa I la Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului nr. 726/2004/CE , rezumatul global privind calitatea, prevăzut în Partea I, modulul 2, pct. 2.3 din Anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006, poate înlocui rezumatul privind documentaţia referitoare la substanţa activă sau la produsul medicinal, după caz.
6.În cazul în care autoritatea competentă a anunţat în mod public că informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice referitoare la produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice privind rezultatele testelor farmaceutice pot fi prezentate în formatul rezumatului global privind calitatea.
7.În cazul unei cereri privind o specie de animale sau al unor instrucţiuni care reprezintă sectoare mai mici ale pieţii, formatul rezumatului global privind calitatea poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităţilor competente.
Principii şi cerinţe fundamentale
1.Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară, se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.
2.Datele farmaceutice, respectiv fizico-chimice, biologice sau microbiologice includ pentru substanţa activă sau substanţele active şi pentru produsul finit informaţii privind procesul de fabricaţie, caracterizarea, proprietăţile, cerinţele şi procedurile de control al calităţii, stabilitatea, precum şi o descriere a compoziţiei, a dezvoltării şi a prezentării produsului medicinal veterinar.
3.Sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene.
4.Toate metodele de testare îndeplinesc criteriile pentru analiza şi controlul calităţii materiilor prime şi ale produsului finit şi trebuie să ţină cont de orientările şi cerinţele stabilite. Se prezintă şi rezultatele studiilor de validare.
5.Descrierea metodelor de testare trebuie să fie detaliată şi suficient de precisă, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autorităţii competente; se descrie suficient de detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacă este posibil, se prezintă şi o schemă a acestuia. Se adaugă formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodă de preparare, dacă acest lucru este necesar. Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea menţionată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.
6.În cazul în care este relevant, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.
7.În cazuri în care substanţa activă a fost inclusă într-un produs medicinal de uz uman autorizat în conformitate cu cerinţele din Normele şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea produselor medicinale aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006, informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice prevăzute în modulul 3 din respectivele Norme şi protocoale analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, pot înlocui documentaţia referitoare la substanţa activă sau la produsul finit, după caz.
8.Informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice/microbiologice referitoare la substanţa activă sau produsul finit pot fi incluse în dosar doar în formatul documentului tehnic comun, în cazul în care autoritatea competentă a făcut publică această posibilitate.
9.În cazul unei cereri privind o specie animală sau al unor instrucţiuni care reprezintă sectoare mai mici ale pieţii, formatul documentului tehnic comun poate fi utilizat fără acordul prealabil al autorităţilor competente.
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1.Date calitative
1.1.Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar reprezintă descrierea următoarelor:
a)substanţele active;
b)constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de creştere a vâscozităţii, emulgatori, substanţe aromatizante şi aromatice etc.;
c)constituenţii învelişului exterior al produselor medicinale veterinare - cum ar fi capsule, capsule gelatinoase etc. - destinaţi ingerării de către animale sau administrării pe altă cale.
1.2.La datele prevăzute la subpunctul 1.1. se adaugă orice alte date relevante referitoare la ambalajul primar şi, după caz, la ambalajul secundar şi, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar şi care se livrează împreună cu acesta.
2.Terminologie uzuală
Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare reprezintă, fără a aduce atingere aplicării prevederilor art. 12 alin (5) lit. c) din norma sanitară veterinară:
a)pentru constituenţii care apar în Farmacopeea europeană sau, dacă nu, în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;
b)pentru alţi constituenţi denumirea internaţională nebrevetată - DIN - recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, la care se poate adăuga altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă; constituenţii care nu au o denumire internaţională nebrevetată sau o denumire ştiinţifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;
c)pentru coloranţi, desemnarea prin codul "E", care le este atribuit în Norma sanitară veterinară privind coloranţii care pot fi adăugaţi pentru colorarea produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 16 octombrie 2003, ce transpune Directiva Consiliului 78/25/CEE .
3.Date cantitative
3.1.Pentru a furniza datele cantitative privind toate substanţele active ale produselor medicinale veterinare, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică în cauză, să se specifice, pentru fiecare substanţă activă, masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau volum. Unităţile de activitate biologică se utilizează pentru substanţele care nu pot fi definite chimic. Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii, aceasta va fi utilizată. În cazul în care nu există o unitate internaţională definită, unităţile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informaţii clare cu privire la activitatea substanţei prin utilizarea, după caz, a unităţilor din Farmacopeea europeană. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologică se indică pe unităţi de masă sau volum. La informaţiile menţionate se adaugă:
a)pentru preparatele cu doză unică, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă din fiecare recipient unitar, luând în considerare volumul utilizabil al produsului medicinal, după reconstituire, unde este cazul;
b)pentru produse medicinale veterinare care urmează să fie administrate sub formă de picături, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă conţinută într-o picătură sau conţinută în numărul de picături ce corespund la 1 ml sau 1 g de preparat;
c)pentru siropuri, emulsii, preparate granulate şi alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate, masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă pe cantitatea măsurată.
3.2.Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora şi, dacă este necesar sau relevant, cu ajutorul masei radicalului sau radicalilor activi ai moleculei.
3.3.Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare într-un stat membru al Uniunii Europene, datele cantitative cu privire la o substanţă activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa radicalului sau radicalilor activi din moleculă. Compoziţia cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare, autorizate ulterior în statele membre ale Uniunii Europene, se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.
4.Dezvoltarea farmaceutică
Trebuie furnizată o explicaţie privind alegerea compoziţiei, a constituenţilor, a ambalajului primar, a unui eventual ambalaj suplimentar şi, dacă este cazul, a unui ambalaj exterior, a funcţiei excipienţilor în produsul finit şi a metodei de fabricaţie a produsului finit. Explicaţia respectivă trebuie susţinută cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea farmaceutică. Trebuie să se declare supradozarea la fabricaţie şi să se prezinte justificarea acesteia. Trebuie demonstrat faptul că instrucţiunile de utilizare şi caracteristicile microbiologice - puritatea microbiologică şi activitatea antimicrobiană - sunt adecvate pentru utilizarea prevăzută a produsului medicinal veterinar, după cum este specificat în dosarul cererii pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
1.Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui producător şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociată cu procesul de fabricare şi testare.
2.Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, conform art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitară veterinară, se redactează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operaţiilor utilizate.
3.În acest sens, descrierea include cel puţin următoarele:
a)menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să se poată aprecia dacă procesele utilizate la fabricarea formei farmaceutice respective ar fi putut să determine o modificare nedorită a constituenţilor;
b)pentru fabricaţia continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii produsului finit;
c)formula de fabricare concretă, cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile de excipienţi indicate, prin valori aproximative, în măsura în care sunt necesare pentru forma farmaceutică respectivă; se menţionează orice substanţă care ar putea să dispară în timpul fabricaţiei; se indică şi se justifică orice supradozare;
d)se precizează etapele de producţie în care se recoltează mostre pentru testele de control intermediar şi limitele aplicabile, dacă alte date din documentele care susţin cererea indică necesitatea efectuării acestor teste pentru controlul calităţii produsului finit;
e)studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie şi, după caz, o schemă de validare a procesului de fabricaţie pentru loturi la scară de producţie;
f)pentru produse medicinale sterile, în cazul în care sunt utilizate condiţii standard de sterilizare care nu corespund farmacopeei, detalii privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate.
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.Cerinţe generale
În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintă toţi constituenţii produsului medicinal veterinar şi, dacă este necesar, ai recipientului acestuia, inclusiv ai sistemului de închidere a acestuia, menţionat la secţiunea A, pct. 1.
Dosarul include specificăţiile şi informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materii prime.
Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a cerinţelor de calitate prevăzute în farmacopee.
În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor - EDQM - pentru o materie primă, substanţa activă sau excipient, acest certificat constituie referinţă la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană.
În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor.
Certificatele de analiză sunt prezentate pentru materiile prime pentru a demonstra conformitatea cu specificăţia definită.
1.1.Substanţe active
Trebuie indicate denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui producător şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie asociată cu procesul de fabricare şi testare a unei substanţe active.
Pentru o substanţă activă bine definită, producătorul substanţei active sau solicitantul poate să prezinte informaţiile următoare într-un document separat, adresat direct autorităţilor competente sub forma unui dosar standard al substanţei active:
a)o descriere detaliată a procesului de fabricaţie;
b)o descriere a controlului calităţii în timpul fabricării;
c)o descriere a validării procesului.
În acest caz, producătorul trebuie, totuşi, să furnizeze solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Fabricantul confirmă, în scris, solicitantului că asigură producerea unor loturi constante şi faptul că procesul de fabricaţie sau specificăţiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele şi datele care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie furnizate autorităţilor competente; aceste documente şi date trebuie furnizate, de asemenea, solicitantului, în cazul în care se referă la partea privind modificările din dosarul standard al substanţei active.
În plus, trebuie furnizate informaţii privind metoda de fabricaţie, controlul calităţii şi impurităţile, precum şi o demonstrare a structurii moleculare, în cazul în care nu este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activă.
Informaţiile privind procesul de fabricaţie includ o descriere a procesului de fabricaţie a substanţei active care reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei, respectiv substanţelor active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizează informaţii care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.
Informaţiile privind controlul calităţii conţin testele, inclusiv criteriile de acceptare efectuate în fiecare etapă critică, informaţii privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi validarea procesului şi/sau studiile de evaluare, după caz. De asemenea, acestea conţin date de validare pentru metodele de analiză aplicate substanţei active, după caz.
Informaţiile privind impurităţile indică impurităţile previzibile împreună cu nivelurile şi natura impurităţilor observate. De asemenea, acestea conţin, după caz, informaţii privind siguranţa acestor impurităţi.
Pentru produsele medicinale veterinare biotehnologice, demonstrarea structurii moleculare include secvenţa schematică a aminoacizilor şi masa moleculară relativă.
1.1.1.Substanţe active enumerate în farmacopei
Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanţele active care sunt prezentate în aceasta.
Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză şi a procedurilor este înlocuită în fiecare secţiune corespunzătoare cu o trimitere adecvată la farmacopeea în cauză.
În cazurile în care o specificăţie dintr-o monografie din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea naţională a unui stat membru al Uniunii Europene este insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita mai multe specificăţii corespunzătoare, inclusiv limitele stabilite cu ajutorul procedurilor de analiză validate, care se aplică impurităţilor specifice.
Autorităţile competente informează autorităţile care răspund de farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare prezintă autorităţilor care răspund de farmacopeea în cauză detalii privind presupusa insuficienţă şi specificăţiile suplimentare aplicate.
În cazul în care nu există o monografie în Farmacopeea europeană pentru o substanţă activă, dar această substanţă este descrisă în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, această monografie poate fi utilizată.
În cazurile în care o substanţă activă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţări terţe, dacă conformitatea acesteia este demonstrată; în astfel de cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoţită de o traducere, după caz. Trebuie prezentate date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea unei substanţe active.
1.1.2.Substanţe active care nu figurează într - o farmacopee
Constituenţii care nu sunt prezentaţi în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conţină următoarele date:
a)denumirea constituentului, care îndeplineşte condiţiile din secţiunea A pct. 2, la care se adaugă orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b)definiţia substanţei, stabilită conform Farmacopeii europene, însoţită de orice documente explicative necesare, în special de cele referitoare la structura moleculară. Dacă descrierea substanţelor este posibilă numai prin metoda de fabricaţie, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţă cu compoziţie şi efecte constante;
c)metodele de identificare se pot descrie sub forma procedeelor tehnice complete utilizate pentru producerea substanţei şi sub forma metodelor de testare care trebuie să se aplice în mod obişnuit;
d)testele pentru determinarea purităţii se descriu cu referire la impuritatea previzibilă pentru fiecare impuritate în parte, în special cele care pot avea un efect dăunător şi, dacă este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, ar putea să influenţeze negativ stabilitatea produsului medicinal sau să denatureze rezultatele analitice;
e)testele şi limitele pentru controlul parametrilor relevanţi ai produsului finit, cum ar fi dimensiunea particulelor şi sterilitatea, sunt descrise în metodele validate, după caz;
f)în ceea ce priveşte substanţele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie să se facă o distincţie între situaţia în care efectele farmacologice multiple necesită controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale şi situaţia în care substanţele conţin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, caz în care poate fi acceptată o metodă generală de analiză.
Aceste date demonstrează că setul de metode de testare propus este suficient pentru a controla calitatea substanţei active pornind de la sursa definită.
1.1.3.Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
În cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de acestea, se furnizează următoarele informaţii referitoare la substanţele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanţelor active:
a)forma cristalină şi coeficienţii de solubilitate;
b)dimensiunea particulelor, după caz, după pulverizare;
c)starea de hidratare;
d)coeficientul de repartiţie ulei/apă;
e)valorile pK/pH.
Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplică substanţelor utilizate numai în soluţie.
1.2.Excipienţi
1.2.1.Monografiile generale şi specifice ale Farmacopeii europene se aplică pentru toate substanţele care sunt prezentate în aceasta.
1.2.2.Excipienţii respectă cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţări terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată. Dacă este cazul, teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulelor, sterilitatea şi solvenţii reziduali, completează cerinţele monografiei. În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăţie este propusă şi justificată. Trebuie îndeplinite cerinţele privind specificăţiile, astfel cum sunt stabilite la pct. 1, subpunctul 1.1.2 lit. a) - e), privind substanţa activă. Metodele propuse şi datele de validare care le susţin sunt prezentate.
1.2.3.Coloranţii care vor fi incluşi în produsele medicinale veterinare trebuie să respecte cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003, cu excepţia anumitor produse medicinale veterinare pentru uz topic, cum ar fi zgărzile insecticide şi crotaliile, în cazul în care utilizarea altor coloranţi este justificată.
1.2.4.Coloranţii îndeplinesc criteriile de puritate stabilite în Normele
privind aditivii alimentari destinaţi utilizării în produsele alimentare pentru consum uman aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei şi al ministrului agriculturii, alimentaţiei şi pădurilor nr. 438/295/2002, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 722 şi 722 bis din 3 octombrie 2002, cu modificările şi completările ulterioare, ce transpune Directiva Comisiei 95/45/CE .
1.2.5.Pentru excipienţii noi, respectiv excipienţii utilizaţi pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă, se furnizează detalii complete cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu trimiteri la datele de siguranţă relevante, atât clinice, cât şi nonclinice.
1.3.Sistemul de închidere a recipientului
1.3.1.Substanţa activă
Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului substanţei active. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de starea fizică, lichidă sau solidă a substanţei active.
1.3.2.Produsul finit
1.3.2.1.Sunt furnizate informaţii privind sistemul de închidere a recipientului produsului finit. Nivelul de informaţii solicitat este determinat de calea de administrare a produsului medicinal veterinar şi starea fizică, lichidă sau solidă a formei de dozare.
1.3.2.2.Materialele pentru ambalaje respectă cerinţele monografiei adecvate din Farmacopeea europeană. În cazul în care nu există o astfel de monografie, se poate face trimitere la farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene. În lipsa unei astfel de monografii, se poate face trimitere la farmacopeea unei ţări terţe. În acest caz, conformitatea acestei monografii trebuie demonstrată.
1.3.2.3.În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, o specificăţie este propusă şi justificată pentru materialul ambalajului. Sunt prezentate date ştiinţifice privind alegerea şi conformitatea ambalajului.
1.3.2.4.Pentru materialele noi care intră în contact cu medicamentul, sunt prezentate informaţii privind compoziţia, fabricarea şi siguranţa acestora.
1.3.2.5.Specificaţiile şi, după caz, datele privind performanţa sunt prezentate pentru orice dispozitiv de dozare sau administrare furnizat împreună cu produsul medicinal veterinar.
1.4.Substanţe de origine biologică
1.4.1.Dacă în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale sursă, cum ar fi microorganismele, ţesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau construcţiile celulare biotehnologice, se furnizează o descriere şi o documentaţie privind originea şi istoricul acestor materii prime.
1.4.2.Descrierea materiilor prime include strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calităţii, a siguranţei şi a conformităţii constante a loturilor de produse finite.
1.4.3.Când se utilizează bănci de celule, se atestă menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate la nivelul 4pasajului5 utilizat pentru fabricaţie şi dincolo de acesta.
1.4.4.Sistemul de loturi de tulpini, băncile de celule şi loturile de ser şi, ori de câte ori este posibil, materialele sursă din care sunt derivate, acestea se analizează pentru determinarea agenţilor externi.
1.4.5.În cazul în care se utilizează materii prime de origine animală sau umană, se descriu măsurile necesare pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenţi patogeni potenţiali.
1.4.6.Dacă prezenţa unor agenţi externi, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora şi acesta este validat.
1.4.7.Se furnizează documentaţie în vederea demonstrării faptului că sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile - EST - se conformează cerinţelor prevăzute în Nota explicativă privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. C 24 din 28 ianuarie 2004, precum şi cerinţelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.
D. TESTELE DE CONTROL REALIZATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1.Dosarul include date privind testele de control al produsului medicinal veterinar ce ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricaţie în vederea asigurării consecvenţei caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
2.Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii produsului medicinal veterinar cu formula, când în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active sau a tuturor componentelor excipienţilor care îndeplinesc aceleaşi condiţii ca substanţele active.
3.Acelaşi lucru este valabil în situaţia în care controlul calităţii produsului finit depinde de testele de control intermediar, în special dacă substanţa este definită în principal prin metoda de fabricaţie a sa.
4.În cazul în care un produs intermediar poate fi păstrat înainte de prelucrarea ulterioară sau asamblarea primară, este definit un termen de valabilitate al acestuia pe baza datelor care reies din studiile de stabilitate.
E. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Pentru controlul produsului finit, un lot de produse finite conţine toate unităţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, pentru un proces de producţie continuu, toate unităţile obţinute într-un termen dat.
În cererea pentru autorizaţia de comercializare se enumeră testele care se efectuează, în mod obişnuit, pe fiecare lot de produse medicinale finite. Se precizează frecvenţa testelor care nu se efectuează în mod obişnuit. Trebuie să se indice valorile-limită pentru eliberare.
La momentul eliberării, dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Acestea se prezintă în conformitate cu următoarele cerinţe.
Se aplică dispoziţiile cuprinse în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele medicinale definite în acestea.
Dacă se utilizează alte proceduri de testare şi alte valori-limită decât cele menţionate în monografiile relevante şi capitolele generale din Farmacopeea europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, acest lucru trebuie justificat prin prezentarea de dovezi care să ateste că produsul finit ar putea, dacă este testat conform acestor monografii, să îndeplinească condiţiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză.
1.Caracteristicile generale ale produsului finit
1.1.Printre testările produsului finit se includ obligatoriu câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs medicinal veterinar. Aceste teste se referă, după caz, la verificarea maselor medii şi a abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice sau microbiologice, la determinarea caracteristicilor organoleptice, a caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH, indicele de refracţie. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie să specifice standardele şi limitele de toleranţă.
1.2.În cazul în care nu sunt prezentate în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se descriu în detaliu condiţiile de testare, după caz, precum şi echipamentele/aparatura utilizate şi standardele; acelaşi lucru este valabil pentru cazul în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute de aceste farmacopei.
1.3.În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie să fie administrate oral fac obiectul unor studii în vitro pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active, exceptând cazurile în care se justifică contrariul. Aceste studii se efectuează, de asemenea, în situaţiile în care administrarea se realizează pe altă cale, dacă autorităţile competente ale statului membru al Uniunii Europene în cauză consideră necesar acest lucru.
2.Identificarea şi analiza cantitativă a substanţelor active
2.1.Identificarea şi analiza cantitativă a substanţelor active se realizează fie pe un eşantion reprezentativ din lotul din producţie, fie pe câteva doze standard analizate individual.
2.2.Cu excepţia cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă admisibilă pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit nu poate depăşi ± 5% la momentul fabricaţiei.
2.3.Pe baza testelor de stabilitate, producătorul propune şi justifică valorile-limită ale deviaţiei maxime admisibile pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit până la expirarea termenului de valabilitate propus.
2.4.În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza cantitativă a substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producţie, se poate omite analiza cantitativă a uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste analize cantitative să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producţie. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanţelor în cauză. Procedeului simplificat i se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care să permită autorităţii competente să verifice, după introducerea pe piaţă a produsului medicinal veterinar, dacă acesta este conform cu specificăţia sa.
2.5.O determinare cantitativă a activităţii biologice în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţii suficiente privind calitatea produsului medicinal. Această determinare include, pe cât posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de siguranţă. În cazul în care aceste teste nu se pot efectua pe produsul finit, ele pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.
2.6.În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricaţiei produsului finit, se indică nivelurile totale şi individuale maxime acceptate ale produselor de degradare, imediat după fabricare.
2.7.În cazul în care datele prezentate în secţiunea B indică faptul că se practică o supradozare semnificativă a unei substanţe active la fabricarea produsului medicinal sau în cazul în care datele privind stabilitatea arată că analiza cantitativă a substanţei active scade în timpul depozitării, descrierea testelor de control pentru produsul finit include, unde este cazul, analiza chimică şi, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanţa şi, eventual, caracterizarea şi/sau analiza cantitativă a produselor de degradare.
3.Identificarea şi analiza constituenţilor excipienţilor
Vor fi supuse unui test de identificare şi unui test de limită superioară şi inferioară fiecare conservant antimicrobian şi fiecare excipient care poate afecta biodisponibilitatea substanţei active, cu excepţia cazului în care biodisponibilitatea este garantată de alte teste adecvate. Un test de identificare şi un test de limită superioară sunt obligatorii pentru orice antioxidant şi pentru orice excipient care ar putea avea efecte adverse asupra funcţiilor fiziologice, antioxidanţii fiind, de asemenea, supuşi unui test de limită inferioară la momentul eliberării.
4.Teste de siguranţă
În afară de testele toxicofarmacologice prezentate împreună cu cererea pentru autorizaţia de introducere pe piaţă, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguranţă, precum cele de sterilitate şi endotoxină bacteriană, oriunde aceste teste trebuie să se realizeze în mod normal pentru verificarea calităţii produsului medicinal.
F. TEST DE STABILITATE
1.Substanţele active
1.1.Se specifică o perioadă de retestare şi condiţiile de depozitare pentru substanţa activă, cu excepţia cazului în care substanţa activă face obiectul unei monografii din Farmacopeea europeană şi fabricantul produsului finit retestează în întregime substanţa activă imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.
1.2.Date privind stabilitatea trebuie prezentate pentru a justifica perioada de retestare şi condiţiile de depozitare definite. Sunt prezentate tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate. Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.
1.3.Cu toate acestea, în cazul în care este disponibil un certificat de conformitate pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă şi acesta prevede o perioadă de retestare şi condiţiile de depozitare, datele privind stabilitatea pentru substanţa activă provenită de la acea sursă nu sunt necesare.
2.Produsul finit
2.1.Se prezintă o descriere a cercetărilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile la expirarea termenului de valabilitate, propuse de către solicitant.
2.2.Este prezentat tipul de studii efectuate privind stabilitatea, protocoalele utilizate, procedurile analitice folosite şi validarea acestora împreună cu rezultatele detaliate.
2.3.Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate şi specificăţiile produsului reconstituit/diluat, coroborate cu informaţiile relevante cu privire la stabilitate.
2.4.În cazul recipientelor cu doze multiple, dacă este cazul, sunt prezentate datele privind stabilitatea pentru a justifica termenul de valabilitate al produsului medicinal după prima deschidere şi o specificăţie a utilizării trebuie definită.
2.5.Dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie să declare care sunt acestea şi să precizeze metodele de identificare şi procedurile de testare.
2.6.Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor, care trebuie să justifice termenul de valabilitate propus şi, după caz, durata de utilizare în condiţiile de depozitare recomandate şi specificăţiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate şi a duratei de utilizare, dacă este cazul, în condiţiile de depozitare recomandate.
2.7.Se precizează nivelurile individuale şi totale maxime acceptate ale produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate.
2.8.Se prezintă un studiu cu privire la interacţiunea între produs şi recipient, oriunde se consideră că există riscul acestei interacţiuni, în special dacă sunt în cauză preparate injectabile.
2.9.Trebuie prezentat un angajament privind stabilitatea şi un rezumat al protocolului.
G. ALTE INFORMAŢII
1.Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar, care nu fac obiectul secţiunilor anterioare.
2.Pentru premixurile medicamentate, produse medicinale destinate a fi încorporate în furajele medicamentate, se prezintă informaţii privind rata de includere, instrucţiunile privind încorporarea, omogenitatea, compatibilitatea sau caracterul adecvat al furajelor şi stabilitatea în furaje şi durata de valabilitate propusă. De asemenea, trebuie furnizată o specificăţie pentru furajele medicamentate, fabricate pe baza acestor preamestecuri în conformitate cu instrucţiunile de utilizare recomandate.
Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.
A. Teste de siguranţă
În documentaţia referitoare la siguranţa trebuie să figureze următoarele date:
a)posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot să apară la animale în condiţiile propuse de utilizare; se recomandă evaluarea acestora în raport cu gravitatea stării patologice în cauză;
b)posibilele efecte vătămătoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile produselor sau substanţelor medicinale veterinare din alimentele obţinute de la animalele tratate şi dificultăţile pe care ar putea să le creeze aceste reziduuri în prelucrarea industrială a produselor alimentare;
c)posibilele riscuri care ar putea rezultă în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;
d)posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezultă din utilizarea produsului medicinal veterinar.
Toate rezultatele trebuie să fie fiabile şi general valabile. Ori de câte ori este cazul, se utilizează metode matematice şi statistice pentru conceperea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Pe lângă aceasta, trebuie oferite informaţii cu privire la potenţialul terapeutic al produsului medicinal veterinar şi la riscurile legate de utilizarea acestuia.
În unele cazuri ar putea fi necesară testarea metaboliţilor compusului de bază, dacă aceştia reprezintă reziduuri ce pot ridica probleme.
Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima dată este considerat drept substanţă activă.
1.Identificarea precisă a produsului medicinal veterinar şi a substanţelor active ale acestuia:
a)denumirea nebrevetată internaţional - DNI;
b)denumirea dată de Uniunea internaţională de chimie pură şi aplicată - IUPAC;
c)numărul acordat de Serviciul rezumatelor chimice - CAS;
d)clasificarea terapeutică, farmacologică şi chimică;
e)sinonime şi abrevieri;
f)formula structurală;
g)formula moleculară;
h)greutatea moleculară;
i)gradul de impuritate;
j)compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;
k)descrierea proprietăţilor fizice;
l)punctul de topire;
m)punctul de fierbere;
n)presiunea vaporilor;
o)solubilitatea în apă şi în solvenţii organici, exprimată în g/l, indicându-se temperatura;
p)densitatea;
r)spectrele de refracţie, rotaţie etc.;
s)formula produsului medicinal.
2.Farmacologie
Studiile farmacologice sunt de o importanţă fundamentală pentru clarificarea mecanismelor prin care produsele medicinale veterinare produc efecte terapeutice şi, în consecinţă, în partea a IV - a vor fi incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale de laborator şi ţintă.
Cu toate acestea, studiile farmacologice pot contribui şi la înţelegerea fenomenelor toxicologice. Mai mult, în cazul în care un produs medicinal veterinar are efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a determina toxicitate, aceste efecte farmacologice vor fi luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar.
În consecinţă, documentaţia referitoare la siguranţă este întotdeauna precedată de detalii privind analizele farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfăşurate asupra animalului ţintă.
2.1.Farmacodinamie
Se vor furniza informaţii privind mecanismul de acţiune al substanţelor active, împreună cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare, pentru a permite o mai bună înţelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale.
2.2.Farmacocinetică
Se vor furniza date privind transformarea substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la speciile utilizate pentru studiile toxicologice, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia - ADME. Datele vor fi corelate cu concluziile privind raportul doză/efect al studiilor farmacologice şi toxicologice, în scopul de a determina nivelul adecvat de expunere. Se include în partea a IV-a o comparaţie cu datele farmacocinetice care provin din studiile realizate pe speciile ţintă - partea a 4 - a capitolul I secţiunea A, pct. 2. - pentru a determina relevanţa rezultatelor obţinute în studiile de toxicologie privind toxicitatea pentru speciile ţintă.
3.Toxicologie
Documentaţia privind toxicologia respectă ghidurile publicate de Agenţia Europeană pentru Medicamente privind abordarea generală în materie de testare şi ghidurile privind studiile specifice. Ghidurile conţin:
Testele de bază solicitate pentru toate produsele medicinale veterinare noi destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, pentru a evalua siguranţa oricăror reziduuri prezente în alimentele pentru consum uman;
Teste suplimentare pot fi solicitate în funcţie de aspecte toxicologice specifice, cum ar fi cele asociate structurii, clasei şi modului de acţiune a/ale substanţei/substanţelor active;
Teste speciale care pot să contribuie la interpretarea datelor obţinute în testele de bază sau suplimentare.
Studiile se efectuează pe substanţele active, şi nu pe produsul medicinal finit. În cazul în care sunt necesare studii ale produsului medicinal finit, acest lucru este specificat în cele ce urmează.
3.1.Toxicitatea dozei unice
3.1.1.Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a preconiza:
a)posibilele efecte ale supradozajului acut la specia ţintă;
b)posibilele efecte ale administrării accidentale la om;
c)dozele care ar putea fi folosite în mod util în studiile privind dozele repetate.
3.1.2.Studiile privind toxicitatea dozei unice ar trebui să indice efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precedă apariţia şi remisia lor.
3.1.3.Studiile care trebuie efectuate se selectează în vederea furnizării de informaţii privind siguranţa utilizatorului, de exemplu, dacă este anticipată o expunere importanţa a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea, aceste căi de expunere ar trebui studiate.
3.2.Toxicitatea dozei repetate
3.2.1.Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenţierea modificărilor fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.
3.2.2.În cazul substanţelor active din punct de vedere farmacologic sau al produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării la animale de la care nu se obţin alimente, în mod normal este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate la o singură specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe specia ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului sunt alese luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinică. Investigatorul prezintă motivele pentru gradul de extindere şi durata studiilor şi pentru dozele alese.
3.2.3.În cazul substanţelor sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, un studiu de toxicitate la doze repetate - 90 de zile - este efectuat pe o specie de rozătoare şi o specie care nu aparţine ordinului rozătoarelor, pentru a identifica organele ţintă şi limitele toxicologice şi pentru a identifica speciile adecvate şi dozele care trebuie utilizate în testele de toxicitate cronică, dacă este cazul.
3.2.4.Investigatorul prezintă motivele pentru speciile alese, având în vedere cunoştinţele disponibile cu privire la metabolismul produsului medicinal la animale şi la om. Substanţa care face obiectul testului se administrează pe cale orală. Investigatorul prezintă motivele pentru metoda şi frecvenţa administrării şi pentru durata studiului.
3.2.5.Doza maximă se alege astfel încât să permită evidenţierea efectelor nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn de toxicitate.
3.2.6.Evaluarea efectelor toxice se bazează pe observarea comportamentului şi a dezvoltării, pe testele hematologice şi fiziologice, în special pe cele referitoare la organele de excreţie, şi, de asemenea, pe analiza rapoartelor de necropsie şi a datelor histologice care le însoţesc. Alegerea şi limitele fiecărei grupe de teste depind de speciile utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice în momentul respectiv.
3.2.7.Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute care au fost studiate conform dispoziţiilor din prezenta anexă, investigatorul poate modifica, după caz, testele de toxicitate la doze repetate pe termen lung, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existenţa unor efecte toxice amplificate sau noi şi prezintă motivele acestei modificări.
3.3.Toleranţa la specia ţintă
Va fi furnizat un rezumat al tuturor semnelor de intoleranţă care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formula finală, la specia ţintă în conformitate cu cerinţele enunţate în partea a IV - a, capitolul I, secţiunea B. Studiile în cauză, dozele la care s-a produs intoleranţa şi speciile şi rasele în cauză trebuie identificate. De asemenea, vor fi furnizate detalii cu privire la toate modificările fiziologice neaşteptate. Rapoartele complete ale acestor studii vor fi incluse în partea a IV- a.
3.4.Toxicitatea asupra reproducţiei, inclusiv teratogenicitatea
3.4.1.Studiul efectelor asupra reproducţiei
3.4.1.1.Obiectivul acestui studiu este acela de a identifica eventualele tulburări ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau eventualele efecte nocive asupra descendenţilor care ar putea rezultă din administrarea produselor medicinale veterinare sau a substanţelor studiate.
3.4.1.2.În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, studiul efectelor asupra reproducţiei se realizează sub forma unui studiu pe mai multe generaţii, pentru a detecta orice efect asupra reproducţiei la mamifere. Acestea includ efecte asupra fertilităţii masculilor şi femelelor, împerecherii, conceperii, implantării, capacităţii de a duce o gestaţie la bun sfârşit, parturiţiei, lactaţiei, supravieţuirii, creşterii şi dezvoltării descendentului de la fătare până la înţărcare, maturizării sexuale şi funcţiei reproductive ulterioare a descendenţilor la vârsta adultă. Se utilizează cel puţin trei niveluri de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să evidenţieze efectele nocive. Doza minimă nu ar trebui să producă niciun semn evident de toxicitate.
3.4.2.Studiu de teratogenicitate
3.4.2.1.În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obţin alimente, trebuie efectuate teste de teratogenicitate. Aceste teste sunt efectuate pentru a depista orice efect nociv asupra femelei gestante şi asupra dezvoltării embrionului şi a fetusului ca urmare a expunerii femelei, de la implantare până la ziua dinaintea fătării prevăzute, trecând prin perioada de gestaţie. Astfel de efecte adverse includ toxicitate crescută în raport cu cea observată la femelele negestante, decesul embrionului/fetusului, modificări ale creşterii fetusului şi modificări structurale ale fetusului. Trebuie efectuat un test de teratogenicitate pe şobolani. În funcţie de rezultat, poate fi necesară efectuarea unui studiu pe o altă specie, în conformitate cu ghidul stabilit.
3.4.2.2.În cazul substanţelor farmacologic active sau al produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizării la animale de la care se obţin alimente, este necesar să se realizeze un studiu de teratogenicitate, la cel puţin o specie, care poate fi specia ţintă, dacă produsul medicinal este destinat femelelor care ar putea fi folosite pentru reproducţie. Cu toate acestea, în cazul în care utilizarea produsului medicinal veterinar ar conduce la o expunere importantă a utilizatorilor, trebuie efectuate studii standard de teratogenicitate.
3.5.Genotoxicitatea
3.5.1.Trebuie efectuate teste ale potenţialului genotoxic pentru a evidenţia modificările pe care o substanţă le-ar putea produce în materialul genetic al unei celule. Trebuie evaluate proprietăţile genotoxice ale oricărei substanţe destinate includerii într-un produs medicinal veterinar pentru prima dată.
3.5.2.Substanţele active vor fi supuse unor serii standard de teste de genotoxicitate în vitro şi în vivo, în conformitate cu ghidul stabilit. În anumite cazuri, poate fi, de asemenea, necesară testarea unuia sau mai multor metaboliţi care apar sub formă de reziduuri în produsele alimentare.
3.6.Carcinogenitatea
3.6.1.Decizia privind necesitatea testelor de carcinogenitate trebuie să ţină cont de rezultatele testelor de genotoxicitate, raportul dintre structură şi activităţi şi concluziile testelor sistemice de toxicitate care pot fi relevante pentru leziunile neoplazice în studii pe termen mai lung.
3.6.2.Trebuie luată în considerare orice specificitate de specie care este cunoscută a mecanismului de toxicitate, precum şi orice diferenţă de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile ţintă şi om.
3.6.3.În cazul în care sunt necesare studii de carcinogenitate, în general sunt solicitate un studiu de doi ani pe şobolani şi un studiu de 18 luni pe şoareci. În condiţiile în care sunt oferite justificări de natură ştiinţifică adecvate, studiile de carcinogenitate pot fi efectuate doar pe o specie de rozătoare, preferabil pe şobolani.
3.7.Excepţii
Dacă un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, trebuie studiată absorbţia sistemică la speciile ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate la dozele repetate, testele de toxicitate reproductivă şi testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:
a)în condiţiile de utilizare stabilite, este prevăzută administrarea pe cale orală a produsului medicinal veterinar; sau b) în condiţiile de utilizare stabilite, este prevăzută expunerea utilizatorului la produsul medicinal veterinar pe alte căi decât calea dermică; sau c) substanţa activă sau metaboliţii pot ajunge în produsele alimentare care provin de la animalul tratat.
4.Alte cerinţe
4.1.Studii speciale
4.1.1.Pentru anumite grupuri de substanţe sau dacă efectele observate în timpul studiilor cu doze repetate la animale includ modificări care indică, de exemplu, o imunotoxicitate, o neurotoxicitate sau disfuncţii endocrine, sunt necesare teste suplimentare, de exemplu studii de sensibilizare sau teste de neurotoxicitate întârziată. În funcţie de natura produsului medicinal, poate fi necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a evalua mecanismul care stă la baza efectului toxic sau a potenţialului de iritare. Astfel de studii sunt efectuate în general odată cu formula finală.
4.1.2.La conceperea testelor şi la evaluarea rezultatelor acestora se iau în considerare stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi ghidurile stabilite.
4.2.Proprietăţile microbiologice ale reziduurilor.
4.2.1.Posibilele efecte asupra florei intestinale umane. Riscul microbiologic potenţial prezentat de reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinală umană se studiază în conformitate cu ghidurile stabilite.
4.2.2.Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a alimentelor. În anumite cazuri, poate fi necesară realizarea de teste pentru a stabili dacă reziduurile active din punct de vedere microbiologic pot interfera cu procesele tehnologice de prelucrare industrială a produselor alimentare.
4.3.Observaţii la om.
Trebuie furnizate informaţii care să indice dacă substanţele farmacologic active sunt utilizate ca produse medicinale în terapia umană; în caz afirmativ, ar trebui realizată o compilaţie cu privire la toate efectele observate la oameni, inclusiv reacţiile adverse şi la cauzele lor, în măsura în care ar putea fi importante pentru evaluarea siguranţei produsului medicinal veterinar, incluzând, după caz, rezultate ale unor studii publicate; în cazurile în care constituenţii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană, trebuie specificate motivele pentru aceasta.
4.4.Dezvoltarea rezistenţei.
4.4.1.În cazul produselor medicinale veterinare, este necesară furnizarea de date privind apariţia potenţială a unor bacterii rezistente care pot afecta sănătatea umană. Mecanismul de dezvoltare a rezistenţei este deosebit de important din acest punct de vedere. În cazul în care este necesar, se propun măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.
4.4.2.Rezistenţa în cadrul unei utilizări clinice a produsului medicinal se abordează în conformitate cu partea a IV-a. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părţii a IV-a.
5.Siguranţa utilizatorului.
Această secţiune cuprinde o analiză a efectelor constatate în secţiunile anterioare şi asociază efectele respective la tipul şi amploarea expunerii umane la produsul medicinal veterinar, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.
6.Evaluarea riscului de mediu
6.1.Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care nu conţin sau nu constau în organisme modificate genetic.
6.1.1.Se efectuează o evaluare a riscului de mediu pentru a evalua potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a identifica riscul acestor efecte. De asemenea, evaluarea identifică orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii acestui risc.
6.1.2.Această evaluare se desfăşoară în mod normal în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizează în conformitate cu ghidurile acceptate. Evaluarea indică expunerea potenţială a mediului la produsul medicinal veterinar, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, următoarele elemente:
a)speciile ţintă şi utilizările propuse;
b)metoda de administrare, în special măsura în care produsul medicinal veterinar va pătrunde probabil direct în sistemele de mediu;
c)posibila excreţie a produsului medicinal, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor în mediu, de către animalele tratate; persistenţa acestora în excremente;
d)eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a altor deşeuri ale acestora.
6.1.3.În a doua etapă, se realizează o investigaţie o anchetă specifică a evoluţiei şi a efectelor produsului medicinal asupra ecosistemelor individuale, în conformitate cu ghidurile stabilite. Se ia în considerare nivelul de expunere al produsului medicinal veterinar la mediu şi informaţiile disponibile privind proprietăţile fizico/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţelor în cauză, inclusiv metaboliţii, în cazul unui risc identificat, care au fost obţinute în timpul desfăşurării celorlalte teste şi studii solicitate prin prezenta anexă.
6.2.Evaluarea riscului de mediu al produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic.
În cazul produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoţită de documentele cerute în temeiul art. 2 şi ale Capitolului III din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 43/2007, cu modificările şi completările ulterioare.
1.Dosarul testelor de siguranţă include următoarele:
a)un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;
b)o declaraţie prin care se confirmă faptul că sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atât cele favorabile, cât şi cele nefavorabile;
c)justificarea omisiunii oricărui tip de studiu;
d)o explicaţie cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
e)o expunere a contribuţiei pe care un studiu anterior studiilor realizate în conformitate cu bunele practici de laborator definite în Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanţelor chimice, publicată în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 102 din 6 februarie 2002, cu modificările şi completările ulterioare, o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor.
2.Fiecare raport de studiu include:
a)o copie a planului studiului/a protocolului;
b)o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, după caz;
c)o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;
d)o descriere şi o justificare a sistemului de testare;
e)o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;
f)o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;
g)o examinare a rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate şi cele neobservate, precum şi orice rezultat neobişnuit;
h)o descriere detaliată şi o discuţie aprofundată a rezultatelor studiului privind profilul de siguranţă al substanţei active şi a relevanţei acestuia pentru evaluarea potenţialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru oameni.
B. Teste privind reziduurile
1.Introducere
1.1.În sensul prezentei anexe, se aplică definiţiile din Regulamentul (CE) nr. 470/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului de stabilire a procedurilor comunitare în vederea stabilirii limitelor de reziduuri ale substanţelor farmacologic active din alimentele de origine animală, de abrogare a Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului şi de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 152 din 16 iunie 2009.
1.2.Scopul studierii reducerii reziduurilor din cadrul ţesuturilor comestibile sau ouă, lapte şi miere care provin de la animalele tratate este de a determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile pot să persiste în produsele alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile vor permite determinarea perioadei de aşteptare.
1.3.Pentru produsele medicinale veterinare destinate utilizării la animalele de la care se obţin alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie să demonstreze:
a)în ce măsură şi pe ce durată persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliţii acestuia în ţesuturile comestibile ale animalului tratat sau în laptele, ouăle şi/sau mierea obţinute de la acesta;
b)faptul că, pentru prevenirea oricăror riscuri pentru sănătatea consumatorului de produse alimentare obţinute de la animalele tratate sau a dificultăţilor pentru prelucrarea industrială a produselor alimentare, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste care pot fi respectate în condiţiile concrete din zootehnie;
c)faptul că metodele analitice utilizate în studiile privind reducerea reziduurilor sunt validate pentru a oferi siguranţa necesară că datele privind reziduurile sunt adecvate pentru a stabili perioada de aşteptare.
2.Metabolism şi cinetica reziduurilor.
2.1.Farmacocinetica - absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie.
2.1.1.Se va prezenta un rezumat al datelor farmacocinetice care să facă trimitere la studiile farmacocinetice la speciile ţintă prezentate în partea a IV- a. Nu este necesară prezentarea întregului raport de studiu.
2.1.2.Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului medicinal la specia ţintă.
2.1.3.Produsul finit sau o formulă care are caracteristici comparabile în ceea ce priveşte biodisponibilitatea ca produs finit este administrată speciei ţintă în doza maximă recomandată.
2.1.4.Având în vedere metoda de administrare, trebuie descrisă detaliat măsura absorbţiei produsului medicinal veterinar. Dacă se demonstrează că absorbţia sistemică a produselor medicinale veterinare pentru aplicare topică este nesemnificativă, nu sunt necesare alte studii.
2.1.5.Este descrisă distribuţia produsului medicinal veterinar la specia ţintă; sunt luate în considerare posibilitatea fixării de proteinele plasmatice sau pătrunderea în lapte sau ouă şi acumularea de compuşi lipofili.
2.1.6.Sunt descrise căile de excreţie a produsului medicinal de la specia ţintă. Se identifică şi se caracterizează principalii metaboliţi.
2.2.Reducerea reziduurilor
2.2.1.Obiectivul studiilor, care măsoară viteza cu care sunt eliminate reziduurile din specia ţintă după ultima administrare a produsului medicinal veterinar este acela de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare.
2.2.2.La diferite intervale, după ce animalul utilizat pentru testare a primit ultima doză de produs medicinal veterinar, se determină cantităţile de reziduuri prezente prin metode analitice validate; se specifică procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.
3.Metoda analitică de testare a reziduurilor
3.1.Metodele analitice utilizate în studiile de reducere a reziduurilor şi validarea acestora sunt descrise în detaliu.
3.2.Se descriu următoarele caracteristici:
a)specificitatea;
b)exactitatea;
c)precizia;
d)limita de detecţie;
e)limita de cuantificare;
f)practicabilitatea şi aplicabilitatea în condiţii obişnuite de laborator;
g)susceptibilitatea la interferenţă;
h)stabilitatea reziduurilor găsite.
3.3.Caracterul adecvat al metodei analitice propuse se analizează prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.
3.4.Metoda analitică se prezintă într-un format convenit la nivel internaţional.
1.Identificarea produsului medicinal
1.1.Se va asigura identificarea produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul testării, inclusiv:
a)compoziţia;
b)rezultatele testelor fizico-chimice - concentraţie şi puritate - pentru loturile relevante;
c)identificarea lotului;
d)relaţia cu produsul finit;
e)activitatea specifică şi puritatea radiochimică a substanţelor etichetate;
f)poziţia în moleculă a atomilor marcaţi.
1.2.Dosarul testelor privind reziduurile include:
a)un index al tuturor studiilor cuprinse în dosar;
b)o declaraţie prin care se confirmă faptul că sunt incluse toate datele cunoscute de solicitant la momentul înaintării cererii, atât cele favorabile, cât şi cele nefavorabile;
c)justificarea omiterii oricărui tip de studiu;
d)o explicaţie cu privire la includerea unui tip de studiu alternativ;
e)o analiză a contribuţiei pe care oricare dintre testele efectuate anterior celor realizate conform bunei practici de laborator o poate avea la evaluarea globală a riscurilor;
f)o propunere privind perioada de aşteptare.
1.3.Fiecare raport de studiu include:
a)o copie a planului studiului/a protocolului;
b)o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, după caz;
c)o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;
d)o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;
e)o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;
f)descrierea rezultatelor;
g)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute şi propuneri privind perioadele de aşteptare necesare pentru a garanta că în alimentele obţinute din animalele tratate nu este prezent niciun reziduu care ar putea constitui un pericol pentru consumatori.Partea a IV-a TESTE PRECLINICE ŞI STUDII CLINICE
Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. j) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu cerinţele de mai jos.
Testele preclinice sunt necesare pentru a stabili acţiunea farmacologică şi toleranţa produsului medicinal veterinar.
A. Farmacologie
A.1 . Farmacodinamie
1.Sunt caracterizate efectele farmacodinamice ale substanţei/substanţelor active incluse în produsul medicinal veterinar.
2.În primul rând, trebuie descrise mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează aplicarea practică recomandată. Rezultatele se exprimă sub formă cantitativă, utilizând, de exemplu, curbele doză-efect, curbele timp-efect etc. şi, oriunde este posibil, în comparaţie cu o substanţă a cărei acţiune terapeutică este bine cunoscută. În cazul în care se revendică o eficacitate superioară pentru o substanţă activă, se demonstrează diferenţa şi se arată că aceasta este semnificativă din punct de vedere statistic.
3.În al doilea rând, se furnizează o evaluare farmacologică globală a substanţei active, care să se refere, în mod special, la posibilitatea manifestării unor efecte farmacologice secundare. În general, se studiază potenţialele efecte avute asupra principalelor funcţii fiziologice.
4.Se identifică orice efect potenţial al altor caracteristici ale produsului medicinal, precum calea de administrare sau formula, asupra acţiunii farmacologice a substanţei active.
5.În cazul în care doza recomandată se apropie de o valoare susceptibilă de a provoca reacţii adverse, studiile se intensifică.
6.Se efectuează o descriere amănunţită a metodelor experimentale, cu excepţia cazului în care acestea sunt metode standard, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora, iar investigatorul stabileşte validitatea acestora. Rezultatele experimentale se prezintă în mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste se apreciază importanţa statistică a acestora.
7.De asemenea, se studiază orice modificare cantitativă a răspunsurilor obţinute în urma administrării repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care există motive întemeiate să se procedeze altfel.
8.Combinaţiile fixe pot rezultă fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicaţiile clinice. În primul caz, studiul farmacodinamic şi/sau farmacocinetic evidenţiază acele interacţiuni care ar putea crea o combinaţie valoroasă în întrebuinţarea clinică. În al doilea caz, dacă justificarea ştiinţifică a combinaţiei de produse medicinale veterinare se obţine prin experimentare clinică, studiul stabileşte dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinaţiei asupra animalelor şi se cercetează, cel puţin, importanţa oricăror reacţii adverse potenţiale. În cazul în care o combinaţie include o substanţă activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost în prealabil studiată în profunzime.
A.2 . Dezvoltarea rezistenţei
1.În cazul în care acest lucru este relevant, datele privind posibilitatea apariţiei unor organisme rezistente relevante din punct de vedere clinic sunt necesare pentru produse medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările prevăzute ale produsului medicinal veterinar.
2.În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părţii a III-a.
A.3 . Farmacocinetică
1.Datele farmacocinetice de bază referitoare la o substanţă activă nouă sunt solicitate în contextul evaluării siguranţei clinice şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar.
2.Obiectivele studiilor farmacocinetice asupra speciilor ţintă de animale pot fi clasificate în trei categorii principale:
a)farmacocinetică descriptivă care permite stabilirea parametrilor de bază;
b)utilizarea acestor parametri pentru studierea relaţiilor dintre regimul de administrare, concentraţia în plasmă şi în ţesuturi de-a lungul timpului şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;
c)după caz, compararea cineticii dintre diversele specii ţintă şi examinarea eventualelor diferenţe dintre specii, care au un impact asupra siguranţei specia ţintă şi asupra eficacităţii produsului medicinal veterinar.
3.În cazul speciilor ţintă, sunt necesare, de regulă, studii farmacocinetice în completarea studiilor farmacodinamice pentru a sprijini stabilirea regimului de administrare eficace (calea şi locul de administrare, doza, intervalul de administrare a dozelor, numărul de administrări etc.). Se poate dovedi necesară efectuarea unor studii farmacocinetice suplimentare pentru a stabili regimurile de administrare, în funcţie de anumite variabile ale populaţiei.
4.În cazul în care au fost incluse studii farmacocinetice în partea a III-a, se pot face trimiteri la acestea.
5.Pentru noile combinaţii de substanţe cunoscute care au fost studiate conform dispoziţiilor din prezenta anexă, studiile farmacocinetice ale combinaţiei fixe nu sunt necesare dacă se poate demonstra că administrarea acestor substanţe active în combinaţie fixă nu le modifică proprietăţile farmacocinetice.
6.Pentru a se stabili bioechivalenţa, se realizează studii adecvate ale biodisponibilităţii:
a)atunci când se compară o nouă formulă a unui produs medicinal veterinar cu cea existentă;
b)atunci când este necesar în vederea comparării unei noi metode sau căi de administrare cu una stabilită.
B. Toleranţa la specia ţintă
Se examinează toleranţa locală şi cea sistemică a produsului medicinal veterinar la specia/speciile ţintă. Scopul acestor studii este de a caracteriza simptomele de intoleranţă şi de a stabili o marjă adecvată de siguranţă prin utilizarea căii/căilor de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul privind aceste studii cuprinde cât mai multe detalii posibile referitoare la efectele farmacologice preconizate şi la toate reacţiile adverse anticipate.
1.Principii generale
1.1.Obiectivul studiilor clinice este acela de a demonstra sau de a confirma efectul produsului medicinal veterinar după administrarea acestuia conform regimului de administrare recomandat şi prin calea de administrare recomandată şi de a specifică indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în funcţie de specie, vârstă, rasă şi sex, instrucţiunile de utilizare, precum şi eventualele reacţii adverse pe care le-ar putea avea.
1.2.Datele experimentale sunt confirmate de datele obţinute în condiţii normale de utilizare.
1.3.În lipsa unei justificări, studiile clinice se realizează pe animale de control prin studii clinice controlate. Rezultatele obţinute privind eficacitatea trebuie să fie comparate cu cele obţinute la speciile ţintă de animale cărora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate pentru aceleaşi indicaţii de utilizare la aceleaşi specii ţintă sau cărora li s-a administrat un tratament cu placebo sau niciun fel de tratament. Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă acestea sunt pozitive sau negative.
1.4.În afara cazului în care se furnizează o justificare a folosirii unor alte principii, la redactarea protocolului, la analiza şi evaluarea studiilor clinice se utilizează principii statistice stabilite.
1.5.În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizării în scopul optimizării randamentului, se acordă o atenţie deosebită:
a)randamentului produselor de origine animală;
b)calităţii produselor de origine animală - calităţi organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice;
c)eficacităţii nutriţionale şi creşterii speciei ţintă de animale;
d)stării generale de sănătate a speciei ţintă.
2.Desfăşurarea studiilor clinice
2.1.Toate studiile clinice veterinare sunt efectuate în conformitate cu un protocol detaliat al studiului.
2.2.Studiile clinice efectuate pe teren se desfăşoară în conformitate cu principiile stabilite ale bunelor practici clinice, cu excepţia cazului în care sunt furnizate justificări de a proceda într-un alt mod.
2.3.Înainte de începerea oricărui studiu efectuat pe teren, trebuie obţinut şi documentat consimţământul în cunoştinţă de cauză al proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru teste. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participării la studiu pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi datată de proprietarul animalelor, se include în documentaţia aferentă studiului.
2.4.Exceptând cazurile în care studiul efectuat pe teren se realizează după metoda oarbă, dispoziţiile art. 59, 60 şi 61 din norma sanitară veterinară se aplică prin analogie cu etichetarea formulelor destinate utilizării în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile, pe etichetă figurează, proeminent şi care nu poate fi şters, menţiunea "numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren".
Dosarul privind eficacitatea include toată documentaţia preclinică şi clinică şi/sau rezultatele testelor şi ale studiilor, indiferent dacă acestea sunt în favoarea sau în defavoarea produsului medicinal veterinar, pentru a permite o evaluare globală obiectivă a raportului risc/beneficii cu privire la produsul medicinal veterinar în cauză.
1.Rezultatele testelor preclinice
1.1.Ori de câte ori este posibil, sunt furnizate date privind rezultatele:
a)testelor care demonstrează acţiunile farmacologice;
b)testelor care demonstrează mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic;
c)testelor care demonstrează profilul farmacocinetic principal;
d)testelor care demonstrează siguranţa animalului ţintă;
e)testelor de investigare a rezistenţei.
1.2.Dacă pe parcursul testelor survin rezultate neaşteptate, acestea trebuie prezentate pe larg. În plus, în toate testele preclinice trebuie furnizate următoarele informaţii:
a)un rezumat;
b)un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau specia animalelor, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
c)o analiză statistică a rezultatelor, dacă este relevantă;
d)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar.
Omiterea totală sau parţială a oricăreia dintre aceste date trebuie justificată.
2.Rezultatele studiilor clinice
2.1.Toate datele sunt prezentate de fiecare dintre investigatori implicaţi prin intermediul unor fişe de observaţii separate, în cazul tratamentului individual, şi al unor fişe de observaţii colective, în cazul tratamentului colectiv.
2.2.Datele sunt prezentate sub forma următoare:
a)numele, adresa, funcţia şi calificările investigatorului responsabil;
b)locul şi data tratamentului; numele şi adresa proprietarului animalelor;
c)detalii privind protocolul de studiu clinic, care cuprinde o descriere a metodelor utilizate, inclusiv a metodelor aleatorii, detalii privind, de exemplu, calea de administrare, modul de administrare, doza, identificarea animalelor care au făcut obiectul studiului, specia, rasa, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologică;
d)metoda de creştere şi hrănire a animalelor, precizându-se compoziţia hranei acestora şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;
e)un studiu de caz cât mai complet posibil, care să includă apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
f)diagnosticul şi mijloacele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g)semnele clinice, dacă este posibil, în funcţie de criterii convenţionale;
h)identificarea precisă a formulei produsului medicinal veterinar utilizat în cadrul studiului clinic şi rezultatele testelor fizico-chimice pentru loturile relevante;
i)dozajul produsului medicinal veterinar, metoda, calea şi frecvenţa de administrare şi, după caz, precauţiile care trebuie urmate pe parcursul administrării, durata injecţiei etc.;
j)durata tratamentului şi a perioadei de observaţie ulterioară;
k)toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare care au fost administrate în perioada examinării fie înainte, fie simultan cu produsul testat şi, în acest ultim caz, detalii privind eventualele interacţiuni observate;
l)toate rezultatele studiilor clinice, descrise în totalitate pe baza criteriilor de eficacitate şi a punctelor de control specificate în protocolul studiului clinic şi incluzând rezultatele analizelor statistice, dacă acest lucru este adecvat;
m)toate datele legate de orice efecte neintenţionate, indiferent dacă sunt vătămătoare sau nu, şi de măsurile luate în consecinţă; dacă este posibil, se studiază legătura cauză-efect;
n)efectul asupra randamentului animalelor, dacă acest lucru este relevant;
o)efectele asupra calităţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, mai ales în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării în scopul optimizării randamentului;
p)câte o concluzie privind siguranţa şi eficacitatea pentru fiecare caz în parte sau o concluzie rezumativă privind frecvenţa sau alte variabile adecvate, în cazul tratamentelor colective specifice; omiterea unuia sau mai multora dintre elementele menţionate la lit. a) - p) trebuie justificată.
2.3.Deţinătorul autorizaţiei de comercializare ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puţin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
2.4.Pentru fiecare studiu clinic, observaţiile clinice se rezumă într-un sinopsis al studiilor şi al rezultatelor acestora, indicându-se, în special:
a)numărul de animale de control şi de animale tratate în cadrul testului, fie individual, fie colectiv, cu o clasificare în funcţie de specie, rasă, vârstă şi sex;
b)numărul animalelor retrase prematur din studiu şi motivele acestei retrageri;
c)în cazul animalelor de control, dacă acestea:
(i)nu au primit niciun tratament; sau
(îi) le-a fost administrat placebo; sau
(iii)le-a fost administrat un alt produs medicinal veterinar autorizat în Comunitate cu aceleaşi indicaţii de utilizare la aceeaşi specie ţintă de animale; sau
(iv)le-a fost administrată aceeaşi substanţă activă cu cea care face obiectul studiului, sub o altă formulă sau pe o altă cale de administrare;
d)frecvenţa reacţiilor adverse observate;
e)observaţii referitoare la efectul asupra randamentului animalelor, după caz;
f)detalii privind animalele care au făcut obiectul testului şi care pot fi supuse unui risc mai ridicat din cauza vârstei, a modului de creştere sau alimentare sau a scopului pentru care sunt crescute sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenţie specială;
g)o evaluare statistică a rezultatelor.
2.5.În final, investigatorul formulează concluzii generale privind eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar în cadrul condiţiilor de utilizare propuse şi, în mod special, precizează orice informaţii referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului şi, după caz, la eventualele interacţiuni observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi din hrana animalelor, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozării, atunci când acestea sunt observate.
2.6.Pentru produsele în combinaţie fixă, investigatorul formulează concluzii şi cu privire la siguranţa şi la eficacitatea produsului medicinal veterinar în comparaţie cu administrarea separată a substanţelor active implicate.
Fără a aduce atingere cerinţelor specifice prevăzute de legislaţia comunitară pentru combaterea şi eradicarea anumitor boli infecţioase ale animalelor, următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice, cu excepţia cazurilor în care produsele medicinale respective sunt destinate utilizării la anumite specii de animale sau conform anumitor indicaţii specifice definite la titlul III şi în ghidurile relevante.
A. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
1.Produsul medicinal veterinar imunologic care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea acestuia şi denumirea substanţelor active, împreună cu activitatea biologică, potenţa sau titrul, forma farmaceutică, calea şi, după caz, metoda de administrare şi o descriere a prezentării comerciale finale a produsului medicinal, inclusiv prin ambalaj, etichetă şi prospectul însoţitor. Diluanţii pot fi ambalaţi împreună cu flacoanele de vaccin sau separat.
2.Informaţiile referitoare la diluanţii care sunt necesari pentru prepararea vaccinului final sunt incluse în dosar. Un produs medicinal veterinar imunologic este considerat drept un singur produs medicinal chiar şi în cazul în care sunt necesari mai mulţi diluanţi pentru obţinerea unor diferite preparate pe baza produsului finit, care pot fi administrate pe căi diferite sau prin metode diferite.
3.Se prezintă numele şi adresa solicitantului, împreună cu numele şi adresele fabricantului şi ale sediilor implicate în diferite etape de fabricaţie şi control, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale fabricantului/fabricanţilor substanţei/substanţelor active, şi, dacă este relevant, numele şi adresa importatorului.
4.Solicitantul specifică numărul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi indică mostrele prezentate, dacă acestea există.
5.La informaţiile administrative se anexează copii ale documentelor care atestă că fabricantul este autorizat să producă produse medicinale veterinare imunologice, aşa cum este prevăzut la art. 47 din norma sanitară veterinară. În plus, se furnizează o listă a organismelor implicate în spaţiul de producţie.
6.Solicitantul furnizează o listă a ţărilor în care a fost obţinută o autorizaţie şi o listă a ţărilor în care a fost transmisă o cerere sau în care a fost refuzată cererea.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI MEDICINAL, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL ÎNSOŢITOR
1.Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului medicinal, în conformitate cu art. 18 din norma sanitară veterinară.
2.Se prezintă o propunere de text pentru eticheta de pe ambalajul primar şi cea de pe ambalajul secundar, în conformitate cu titlul V din norma sanitară veterinară, împreună cu un prospect însoţitor, în cazul în care acesta este cerut în temeiul art. 65 din norma sanitară veterinară. În plus, solicitantul furnizează una sau mai multe mostre sau machete ale prezentărilor finale ale produsului medicinal veterinar, în cel puţin una dintre limbile oficiale ale Uniunii Europene; macheta poate fi furnizată în alb şi negru şi pe suport electronic, în cazul în care a fost obţinut în acest sens acordul prealabil din partea autorităţii competente.
C. REZUMATUL DETALIAT ŞI REZUMATUL ASPECTELOR CRITICE
1.Fiecare rezumat detaliat sau rezumat al aspectelor critice menţionate la art. 12 alin. (6) din norma sanitară veterinară se redactează prin prisma cunoştinţelor ştiinţifice disponibile la momentul depunerii cererii. Aceste rezumate conţin o evaluare a diverselor teste şi studii efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de comercializare şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar imunologic. Acestea prezintă detalii privind rezultatele testelor şi ale studiilor incluse la dosar, precum şi trimiteri bibliografice precise.
2.Toate datele importante se prezintă pe scurt într-o anexă la rezumatul detaliat şi la cel al aspectelor critice, redactat, ori de câte ori este posibil, sub formă de tabele sau grafice. Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice fac trimiteri precise la informaţiile cuprinse în documentaţia principală.
3.Rezumatul detaliat şi cel al aspectelor critice sunt semnate şi datate şi se anexează la acestea informaţii privind educaţia, pregătirea şi experienţa profesională ale autorului acestora. Se declară relaţiile profesionale ale autorului cu solicitantul.
Toate metodele de testare vor îndeplini criteriile necesare pentru analiza şi controlul calităţii materiilor prime şi ale produsului finit şi vor fi validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Se descrie detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacă este posibil, se prezintă şi o schemă a acestuia. Se prezintă formulele reactivilor de laborator, după caz, pentru fiecare metodă de fabricaţie.
Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, descrierea mai sus menţionată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.
În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
1.Date calitative.
Datele calitative ale tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar imunologic reprezintă descrierea următoarelor:
a)substanţele active;
b)constituenţii adjuvanţilor;
c)constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv conservanţii, stabilizatorii, emulgatorii, coloranţii, substanţele aromatizante, substanţele aromatice, marcatorii etc.;
d)constituenţii formei farmaceutice administrate animalelor.
La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la recipient şi, după caz, la modul de închidere a acestuia, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsele medicinale veterinare imunologice şi care se livrează împreună cu produsul. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizează informaţii relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare în vederea evaluării produsului medicinal veterinar.
2.Terminologie uzuală.
Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice reprezintă, fără a aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c) din norma sanitară veterinară:
a)pentru substanţele care apar în Farmacopeea europeană sau, dacă nu, în farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;
b)pentru alte substanţe, denumirea internaţională nebrevetată recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, la care se poate adăuga altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au o denumire internaţională nebrevetată sau o denumire ştiinţifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;
c)pentru coloranţi, desemnarea prin codul "E", care le este atribuit în Norma sanitară veterinară, aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003.
3.Date cantitative
3.1.Pentru a furniza datele cantitative privind substanţele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul organismelor, conţinutul de proteina specifică, masa, numărul de unităţi internaţionale sau de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe volum, şi luându-se în considerare adjuvantul şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul fiecăruia dintre aceştia, avându-se în vedere detaliile prevăzute la secţiunea B.
3.2.Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, aceasta va fi utilizată.
3.3.Unităţile de activitate biologică pentru care nu există date publicate se exprimă astfel încât să ofere informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu, precizându-se efectul imunologic pe care se bazează metoda de stabilire a dozei.
4.Prepararea produsului medicinal
Se oferă o explicaţie cu privire la compoziţie, componente şi recipiente, explicaţie susţinută cu date ştiinţifice referitoare la prepararea produsului medicinal. Trebuie să se declare supradozarea la fabricaţie şi să se prezinte justificarea acesteia.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
Descrierea metodei de fabricaţie anexată la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. d) din norma sanitară veterinară se redactează astfel încât să ofere o descriere corespunzătoare a naturii operaţiilor utilizate. În acest sens, descrierea include cel puţin următoarele:
a)diferitele etape de fabricaţie, inclusiv procedurile de producere a antigenului şi de purificare, astfel încât să se poată aprecia reproductibilitatea procedurii de fabricaţie şi riscurile efectelor adverse ale produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică; se demonstrează validarea etapelor cheie ale procesului de fabricaţie, precum şi validarea procesului de fabricaţie în ansamblu, prin furnizarea rezultatelor obţinute pentru 3 loturi succesive prin utilizarea metodei descrise;
b)pentru fabricaţia continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii şi constanţei fiecărui lot de produs finit;
c)o listă a substanţelor şi a etapelor adecvate în care acestea au fost utilizate, inclusiv pentru substanţele care nu se pot recupera în cursul fabricaţiei;
d)detalii privind amestecul, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate;
e)definirea etapelor din procesul de fabricaţie în care sunt prelevate probe pentru controalele de pe parcursul fabricaţiei.
C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
În sensul prezentei secţiuni, materiile prime reprezintă toate componentele utilizate la producerea produsului medicinal veterinar imunologic. Mediile de cultură care sunt formate din mai multe componente utilizate pentru producţia substanţei active se consideră a fi o singură materie primă. Cu toate acestea, se prezintă compoziţia calitativă şi cantitativă a oricărui mediu de cultură în măsura în care autorităţile consideră că aceste informaţii sunt relevante pentru calitatea produsului finit, precum şi eventualele riscuri asociate. În cazul în care sunt utilizate la prepararea acestor medii de cultură materii de origine animală, trebuie specificate specia animalelor respective şi ţesutul utilizat.
Dosarul include specificăţiile, informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materii prime şi rezultatele pentru un lot din toate componentele utilizate şi se transmite în conformitate cu dispoziţiile cuprinse mai jos.
1.Materiile prime prezentate în farmacopei
1.1.Monografiile Farmacopeii europene se aplică tuturor materiilor prime care sunt prezentate în aceasta.
1.2.În privinţa altor substanţe, fiecare stat membru al Uniunii Europene poate solicita consultarea propriei farmacopei naţionale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul său.
1.3.Constituenţii care îndeplinesc condiţiile din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unuia dintre statele membre ale Uniunii Europene pot fi consideraţi conformi cu art. 12 alin. (5) lit. i) din norma sanitară veterinară. În acest caz, descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.
1.4.Coloranţii trebuie să îndeplinească, în toate cazurile, cerinţele prevăzute în Norma sanitară veterinară aprobată prin Ordinul ministrul agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului 728/2003.
1.5.Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii de către materiile prime respective a condiţiilor de calitate prevăzute în farmacopee.
1.6.În cazurile în care o specificăţie sau alte dispoziţii dintr-o monografie a Farmacopeii europene sau din farmacopeea naţională a unui stat membru al Uniunii Europene pot să fie insuficiente pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita specificăţii mai detaliate. Presupusa insuficienţă este raportată autorităţilor care răspund de farmacopeea în cauză.
1.7.În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţări terţe; în aceste cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei, la care adaugă, în cazul în care este necesar, validarea metodelor de testare conţinute în monografie şi, după caz, o traducere a acestora.
1.8.În cazul în care sunt utilizate materiile prime de origine animală, acestea sunt conforme cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale şi cu capitolele generale din Farmacopeea europeană. Testele şi controalele efectuate trebuie să corespundă materiilor prime.
1.9.Solicitantul furnizează documentaţia în vederea demonstrării faptului că materiile prime şi procesul de fabricaţie a produsului medicinal veterinar se conformează cerinţelor prevăzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.
2.Materiile prime care nu figurează într-o farmacopee
2.1.Materiile prime de origine biologică.
Descrierea este prezentată sub forma unei monografii.
2.1.1.Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe existenţa unui sistem de loturi de tulpini şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru fabricaţia produselor medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indică originea, starea generală a sănătăţii şi starea imunologică a animalelor producătoare şi se utilizează amestecuri definite de materiale sursă.
2.1.2.Se face o descriere a originii, inclusiv a regiunii geografice, şi a istoricului materiilor prime şi se documentează. Pentru materiile prime obţinute prin ingineria genetică, aceste informaţii includ detalii, cum ar fi descrierea celulelor sursă sau a tulpinilor, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcţia repliconului, agentul/agenţii de reglare a promotorului şi alte elemente de reglare, controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecţie, genele adăugate sau eliminate, proprietăţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.
2.1.3.Sistemul de loturi de tulpini, inclusiv băncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, este supus testelor de identificare şi testelor pentru agenţii externi.
2.1.4.Sunt prezentate informaţii cu privire la toate substanţele de origine biologică întrebuinţate în oricare dintre etapele procesului de producţie. Aceste informaţii includ următoarele:
a)detalii cu privire la sursa materialelor;
b)detalii cu privire la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, cu informaţii privind validarea acestor procese şi controalele de pe parcursul producţiei;
c)detalii privind toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţă.
2.1.5.Dacă se constată sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul corespunzător este îndepărtat sau se utilizează, în circumstanţe excepţionale, numai dacă prelucrarea ulterioară a produsului medicinal asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora; eliminarea şi/sau inactivarea acestor agenţi externi trebuie demonstrată.
2.1.6.Când se utilizează bănci de celule, se atestă menţinerea caracteristicilor celulare neschimbate până la nivelul cel mai înalt de pasare utilizat pentru fabricaţie.
2.1.7.Pentru vaccinurile atenuate vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrată pe loturile de tulpini.
2.1.8.Se furnizează documentaţie în vederea demonstrării faptului că sistemul de loturi de tulpini, celulele, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile se conformează cerinţelor prevăzute în ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme la animale prin intermediul produselor medicinale de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţelor prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană. Certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Produselor Medicinale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea europeană, pot fi utilizate pentru a demonstra conformitatea.
2.1.9.Dacă este necesar, sunt prezentate probe ale materiilor prime de origine biologică sau ale reagenţilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a permite autorităţii competente să ia măsurile necesare pentru realizarea de teste de control.
2.2.Materiile prime de origine nonbiologică. Descrierea este prezentată sub forma unei monografii, cu următoarele date:
a)denumirea materiei prime, care îndeplineşte cerinţele prevăzute la secţiunea A pct. 2, la care se adaugă orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b)descrierea materiei prime, într-o formă similară celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea europeană;
c)funcţia materiei prime;
d)metodele de identificare;
e)toate precauţiile speciale care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materiei prime, dacă este necesar, se indică valabilitatea acesteia.
D. TESTELE DE CONTROL PE PARCURSUL PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1.În dosar se includ date privind controalele care sunt efectuate asupra produselor intermediare în vederea verificării constanţei procesului de fabricaţie şi a produsului finit.
2.Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea se testează în fiecare etapă a producţiei, cât mai rapid posibil după încheierea procesului de inactivare sau detoxifierea şi după neutralizare, dacă aceasta are loc, dar înaintea următoarei etape de producţie.
E. TESTELE DE CONTROL AL PRODUSULUI FINIT
Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit cuprinde detalii suficient de precise pentru evaluarea calităţii.
Dosarul include date privind testele de control asupra produsului finit. Dacă există monografii adecvate, când se utilizează alte proceduri de testare şi valori-limită decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea europeană sau, în absenţa acesteia, din farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentată dovada că produsul finit îndeplineşte condiţiile de calitate din acea farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză. În cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare se prezintă testele care se realizează, în mod obişnuit, pe fiecare lot de produse finite. Se precizează frecvenţa testelor care nu se realizează pe fiecare lot. Trebuie să se indice valorile-limită pentru eliberare.
În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.
1.Caracteristicile generale ale produsului finit
Testele privind caracteristicile generale se referă, ori de câte ori acestea sunt aplicabile, la verificarea masei medii şi a deviaţiilor maxime, la teste mecanice, fizice sau chimice, la determinarea caracteristicilor fizice, cum ar fi densitatea, pH-ul, vâscozitatea etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie să stabilească specificăţiile şi limitele de încredere adecvate.
2.Identificarea substanţelor active
Dacă este necesar, se realizează un test specific de identificare.
3.Titrul sau potenţa lotului
Se efectuează o cuantificare a substanţei active pe fiecare lot pentru a demonstra că fiecare prezintă gradul adecvat de potenţă sau titrul adecvat pentru a asigura eficacitatea şi siguranţa lotului.
4.Identificarea şi analiza cantitativă a adjuvanţilor
În măsura în care sunt disponibile metode de testare, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia se verifică pe produsul finit.
5.Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor
În măsura în care este necesar, excipienţii fac obiectul cel puţin al unor teste de identificare. Pentru agenţii de conservare, este obligatoriu un test al limitei superioare şi al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice alte componente ale excipienţilor susceptibile de a cauza o reacţie adversă.
6.Teste de siguranţă
Pe lângă rezultatele testelor prezentate în conformitate cu partea a III- a a prezentului titlu, trebuie prezentate informaţii cu privire la testele de siguranţă efectuate asupra loturilor. De preferinţă, aceste teste sunt studii de supradozare efectuate pe cel puţin una dintre cele mai sensibile specii ţintă şi cel puţin pe calea recomandată de administrare care prezintă cel mai mare risc. În cazul în care s-a produs un număr suficient de loturi consecutive, acestea fiind considerate conforme în urma testului, se poate renunţa la aplicarea de rutină a testului de siguranţă a loturilor, în interesul bunăstării animalelor.
7.Testul de sterilitate şi puritate
Se realizează teste adecvate pentru a demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda şi condiţiile de fabricaţie. În cazul în care pentru fiecare lot se efectuează în mod obişnuit mai puţine teste decât numărul prevăzut în Farmacopeea europeană, pentru testele efectuate, conformitatea cu monografia va avea o importanţă esenţială. Trebuie furnizate dovezi conform cărora produsul medicinal veterinar imunologic ar îndeplini cerinţele în cazul în care ar fi testat în totalitate în conformitate cu monografia.
8.Umiditatea reziduală
Pentru fiecare lot de produs liofilizat, se testează umiditatea reziduală.
9.Inactivarea
Pentru vaccinurile inactivate, testul pentru verificarea inactivării se efectuează pe produs în recipientul final al acestuia, cu excepţia cazului în care un astfel de test a fost efectuat într-una dintre ultimele etape de fabricaţie.
F. CONSTANŢA LOTURILOR
Pentru a asigura o calitate constantă a produsului medicinal de la un lot la altul şi pentru a demonstra conformitatea cu specificăţiile, se furnizează un protocol complet pentru trei loturi consecutive, prezentând rezultatele tuturor testelor efectuate pe parcursul fabricaţiei şi asupra produsului finit.
G. TESTE DE STABILITATE
1.Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare conform art. 12 alin. (5) lit. f) şi i) din norma sanitară veterinară se prezintă în conformitate cu următoarele cerinţe:
a)este prezentată o descriere a testelor efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant; aceste teste reprezintă întotdeauna studii în timp real; ele se realizează pe un număr suficient de loturi obţinute în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produsele medicinale păstrate în recipientul/recipientele final/finale; aceste teste includ teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică;
b)concluziile conţin rezultatele analizelor, justificând termenul de valabilitate propus în toate condiţiile de depozitare propuse;
c)pentru produsele medicinale administrate în hrana animalelor, este necesară şi furnizarea de informaţii cu privire la termenul de valabilitate a produsului medicinal, în diferite etape ale amestecului, când acesta este amestecat în conformitate cu instrucţiunile recomandate;
d)dacă un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrării sau dacă este administrat în apa de băut, sunt necesare detalii cu privire la termenul propus de valabilitate a produsului medicinal reconstituit. Sunt prezentate date în sprijinul termenului propus de valabilitate a produsului medicinal reconstituit.
2.Datele privind stabilitatea obţinute în cazul produselor medicinale combinate se pot utiliza drept date preliminare pentru produsele medicinale derivate care conţin unul sau mai multe componente identice.
3.Termenul de valabilitate propus trebuie justificat.
4.Se demonstrează eficacitatea oricărui sistem de conservare.
5.Pot fi suficiente informaţiile privind eficacitatea conservanţilor în cazul altor produse medicinale veterinare imunologice similare produse de acelaşi fabricant.
H. ALTE INFORMAŢII
Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar imunologic care nu fac obiectul secţiunilor anterioare.
A. INTRODUCERE ŞI CERINŢE GENERALE
1.Testele de siguranţă indică potenţialele riscuri prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic, care ar putea apărea la animale în condiţiile propuse de utilizare. Acestea se evaluează în raport cu beneficiile potenţiale ale produsului medicinal.
2.În cazul în care produsele medicinale veterinare imunologice constau în organisme vii, mai ales cele transmisibile prin animalele vaccinate, se evaluează riscul potenţial pentru animalele nevaccinate din aceeaşi specie sau din oricare altă specie potenţial expusă.
3.Studiile de siguranţă se realizează pe specia ţintă. Doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea de produs medicinal recomandată pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de siguranţă este selectat dintre loturile produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea a doua a cererii.
4.În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care conţin un organism viu, doza care trebuie utilizată în testele de laborator descrise în secţiunile B pct. 1 şi B pct. 2 reprezintă cantitatea de produs medicinal care conţine titrul maxim. În cazul în care este necesar, concentraţia necesară a antigenului poate fi ajustată pentru a obţine doză cerută. Pentru vaccinurile inactivate, doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea recomandată pentru utilizare având un conţinut maxim de antigen; orice utilizare a unei doze diferite trebuie să fie justificată.
5.Documentaţia privind siguranţa se utilizează pentru evaluarea riscurilor care ar putea rezultă în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animale.
B. TESTELE DE LABORATOR
1.Siguranţa administrării unei singure doze
1.1.Produsul medicinal veterinar imunologic se administrează în doza recomandată şi pe fiecare cale de administrare recomandată la animalele din fiecare specie şi categorie cărora le este destinat produsul medicinal, inclusiv la animalele cu vârsta minimă necesară pentru administrare. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. După caz, aceste studii includ examinări detaliate post-mortem, macroscopice şi microscopice, ale zonei în care a fost efectuată administrarea/injecţia. Se înregistrează alte criterii obiective, cum ar fi temperatura rectală şi măsurători privind randamentul.
1.2.Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate până în momentul în care nu se mai preconizează nicio reacţie, însă, în orice caz, perioada de observaţie şi examinare este de cel puţin 14 zile după administrare.
1.3.Acest studiu poate face parte din studiul privind dozele repetate prevăzut la pct. 3 sau poate fi omis în cazul în care pe parcursul studiului privind supradozarea prevăzut la pct. 2 nu au fost constatate semne de reacţii sistemice sau locale.
2.Siguranţa unei singure administrări a unei supradoze
2.1.Numai produsele medicinale veterinare imunologice vii necesită efectuarea testului privind supradozarea.
2.2.Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile ţintă li se administrează, pe fiecare dintre căile de administrare recomandate, o supradoză din produsul medicinal veterinar imunologic, cu excepţia cazului în care se justifică selectarea celei mai sensibile dintre mai multe căi de administrare asemănătoare. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice administrate prin injectare, dozele şi căile de administrare se aleg avându-se în vedere volumul maxim care poate fi administrat în oricare dintre zonele de injectare. Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate timp de cel puţin 14 zile după administrare, în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. Se înregistrează alte criterii, precum temperatura rectală şi măsurători privind randamentul.
2.3.După caz, aceste studii includ examinări detaliate post-mortem, macroscopice şi microscopice, ale zonei unde a fost efectuată injecţia, în cazul în care aceste examinări nu au fost efectuate conform pct. 1.
3.Siguranţa administrării repetate a unei doze
3.1.În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care trebuie administrate de mai multe ori în cadrul unui regim de vaccinare de bază, este necesară efectuarea unui studiu privind administrarea repetată a unei singure doze pentru a detecta eventualele efecte adverse pe care aceasta le-ar putea avea. Aceste teste se efectuează pe cele mai sensibile categorii ale speciei ţintă, precum anumite rase sau grupe de vârstă, pe fiecare cale recomandată de administrare.
3.2.Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile după ultima administrare, în vederea studierii semnelor de reacţii sistemice şi locale. Se înregistrează alte criterii obiective, precum temperatura rectală şi măsurători privind randamentul.
4.Studiul funcţiei reproductive
Un studiu al funcţiei reproductive este luat în considerare dacă datele sugerează că materia primă din care este preparat produsul ar putea reprezenta un posibil factor de risc. Funcţia reproductivă a masculilor şi a femelelor negestante şi gestante se studiază la doza recomandată şi pe calea cea mai sensibilă de administrare. În plus, se studiază efectele nocive asupra descendenţilor, precum şi efectele teratogene şi avortive. Aceste studii pot face parte din studiile privind siguranţa prevăzute la pct. 1, 2 şi 3 sau din studiile efectuate pe teren prevăzute la secţiunea C.
5.Examinarea funcţiilor imunologice
Dacă produsul medicinal veterinar imunologic ar putea avea efecte adverse asupra răspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia, se realizează teste adecvate ale funcţiilor imunologice.
6.Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii
6.1.Răspândirea tulpinii vaccinale
Se studiază răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele ţintă vaccinate la cele nevaccinate, utilizându-se calea de administrare recomandată, care este cea mai susceptibilă să cauzeze această răspândire. În plus, ar putea fi necesară studierea răspândirii la specii de animale altele decât cele ţintă care ar putea fi extrem de sensibile la tulpina unui vaccin viu.
6.2.Diseminarea în animalul vaccinat
Pentru detectarea prezenţei microorganismului, se testează, după caz, fecalele, urina, laptele, ouăle, secreţiile orale, nazale şi alte secreţii. Pe lângă aceasta, ar putea fi necesare studii cu privire la diseminarea tulpinii vaccinale în organism, acordându-se atenţie deosebită zonelor de predilecţie pentru replicarea microorganismului. În cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, în sensul Normei sanitare veterinare referitoare la monitorizarea zoonozelor şi agenţilor zoonotici aprobată prin Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 34/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 199 din 2 februarie 2006, cu modificările şi completările ulterioare ce transpune Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2003/99/CE , care trebuie utilizate la animalele din care se produc alimente, aceste studii trebuie să ţină cont îndeosebi de persistenţa microorganismului la locul de inoculare.
6.3.Reversia la virulenţă a vaccinurilor atenuate
Reversia la virulenţă se cercetează pe tulpina matcă. În cazul în care tulpina matcă nu este disponibilă într-o cantitate suficientă, se examinează tulpina de pasaj care este cea mai apropiată de tulpina matcă utilizată pentru producţie. Utilizarea unei alte opţiuni de pasaj trebuie justificată. Vaccinarea iniţială se efectuează utilizându-se calea de administrare cea mai susceptibilă de a produce reversia la virulenţă. Pasajele în serie se efectuează la animalele ţintă prin intermediul a cinci grupuri de animale, cu excepţia cazului în care se justifică efectuarea mai multor pasaje sau în care microorganismul dispare mai devreme de la animalele testate. În cazul în care nu este constatată o replicare adecvată a microorganismului, se efectuează cât de multe pasaje posibile la specia/speciile ţintă.
6.4.Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale
Ar putea fi necesare alte teste, pentru a determina cu cea mai mare precizie posibilă proprietăţile biologice intrinsece ale tulpinii vaccinale, precum neurotropismul.
6.5.Recombinarea sau rearanjarea genomică a tulpinilor
Trebuie discutată probabilitatea recombinării sau rearanjării genomice pe teren sau cu alte tulpini.
7.Siguranţa utilizatorului
Această secţiune cuprinde o analiză a efectelor constatate în secţiunile anterioare, care asociază efectele respective la tipul şi amploarea expunerii umane la produsul medicinal, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.
8.Studiul reziduurilor
Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în mod normal, nu este necesar să se realizeze studii ale reziduurilor. Cu toate acestea, dacă în fabricaţia produselor medicinale veterinare imunologice sunt utilizaţi adjuvanţi şi/sau conservanţi, trebuie luată în considerare posibilitatea ca unele reziduuri să rămână în alimente. Dacă este necesar, se studiază efectele acestor reziduuri.
Se face o propunere pentru o perioadă de aşteptare, iar caracterul adecvat al acesteia se analizează în relaţie cu toate studiile referitoare la reziduuri care au fost efectuate.
9.Interacţiuni
În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal figurează o declaraţie de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare imunologice, se examinează siguranţa asocierii cu acestea. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu alte produse medicinale veterinare.
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
Cu excepţia cazului în care se prezintă o justificare, rezultatele studiilor de laborator sunt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot examina în cadrul aceloraşi studii efectuate pe teren.
D. EVALUAREA RISCULUI DE MEDIU
1.Obiectivul evaluării riscului de mediu îl reprezintă evaluarea potenţialelor efecte vătămătoare pe care utilizarea produsului medicinal le-ar putea avea asupra mediului, precum şi identificarea eventualelor măsuri de precauţie care ar putea fi necesare pentru a reduce aceste riscuri.
2.Evaluarea prevăzută la pct. 1 se desfăşoară în mod normal în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile privind evaluarea se furnizează în conformitate cu ghidurile specifice. Evaluarea indică expunerea potenţială a mediului la produsul medicinal, precum şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luând în considerare, în special, următoarele elemente:
a)specia/speciile de animale ţintă şi utilizările propuse;
b)metoda de administrare, în special măsura în care se preconizează că produsul medicinal va pătrunde direct în mediul înconjurător;
c)posibila excreţie de către animalele tratate a produsului medicinal şi a substanţelor active ale acestuia în mediu şi persistenţa acestora în excremente;
d)eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor produselor medicinale.
3.În cazul tulpinilor vaccinale vii cu potenţial zoonotic, se evaluează riscul pe care îl prezintă pentru oameni.
4.În cazul în care concluziile primei etape indică expunerea potenţială a mediului la produsul medicinal, solicitantul procedează la a doua etapă şi evaluează riscurile potenţiale pe care produsul medicinal veterinar le poate prezenta pentru mediul înconjurător. Dacă este necesar, se realizează studii suplimentare privind impactul produsului medicinal asupra mediului, în sol, apă, aer, sisteme acvatice şi organisme, altele decât cele ţintă.
E. EVALUAREA NECESARĂ ÎN CAZUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE CARE CONŢIN SAU CONSTAU ÎN ORGANISME MODIFICATE GENETIC
În cazul produselor medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, cererea este însoţită de documentele solicitate în temeiul art. 2 şi ale Capitolului III din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 43/2007, cu modificările şi completările ulterioare.
1.Principii generale
Obiectivul studiilor descrise în această parte este acela de a demonstra sau confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate revendicările prezentate de solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea produsului medicinal trebuie susţinute pe deplin de rezultatele studiilor specifice cuprinse în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
2.Realizarea studiilor
2.1.Toate studiile de eficacitate se realizează în conformitate cu un protocol de studiu detaliat, verificat în amănunţime, care se înregistrează în scris înaintea începerii studiului. Bunăstarea animalelor implicate în aceste studii face obiectul supravegherii veterinare şi este luată pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe întreg parcursul desfăşurării acestora.
2.2.Sunt necesare proceduri scrise prestabilite şi sistematizate pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor de eficacitate.
2.3.Studiile efectuate pe teren se desfăşoară în conformitate cu principiile bunei practici clinice, cu excepţia cazului în care sunt furnizate justificări de a proceda într-un alt mod.
2.4.Înainte de începerea oricărui studiu efectuat pe teren, trebuie obţinut şi documentat consimţământul în cunoştinţă de cauză al proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate pentru studii. În special, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participării la studiu pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi datată de proprietarul animalelor, se include în documentaţia aferentă studiului.
2.5.Exceptând cazurile în care studiul efectuat pe teren se realizează după metoda oarbă, prevederile din art. 59, 60 şi 61 din norma sanitară veterinară se aplică, prin analogie, etichetării formulelor destinate utilizării în studiile veterinare efectuate pe teren. În toate cazurile, pe etichetă figurează, proeminent şi care nu se poate şterge, menţiunea "numai pentru uz în studii veterinare efectuate pe teren".
1.Alegerea antigenelor sau a tulpinilor vaccinale trebuie justificată pe baza datelor epizootologice.
2.Studiile de eficacitate efectuate în laborator sunt controlate, incluzând-se animale de control netratate, cu excepţia cazului în care se demonstrează că acest lucru nu se justifică din motive de bunăstare a animalelor şi că eficacitatea se poate dovedi prin alte metode.
2.1.În general, aceste studii de laborator sunt sprijinite cu datele obţinute în condiţii practice, de teren, incluzând animale de control netratate.
2.2.Toate studiile sunt descrise în detalii suficient de precise, astfel încât să poată fi reproduse în studiile controlate, realizate la cererea autorităţilor competente. Investigatorul demonstrează validitatea tuturor tehnicilor utilizate.
2.3.Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile.
3.Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstrează pentru fiecare categorie din speciile de animale ţintă cărora le este recomandat vaccinul, pe fiecare dintre căile de administrare recomandate şi utilizându-se programul propus de administrare. Se evaluează în mod adecvat, dacă este necesar, influenţa asupra eficacităţii vaccinului a anticorpilor dobândiţi pasiv şi derivaţi pe linie maternă. Cu excepţia cazului în care se furnizează o justificare în sens contrar, începutul şi durata imunităţii se stabilesc şi se susţin cu datele obţinute în cadrul studiilor.
4.Se demonstrează eficacitatea fiecăreia dintre componentele produselor medicinale veterinare imunologice multivalente şi combinate. În cazul în care se recomandă ca produsul să fie administrat în combinaţie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, se demonstrează că produsele medicinale respective sunt compatibile.
5.Ori de câte ori un produs medicinal face parte dintr-un program de vaccinare recomandat de solicitant, se demonstrează efectul după prima vaccinare, rapel sau contribuţia produsului medicinal veterinar imunologic la eficacitatea întregului program.
6.Doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea de produs medicinal recomandată pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de eficacitate este selectat dintr-un lot/din loturi produs/produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea a doua a cererii.
7.În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal figurează o declaraţie de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare imunologice, se examinează eficacitatea asocierii cu acestea. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu orice alte produse medicinale veterinare. Utilizarea concomitentă sau simultană poate fi acceptată în cazul în care acest tip de utilizare este susţinut de studii adecvate.
8.Pentru produsele medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic administrate animalelor, solicitantul indică modul în care trebuie interpretate reacţiile la produs.
9.Pentru vaccinurile destinate diferenţierii între animalele vaccinate şi cele infectate (vaccinuri marker), în cazul în care afirmaţia de eficacitate se bazează pe teste de diagnostic în vitro, se furnizează suficiente date privind testele de diagnostic pentru a permite evaluarea adecvată a afirmaţiilor privind proprietăţile markerului.
B. Studiile de laborator
1.În principiu, eficacitatea se demonstrează în condiţii de laborator bine controlate, efectuându-se o infecţie de control după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul ţintă, în condiţiile recomandate de utilizare. În măsura posibilităţilor, condiţiile în care este efectuată infecţia de control reproduc condiţiile naturale ale infectării. Se furnizează detalii privind tulpina utilizată pentru infecţia de control, precum şi privind relevanţa acesteia. În cazul vaccinurilor vii, se utilizează loturile care conţin titrul sau potenţa minimă, cu excepţia cazului în care se justifică o utilizare diferită. În cazul altor produse medicinale, se utilizează loturile care au conţinutul activ minim, cu excepţia cazului în care se justifică o utilizare diferită.
2.Dacă este posibil, se specifică şi se documentează mecanismul imunitar (mediat celular/umoral, clase locale/generale de imunoglobulină) declanşat după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele ţintă, pe calea recomandată de administrare.
C. Studiile efectuate pe teren
1.Cu excepţia cazului în care se oferă o justificare în sens contrar, rezultatele studiilor de laborator sunt sprijinite cu date obţinute în urma studiilor efectuate pe teren, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot examina în cadrul aceluiaşi studiu efectuat pe teren.
2.Dacă studiile de laborator nu pot dovedi eficacitatea, poate fi acceptată realizarea exclusiv a studiilor efectuate pe teren.
A. INTRODUCERE
Dosarul privind studiile de siguranţă şi eficacitate include o introducere în care este definit subiectul şi sunt indicate testele care au fost efectuate conform părţilor III şi IV, precum şi un rezumat, cu trimiteri detaliate la literatura de specialitate. Acest rezumat cuprinde o discuţie obiectivă a tuturor rezultatelor obţinute şi conduc la formularea unei concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Omiterea oricărora dintre testele sau studiile menţionate trebuie indicată şi discutată.
B. STUDII DE LABORATOR
Pentru toate studiile se prezintă următoarele:
a)un rezumat;
b)numele instituţiei care a efectuat studiile;
c)un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, specia sau rasa animalelor, categoriile de animale, locul din care acestea au fost obţinute, identificarea şi numărul lor, condiţiile în care au fost adăpostite şi hrănite - precizându-se, printre altele, dacă nu au prezentat agenţii patogeni specificăţi şi/sau anticorpii specificăţi, natura şi cantitatea oricăror aditivi din hrana animalelor, doza, calea, programul şi datele administrării, o descriere şi o justificare a metodelor statistice utilizate;
d)pentru animalele de control, dacă acestea au primit placebo sau nu au primit niciun tratament;
e)pentru animalele tratate dacă acestora le-a fost administrat produsul testat sau un alt produs medicinal autorizat în Comunitatea Europeană;
f)toate observaţiile generale şi individuale şi rezultatele obţinute, cu abateri medii şi abateri standard, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele se descriu suficient de detaliat, pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor. Datele primare sunt prezentate sub formă de tabel. Pentru explicaţii şi ilustrare, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri ale înregistrărilor, fotomicrografii etc.;
g)natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
h)numărul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
i)o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi variabilitatea datelor;
j)apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
k)toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât cele care fac obiectul studiului, a căror administrare a fost necesară pe parcursul studiului;
l)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.
C. STUDII EFECTUATE PE TEREN
Informaţiile privind studiile efectuate pe teren trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite o apreciere obiectivă. Acestea includ următoarele date:
a)un rezumat;
b)numele, adresa, funcţia şi calificările investigatorului responsabil;
c)locul şi data administrării, codul de identificare care poate fi asociat numelui şi adresei proprietarului animalului/animalelor;
d)detalii privind protocolul de studiu, care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, calea de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observării, răspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate pe animale după administrare;
e)pentru animalele de control, dacă acestea au primit placebo sau nu au primit niciun tratament;
f)identificarea colectivă sau individuală, după caz, a animalelor tratate şi de control, în funcţie de specie, rasă sau categorie, vârstă, greutate, sex şi stare fiziologică;
g)o scurtă descriere a metodei de creştere şi hrănire, precizându-se natura şi cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;
h)toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţă şi rezultate, cu abateri medii şi abateri standard; când se realizează teste şi măsurători pe animale separate, se indică date individuale;
i)toate observaţiile şi rezultatele studiilor, indiferent dacă sunt favorabile sau nefavorabile, indicându-se integral observaţiile şi rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru evaluarea produsului medicinal; trebuie specificate metodele utilizate, iar semnificaţia eventualelor discrepanţe dintre rezultate trebuie explicată;
j)efectul asupra randamentului animalelor;
k)numărul animalelor retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
l)natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
m)apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;
n)toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsul care face obiectul studiului, care au fost administrate înaintea efectuării testului privind produsul medicinal veterinar, fie pe parcursul perioadei de observare; detalii privind interacţiunile observate;
o)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.Partea a VI-a TRIMITERI BIBLIOGRAFICE
Trimiterile bibliografice citate în rezumatul menţionat în partea I trebuie prezentate detaliat şi trebuie furnizate copii ale acestora.
1.Produse medicinale veterinare generice
1.1.Cererile transmise în baza art. 13 din norma sanitară veterinară conţin datele menţionate în părţile I şi II ale titlului I împreună cu o evaluare a riscului de mediu şi date care să demonstreze că produsul medicinal veterinar are acelaşi conţinut calitativ şi cantitativ de substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică precum produsul medicinal de referinţă, precum şi date care să demonstreze bioechivalenţa cu produsul medicinal de referinţă. În cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţă este un produs medicinal veterinar biologic/imunologic, se îndeplinesc cerinţele prevăzute la pct. 2 pentru produse medicinale veterinare imunologice.
1.2.Pentru produsele medicinale veterinare generice, rezumatul detaliat şi rezumatul aspectelor critice privind siguranţa şi eficacitatea se axează, în special, pe următoarele elemente:
a)motivele pentru care se invocă similaritatea esenţială;
b)un sumar al impurităţilor prezente în loturile de substanţă/substanţe activă/active, precum şi al impurităţilor din produsul finit şi, după caz, al produselor de descompunere rezultate în timpul depozitării, alături de o evaluare a acestor impurităţi;
c)o evaluare a studiilor de bioechivalenţă sau o justificare a motivului pentru care nu au fost efectuate studii, împreună cu trimiteri la ghidurile specifice;
d)după caz, solicitantul furnizează date suplimentare care să demonstreze echivalenţa proprietăţilor de siguranţă şi eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ale/ai unei substanţe active autorizate. Datele respective includ dovezi conform cărora nu există schimbări ale proprietăţilor farmacocinetice sau farmacodinamice cu aceeaşi fracţiune terapeutică şi/sau modificări ale toxicităţii, care ar putea influenţa profilul de siguranţă/eficacitate.
1.3.Fiecare afirmaţie din rezumatul caracteristicilor produsului medicinal care nu se cunoaşte sau nu se poate deduce din proprietăţile produsului medicinal şi/sau ale grupului terapeutic al acestuia ar trebui să fie analizată în expunerile detaliate/rezumatele non-clinice/clinice şi coroborată cu literatura de specialitate publicată şi/sau cu studii suplimentare.
1.4.Pentru produsele medicinale veterinare generice destinate administrării intramusculare, subcutanate sau transdermale, se furnizează următoarele date suplimentare:
a)dovezi prin care să se demonstreze o reducere echivalentă sau diferită a reziduurilor la locul de administrare, care poate fi sprijinită cu studii adecvate privind reducerea reziduurilor;
b)dovezi prin care să se demonstreze toleranţa animalelor ţintă la locul de administrare, care poate fi sprijinită cu studii adecvate privind toleranţa animalelor ţintă.
2.Produse medicinale veterinare biologice/imunologice similare
2.1.În conformitate cu prevederile art. 13 alin. (7) din norma sanitară veterinară în cazul în care un produs medicinal veterinar biologic/imunologic care este similar unui produs medicinal veterinar biologic/imunologic de referinţă nu îndeplineşte condiţiile prevăzute în definiţia produsului medicinal generic, informaţiile care trebuie transmise nu se limitează la cele conţinute de părţile I şi II ale titlului I - date farmaceutice, chimice şi biologice, fiind necesară suplimentarea acestora cu date privind bioechivalenţa şi biodisponibilitatea. În astfel de cazuri se furnizează date suplimentare, în special privind siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.
2.2.Tipul şi cantitatea datelor suplimentare, respectiv a datelor toxicologice, a altor studii de siguranţă şi a studiilor clinice corespunzătoare, se stabilesc de la caz la caz, în conformitate cu ghidurile ştiinţifice relevante.
2.3.Datorită diversităţii produselor medicinale veterinare biologice/imunologice, autoritatea competentă stabileşte necesitatea studiilor prevăzute în părţile III şi IV, luând în considerare caracteristicile specifice ale fiecărui produs medicinal veterinar biologic/imunologic, în parte.
2.4.Principiile generale care trebuie să fie aplicate sunt stabilite în cadrul unor ghiduri adoptate de Agenţia Europeană pentru Medicamente - EMEA, luând în considerare caracteristicile produsului medicinal veterinar biologic/imunologic în cauză. În cazul în care produsul medicinal veterinar biologic/imunologic de referinţă are mai mult de o singură indicaţie, eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar biologic/imunologic a cărui similaritate se invocă trebuie justificată sau, în cazul în care este necesar, demonstrată separat pentru fiecare dintre indicaţiile invocate.
3.Uz veterinar bine stabilit
Pentru produsele medicinale veterinare ale căror substanţe active au un uz veterinar bine stabilit, în conformitate cu art. 14 din norma sanitară veterinară cu o eficacitate cunoscută şi un grad acceptabil de siguranţă, se aplică normele specifice prezentate în continuare.
Solicitantul prezintă părţile I şi II descrise în titlul I.
Pentru părţile III şi IV descrise în titlul I, se abordează, printr-o bibliografie ştiinţifică detaliată, toate aspectele privind siguranţa şi eficacitatea.
Pentru a demonstra uzul veterinar bine stabilit, se aplică următoarele norme specifice:
3.1.Factorii care sunt luaţi în considerare pentru a stabili statutul de uz veterinar bine stabilit al constituenţilor produselor medicinale veterinare sunt următorii:
a)perioada pe parcursul căreia s-a utilizat o substanţă activă;
b)aspectele cantitative ale utilizării substanţei active;
c)gradul de interes ştiinţific faţă de utilizarea substanţei active, reflectat în literatura ştiinţifică de specialitate publicată;
d)coerenţa evaluărilor ştiinţifice.
Este posibil să fie necesare perioade diferite pentru stabilirea "statutului de uz bine stabilit" al diferitor substanţe. Cu toate acestea, perioada necesară pentru stabilirea "statutului de utilizare bine stabilită" a unui constituent dintr-un produs medicinal nu trebuie să fie mai mică de zece ani începând de la prima utilizare sistematică şi documentată a substanţei în cauză ca produs medicinal veterinar în Comunitatea Europeană.
3.2.Documentaţia furnizată de solicitant acoperă toate aspectele privind evaluarea de siguranţă şi/sau eficacitate a produsului medicinal pentru indicaţia propusă la specia/speciile ţintă, utilizând calea de administrare şi regimul de dozaj propuse. Aceasta trebuie să cuprindă sau să facă trimitere la literatura de specialitate relevantă, luând în considerare studiile realizate înainte şi după introducerea pe piaţă, precum şi literatura ştiinţifică publicată referitoare la experimentele realizate sub forma unor studii epidemiologice şi, în special, a unor studii epidemiologice comparative. Se prezintă toată documentaţia, atât cea favorabilă, cât şi nefavorabilă. În ceea ce priveşte dispoziţiile referitoare la utilizarea veterinară bine stabilită, este în special necesar să se clarifice faptul că trimiterile bibliografice faţă de alte surse - studii după introducerea pe piaţă, studii epidemiologice etc., nu numai datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept dovadă valabilă a siguranţei şi eficacităţii unui produs medicinal veterinar, în cazul în care solicitantul explică şi justifică într-un mod satisfăcător utilizarea acestor surse de informaţii.
3.3.Trebuie să se acorde o atenţie deosebită informaţiilor care lipsesc şi trebuie să se justifice posibilitatea demonstrării unui nivel acceptabil de siguranţă şi/sau eficacitate, în lipsa anumitor studii.
3.4.Rezumatul detaliat şi cel privind aspectele critice privind siguranţa şi eficacitatea trebuie să explice relevanţa datelor prezentate, care se referă la un produs medicinal diferit de cel destinat introducerii pe piaţă. Trebuie să se stabilească dacă produsul studiat poate fi considerat drept similar cu produsul medicinal veterinar pentru care s-a solicitat autorizaţia de comercializare, în ciuda diferenţelor existente.
3.5.Experienţa după introducerea pe piaţă în cazul altor produse medicinale care conţin aceiaşi constituenţi are o importanţă deosebită, iar solicitantul trebuie să acorde o atenţie specială acestui subiect.
4.Produse medicinale veterinare în combinaţie
Pentru cererile transmise în baza art. 15 din norma sanitară veterinară se depune un dosar care să conţină părţile I, II, III şi IV prevăzute la titlul I pentru produsul medicinal veterinar în combinaţie. Nu este necesar să se furnizeze studii privind siguranţa şi eficacitatea fiecărei substanţe active. Cu toate acestea, este posibil să se includă informaţii privind fiecare substanţa în combinaţie fixă care face obiectul cererii. Transmiterea datelor privind fiecare substanţă activă, împreună cu studiile privind siguranţa utilizatorului, studiile privind reducerea reziduurilor şi studiile clinice efectuate asupra produsului medicinal în combinaţie fixă, pot fi considerate drept o justificare adecvată a omiterii datelor privind produsul medicinal veterinar în combinaţie, pe baza unor motive legate de bunăstarea animalelor şi de inutilitatea efectuării de teste pe animale, cu excepţia cazului în care se suspectează manifestarea unor interacţiuni care ar putea creşte gradul de toxicitate. După caz, se furnizează informaţii cu privire la locurile de fabricaţie, precum şi evaluarea siguranţei agenţilor adventiţiali, apăruţi accidental în cursul procesului de fabricaţie a materiilor prime.
5.Cereri privind consimţământul informat
Cererile înaintate în baza art. 16 din norma sanitară veterinară conţin datele menţionate în partea I a titlului I, cu condiţia ca titularul autorizaţiei de comercializare pentru produsul medicinal veterinar original să-i fi dat solicitantului acordul său pentru a face trimitere la conţinutul părţilor II, III şi IV ale dosarului produsului medicinal respectiv. În acest caz, nu este nevoie să se transmită rezumatul detaliat privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea şi rezumatul aspectelor critice.
6.Documentaţia pentru cererile de acordare a autorizaţiei în situaţii excepţionale
Se poate acorda o autorizaţie de comercializare sub rezerva anumitor obligaţii specifice, conform cărora solicitantul trebuie să iniţieze anumite proceduri, în special cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar, în cazul în care, astfel cum se prevede la art. 30 alin. (2) din norma sanitară veterinară, solicitantul poate demonstra că nu este în măsură să furnizeze date complete privind eficacitatea şi siguranţa în condiţii normale de utilizare.
Identificarea cerinţelor esenţiale pentru toate cererile menţionate în prezenta secţiune ar trebui să respecte ghidurile care vor fi adoptate de Agenţia Naţională pentru Medicamente - EMEA.
7.Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare
Cererile mixte de acordare a autorizaţiei de comercializare sunt cereri în cazul cărora partea/părţile III şi/sau IV ale dosarului constă/constau în studii de siguranţă şi eficacitate efectuate de solicitant, precum şi în trimiteri bibliografice. Toate celelalte părţi sunt conforme cu structura descrisă în partea I a titlului I. Autoritatea competentă acceptă, de la caz la caz, formatul propus prezentat de solicitant.
Prezenta parte stabileşte cerinţele specifice referitoare la anumite produse medicinale veterinare identificate cu privire la natura substanţelor active pe care acestea le conţin.
1.PRODUSE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
A. DOSARUL STANDARD AL ANTIGENULUI VACCINAL
A.1 . Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice şi prin derogare de la prevederile titlului II partea a II-a secţiunea C privind Controlul materiilor prime, subpct. 11 privind substanţele active, se introduce conceptul de dosar standard al antigenului vaccinal.
A.2 . În sensul prevederilor prezentei anexe, un dosar standard pentru antigenul vaccinal reprezintă o secţiune autonomă a unui dosar de cerere de acordare a autorizaţiei de comercializare pentru un vaccin, care cuprinde toate informaţiile calitative relevante cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din produsul medicinal veterinar respectiv. Secţiunea autonomă poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau combinate prezentate de acelaşi solicitant sau titular al unei autorizaţii de comercializare.
A.3 . Agenţia Europeană pentru Medicamente - EMEA adoptă ghiduri ştiinţifice privind transmiterea şi evaluarea unui dosar standard al antigenului vaccinal. Procedura de transmitere şi de evaluare a dosarului standard pentru antigenul vaccinal se realizează în conformitate cu ghidurile publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 6B, Aviz pentru solicitanţi.
B. DOSARUL PENTRU TULPINI MULTIPLE
B.1 . Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice, pentru febra aftoasă, gripa aviară şi boala limbii albastre şi prin derogare de la prevederile titlului II partea a II -a secţiunea C privind substanţele active, se introduce conceptul de dosar pentru tulpini multiple.
B.2 . Un dosar pentru tulpini multiple reprezintă un dosar care conţine datele relevante pentru o singură evaluare ştiinţifică amănunţită a diferitelor opţiuni de tulpini/combinaţii de tulpini care să permită autorizarea vaccinurilor împotriva virusurilor cu variabilitate antigenică.
B.3 . Agenţia Europeană pentru Medicamente - EMEA adoptă ghiduri ştiinţifice privind transmiterea şi evaluarea dosarelor pentru tulpini multiple. Procedura de transmitere şi de evaluare a dosarelor pentru tulpini multiple se realizează în conformitate cu ghidurile publicate de Comisia Europeană în Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeană, volumul 6B, Aviz pentru solicitanţi.
2.PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE HOMEOPATE
Prezenta secţiune stabileşte dispoziţiile specifice cu privire la aplicarea titlului I părţile II şi III în cazul produselor medicinale veterinare homeopate, definite la art. 1 alin. (6) din norma sanitară veterinară.
Dispoziţiile din partea a II-a se aplică documentelor prezentate în conformitate cu art. 22 din norma sanitară veterinară, în înregistrarea simplificată a produselor medicinale veterinare homeopate prevăzute la art. 21 alin. (1) din norma sanitară veterinară, precum şi documentelor pentru autorizarea altor produse medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 23 alin. (1) din norma sanitară veterinară, cu următoarele modificări.
a)Terminologie
Denumirea în limba latină a tulpinii homeopatice descrise în dosarul cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare trebuie să fie în conformitate cu denumirea în limba latină prevăzută în Farmacopeea europeană sau, în absenţa acesteia, cu denumirea în limba latină prevăzută într-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene. După caz, se furnizează denumirile tradiţionale utilizate în fiecare stat membru al Uniunii Europene.
b)Controlul materialelor de bază
Informaţiile şi documentele referitoare la toate materialele utilizate, inclusiv materiile prime şi produsele intermediare până la diluţia finală destinată încorporării în produsul homeopatic finit, care însoţesc cererea, se completează cu date suplimentare referitoare la stocul homeopat.
Cerinţele generale de calitate se aplică tuturor materialelor de bază şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie până la diluţia finală destinată încorporării în produsul homeopatic finit. În cazul prezenţei unei componente toxice, aceasta ar trebui să fie controlată în diluţia finală, dacă este posibil. Cu toate acestea, în cazul în care acest lucru nu este posibil din pricina unui grad înalt de diluţie, componenta toxică ar trebui să fie controlată, în mod normal, într-o etapă anterioară. Fiecare etapă a procesului de fabricaţie, de la materialele de bază până la diluţia finală destinată încorporării în produsul finit, trebuie descrisă amănunţit.
În cazul în care intervin diluţii, etapele de diluare menţionate se desfăşoară în conformitate cu metodele de fabricaţie homeopatică stabilite în monografia relevantă din Farmacopeea europeană sau, în absenţa acesteia, într-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene.
c)Testele de control pe produsul medicinal finit
Cerinţele generale privind calitatea se aplică produselor homeopate finite. Orice excepţie se justifică în mod corespunzător de către solicitant.
Se realizează identificarea şi analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic. În cazul în care se poate justifica faptul că nu este posibil să se realizeze identificarea şi/sau analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic, de exemplu din cauza diluării acestora în produsul finit, calitatea se demonstrează prin validarea completă a procesului de fabricaţie şi diluare.
d)Testele de stabilitate
Trebuie demonstrată stabilitatea produsului finit. În general, datele referitoare la stabilitate de la stocurile homeopate sunt transferabile diluţiilor/concentraţiilor obţinute din acestea. În cazul în care nu este posibilă identificarea sau analizarea substanţei active din cauza gradului de diluţie, pot fi acceptate datele referitoare la stabilitate ale formei farmaceutice.
1.Dispoziţiile din partea a III-a se aplică înregistrării simplificate a produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21 alin. (1) din norma sanitară veterinară, împreună cu specificăţia următoare, fără a aduce atingere prevederilor Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului de stabilire a unei proceduri comunitare pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri de produse medicinale veterinare în alimentele de origine animală, publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 224 din 18 august 1990, pentru substanţele incluse în stocurile homeopate destinate administrării la specii de animale din care se produc alimente.
2.Trebuie justificată lipsa oricărei informaţii omise, de exemplu trebuie să se justifice posibilitatea demonstrării unui nivel acceptabil de siguranţă, în lipsa anumitor studii.
(Anexa nr. 3 la norma sanitară veterinară)
FORMATUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE/IMPORT
1.Numărul autorizaţiei:
2.Numele deţinătorului autorizaţiei:
3.Adresa (adresele) locului (locurilor) de fabricaţie/import:
(Trebuie listate toate locurile autorizate cu excepţia situaţiei în care fac obiectul unor autorizaţii separate.)
4.Adresa înregistrată legal a deţinătorului autorizaţiei
5.Domeniul acoperit de anexa nr. 1 şi/sau anexa nr. 2
autorizaţie şi formele dozate*1) la autorizaţia de fabricaţie/import
(se emit anexe separate pentru fiecare loc de fabricaţie, cu excepţia situaţiei când se emit autorizaţii separat)
6.Bazele legale ale autorizării:
7.Numele persoanei responsabile din cadrul Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor(autoritatea competentă din România care acordă autorizaţia de fabricaţie/import pentru produse medicinale veterinare):
8.Semnătura
9.Data
10.Anexe ataşate:
–anexa nr. 1 şi/sau anexa nr. 2;
–anexa nr. 3;
–anexa nr. 4;
–anexa nr. 5;
–anexa nr. 6;
–anexa nr. 7;
–anexa nr. 8.
*1) Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor este responsabilă de stabilirea concordanţei dintre autorizaţie şi solicitarea producătorului (art. 49 alin. (3) din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007).
la autorizaţia de fabricaţie/import
DOMENIUL ACOPERIT DE AUTORIZAŢIE
(ştergeţi secţiunile care nu sunt aplicabile sau folosiţi da/nu)
Numele şi adresa unităţii de fabricaţie:
Font 8
| [ ] Produse medicinale de uz uman [ ] Produse medicinale veterinare |
| OPERAŢII AUTORIZATE [ ] Operaţii de fabricaţie (conform Părţii 1) [ ] Import de produse medicinale veterinare (conform Părţii 2) |
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea 1 - OPERAŢII DE FABRICAŢIE │
│- operaţiile de fabricaţie autorizate includ fabricaţia totală şi parţială (inclusiv diferite │
│procese de divizare, ambalare sau prezentare), eliberarea şi certificarea seriei, │
│importul, depozitarea şi distribuţia formelor dozate menţionate; │
│- testele pentru controlul calităţii şi/sau activităţile de eliberare şi certificare a seriei,│
│atunci când nu există operaţii de fabricaţie, trebuie menţionate la articolele respective; │
│- în cazul în care unitatea este implicată în fabricaţia produselor pentru care există │
│cerinţe speciale (de ex. produse radiofarmaceutice sau produse medicinale care conţin │
│peniciline, sulfonamide, citotoxice, cefalosporine, substanţe cu activitate hormonală │
│sau ingrediente active cu potenţial de risc), aceasta trebuie să se menţioneze la tipul de │
│produs şi forma dozată respectivă - aplicabilă tuturor secţiunilor Părţii 1, cu excepţia │
│secţiunilor 1.5.2 şi 1.6. │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.1.│Produse sterile │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.1. Preparate aseptic (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.1.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.1.2. Liofilizate │
│ │ 1.1.1.3. Semisolide │
│ │ 1.1.1.4. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.1.5. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.1.6. Alte produse preparate aseptic │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.2. Sterilizate final (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.2.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.2.2. Semisolide │
│ │ 1.1.2.3. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.2.4. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.2.5. Alte produse sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.3. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.2.│Produse nesterile │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.2.1. Produse nesterile (lista formelor dozate) │
│ │ 1.2.1.1. Capsule │
│ │ 1.2.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.2.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.2.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.2.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.2.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.2.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.2.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.2.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.2.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.2.1.11. Semisolide │
│ │ 1.2.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.2.1.13. Comprimate │
│ │ 1.2.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.2.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 2.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.2.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altă parte
│ │ completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.2.2. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.3.│Produse medicinale biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.3.1. Produse medicinale biologice │
│ │ 1.3.1.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.1.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.1.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 1.3.1.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 1.3.1.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.1.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.1.7. Alte produse medicinale biologice │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.3.2. Numai certificarea seriei (lista tipurilor de produse) │
│ │ 1.3.2.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.2.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.2.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 1.3.2.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 1.3.2.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.2.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.2.7. Alte produse medicinale biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.4.│Alte produse sau activităţi de fabricaţie (orice altă activitate de fabricaţie/tip de │
│ │produs relevante care nu sunt incluse mai sus, de ex. sterilizarea substanţelor active, │
│ │fabricaţia materiilor prime biologice active, gaze medicinale, produse din plante sau │
│ │homeopate, fabricaţie totală sau parţială etc.) │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.1. Fabricaţie: │
│ │ 1.4.1.1. Produse din plante │
│ │ 1.4.1.2. Produse homeopate │
│ │ 1.4.1.3. Materii prime biologice active │
│ │ 1.4.1.4. Altele │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.2. Sterilizarea substanţelor active/excipienţilor/produselor finite │
│ │ 1.4.2.1. prin filtrare │
│ │ 1.4.2.2. cu căldură uscată │
│ │ 1.4.2.3. cu căldură umedă │
│ │ 1.4.2.4. chimică │
│ │ 1.4.2.5. cu radiaţii Gamma │
│ │ 1.4.2.6. prin bombardare cu electroni │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.3. Altele │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.5.│Numai ambalare │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.5.1. Ambalare primară │
│ │ 1.5.1.1. Capsule │
│ │ 1.5.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.5.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.5.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.5.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.5.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.5.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.5.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.5.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.5.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.5.1.11. Semisolide │
│ │ 1.5.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.5.1.13. Comprimate │
│ │ 1.5.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.5.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1.5.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.5.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altă parte
│ │ completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.5.2. Ambalare secundară │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.6.│Teste pentru controlul calităţii │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.6.1. Microbiologice: sterilitate │
│ │1.6.2. Microbiologice: fără testul de sterilitate │
│ │1.6.3. Fizico-chimice │
│ │1.6.4. Biologice │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care să clarifice domeniul acestor operaţii
de fabricaţie ..............................................
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea a 2-a - IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE │
│- activităţi de import autorizate fără activitate de fabricaţie │
│- activităţile de import autorizate care includ depozitarea şi distribuţia, cu excepţia │
│ situaţiei în care sunt informaţii contrare │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│2.1.│Teste pentru controlul calităţii produselor medicinale veterinare importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.1.1. Microbiologice: sterilitate │
│ │2.1.2. Microbiologice: fără testul de sterilitate │
│ │2.1.3. Fizico-chimice │
│ │2.1.4. Biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│2.2.│Certificarea seriei produselor medicinale veterinare importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.1. Produse sterile │
│ │ 2.2.1.1. preparate aseptic │
│ │ 2.2.1.2. sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.2. Produse nesterile │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.3. Produse medicinale biologice │
│ │ 2.2.3.1. Produse din sânge │
│ │ 2.2.3.2. Produse imunologice │
│ │ 2.2.3.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 2.2.3.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 2.2.3.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 2.2.3.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 2.2.3.7. Alte produse medicinale biologice │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.4. Alte activităţi de import (orice altă activitate de import relevantă care nu este │
│ │ inclusă mai sus, de ex. importul produselor radiofarmaceutice, gazelor │
│ │ medicinale, produselor din plante sau homeopate etc.) │
│ │ 2.2.4.1. Radiofarmaceutice │
│ │ 2.2.4.2. Gaze medicinale │
│ │ 2.2.4.3. Produse din plante │
│ │ 2.2.4.4. Produse homeopate │
│ │ 2.2.4.5. Materii prime biologice active │
│ │ 2.2.4.6. Altele │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care să clarifice domeniul acestor operaţii de
import ..............................................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
DOMENIUL ACOPERIT DE AUTORIZAŢIE
(ştergeţi secţiunile care nu sunt aplicabile sau folosiţi da/nu)
Numele şi adresa locului:
Font 8
| [ ] Produse medicinale pentru investigaţie clinică |
| OPERAŢII AUTORIZATE [ ] Operaţii de fabricaţie a produselor medicinale pentru investigaţie clinică (conform Părţii 1) [ ] Importul produselor medicinale pentru investigaţie clinică (conform Părţii 2) |
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea 1 - OPERAŢII DE FABRICAŢIE A PRODUSELOR MEDICINALE PENTRU INVESTIGAŢIE CLINICĂ │
│- operaţiile de fabricaţie autorizate includ fabricaţia totală şi parţială (inclusiv diferite │
│ procese de divizare, ambalare sau prezentare), certificarea şi eliberarea seriei, │
│ importul, depozitarea şi distribuţia formelor dozate menţionate; │
│- testele pentru controlul calităţii şi/sau activităţile de eliberare şi certificare a seriei,│
│ atunci când nu există operaţii de fabricaţie, trebuie menţionate la articolele respective; │
│- în cazul în care unitatea este implicată în fabricaţia produselor pentru care există │
│ cerinţe speciale (de ex. produse radiofarmaceutice sau produse medicinale conţinând │
│ peniciline, sulfonamide, citotoxice, cefalosporine, substanţe cu activitate hormonală │
│ sau ingrediente active cu potenţial de risc), aceasta trebuie să se menţioneze la tipul │
│ de produs şi forma dozată respectivă - se aplică tuturor secţiunilor Părţii 1, cu │
│ excepţia secţiunilor 1.5.2 şi 1.6. │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.1.│Produse medicinale sterile pentru investigaţie clinică │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.1. Preparate aseptic (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.1.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.1.2. Liofilizate │
│ │ 1.1.1.3. Semisolide │
│ │ 1.1.1.4. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.1.5. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.1.6. Alte produse preparate aseptic │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.2. Sterilizate final (lista formelor dozate) │
│ │ 1.1.2.1. Lichide volume mari │
│ │ 1.1.2.2. Semisolide │
│ │ 1.1.2.3. Lichide volume mici │
│ │ 1.1.2.4. Solide şi implanturi │
│ │ 1.1.2.5. Alte produse sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.1.3. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.2.│Produse medicinale nesterile pentru investigaţie clinică │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.2.1. Produse nesterile (lista formelor dozate) │
│ │ 1.2.1.1. Capsule │
│ │ 1.2.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.2.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.2.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.2.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.2.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.2.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.2.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.2.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.2.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.2.1.11. Semisolide │
│ │ 1.2.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.2.1.13. Comprimate │
│ │ 1.2.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.2.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 2.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.2.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altă parte
│ │ va completa> │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.2.2. Numai certificarea seriei │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.3.│Produse medicinale biologice pentru investigaţie clinică │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.3.1. Produse medicinale biologice │
│ │ 1.3.1.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.1.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.1.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 1.3.1.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 1.3.1.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.1.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.1.7. Alte produse medicinale biologice │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.3.2. Numai certificarea seriei (lista tipurilor de produse) │
│ │ 1.3.2.1. Produse din sânge │
│ │ 1.3.2.2. Produse imunologice │
│ │ 1.3.2.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 1.3.2.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 1.3.2.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 1.3.2.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 1.3.2.7. Alte produse medicinale biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.4.│Alte produse medicinale pentru investigaţie clinică sau alte activităţi de fabricaţie │
│ │(orice altă activitate de fabricaţie/tip de produs relevante care nu sunt incluse mai │
│ │sus, de ex. sterilizarea substanţelor active, fabricaţia materiilor prime biologice │
│ │active, gaze medicinale, produse din plante sau homeopate, fabricaţie totală sau │
│ │parţială etc.) │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.1. Fabricaţie │
│ │ 1.4.1.1. Produse din plante │
│ │ 1.4.1.2. Produse homeopate │
│ │ 1.4.1.3. Materii prime biologice active │
│ │ 1.4.1.4. Altele │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.2. Sterilizarea substanţelor active/excipienţilor/produselor finite │
│ │ 1.4.2.1. prin filtrare │
│ │ 1.4.2.2. cu căldură uscată │
│ │ 1.4.2.3. cu căldură umedă │
│ │ 1.4.2.4. chimică │
│ │ 1.4.2.5. cu radiaţii Gamma │
│ │ 1.4.2.6. prin bombardare cu electroni │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.4.3. Altele │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.5.│Numai ambalare │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.5.1. Ambalare primară │
│ │ 1.5.1.1. Capsule │
│ │ 1.5.1.2. Capsule moi │
│ │ 1.5.1.3. Gume masticabile │
│ │ 1.5.1.4. Matrici impregnate │
│ │ 1.5.1.5. Lichide pentru uz extern │
│ │ 1.5.1.6. Lichide pentru uz intern │
│ │ 1.5.1.7. Gaze medicinale │
│ │ 1.5.1.8. Alte forme solide dozate │
│ │ 1.5.1.9. Preparate presurizate │
│ │ 1.5.1.10. Generatoare de radionuclizi │
│ │ 1.5.1.11. Semisolide │
│ │ 1.5.1.12. Supozitoare │
│ │ 1.5.1.13. Comprimate │
│ │ 1.5.1.14. Sisteme terapeutice transdermice │
│ │ 1.5.1.15. Dispozitive intraruminale │
│ │ 1 5.1.16. Premixuri de uz veterinar │
│ │ 1.5.1.17. Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altă parte │
│ │ │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │1.5.2. Ambalare secundară │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│1.6.│Teste pentru controlul calităţii │
│ │1.6.1. Microbiologice: sterilitate │
│ │1.6.2. Microbiologice: fără testul de sterilitate │
│ │1.6.3. Fizico-chimice │
│ │1.6.4. Biologice │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care să clarifice domeniul acestor operaţii de
fabricaţie .......................................................
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Partea a 2-a - IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE PENTRU INVESTIGAŢIE CLINICĂ │
│- activităţi de import autorizate fără activitate de fabricaţie │
│- activităţile de import autorizate includ depozitarea şi distribuţia cu excepţia situaţiei │
│ când sunt indicaţii contrare │
├────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│2.1.│Teste pentru controlul calităţii produselor medicinale pentru investigaţie │
│ │clinică importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.1.1. Microbiologice: sterilitate │
│ │2.1.2. Microbiologice: fără testul de sterilitate │
│ │2.1.3. Fizico-chimice │
│ │2.1.4. Biologice │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│2.2.│Certificarea seriei produselor medicinale pentru investigaţie clinică importate │
├────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.1. Produse sterile │
│ │ 2.2.1.1. preparate aseptic │
│ │ 2.2.1.2. sterilizate final │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.2. Produse nesterile │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.3. Produse biologice │
│ │ 2.2.3.1. Produse din sânge │
│ │ 2.2.3.2. Produse imunologice │
│ │ 2.2.3.3. Produse pentru terapia celulară │
│ │ 2.2.3.4. Produse pentru terapia genică │
│ │ 2.2.3.5. Produse obţinute prin biotehnologie │
│ │ 2.2.3.6. Produse extrase din ţesuturi umane sau animale │
│ │ 2.2.3.7. Alte produse medicinale biologice │
│ ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │2.2.4. Alte activităţi de import (orice altă activitate de import relevantă care nu │
│ │ este inclusă mai sus, de ex. importul produselor radiofarmaceutice, gazelor │
│ │ medicinale, produselor din plante sau homeopate etc.) │
│ │ 2.2.4.1. Radiofarmaceutice │
│ │ 2.2.4.2. Gaze medicinale │
│ │ 2.2.4.3. Produse din plante │
│ │ 2.2.4.4. Produse homeopate │
│ │ 2.2.4.5. Substanţe active biologice │
│ │ 2.2.4.6. Altele │
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Orice restricţii sau observaţii care să clarifice domeniul acestor operaţii de import
................................................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Adresa/adresele laboratoarelor
pe bază de contract: .....................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Adresa/adresele locurilor de fabricaţie
pe bază de contract: ..........................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Numele persoanei/persoanelor
calificate: ............................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Numele persoanei (persoanelor) responsabile cu
activitatea de control al calităţii:
..........................................
Numele persoanei(lor) responsabile cu
activitatea de producţie:
..........................................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Data inspecţiei pe baza căreia s-a acordat autorizaţia: (ziua/luna/anul)
Domeniul acoperit de ultima inspecţie: ...........................
la autorizaţia de fabricaţie/import
Produsele medicinale veterinare/materiile prime autorizate pentru a fi fabricate/importate (în acord cu art. 48 şi 49 din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 187/2007).
.....................................................................................................................
Forma oficială este cea publicată în Monitorul Oficial.
